特許 6474802 薬物送達デバイスのための駆動構成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6474802

(24)【登録日】2019年2月8日

(45)【発行日】2019年2月27日

(54)【発明の名称】薬物送達デバイスのための駆動構成

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/20 20060101AFI20190218BHJP

   A61M 5/24 20060101ALI20190218BHJP

【ＦＩ】

   A61M5/20 510

   A61M5/24

【請求項の数】10

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2016-526623(P2016-526623)

(86)(22)【出願日】2014年7月17日

(65)【公表番号】特表2016-535624(P2016-535624A)

(43)【公表日】2016年11月17日

(86)【国際出願番号】EP2014065334

(87)【国際公開番号】WO2015007815

(87)【国際公開日】20150122

【審査請求日】2017年7月5日

(31)【優先権主張番号】13176859.0

(32)【優先日】2013年7月17日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】トム・オークリー

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート・ミルン

【審査官】 寺川 ゆりか

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０８−５１１４６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５４４１６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０５２５３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ５／２０

Ａ６１Ｍ ５／２４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物送達デバイスのための駆動構成であって、
容器（３）内で栓（１）を駆動するのに適した力を提供するエネルギー蓄積部材（２）と、
該エネルギー蓄積部材（２）の取付要素（５）とを含み、ここで、
エネルギー蓄積部材（２）には、取付要素（５）に対してその機械的状態を変化させることにより負荷がかけられる、該駆動構成において、
取付要素（５）は、負荷がかけられているときエネルギー蓄積部材（２）により提供される力が、取付要素（５）の再配置により低減されるように再配置可能であり、
取付要素（５）は、エネルギー蓄積部材（２）に蓄積されたエネルギーの最初の解放中に再配置を行うように提供されるか、または
取付要素（５）は、エネルギー蓄積部材（２）に蓄積されたエネルギーの最初の解放後に、かつエネルギー蓄積部材（２）に再度負荷がかけられる前に再配置を行うように提供され、ここで、
取付要素（５）を再配置した結果、エネルギー蓄積部材（２）に対する与圧が、最初の使用後、注射するごとに低下し、および、ここで、
薬物送達デバイスは、ペン型デバイスである、
ことを特徴とする、前記駆動構成。

【請求項2】

取付要素（５）の再配置を提供する動作要素（６、７）をさらに含む、請求項１に記載の駆動構成。

【請求項3】

動作要素（６）は、取付要素（５）に対して動作要素（６）をシフトさせることにより、取付要素（５）の再配置を行うように適用される、請求項１に記載の駆動構成。

【請求項4】

動作要素（７）は、ユーザによって操作可能なように配置される、請求項１または２に記載の駆動構成。

【請求項5】

エネルギー蓄積部材（２）により提供される力は、取付要素（５）を再配置する前に、栓（１）と容器（３）の間のスティクションに打ち勝つように適用される、請求項１〜４
のいずれか１項に記載の駆動構成。

【請求項6】

薬物送達デバイスであって、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の駆動構成と、
さらに、栓（１）が容器内に配置された、薬剤を含む容器（３）と
を含む前記薬物送達デバイス。

【請求項7】

栓（１）は、容器から薬物の複数の用量を放出するように働く、請求項６に記載の薬物送達デバイス。

【請求項8】

取付要素（５）を再配置した結果、エネルギー蓄積部材に対する与圧が、最初の使用後、デバイスを使用するごとに、低下する、請求項６または７に記載の薬物送達デバイス。

【請求項9】

該薬物送達デバイスが注射デバイスである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。

【請求項10】

取付要素（５）は、栓（１）に対して、かつ／または容器（３）に対して、エネルギー蓄積部材（２）を再配置する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

薬物送達デバイス、特にペン型注射デバイスは、薬物カートリッジなどの容器から薬物の用量を放出するように働き、かつ薬物カートリッジの一部として提供できる栓（ｂｕｎｇ）を含む。栓は、通常、ピストンロッドにより駆動され、用量を設定し、かつピストンロッドを前進させて設定された用量を送達するための機構を備えることができる。栓が、ある時間、通常、２４時間を超える時間にわたって同じ位置に留まる場合、栓はカートリッジへの結合を形成するおそれがあり、したがって、それはカートリッジに固着し、栓をその休止位置から移動させるには、増加させた力が必要になる。これは特に、エラストマーの栓が、ガラスまたは熱可塑性プラスチックから作られたカートリッジ内に配置された場合に起きる可能性がある。例として、力は、最近移動した栓の場合の１５Ｎから、最近移動されていない栓の場合の３０Ｎまで増加する可能性がある。栓を移動するのに必要な力のこの増加は、製造と最初の使用との間の保管期間後によくみられるものである。

【0002】

ばねで駆動されるペン型注射器では、栓を移動させるための駆動力は、ねじりばねとすることができるばねにより提供される。ばねは、ユーザが、送達予定の最小の用量だけを設定する場合であっても、静摩擦または「スティクション（ｓｔｉｃｔｉｏｎ）」力に打ち勝つための十分なトルクを提供する必要がある。したがって、スティクション力に打ち勝つための十分な力を提供できるばねを使用しなくてはならない。より強い力のばねを使用することの欠点は、ばねを大きくする必要があり、より大きなデバイスサイズおよび質量、より高いコストを生ずるおそれのあることである。さらに、ユーザは、用量を選択するために、普通であれば必要になるはずのものよりも多くのトルクを加える必要があり、また構成要素に対する力が増加することは、撓み、降伏、またはクリープに起因する障害を回避するために、より強度のある材料または構成要素設計を使用する必要のあることを意味する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明の目的は、薬物送達デバイスの栓の、カートリッジなどの薬物容器へのスティクションに打ち勝つための容易な方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0004】

この目的は、請求項１に記載の駆動構成、および請求項８に記載の薬物送達デバイスを用いて達成される。さらなる実施形態および変形形態は、従属請求項から導かれる。

【0005】

本発明によるエネルギー蓄積部材は、薬物送達デバイスの栓を駆動する力を提供できるように、機械的エネルギーを蓄積することにより負荷をかける（ｌｏａｄ）のに適した任意の部材または構成要素を意味するものとする。エネルギー蓄積部材は、具体的には、ばね、特に例えば、圧縮ばね、引張ばね、ねじりばね、板ばね、またはシートばねとすることができるが、あるいはそれは、例えば、可変圧力の圧縮ガスを含む構成要素とすることもできる。

【0006】

本明細書で使用する用語「薬物」は、好ましくは少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

【0007】

インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

【0008】

インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

【0009】

エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

【0010】

エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

【0011】

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

【0012】

ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

【0013】

多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

【0014】

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

【0015】

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

【0016】

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

【0017】

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

【0018】

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

【0019】

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

【0020】

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

【0021】

薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

【0022】

薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。

【0023】

一態様では、本発明は、容器内で栓を駆動するのに適した力を提供するエネルギー蓄積部材を含む薬物送達デバイスのための駆動構成に関する。負荷がかけられているときエネルギー蓄積部材により提供される力が、取付要素を再配置することにより低減されるように、再配置可能な、特に、容器に対して、ハウジングに対して、または何らかの他の基準要素に対して再配置可能な取付要素に対してその機械的な状態を変化させることにより、エネルギー蓄積部材に負荷がかけられる。取付要素を再配置した結果、エネルギー蓄積部材に対する与圧が、最初の使用後、デバイスを使用するごとに、特に注射するごとに低下することになる。最初の使用の前に加えられたより大きな与圧は、カートリッジ内で栓を移動させる力を増加させ、したがって、製造と最初の使用との間の保管期間後に通常存在するスティクション力を相殺する。最初の使用後、加えられた与圧は、取付要素の再配置により減少し、さらなる用量を設定するのに必要なトルクは、初期のスティクションが除去されたときに必要なトルクよりも大きくない。これは、最初に使用した後は、用量を設定するように高めたトルクを加える必要がないという利点を有する。

【0024】

駆動構成の実施形態は、取付要素の再配置のために提供される動作要素をさらに含む。動作要素は、与圧の望ましい減少を提供するために、ユーザにより自動で、または手動で機構の動作を変更できるようにする利点を有する。

【0025】

さらなる実施形態では、動作要素は、取付要素に対して動作要素をシフトさせることにより、取付要素の再配置を行うように適用される。この実施形態は、取付要素の再配置が、機構の一般的な動作に適用されるさらなる機械的な動作により行うことができるという利点を有する。

【0026】

さらなる実施形態では、動作要素は、ユーザによって操作可能であるように配置される。この実施形態は、ユーザが与圧を低減させることを望む場合は常に、ユーザが取付要素を再配置できるという利点を有する。

【0027】

さらなる実施形態では、取付要素は、エネルギー蓄積部材に蓄積されたエネルギーの最初の解放中に再配置を行うために提供される。この実施形態は、デバイスの２回目の使用に対して、与圧がすでに低減されていることになり、取付要素の再配置を自動的に行えるという利点を有する。

【0028】

さらなる実施形態では、取付要素は、エネルギー蓄積部材に蓄積されたエネルギーを最初に解放した後、かつエネルギー蓄積部材に再度負荷がかけられる前に再配置を行うように提供される。この実施形態は、デバイスの２回目の使用に対して、与圧がすでに低減されていることになり、取付要素の再配置を自動で、または手動で行える利点を有する。

【0029】

さらなる実施形態では、エネルギー蓄積部材により提供される力は、取付要素の再配置の前に、栓と容器の間のスティクションに打ち勝つように適用される。この実施形態は、製造と最初の使用との間の保管間隔に起因してスティクション力がある場合であっても、デバイスの最初の使用で栓を駆動する力は、十分強力であるという利点を有する。

【0030】

さらなる実施形態では、取付要素は、エネルギー蓄積部材を、ピストンロッドおよび／または栓、および／または、例えば、薬物を含むカートリッジとすることができる容器に対して再配置する。この実施形態は、エネルギー蓄積部材の一部を、例えば、ハウジングなどの他の部材もしくは要素に対して固定できるという利点を有する。

【0031】

他の態様では、本発明は、このような駆動構成と、さらに栓が容器内に配置された薬剤を含む容器とを含む薬物送達デバイスに関する。薬物送達デバイスは、特に、注射デバイスおよび／またはペン型デバイスとすることができる。この薬物送達デバイスは、エネルギー蓄積部材のより大きな与圧が最初の使用前に加えられ、したがって、栓を移動させる増加した力でスティクションを相殺し、最初の使用後に、用量を設定するために高めたトルクを加える必要がないという利点を有する。

【0032】

薬物送達デバイスの実施形態では、取付要素は、栓に対して、かつ／または容器に対してエネルギー蓄積部材を再配置する。

【0033】

以下のものは、添付図面と併せて駆動構成の実施形態の詳細な説明である。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】駆動構成の実施形態の概略的な横断面図である。

【図2】駆動構成のさらなる実施形態の概略的な横断面図である。

【図3】駆動構成のさらなる実施形態の概略的な横断面図である。

【発明を実施するための形態】

【0035】

図１は、栓１、再配置可能な取付要素５を含むエネルギー蓄積部材２、および動作要素６の配置を含む駆動構成を示す。エネルギー蓄積部材２には、取付要素５に対してその機械的な状態を変化させることにより負荷がかけられる。栓１は、薬物カートリッジ３とすることができる容器３の中に配置され、エネルギー蓄積部材２により提供される力により駆動されるピストンロッド４により前進させることができる。取付要素５は、最初に、エネルギー蓄積部材２に負荷がかけられて、栓１と容器３の間で生ずる可能性のあるスティクションに打ち勝つのに適した力を生成するような容器３に対する位置に配置される。動作要素６は、取付要素５を再配置するために提供され、薬物の送達を開始することにより、または栓１の移動中に、または薬物の用量の送達後に、栓１の前進と併せて動作される。動作要素６の形状は、この目的に合わせて適用することができる。それは、特にテーパを付ける、または取付要素５に係合する表面形状を備えることができる。例えば、図１で示す矢印の方向に動作要素６をシフトさせると、取付要素５を望ましい方法で再配置することができる。取付要素５が再配置されたとき、エネルギー蓄積部材２の能力が、所定の方法で低減される。したがって、負荷がかけられた状態にあるとき、エネルギー蓄積部材２により提供される駆動力は低減される。

【0036】

ばねにより駆動される薬物送達デバイス、特にペン型注射器では、ばねが、エネルギー蓄積部材２を提供する。ばねの一端は、デバイスの他の構成要素、特に本体に対して、基本的に固定されており、ばねのその固定端は、再配置可能な取付要素５に相当する。この端部が許容差により移動した場合であっても、すなわち、それは可動の構成要素に係合しているので、基準の構成要素に対するばねの動きは、実質的に無視することができる。ばねが、ユーザにより負荷がかけられたとき、または蓄積されたエネルギーが解放されたとき、ばねの反対側の端部は、固定端に対して移動する。ねじりばねの場合、それは、固定端に対して回転する。ばねの与圧は、トルクを、ばねの解放の進度にほとんど依存しないようにし、したがって、加えられた力を、薬物送達の全体を通してさらに安定させることが好ましい。

【0037】

薬物送達は、通常、ばねの反対側の端部を解放し、ばねが機構を駆動して用量を送達できるようにする、一般にボタンである薬物送達デバイスの要素または構成要素を移動させることにより開始される。最初の薬物送達の前に、何らかのスティクションに打ち勝つ必要があり、かつ最小の用量だけが設定されている場合であっても、栓１を駆動するのに十分な力を生成できるように、ばねには十分な与圧がかけられる。最初の薬物送達の開始後しばらく経過した時点で、例えば、通常、最初の薬物送達が終了したとき、固定されているが再配置可能なばねの端部を、他の構成要素に対して新しい位置へと移動させる。この再配置の結果、ばねの与圧が、薬物送達デバイスを後から使用するごとに低下することになる。

【0038】

薬物送達を開始するために使用されるボタンの動作は、取付要素５の再配置を生じさせる動作と連結することができる。ボタンの動作は、例えば、図１で示された動作要素６のように、部材を直接移動させることができるが、ばねに蓄積されたエネルギーの最初の解放を、取付要素５を再配置するために使用することもできる。エネルギーは、ばねにより蓄積される必要はない。それに代えて、例えば、エネルギーは、圧縮ガスに蓄積することも可能であり、それに対する呼び圧力は、最初のデバイス使用後、増加または減少する。

【0039】

高いばね与圧は、最初の薬物送達に必要なだけであるが、それは、長い休止期間後に栓１を移動するのに必要な強い力に打ち勝つ必要のある最初の薬物送達に限られるからである。デバイスの通常の使用中には、栓１は、このような高いスティクション力で容器３に固着する十分な時間を有することはない。最初の使用後、ばねの与圧を低減させることの利点は、用量を設定するために必要なユーザにより加えられる力またはトルクがより少なくなること、および構成要素は、より少ない負荷を受けるので、撓み、降伏およびクリープ問題が低減されることである。その結果、いくつかの構成要素は、より小さく、簡単化することができ、あるいは通常使用における低減された力により、より安価な材料から作ることができる。

【0040】

図２は、駆動構成のさらなる実施形態の概略的な横断面である。図１による実施形態の要素と同様のものである図２による実施形態の要素は、同じ参照数字で指定されている。図２による実施形態では、エネルギー蓄積部材２は、ユーザによって操作可能であるように配置されたさらなる動作要素７によりユーザが再配置できる取付要素５を備えている。動作要素７は、例えば、薬物送達デバイスの本体またはハウジング８から延びることができる。動作要素７は、取付要素５を直接再配置するように提供される、または取付要素５が、ユーザにより実施された同じ動作ステップによる前のものよりも少ない負荷がエネルギー蓄積部材２に加えられる位置へと再配置されるように、駆動構成内でエネルギー蓄積部材２の配置を変更するように提供することができる。

【0041】

図３は、駆動構成のさらなる実施形態の概略的な横断面図である。図１による実施形態の要素と同様のものである図３による実施形態の要素は、同じ参照数字で指定されている。図３による実施形態では、エネルギー蓄積部材２は、ピストンロッド４および／または栓１および／またはカートリッジ３に対して再配置することができる取付要素５を備える。再配置することは、再配置後における用量設定および薬物送達を行うために、エネルギー蓄積部材２に加えられ、かつエネルギー蓄積部材２により提供される負荷を低減するように働く。したがって、用量設定中には、ユーザからは、より少ない力またはトルクが必要となるだけであり、いくつかの構成要素は、通常使用における低減された力により、より小さく、簡単化され、または安価な材料から作ることができる。

【0042】

いずれの構成においても、エネルギー蓄積部材２の再配置は、薬剤送達の前に、その開始時に、その間に、完了時に、またはその後に行うこともできる。

【符号の説明】

【0043】

１ 栓
２ エネルギー蓄積部材
３ 容器
４ ピストンロッド
５ 再配置可能な要素
６ 動作要素
７ 動作要素
８ ハウジング

【図1】

【図2】

【図3】