特許 6517239 アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6517239

(24)【登録日】2019年4月26日

(45)【発行日】2019年5月22日

(54)【発明の名称】アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/46 20060101AFI20190513BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20190513BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190513BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190513BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190513BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20190513BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20190513BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20190513BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20190513BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/46CSP

   C07D405/04

   C07D405/14

   C07D401/14

   C07D403/10

   C07D401/06

   C07D401/10

   C07D405/06

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P29/00

   A61P25/16

   A61K31/4439

   A61K31/4155

   A61K31/4035

   A61K31/4192

   A61K31/501

【請求項の数】19

【全頁数】173

(21)【出願番号】特願2016-564111(P2016-564111)

(86)(22)【出願日】2015年4月22日

(65)【公表番号】特表2017-513894(P2017-513894A)

(43)【公表日】2017年6月1日

(86)【国際出願番号】JP2015062912

(87)【国際公開番号】WO2015163485

(87)【国際公開日】20151029

【審査請求日】2018年4月6日

(31)【優先権主張番号】特願2014-89585(P2014-89585)

(32)【優先日】2014年4月23日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】山田 昌美

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 新吉

(72)【発明者】

【氏名】杉本 貴裕

(72)【発明者】

【氏名】中村 実

(72)【発明者】

【氏名】坂本 博輝

(72)【発明者】

【氏名】鎌田 信

【審査官】 薄井 慎矢

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／００３１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１５８４７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６３５４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０７７４０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平６−２２００４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２４５２４７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０４２９０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００８２３６８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平２−９１０５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ACS Med. Chem. Lett.，２０１４年，Vol.5，p.604-608

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２０１０年，Vol.20，p.3545-3549

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ Ａ６１Ｋ Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよい５または６員環状基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を；
Ｒ^４は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい３ないし８員環状基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

式（Ｉ）における下記式：

【化2】

で示される部分構造が、下記式：

【化3】

で示される部分構造である、請求項６記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

式（Ｉ）における下記式：

【化4】

で示される部分構造が、下記式：

【化5】

で示される部分構造である、請求項８記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(3) ５または６員単環式芳香族複素環基であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項11】

式（Ｉ）における下記式：

【化6】

で示される部分構造が、下記式：

【化7】

で示される部分構造である、請求項１０記載の化合物またはその塩。

【請求項12】

Ｒ^１が、
(1) １個のヒドロキシ基で置換されたシクロへキシル基、または
(2) １個のヒドロキシ基で置換されたテトラヒドロピラニル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(3) ピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項13】

式（Ｉ）における下記式：

【化8】

で示される部分構造が、下記式：

【化9】

で示される部分構造である、請求項１２記載の化合物またはその塩。

【請求項14】

2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩。

【請求項15】

4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩。

【請求項16】

2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。

【請求項17】

請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。

【請求項18】

コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１７記載の医薬。

【請求項19】

アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である請求項１７記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用な含窒素複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。

【0002】

（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に投射している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)。

【0003】

ＷＯ０２／０８１４４７Ａ１（特許文献１）には、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）あるいはｃＡＭＰホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害活性を有し、炎症および自己免疫疾患の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0004】

【化1】

【0005】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0006】

ＷＯ０２／０８１４４６Ａ１（特許文献２）には、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）あるいはｃＡＭＰホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害活性を有し、炎症および自己免疫疾患の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0007】

【化2】

【0008】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0009】

ＷＯ２００６／０２０８７９Ａ１（特許文献３）には、グルタミン酸受容体の増強剤であって、グルタメート機能不全に関連する精神神経障害の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0010】

【化3】

【0011】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0012】

ＷＯ２０１３／０６３５４９Ａ１（特許文献４）には、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する精神神経障害の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0013】

【化4】

【0014】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0015】

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1795.（非特許文献２）には、Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。

【0016】

【化5】

【0017】

Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.（非特許文献３）には、本発明化合物に類似する、下記化合物が開示されている。

【0018】

【化6】

【0019】

ＷＯ２０１０／０９６３３８Ａ１（特許文献５）には、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の治療・予防に有効なＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。

【0020】

【化7】

【0021】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0022】

ＷＯ９５／０３０６４７Ａ１（特許文献６）には、本発明化合物に類似する、下記化合物が開示されている。

【0023】

【化8】

【0024】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0025】

ＷＯ２００７／１３９４６４Ａ１（特許文献７）には、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害の治療・予防に有効なＣＢ_１受容体リガンドとして、下記化合物が開示されている。

【0026】

【化9】

【0027】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0028】

ＵＳ２００８／０１０８６５９Ａ１（特許文献８）には、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性を有し、癌、中枢疾患、炎症疾患などの治療・予防に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0029】

【化10】

【0030】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0031】

ＷＯ２０１１／００６７９４Ａ１（特許文献９）には、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に関してポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１選択的阻害活性を有し、癌、心臓血管障害、中枢神経障害などの治療・予防に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0032】

【化11】

【0033】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0034】

ＷＯ２０１２／００３１４７Ａ１（特許文献１０）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0035】

【化12】

【0036】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0037】

ＷＯ２０１２／１５８４７５Ａ１（特許文献１１）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、その他の治療・予防に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0038】

【化13】

【0039】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0040】

特公昭４４−１６６４７（特許文献１２）には、本発明化合物に類似する、下記化合物が開示されている。

【0041】

【化14】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0042】

【特許文献1】ＷＯ０２／０８１４４７Ａ１

【特許文献2】ＷＯ０２／０８１４４６Ａ１

【特許文献3】ＷＯ２００６／０２０８７９Ａ１

【特許文献4】ＷＯ２０１３／０６３５４９Ａ１

【特許文献5】ＷＯ２０１０／０９６３３８Ａ１

【特許文献6】ＷＯ９５／０３０６４７Ａ１

【特許文献7】ＷＯ２００７／１３９４６４Ａ１

【特許文献8】ＵＳ２００８／０１０８６５９Ａ１

【特許文献9】ＷＯ２０１１／００６７９４Ａ１

【特許文献10】ＷＯ２０１２／００３１４７Ａ１

【特許文献11】ＷＯ２０１２／１５８４７５Ａ１

【特許文献12】特公昭４４−１６６４７

【非特許文献】

【0043】

【非特許文献1】Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.

【非特許文献2】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1795.

【非特許文献3】Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0044】

コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。

【課題を解決するための手段】

【0045】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【0046】

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：

【0047】

【化15】

【0048】

［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよい５または６員環状基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を；
Ｒ^４は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい３ないし８員環状基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。

【0049】

［２］ Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］ 環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。

【0050】

［５］ Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。

【0051】

［６］ Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］ 式（Ｉ）における下記式：

【0052】

【化16】

【0053】

で示される部分構造が、下記式：

【0054】

【化17】

【0055】

で示される部分構造である、上記［６］記載の化合物またはその塩。

【0056】

［８］ Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］ 式（Ｉ）における下記式：

【0057】

【化18】

【0058】

で示される部分構造が、下記式：

【0059】

【化19】

【0060】

で示される部分構造である、上記［８］記載の化合物またはその塩。

【0061】

［１０］ Ｒ^１が、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(3) ５または６員単環式芳香族複素環基であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１］ 式（Ｉ）における下記式：

【0062】

【化20】

【0063】

で示される部分構造が、下記式：

【0064】

【化21】

【0065】

で示される部分構造である、上記［１０］記載の化合物またはその塩。

【0066】

［１２］ Ｒ^１が、
(1) １個のヒドロキシ基で置換されたシクロへキシル基、または
(2) １個のヒドロキシ基で置換されたテトラヒドロピラニル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基、または
(3) ピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１３］ 式（Ｉ）における下記式：

【0067】

【化22】

【0068】

で示される部分構造が、下記式：

【0069】

【化23】

【0070】

で示される部分構造である、上記［１２］記載の化合物またはその塩。

【0071】

［１４］ 2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩。
［１５］ 4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩。
［１６］ 2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
［１７］ 上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１８］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである上記［１７］記載の医薬。
［１９］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である上記［１７］記載の医薬。
［２０］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２１］ 上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［２２］ 上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法。
［２３］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。

【発明の効果】

【0072】

本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用である。

【0073】

（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

【0074】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

【0075】

本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。

【0076】

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基が挙げられる。

【0077】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（５８）Ｃ_２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ_２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ_６−１４アリール基。

【0078】

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。

【0079】

本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。

【0080】

本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。

【0081】

本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【0082】

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ_３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。

【0083】

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。

【0084】

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。

【0085】

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。

【0086】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。

【0087】

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。

【0088】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ_７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。

【0089】

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ_１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。

【0090】

以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。

【0091】

Ｒ^１は、置換されていてもよい５または６員環状基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。

【0092】

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい５または６員環状基」の「５または６員環状基」としては、例えば、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、Ｃ_５−６シクロアルケニル基（シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、５または６員単環式芳香族複素環基、５または６員単環式非芳香族複素環基等が挙げられる。

【0093】

前記「５または６員環状基」として例示した「５または６員単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、上記「芳香族複素環基」の好適な例のうち「５ないし６員単環式芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。

【0094】

前記「５または６員環状基」として例示した「５または６員単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどの５または６員単環式非芳香族複素環基が挙げられる。

【0095】

Ｒ^１で示される、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」、および「置換されていてもよい５または６員環状基」の「５または６員環状基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0096】

Ｒ^１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
である。

【0097】

Ｒ^１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(v) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）または５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0098】

Ｒ^１は、さらに好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0099】

Ｒ^１は、さらにより好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0100】

別の態様として、Ｒ^１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ヒドロキシ基
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）または５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0101】

当該態様において、Ｒ^１は、さらに好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0102】

当該態様において、Ｒ^１は、さらにより好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
である。

【0103】

別の態様として、Ｒ^１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、または
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
である。

【0104】

当該態様において、Ｒ^１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ヒドロキシ基
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）または５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
である。

【0105】

当該態様において、Ｒ^１は、さらに好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
である。

【0106】

当該態様において、Ｒ^１は、さらにより好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
である。

【0107】

別の態様として、Ｒ^１は、さらにより好ましくは、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
である。

【0108】

当該態様において、Ｒ^１は、さらに一層好ましくは、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されたＣ_５−６シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換された５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
である。

【0109】

当該態様において、Ｒ^１は、特に好ましくは、
(1) １個のヒドロキシ基で置換されたシクロへキシル基、または
(2) １個のヒドロキシ基で置換されたテトラヒドロピラニル基
である。

【0110】

Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を示す。

【0111】

Ｒ^２またはＲ^３で示される「置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基」の「Ｃ_３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

【0112】

Ｒ^２またはＲ^３で示される、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルコキシ基」、および「置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基」の「Ｃ_３−６シクロアルキル基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0113】

Ｒ^２は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）
である。

【0114】

Ｒ^２は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
である。

【0115】

Ｒ^２は、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
である。

【0116】

Ｒ^３は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。

【0117】

Ｒ^３は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。

【0118】

Ｒ^３は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。

【0119】

Ｒ^３は、特に好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）である。

【0120】

Ｒ^４は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい３ないし８員環状基を示す。

【0121】

Ｒ^４で示される「置換されていてもよい３ないし８員環状基」の「３ないし８員環状基」としては、例えば、フェニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、５または６員単環式芳香族複素環基、３ないし８員単環式非芳香族複素環基等が挙げられ、好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基である。

【0122】

前記「３ないし８員環状基」として例示した「Ｃ_３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。

【0123】

前記「３ないし８員環状基」として例示した「Ｃ_３−８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。

【0124】

前記「３ないし８員環状基」として例示した「５または６員単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の単環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、上記「芳香族複素環基」の好適な例のうち「５ないし６員単環式芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。

【0125】

前記「３ないし８員環状基」として例示した「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし８員の単環式非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、上記「非芳香族複素環基」の好適な例のうち「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。

【0126】

Ｒ^４で示される、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルコキシ基」、および「置換されていてもよい３ないし８員環状基」の「３ないし８員環状基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0127】

Ｒ^４は、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」においてパラ位（４位）（即ち、式（Ｉ）中に示されたオキソイソインドリニルメチルの結合位置に対してパラ位（４位））の炭素原子に結合していることが好ましい。

【0128】

即ち、式（Ｉ）における下記式：

【0129】

【化24】

【0130】

で示される部分構造が、下記式：

【0131】

【化25】

【0132】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0133】

Ｒ^４は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
である。

【0134】

Ｒ^４は、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
である。

【0135】

Ｒ^４は、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(9) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
(10) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジニル基
である。

【0136】

別の態様として、Ｒ^４は、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
である。

【0137】

当該態様において、Ｒ^４は、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(9) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
(10) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジニル基
である。

【0138】

別の態様として、Ｒ^４は、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル）
である。

【0139】

当該態様において、Ｒ^４は、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、または
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基
である。

【0140】

別の態様として、Ｒ^４は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
である。

【0141】

Ｒ^４は、特に好ましくは、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ピラゾリル基
である。

【0142】

環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環である。

【0143】

環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、Ｒ^４に加えて、さらに置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0144】

環Ａは、Ｒ^４に加えて、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e) カルバモイル基、
(f) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(g) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0145】

環Ａは、Ｒ^４に加えて、より好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e) カルバモイル基、
(f) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(g) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(h) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0146】

環Ａは、さらに好ましくは、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e) カルバモイル基、
(f) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(g) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(h) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ピリジン環
である。

【0147】

別の態様として、環Ａは、Ｒ^４に加えて、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0148】

当該態様において、環Ａは、Ｒ^４に加えて、より好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) シアノ基、
(d) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0149】

当該態様において、環Ａは、Ｒ^４に加えて、さらに好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) シアノ基、
(d) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(e) ピラゾリル基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0150】

当該態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) シアノ基、
(d) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(e) ピラゾリル基
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
または
(2) ピリジン環
である。

【0151】

別の態様として、環Ａは、Ｒ^４に加えて、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0152】

当該態様において、環Ａは、より好ましくは、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ピリジン環
である。

【0153】

別の態様として、環Ａは、Ｒ^４に加えて、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。

【0154】

当該態様において、環Ａは、より好ましくは、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ピリジン環
である。

【0155】

環Ａは、特に好ましくは、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である。

【0156】

化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。

【0157】

［化合物Ａ−１］
Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または
(5) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−１］において、式（Ｉ）における下記式：

【0158】

【化26】

【0159】

で示される部分構造が、下記式：

【0160】

【化27】

【0161】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0162】

［化合物Ａ−２］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(v) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）または５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］において、式（Ｉ）における下記式：

【0163】

【化28】

【0164】

で示される部分構造が、下記式：

【0165】

【化29】

【0166】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0167】

［化合物Ａ−３］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−３］において、式（Ｉ）における下記式：

【0168】

【化30】

【0169】

で示される部分構造が、下記式：

【0170】

【化31】

【0171】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0172】

［化合物Ａ−４］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(9) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
(10) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジニル基
であり；かつ
環Ａが、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ピリジン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−４］において、式（Ｉ）における下記式：

【0173】

【化32】

【0174】

で示される部分構造が、下記式：

【0175】

【化33】

【0176】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0177】

［化合物Ｂ−１］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ヒドロキシ基
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）または５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］において、式（Ｉ）における下記式：

【0178】

【化34】

【0179】

で示される部分構造が、下記式：

【0180】

【化35】

【0181】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0182】

［化合物Ｂ−２］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピリダジニル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］において、式（Ｉ）における下記式：

【0183】

【化36】

【0184】

で示される部分構造が、下記式：

【0185】

【化37】

【0186】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0187】

［化合物Ｂ−３］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、または
(5)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(5) カルバモイル基、
(6) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(9) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
(10) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジニル基
であり；かつ
環Ａが、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ピリジン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−３］において、式（Ｉ）における下記式：

【0188】

【化38】

【0189】

で示される部分構造が、下記式：

【0190】

【化39】

【0191】

で示される部分構造であることが好ましい。

【0192】

［化合物Ｃ−１］
Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、または
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。

【0193】

［化合物Ｃａ−１］
Ｒ^１が、
(1) 置換されていてもよいフェニル基、
(2) 置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、または
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(5) 置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6) 置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基
であり；
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0194】

【化40】

【0195】

で示される部分構造が、下記式：

【0196】

【化41】

【0197】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0198】

［化合物Ｃ−２］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ヒドロキシ基
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）または５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。

【0199】

［化合物Ｃａ−２］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ヒドロキシ基
から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）または５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル）
であり；
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0200】

【化42】

【0201】

で示される部分構造が、下記式：

【0202】

【化43】

【0203】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0204】

［化合物Ｃ−３］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル）
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である、
化合物（Ｉ）。

【0205】

［化合物Ｃａ−３］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、または
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル）
であり；
環Ａが、Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0206】

【化44】

【0207】

で示される部分構造が、下記式：

【0208】

【化45】

【0209】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0210】

［化合物Ｃ−４］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、または
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基
であり；かつ
環Ａが、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である、
化合物（Ｉ）。

【0211】

［化合物Ｃａ−４］
Ｒ^１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（シクロペンチル、シクロへキシル）、
(3) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(4)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) テトラヒドロフリル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、または
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(6) Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ^４が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5) モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(6) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、または
(8) １〜３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいトリアゾリル基
であり；
環Ａが、
(1) Ｒ^４に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0212】

【化46】

【0213】

で示される部分構造が、下記式：

【0214】

【化47】

【0215】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0216】

［化合物Ｄ−１］
Ｒ^１が、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
化合物（Ｉ）。

【0217】

［化合物Ｄａ−１］
Ｒ^１が、
(1) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、または
(2) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0218】

【化48】

【0219】

で示される部分構造が、下記式：

【0220】

【化49】

【0221】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0222】

［化合物Ｄ−２］
Ｒ^１が、
(1) １個のヒドロキシ基で置換されたシクロへキシル基、または
(2) １個のヒドロキシ基で置換されたテトラヒドロピラニル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環である、
化合物（Ｉ）。

【0223】

［化合物Ｄａ−２］
Ｒ^１が、
(1) １個のヒドロキシ基で置換されたシクロへキシル基、または
(2) １個のヒドロキシ基で置換されたテトラヒドロピラニル基
であり；
Ｒ^２が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、または
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^４が、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(3) ピラゾリル基
であり；
環Ａが、Ｒ^４に加えて、それぞれ置換されていない、ベンゼン環またはピリジン環であり；かつ
式（Ｉ）における下記式：

【0224】

【化50】

【0225】

で示される部分構造が、下記式：

【0226】

【化51】

【0227】

で示される部分構造である、
化合物（Ｉ）。

【0228】

［化合物Ｅ］
2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩
4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、またはその塩
2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、またはその塩

【0229】

化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

【0230】

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。

【0231】

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

【0232】

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

【0233】

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

【0234】

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。

【0235】

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【0236】

これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

【0237】

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

【0238】

本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。

【0239】

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

【0240】

以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

【0241】

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

【0242】

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。

【0243】

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

【0244】

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。

【0245】

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。

【0246】

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。

【0247】

各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。

【0248】

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

【0249】

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【0250】

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。

【0251】

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

【0252】

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

【0253】

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、tert-ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

【0254】

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。

【0255】

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。

【0256】

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

【0257】

各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。

【0258】

各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

【0259】

各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

【0260】

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。

【0261】

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

【0262】

各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

【0263】

各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。

【0264】

各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。

【0265】

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

【0266】

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。

【0267】

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

【0268】

各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

【0269】

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

【0270】

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

【0271】

各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

【0272】

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

【0273】

各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

【0274】

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などが挙げられる。

【0275】

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

【0276】

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。

【0277】

化合物（Ｉ）は化合物（１）或いは化合物（２）より以下の方法で製造することができる。

【0278】

【化52】

【0279】

［式中、Ｘ^１は、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を示し、Ｘ^２は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を示し、その他の記号は前記の定義の通りである。］

【0280】

反応式（ａ）中、化合物（３）は、化合物（１）と過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する酸化剤を用いた酸化反応、或いは化合物（２）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（４）は、硫酸酸性条件下での化合物（３）とアルコール類とのエステル化反応により製造することができる。
化合物（５）は、化合物（４）と臭素などのハロゲン化剤とのハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（６）は、化合物（５）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。なお本反応はボレートを経由する２段階反応として得ることもできる。ボレートと反応するハライドは自体公知の方法によって製造することができる。
化合物（７）は、化合物（６）とスルホニル化剤とのスルホン酸エステル化反応により製造することができる。
化合物（８）は、化合物（７）のパラジウム化合物存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（９）は、化合物（８）の酸化反応により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（９）とアミン類との、還元剤を用いる還元的アミノ化反応により製造することができる。

【0281】

化合物（Ｉ）は化合物（６）より以下の方法で製造することもできる。

【0282】

【化53】

【0283】

［式中、各記号は前記の定義の通りである。］

【0284】

反応式（ｂ）中、化合物（１０）は、化合物（６）と酸または塩基による加水分解反応により製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）をカルボン酸の活性化剤を用いて活性化した後、アミン類とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（１２）は、化合物（１１）とスルホニル化剤とのスルホン酸エステル化反応により製造することができる。
化合物（１３）は、化合物（１２）のパラジウム化合物存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１４）は、化合物（１３）の酸化反応により製造することができる。その際アルデヒドは環化を伴う。使用される酸化剤としては、反応式（ａ）中の化合物（８）から化合物（９）を得る工程で使用した酸化剤が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、化合物（１４）の還元反応により製造することができる。

【0285】

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。

【0286】

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

【0287】

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

【0288】

２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。

【0289】

３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１，２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

【0290】

化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。

【0291】

化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。

【0292】

化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【0293】

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

【0294】

化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害、
（７）痛み
の疾患の予防または治療薬として有効である。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有効である。

【0295】

化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。

【0296】

化合物（Ｉ）は水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、CYP阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。

【0297】

化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。

【0298】

本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。

【0299】

本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。

【0300】

化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。

【0301】

例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。

【0302】

化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。

【0303】

本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。

【0304】

前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0305】

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【0306】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

【0307】

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0308】

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0309】

溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。

【0310】

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0311】

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0312】

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。

【0313】

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

【0314】

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

【0315】

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0316】

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

【0317】

医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。

【0318】

本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。

【0319】

併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ_１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ_３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ_１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ_２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。

【0320】

本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

【0321】

以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。

【0322】

本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

【0323】

本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

【0324】

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。

【0325】

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

【0326】

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【0327】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

【0328】

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0329】

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0330】

溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。

【0331】

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0332】

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0333】

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。

【0334】

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

【0335】

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

【0336】

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0337】

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

【0338】

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

【0339】

例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。

【0340】

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。

【0341】

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。

【0342】

また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

【実施例】

【0343】

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(VIII) (約7%含量)を示す。また、「水素化ナトリウム」は60% のオイルディスパージョン（鉱油混合物）を示す。

【0344】

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
DME：1,2-ジメトキシエタン
[M+H]⁺：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定濃度
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
tRn(n=1-4)：高速液体クロマトグラフィーにおける保持時間(数字は流出順を示す)

【0345】

¹H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない場合がある。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H₂Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。

【0346】

実施例1
rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート(5.27 g)のトリフルオロメチルベンゼン(50.0 mL)溶液に、AIBN (0.04 g)とN-ブロモスクシンイミド(4.50 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.89 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz).

【0347】

B) rac-6-ブロモ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(0.50 g)のDMF(5.00 mL)溶液に、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.37 g)とN-エチルジイソプロピルアミン(1.42 mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に5%重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.22 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 312.0.

【0348】

C) rac-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
rac-6-ブロモ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1-オン(0.23 g)のTHF(3.0 mL)溶液に、氷冷下((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II) クロリド(3.66 mL)とビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.07 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物に5%重曹水と酢酸エチルを加え撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.15 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 357.2.

【0349】

D) rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
rac-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1-オン（0.09 g）のTHF(9.00 mL)-水(3.00 mL)混合溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.11 g)、炭酸セシウム(0.33 g)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.03 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (3H, brs), 1.53 (1H, brs), 1.66 (3H, brs), 1.94 (1H, brs), 3.54 (1H, brs), 3.78 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43-7.68 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, s).

【0350】

実施例2
rac-5-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾアート(2.40 g)のトルエン(75.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(3.44 g)、酢酸カリウム(2.66 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.32 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.34 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 311.1.

【0351】

B) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.15 g)のトルエン(4.00 mL)-エタノール(0.80 mL)-水(0.80 mL)の混合溶液に、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.11ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.06 g)とりん酸三カリウム(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.06 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ 3.90 - 3.93 (3H, m), 4.06 (2H, s), 6.41 - 6.48 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.57 - 7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 10.69 (1H, s).

【0352】

C) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.18 g)のDMF(3.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.03 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.21 g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.18 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 475.0.

【0353】

D) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.18 g)のDMF(3.50 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.17 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.01 g)と塩化リチウム(0.12 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 353.1.

【0354】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ホルミルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ビニルベンゾアート(0.12 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.04 g)と過よう素酸ナトリウム(0.36 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0355】

F) rac-5-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-クロロ-2-ホルミルベンゾアート(0.12 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.05 g)、トリエチルアミン(0.05 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.08 g)のTHF (2.50 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(2.50 mL)及びTHF(2.50 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.15 g)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.05 mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.48-6.54 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.69-7.78 (4H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0356】

実施例3
rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(2.00 g)のメタノール(10.0 mL)溶液に、氷冷下0.6M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液(14.8 mL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.12 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.08 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (3H, s), 3.93 (H, s), 6.49 (1H, s), 7.99 (1H, s), 10.93 (1H, s).

【0357】

B) メチル 2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート(2.08 g)のトルエン(70.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(3.03 g)、酢酸カリウム(2.35 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.28 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.93 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 309.2.

【0358】

C) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.80 g)のDME(12.0 mL)-水(4.00 mL)の混合溶液に、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（0.62 g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15 g)と炭酸ナトリウム(0.55 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.48 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 339.1.

【0359】

D) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メトキシ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート(0.18 g)のDMF(4.00 ｍL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.03 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.21 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.24 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 471.1.

【0360】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メトキシ-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メトキシ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.23 g)のDMF(4.50 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.22 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)と塩化リチウム(0.16 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.16 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 349.1.

【0361】

F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メトキシベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メトキシ-2-ビニルベンゾアート(0.16 g)のアセトン(2.20 mL)-アセトニトリル(2.20 mL)-水(2.20 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.06 g)と過よう素酸ナトリウム(0.48 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.16 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 351.1.

【0362】

G) rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メトキシベンゾアート(0.16 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.07 g)、トリエチルアミン(0.06 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.10 g)のTHF(3.50 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(3.50 mL)及びTHF(3.50 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.19 g)を加えて室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.36 (3H, m), 1.42-1.74 (4H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.48-6.53 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.67-7.77 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0363】

実施例4
2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(5.00 g)の酢酸(70.0 mL)溶液に臭素(1.68 mL)を滴下し、室温で5.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、減圧下乾燥させて表題化合物(6.78 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 229.0.

【0364】

B) メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(6.78 g)のメタノール(200 mL)溶液に、硫酸(6.77 mL)を滴下し、70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、氷冷下飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.56 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 243.0.

【0365】

C) メチル 2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(3.20 g)のトルエン(95.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(4.97 g)、酢酸カリウム(3.84 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.46 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.84 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 293.1.

【0366】

D) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(1.40 g)のDME(21.0 mL)-水(7.00 mL)の混合溶液に、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（1.14 g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28 g)と炭酸ナトリウム(1.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.85 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 323.1.

【0367】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.85 g)のDMF(17.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.13 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.03 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.13 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 455.1.

【0368】

F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(1.12 g)のDMF(25.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(1.08 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.09 g)と塩化リチウム(0.77 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.73 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 333.1.

【0369】

G) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート(0.31 g)のアセトン(6.20 mL)-アセトニトリル(6.20 mL)-水(6.20 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)と過よう素酸ナトリウム(1.00 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.16 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 335.1.

【0370】

H) 2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.16 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.06 g)、トリエチルアミン(0.07 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.11 g)のTHF (3.10 mL) 溶液を室温で3時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(3.10 mL)及びTHF(3.10 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.20 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(71 mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.97 (6H, m), 2.32 (3H, s), 4.00-4.28 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0371】

実施例5
rac-6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルイソインドリン-1-オン
A) メチル 5-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.61 g)のTHF(20.0 mL)溶液に、0.5M(2-クロロ-5-ピリジル)メチル亜鉛クロリド/THF溶液(12.5 mL)とビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.13 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.52 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 292.0.

【0372】

B) メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 5-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.09 g）のTHF(2.40 mL)-水(0.80 mL)混合溶液に、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.14 g)、炭酸カリウム(0.17 g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 352.1.

【0373】

C) メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.27 g)のDMF(6.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.04 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.30 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.26 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 484.1.

【0374】

D) メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.26 g)のDMF(5.5 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.24 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)と塩化リチウム(0.17 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.18 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 362.1.

【0375】

E) メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート
メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート(0.18 g)のアセトン(2.80 mL)-アセトニトリル(2.80 mL)-水(2.80 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.06 g)と過よう素酸ナトリウム(0.53 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.18 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 364.2.

【0376】

F) rac-6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルイソインドリン-1-オン
メチル 5-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.09 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.04 g)、トリエチルアミン(0.04 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.06 g)のTHF (2.00 mL) 溶液を室温で1.5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(2.00 mL)及びTHF(2.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.11 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.27-1.59 (5H, m), 1.81 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.61-3.73 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.5 Hz).

【0377】

実施例6
rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-((2'-メチル-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 2-ヒドロキシ-4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 5-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.35 g)のTHF(8.40 mL)-水(2.80 mL)混合溶液に、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.53 g)、炭酸カリウム(0.66 g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.35 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 349.1.

【0378】

B) メチル 4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)ベンゾアート(0.34 g)のDMF(7.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.05 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.39 g)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (0.22 g) を得た。
MS: [M+H]⁺ 481.1.

【0379】

C) メチル 4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.21 g)のDMF(4.00 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.19 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)と塩化リチウム(0.14 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 359.1.

【0380】

D) メチル 2-ホルミル-4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート(0.11 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.04 g)と過よう素酸ナトリウム(0.33 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.11 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 361.2.

【0381】

E) rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-((2'-メチル-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-ホルミル-4-メチル-5-((2'-メチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)ベンゾアート(0.06 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.02 g)、トリエチルアミン(0.02 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.04 g)のTHF (1.20 mL) 溶液を室温で1.5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(1.20 mL)及びTHF(1.20 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.06 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.45-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.58 (1H, dt, J = 11.8, 5.6 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.5 Hz).

【0382】

実施例7
3-フルオロ-2-(5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾニトリル
A) 6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチルイソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.30 g)、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.02 g)と無水硫酸マグネシウム(0.21 g)のTHF (6.00 mL) 溶液を室温で1.5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(6.00 mL)及びTHF(6.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.38 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.25 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 454.2.

【0383】

B) 6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-メチルイソインドリン-1-オン
6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチルイソインドリン-1-オン(0.24 g)のトリフルオロ酢酸(4.34 mL)溶液にアニソール(0.23 mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.15 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 304.1.

【0384】

C) 3-フルオロ-2-(5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾニトリル
6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-メチルイソインドリン-1-オン(0.05 g)のDMF(1.00 mL)溶液に炭酸カリウム(0.07 g)と2,3-ジフルオロベンゾニトリル(0.05 g)を加え、アルゴン雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈して分液後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)続くHPLC(水/メタノール)で精製して標題化合物(7.80 mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.39 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.50-6.55 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s),7.65-7.73 (2H, m), 7.75-7.91 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0385】

実施例8
5-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.10 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.03 g)と無水硫酸マグネシウム(0.07 g)のTHF(2.00 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(2.00 mL)及びTHF(2.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.13 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.59-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, qd, J = 12.1, 4.3 Hz), 2.32 (3H, s), 3.3-3.49 (2H, m), 3.94 (2H, dd, J = 11.1, 4.0 Hz), 4.09 (2H, s), 4.18-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.49-6.55 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 13.9 Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0386】

実施例9
rac-5-シクロプロピル-2-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(15.0 g)のメタノール(150 mL)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(10.1 mL)を滴下し、アルゴン雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(14.2 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).

【0387】

B) メチル 4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.00 g)のトルエン(30.0 mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.60 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.53 g)、シクロプロピルボロン酸(2.79 g)と炭酸ナトリウム(3.44 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70-0.80 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.61-6.73 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.50 (1H, s).

【0388】

C) メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.80 g)の酢酸(15.0 mL)溶液に、氷冷下、臭素(1.57 g)を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応混合物に水を加え、固体を濾取した。得られた固体を減圧下乾燥させて標題化合物(2.28 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69-0.82 (2H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.88 (1H, s), 10.38 (1H, s).

【0389】

D) メチル 4-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.05 g)のトルエン(30 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(1.48 g)、酢酸カリウム(1.14 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.14 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.72 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 319.2.

【0390】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.36 g)のDME(5.70 mL)-水(1.90 mL)の混合溶液に、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.27ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.07 g)と炭酸ナトリウム(0.24 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.26 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 349.1.

【0391】

F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(0.25 g)のDMF(5.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.04 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.29 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.33 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 481.1.

【0392】

G) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.33 g)のDMF(6.60 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.30 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)と塩化リチウム(0.22 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.22 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 359.2.

【0393】

H) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ホルミルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ビニルベンゾアート(0.22 g)のアセトン(4.40 mL)-アセトニトリル(4.40 mL)-水(4.40 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.08 g)と過よう素酸ナトリウム(0.65 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.22 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 361.2.

【0394】

I) rac-5-シクロプロピル-2-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-シクロプロピル-2-ホルミルベンゾアート(0.11 g)、trans-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.04 g)、トリエチルアミン(0.04 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.07 g)のTHF (2.20 mL) 溶液を室温で5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(2.20 mL)及びTHF(2.20 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.13 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.06 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.79-2.07 (3H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, s), 7.70 - 7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0395】

実施例10
rac-4-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-1-オン
A) 2-クロロ-1-(メトキシメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン
水素化ナトリウム(3.78 g)とTHF(150 mL)の懸濁液に、氷冷下2-クロロ-3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(12.4 g)とクロロメチルメチルエーテル(6.10 g)を滴下し、12℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗生成物として標題化合物(16.8 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.53 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m).

【0396】

B) メチル 3-クロロ-2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
2-クロロ-1-(メトキシメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(11.8 g)のTHF(100 mL)溶液に-10℃でn-ブチルリチウム(2.5M ヘキサン溶液)(21.0 mL)を滴下し、2時間撹拌した。次いで、上記反応混合物にメチル クロロホルメート(23.0 g)のTHF(50.0 mL)溶液を滴下し、10℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(6.00 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).

【0397】

C) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(6.00 g)のメタノール(60.0 mL)溶液に炭酸カリウム(8.00 g)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液を1N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.50 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.55 (1H, brs).

【0398】

D) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(6.30 g)のDMF(65.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(4.41 g)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(7.00 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.03 (3H, s), 8.13 (1H, s), 11.43 (1H, brs).

【0399】

E) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(4.80 g)のトルエン(70.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(5.48 g)、酢酸カリウム(4.20 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.51 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.10 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (12H, s), 4.02 (3H, s), 7.88 (1H, s), 11.57 (1H, brs).

【0400】

F) エチル 4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート
エチル 4-フルオロベンゾアート(105 g)のDMSO(250 mL)溶液に、ピラゾール(34.0 g)と炭酸カリウム(138 g)加え、130℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(73.7 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).

【0401】

G) [4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタノール
エチル 4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート(73.7 g)のTHF(500 mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(19.5 g)と塩化カルシウム(56.8 g)を加え、室温で16時間撹拌後2日間加熱還流した。反応混合物を1N塩酸で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄して標題化合物(49.6 g)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.79 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz).

【0402】

H) 1-[4-(クロロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール
[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタノール(24.0 g)の1,2-ジクロロエタン(200 mL)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(26.3 g)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して標題化合物(23.5 g)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.62 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0403】

I) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアートおよび3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.50 g)の1,4-ジオキサン(30.0 mL)溶液に1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（0.76 g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23 g)とリン酸三カリウム三水和物(2.10 g)を加え、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製してメチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート (0.12 g)と3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.70 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.40 (1H, brs).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.49 (2H, s), 4.18 (1H, s), 6.40-6.52 (1H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.78-7.95 (3H, m). An active proton was not observed.

【0404】

J) メチル 3-クロロ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.15 g)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.05 g)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.14 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物として標題化合物(0.24 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 542.9.

【0405】

K) メチル 3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 3-クロロ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート(0.24 g)のTHF(5.00 mL)-水(5.00 mL)溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.07 g)、炭酸セシウム(0.24 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加え、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をprep-薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.43-6.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0406】

L) エチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.60 g)のジクロロメタン(20.0 mL)溶液に、オキサリルクロリド(0.29 g)を氷冷下加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン(2.00 mL)のエタノール(40.0 mL)溶液に加え、1時間撹拌した。この混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。1N塩酸、飽和重曹水で洗浄後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.20 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.42-6.49 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.49 (1H, brs).

【0407】

M) エチル 3-クロロ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
エチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.20 g)のジクロロメタン(15.0 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.10 g)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.27 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物として標題化合物(0.25 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 557.0.

【0408】

N) エチル 3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
エチル 3-クロロ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート(0.25 g)のTHF(8.00 mL)-水(5.00 mL)溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.13 g)、炭酸セシウム(0.46 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25-4.34 (4H, m), 5.34 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.2, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0409】

O) 3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
メチル 3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.80 g)とエチル 3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.80 g)のTHF(5.08 mL)-水(5.08 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.20 g)とメタノール(0.50 mL)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.15 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.28 (2H, s), 5.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0410】

P) rac-3-クロロ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-クロロ-2-エテニル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.05 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.03 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03 g)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.04 g)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.04 g)を加え16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.07 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.40 (4H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.26 (2H, s), 5.50-5.75 (3H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.85-6.98 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0411】

Q) rac-4-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-1-オン
rac-3-クロロ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.07 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(4.00 mg)と過よう素酸ナトリウム(0.08 g)を加え、16時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物としてrac-4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.05 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 505.9.
上記化合物(0.05 g)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.30 mL)を加え15分撹拌後、トリエチルシラン(0.40 mL)を加え15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製後、凍結乾燥して標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36-1.45 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m, overlapped with water signal), 1.83 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.26 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.37-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0412】

実施例11
rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-5-カルボニトリル
A) 3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリル
3-ブロモ-2-メチルフェノール(20.0 g)のDMF(250 mL)溶液に、シアン化銅(I)(19.0 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.70 g)を加え、窒素雰囲気下120℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を水に注いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して標題化合物(7.00 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (3H, s), 7.00-7.15 (1H, m), 7.14 - 7.24 (2H, m), 10.11 (1H, brs).

【0413】

B) 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリル
3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリル(7.00 g)のTHF(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(13.1 g)、塩化マグネシウム(12.4 g)とパラホルムアルデヒド(6.60 g)を加え、窒素雰囲気下16時間加熱還流した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(1.30 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (3H, s), 7.24-7.28 (2H, m, overlapped with CDCl₃ signal), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.42 (1H, brs).

【0414】

C) 4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリル(3.90 g)のDMSO(21.0 mL)溶液にりん酸二水素ナトリウム(7.26 g)と、亜塩素酸ナトリウム(5.46 g)の水溶液(16.0 mL)を氷冷下加え、17℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(4.00 g:DMSOを含む)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.36 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz). An active proton was not observed.

【0415】

D) 5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸
4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(5.50 g)のDMF(50.0 mL)溶液に、氷冷下、N-ブロモスクシンイミド(5.50 g)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(7.40 g: DMFを含む)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (3H, s), 8.10 (1H, s), 11.48 (1H, brs).

【0416】

E) メチル 5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾアート
5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(7.40 g)のジクロロメタン(70.0 mL)溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド(3.91 g)とDMF(0.20 mL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHFで希釈した。この混合物に、氷冷下トリエチルアミン(5.66 g)のメタノール(50.0 mL)溶液を滴下し、20分撹拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.20 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.97 (1H, s), 10.14 (1H, brs).

【0417】

F) メチル 4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾアート(2.00 g)のトルエン(30.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(2.82 g)、酢酸カリウム(2.18 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.50 g: ビス(ピナコラト)二ホウ素を含む)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (12H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.43 (1H, brs).

【0418】

G) メチル 4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(3.50 g)の1,4-ジオキサン(30.0 mL)溶液に1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（2.12 g）、リン酸三カリウム三水和物(5.90 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.34 g)を加え、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.86 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.07 (1H, brs).

【0419】

H) メチル 4-シアノ-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
メチル 4-シアノ-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.86 g)のTHF(20.0 ｍL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.12 g)を加え、20分撹拌した。本反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.77 g)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物として標題化合物(3.00 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 479.8.

【0420】

I) メチル 4-シアノ-2-エテニル-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 4-シアノ-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート(2.80 g)のTHF(25.0 mL)-水(5.00 mL)溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.85 g)、炭酸セシウム(6.23 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.38 g)を加え、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.80 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.46-5.60 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 17.6, 11.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0421】

J) 4-シアノ-2-エテニル-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]安息香酸
メチル 4-シアノ-2-エテニル-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.70 g)のTHF(5.00 mL)-水(5.00 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.25 g)とメタノール(1.00 mL)を加え、10℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.60 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.25 (1H, dd, J = 17.8, 1.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). One active proton was not observed.

【0422】

K) rac-4-シアノ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンズアミド
4-シアノ-2-エテニル-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]安息香酸(0.10 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.06 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.06 g)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.08 g)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.11 g)を加え16時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.10 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.11-1.41 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.21-3.30 (1H, m), 3.36 (1H, td, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.47 (1H, dd, J = 17.8, 1.2 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.8, 11.6 Hz), 7.25-7.26 (1H, m, overlapped with CDCl₃signal), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0423】

L) rac-3-ヒドロキシ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチル-1-オキソ-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル
rac-4-シアノ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンズアミド(0.09 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(7.00 mg)と過よう素酸ナトリウム(0.18 g)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として標題化合物(0.10 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 443.0.

【0424】

M) rac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-5-カルボニトリル
rac-3-ヒドロキシ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチル-1-オキソ-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(0.10 g)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.31 mL)を加え15分撹拌後、トリエチルシラン(0.50 mL)を加え15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製後、凍結乾燥して標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.35-1.52 (3H, m), 1.85 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.94 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.30-4.48 (4H, m), 6.41-6.51 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.69 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz). One active proton was observed.

【0425】

実施例12
rac-4-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) 2-クロロ-3-メトキシフェノール
水酸化カリウム(11.0 g)の水溶液(100 mL)に2-クロロベンゼン-1,3-ジオール(22.8 g)を加え、反応混合物を10℃から20℃に保ちながら硫酸ジメチル(19.9 g)をゆっくりと加えた後、100℃で2日間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(18.0 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.78 (3H, s), 6.54-6.58 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.04 (1H, brs).

【0426】

B) 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
2-クロロ-3-メトキシフェノール(19.3 g)の1,2-ジクロロエタン(150 mL)溶液に、トリエチルアミン(73.7 g)、塩化マグネシウム(57.8 g)とパラホルムアルデヒド(36.5 g)を加え、窒素雰囲気下70℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、析出物を濾過してジクロロメタンで洗浄した。有機層を1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標題化合物(21.5 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.97 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.95 (1H, s), 11.47 (1H, brs).

【0427】

C) 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(16.6 g)とりん酸二水素ナトリウム(34.7 g)のDMSO(180 mL)-水(45.0 mL)混合溶液に、氷冷下亜塩素酸ナトリウム(27.2 g)の水溶液(35.0 mL)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いで水で希釈後濾過し、濾液を石油エーテル/酢酸エチル=5:1で抽出した。水層を濃塩酸でpH=1に酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(11.1 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.93 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.11 (1H, brs). One active proton was not observed.

【0428】

D) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(11.1 g)の酢酸(275 mL)溶液に臭素(8.79 g)を室温で加え、16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。析出物を水で洗浄後、酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(10.4 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.87 (3H, s), 7.94 (1H, s). Two active protons were not observed.

【0429】

E) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(10.4 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド(7.05 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液とDMF(3滴)を加え、13℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をTHF(50 mL)に溶解させた。この溶液を氷冷下トリエチルアミン(1.20 g)のメタノール(150 mL)溶液に滴下し、13℃で16時間撹拌した。反応混合物から減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水で希釈し、1N塩酸を加えて分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標題化合物(10.9 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.94 (1H, s), 11.11 (1H, brs).

【0430】

F) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート(5.00 g)のTHF(120 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(1.01 g)を加えて窒素雰囲気下1時間撹拌した。この反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(1.63 g)を滴下し、20℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(3.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.15 (2H, s), 8.00 (1H, s).

【0431】

G) 1-{4-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール
1-[4-(クロロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール(2.20 g)の1,4-ジオキサン(50.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(3.47 g)、酢酸カリウム(3.35 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.47 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後濾過し、濾液から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(3.10 g)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (12H, s), 2.32 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.23-7.29 (2H, m, overlap with CDCl₃ signal), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).

【0432】

H) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(3.00 g)の1,4-ジオキサン(50.0 mL)-水(5.00 mL)溶液に、1-{4-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール(7.50 g)、炭酸カリウム(2.44 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.02 g)を加え、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製してメチル 3-クロロ-4-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.40 g)を得た。
上記化合物(0.40 g)の酢酸エチル(5.00 mL)溶液に4N塩化水素/酢酸エチル(25.0 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.23 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.27 (1H, s, overlapped with CDCl₃signal), 7.58-7.63 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.36 (1H, brs).

【0433】

I) メチル 3-クロロ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.23 g)のジクロロメタン(10.0 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.13 g)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.35 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物として標題化合物(0.36 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 505.0.

【0434】

J) メチル 3-クロロ-2-エテニル-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 3-クロロ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート(0.36 g)のTHF(8.00 mL)-水(3.00 mL)溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.17 g)、炭酸セシウム(0.60 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g)を加え、窒素雰囲気下16時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0435】

K) 3-クロロ-2-エテニル-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]安息香酸
メチル 3-クロロ-2-エテニル-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.10 g) のTHF(3.00 mL)-水(3.00 mL)とメタノール(0.50 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.10 g)を加え、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.58 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.25-7.40 (2H, m, overlap with CDCl₃ signal), 7.50-7.65 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz). An active proton was not observed.

【0436】

L) rac-3-クロロ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンズアミド
3-クロロ-2-エテニル-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]安息香酸(0.06 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.04 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03 g)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.05 g)のジクロロメタン(10.0 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.03 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.31-1.39 (3H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.97-2.12 (3H, m), 3.23 (1H, brs), 3.30-3.40 (1H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 4.03 (2H, s), 5.56-5.65 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 18.0, 11.2 Hz), 7.27-7.30 (2H, m, overlapped with CDCl₃ signal), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).

【0437】

M) rac-4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
rac-3-クロロ-2-エテニル-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンズアミド(0.08 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(5.00 mg)と過よう素酸ナトリウム(0.12 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として標題化合物(0.07 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+Na]⁺ 450.1.

【0438】

N) rac-4-クロロ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
rac-4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.07 g)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.50 mL)を加え15分撹拌後、トリエチルシラン(0.40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製後、凍結乾燥して標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.35-1.45 (3H, m), 1.50-1.60 (1H, m, overlapped with water signal), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.91 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.33 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03-4.12 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 17.2 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m, overlapped with CDCl₃ signal), 7.57-7.62 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0439】

実施例13
2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) 1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(2.92 g)のピリジン(50.0 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.03 mL)を氷冷下加え、1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.44 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.87 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0440】

B) [4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メタノール
[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(4.46 g)、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(4.50 g)、炭酸セシウム(19.1 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.80 g)のトルエン(15.0 mL)-エタノール(1.00 mL)-水(1.00 mL)混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を飽和重曹水、続く飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.00 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 7.73-7.87 (1H, m).

【0441】

C) 3-[4-(クロロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール
[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メタノール(1.00 g)のTHF (15.0 mL)溶液に、塩化チオニル(0.58 mL)を氷冷下滴下し、17℃で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.65 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.49-6.57 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.74-7.82 (2H, m).

【0442】

D) 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(50.0 g)のDMSO(500 mL)溶液に、内温を25から30℃を保ちながら臭化水素酸(174 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(500 mL)を加え、30分撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(102 g: DMSOを含む)を得た。
MS: [M-H]⁺ 241.9.

【0443】

E) メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(73.9 g)のDMF(750 mL)溶液に、炭酸セシウム(148 g)を加え、室温で30分撹拌した。この反応混合物に室温でヨウ化メチル(22.7 mL)を滴下し、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(56.8 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 258.1.

【0444】

F) メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート(28.0 g)の25%硫酸水溶液(160 mL)に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(11.2 g)の水溶液(80.0 mL)を内温2-3℃で50分かけて滴下した。さらに、5%硫酸水溶液(1600 mL)を0-15℃で50分かけて滴下した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、析出物を濾取、水洗し標題化合物(25.7 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 256.9.

【0445】

G) メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(25.7 g)のトルエン(500 mL)溶液にビス(ピナコラト)二ホウ素(37.8 g)、酢酸カリウム(29.2 g)及びtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.70 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物にtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.70 g)を追加し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(18.3 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 305.1.

【0446】

H) メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.97 g)、3-[4-(クロロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール（0.65 g）及び炭酸ナトリウム(0.67 g)の1,2-ジメトキシエタン(12.0 mL)-水(4.00 mL)の混合溶液に、アルゴン気流下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18 g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.65 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 10.99 (1H, s).

【0447】

I) メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート(1.00 g)のDMF(12.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.14 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.12 g)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.30 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65-7.74 (1H, m).

【0448】

J) メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(1.30 g)、トリブチルビニルスズ(1.28 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10 g)と塩化リチウム(0.80 g)のDMF(12.0 mL)溶液をアルゴン気流下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.96 g)を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.11 (1H, dd, J = 17.8, 1.9 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 17.8, 11.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.65-7.72 (1H, m).

【0449】

K) メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート(0.96 g)とアセトン(10.0 mL)-アセトニトリル(10.0 mL)-水(10.0 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.34 g)と過よう素酸ナトリウム(2.86 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。不溶物を濾別し、濾液を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.17 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 363.2.

【0450】

L) 2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート(0.09 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.03 g)、トリエチルアミン(0.03 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.06 g)のTHF(1.80 mL)溶液を窒素雰囲気下室温で46時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(1.80 mL)及びTHF(1.80 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.10 g)を加えて室温で7.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.77 (4H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07-4.30 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.71 (3H, m).

【0451】

実施例14
4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン
A) [4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル]メタノール
[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(7.10 g)、4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2-3-トリアゾール (5.00 g)、炭酸ナトリウム(6.59 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.59 g)の水 (30.0 mL)-1,4-ジオキサン(100 mL) 混合溶媒の混合物を窒素気流下16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、有機層を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(3.40 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 189.9.

【0452】

B) 4-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール
[4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル]メタノール(3.40 g)のジクロロメタン(130 mL)溶液に、氷冷下三臭化リン(23.0 g)を滴下し、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水に注いでジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(3.50 g)をホスフィンオキシドとの混合物として得た。この混合物をtert-ブチルメチルエーテルで希釈し20℃で16時間撹拌後、析出物を濾過し、減圧下乾燥させ、標題化合物(3.40 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 251.8.

【0453】

C) メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.76 g)、4-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.63 g)と炭酸ナトリウム(0.53 g)の1,2-ジメトキシエタン(12.0 mL)-水(4.00 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.29 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.60 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 352.2.

【0454】

D) メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ベンゾアート(0.60 g)のDMF(12.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.08 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.67 g)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.60 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 484.1.

【0455】

E) メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.60 g)のDMF(12.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(1.28 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10 g)と塩化リチウム(0.80 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.42 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 362.2.

【0456】

F) メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート(0.42 g)のアセトン(10.0 mL)-アセトニトリル(10.0 mL)-水(10.0 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.15 g)と過よう素酸ナトリウム(1.24 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.26 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 364.2.

【0457】

G) 3-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-(((2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ベンゾアート(0.13 g)のTHF(3.00 mL)溶液に1-((2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(0.04 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.04 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 433.3.

【0458】

H) 4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン
3-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-(((2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(0.11 g)のトリフルオロ酢酸(1.50 mL)溶液にトリエチルシラン(0.08 mL)を加え、室温で15分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49-1.62 (1H, m), 1.74-1.98 (3H, m), 2.21 (6H, s), 3.45-3.56 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.01-4.14 (6H, m), 4.39-4.54 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, s).

【0459】

実施例15
2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4,5-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.60 g)のDME(12.0 mL)溶液に、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（0.51 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.08 g)と2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.96 mL)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.54 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 337.2.

【0460】

B) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.54 g)のDMF(10 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.08 g)を加え、30分間撹拌した。この反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.63 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗メチル 3,4-ジメチル-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートはこれ以上精製せず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 469.1.
上記化合物をDMF(10 mL)に溶解し、これにトリブチルビニルスズ(0.71 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.06 g)と塩化リチウム(0.50 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物にtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.11 g)を追加し、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 347.2.

【0461】

C) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.40 g)のアセトン(8.00 mL)-アセトニトリル(8.00 mL)-水(8.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.15 g)と過よう素酸ナトリウム(1.24 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 349.1.

【0462】

D) 2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4,5-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.11 g)のTHF(4.00 mL)溶液に1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(0.03 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール(4.0 mL)で希釈し、アルゴン雰囲気下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.11 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.31 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.27 (1H, s), 3.63 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0463】

実施例16
6-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4,5-ジメチルイソインドリン-1-オン
A) メチル 2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート
(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(2.40 g)と1H-ピラゾール(0.99 g)のメタノール(54.0 mL)溶液に酸化銅(I)(0.10 g)を加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.89 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 221.1.

【0464】

B) (2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(0.16 g)のTHF(5.50 mL)溶液に、氷冷下メチル 2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート(0.89 g)のTHF(5.50 mL)溶液を加えて1時間撹拌した。反応液に水を加えて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物(0.71 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 193.1.

【0465】

C) 1-(4-(クロロメチル)-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール
(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール(0.71 g)のTHF(15.0 mL)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(0.40 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 211.1.

【0466】

D) メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.51 g)、1-(4-(クロロメチル)-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.35 g)と炭酸ナトリウム(0.35 g)の1,2-ジメトキシエタン(7.80 mL)-水(2.60 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.54 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 355.2.

【0467】

E) メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.54 g)のDMF(11.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.07 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.60 g)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 487.1.

【0468】

F) メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.50 g)のDMF (10.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.50 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.04 g)と塩化リチウム(0.32 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.40 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 365.2.

【0469】

G) メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.40 g)のアセトン(5.00 mL)-アセトニトリル(5.00 mL)-水(5.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.14 g)と過よう素酸ナトリウム(1.17 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.40 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0470】

H) 6-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4,5-ジメチルイソインドリン-1-オン
メチル 5-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.17 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0,06 g)、トリエチルアミン(0.06 mL)と無水硫酸マグネシウム(0.10 g)のTHF(3.40 mL) 溶液を室温で10時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(3.40 mL)及びTHF(3.40 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.19 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.07 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.60 (1H, m), 1.62-1.79 (3H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.08-4.29 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0471】

実施例17
1,5-アンヒドロ-2-(6-(4-クロロベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-(4-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.70 g)のDME(14.0 mL)溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(0.49 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.09 g)と2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(2.29 mL)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 305.1.

【0472】

B) メチル 5-(4-クロロベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.50 g)のDMF(10.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.08 g)を加え、室温で30分間撹拌した。この反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.65 g)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗メチル 5-(4-クロロベンジル)-3,4-ジメチル-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートはこれ以上精製せず、次の工程に使用した。
上記化合物をDMF(10.0 mL)に溶解し、これにトリブチルビニルスズ(0.72 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.23 g)と塩化リチウム(0.52 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.17 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 315.2.

【0473】

C) メチル 5-(4-クロロベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-クロロベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.17 g)のアセトン(4.00 mL)-アセトニトリル(4.00 mL)-水(4.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.07 g)と過よう素酸ナトリウム(0.58 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.02 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 317.1.

【0474】

D) 1,5-アンヒドロ-2-(6-(4-クロロベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-クロロベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.02 g)のTHF(1.00 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(8.14 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール(1.00 mL)で希釈し、アルゴン雰囲気下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.02 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相HPLCを用いて精製した。各フラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(5.60 mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.72-1.88 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.45-3.62 (2H, m), 4.01-4.20 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, s). 1H undetected.

【0475】

実施例18-1
2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(18.3 g)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(9.38 g)と炭酸ナトリウム(12.7 g)の1,2-ジメトキシエタン(255 mL)-水(85.0 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.46 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え、固体をろ取し、標題化合物(11.12 g)を得た。さらに、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.99 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 301.1.

【0476】

B) メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート(16.1 g)のDMF(300 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(2.57 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(21.1 g)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(26.1 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s).

【0477】

C) メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(23.2 g)のDMF(360 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(25.5 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.88 g)と塩化リチウム(16.8 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.6 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 311.2.

【0478】

D) メチル 2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(13.6 g)のアセトン(135 mL)-アセトニトリル(135 mL)-水(135 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(5.57 g)と過よう素酸ナトリウム(46.9 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(13.5 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 313.2.

【0479】

E) 2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート(13.5 g)のTHF(270 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(5.06 g)と無水硫酸マグネシウム(9.99 g)を加え、室温で5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、残渣をメタノール(220 mL)-THF(250 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(18.3 g)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、粗精製の標題化合物 (6.4 g) を得た。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物 (0.85 g) を得た。粗精製およびカラム精製した標題化合物を混合し、エタノールから再結晶して標題化合物(6.48 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44-1.65 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.33-3.49 (2H, m), 3.71 (4H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, s).
X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at d value (or d-spacing) = 18.3, 9.8, 9.2, 6.8, 6.1, 5.2, 4.6, 4.2 and 3.8 A.

【0480】

実施例18-2
2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
当該化合物は、以下の方法でも合成した。

【0481】

A) メチル 2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.40 g)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.21 g)と炭酸ナトリウム(0.28 g)の1,2-ジメトキシエタン(6.00 mL)-水(2.00 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.08 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.30 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 10.97 (1H, s).

【0482】

B) メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート(0.30 g)、水素化ナトリウム(0.05 g)とDMF(6.00 mL)の混合物に、氷冷下N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.39 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.34 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s).

【0483】

C) メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.34 g)のDMF(7.00 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.37 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03 g)と塩化リチウム(0.25 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.20 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.10 (1H, dd, J = 17.7, 1.9 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 6.96-7.09 (3H, m), 7.41 (1H, s).

【0484】

D) メチル 2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.19 g)のアセトン(2.30 mL)-アセトニトリル(2.30 mL)-水(2.30 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.08 g)と過よう素酸ナトリウム(0.67 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.19 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 313.2.

【0485】

E) 2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジメチルベンゾアート(0.10 g)のTHF(1.90 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.04 g)と無水硫酸マグネシウム(0.07 g)を加え、室温で5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、残渣をメタノール(1.90 mL)-THF(1.90 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.13 g)を加えて室温で2.5日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48-1.64 (1H, m), 1.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 3.82-3.95 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.34-4.49 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, s).

【0486】

実施例19
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 2-フルオロ-N-メチル-4-ビニルベンズアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(0.80 g)、ビニルボロン酸 ピナコール 環状エステル(0.80 g)および２M炭酸ナトリウム水溶液(3.45 mL)のDME(17.3 mL)混合物をアルゴンで置換した。これにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(0.12 g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して溶媒を減圧下留去し、標題化合物（0.74 g）を得た。
MS: [M+H]⁺ 180.1.

【0487】

B) 2-フルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド
2-フルオロ-N-メチル-4-ビニルベンズアミド(0.62 g)のアセトン(23 mL)-アセトニトリル(23 mL)-水(23 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I) (0.44 g)と過よう素酸ナトリウム(3.69 g)を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、酢酸エチルと水で希釈した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.62 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 182.1.

【0488】

C) 2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド
2-フルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド(0.62 g)のメタノール(17 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.16 g)を少量ずつ加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.44 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 184.1.

【0489】

D) 4-(クロロメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド(2.11 g)のTHF(46.1 mL)溶液に、氷冷下塩化チオニル(1.01 mL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付した。目的画分を集めてジイソプロピルエーテルで洗浄し、析出物を濾過した。母液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。この作業を3回繰り返して精製することにより標題化合物(0.96 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 202.1.

【0490】

E) メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.35 g)、4-(クロロメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(0.23 g)と炭酸ナトリウム(0.24 g)の1,2-ジメトキシエタン(5.40 mL)-水(1.80 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.07 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.37 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 346.2.

【0491】

F) メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.36 g)のDMF(7.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.05 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.41 g)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.29 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 478.0.

【0492】

G) メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.28 g)のDMF(6.00 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.29 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)と塩化リチウム(0.19 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 356.1.

【0493】

H) メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.19 g)のアセトン(2.20 mL)-アセトニトリル(2.20 mL)-水(2.20 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.07 g)と過よう素酸ナトリウム(0.56 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.19 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 358.2.

【0494】

I) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.09 g)のTHF(2.00 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.03 g)と無水硫酸マグネシウム(0.06 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール(2.00 mL)-THF(2.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.11 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.04 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.63 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.40 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J= 10.9, 3.4 Hz), 3.81-3.97 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.35-4.51 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, brs).

【0495】

実施例20-1
4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(4-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
亜塩素酸ナトリウム(22.2 g)の水溶液(50.0 mL)に3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(9.47 g)、りん酸二水素ナトリウム(33.2 g)と2-メチル-2-ブテン(32.5 mL)のtert-ブタノール(200 mL)-水(100 mL)混合物を氷冷下で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え、pHが2-3になるように調整した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(10.5 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0496】

B) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(10.5 g)のメタノール(50.0 mL)溶液に硫酸(5.00 mL)を室温で加え、60℃で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.40 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 185.0.

【0497】

C) メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(6.40 g)の酢酸(120 mL)溶液に臭素(1.87 mL)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物と原料の混合物を約2:1の比率で7.99 g得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.38 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.67 (1H, s).

【0498】

D) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)を、メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアートとメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアートの2:1混合物(7.99 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(11.6 g)、酢酸カリウム(8.94 g)およびトルエン(160 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物にtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)を追加し、100℃で3日撹拌した。反応混合物にtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)をさらに追加し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、析出物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.20 g)を得た。更にカラムクロマトグラフィーの第二画分から標題化合物(4.03 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 311.1.

【0499】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40 g)をメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(2.13 g) 、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（1.32 g）、炭酸ナトリウム(1.46 g)、DME(30.0 mL)および水(10.0 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.33 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 341.1.

【0500】

F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(0.33 g)のDMF(7.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.047 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.38 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.36 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 473.1.

【0501】

G) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.36 g)、トリブチルビニルスズ(0.33 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03 g)、塩化リチウム(0.24 g)およびDMF(7.2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.21 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 351.2.

【0502】

H) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-ビニルベンゾアート(0.21 g)、アセトン(2.3 mL)、アセトニトリル(2.3 mL)および水(2.3 mL)の混合物に、室温で酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.08 g)と過よう素酸ナトリウム(0.63 g)を加え、同温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.21 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 353.1.

【0503】

I) 4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(4-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.21 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.07 g)、無水硫酸マグネシウム(0.14 g)およびTHF(4.00 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール(4.00 mL)-THF(4.00 mL)混合溶媒に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.25 g)を加えて室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.64 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.23 (3H, d, J = 2.1 Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.64-3.95 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.55 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.68-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).

【0504】

実施例20-2
4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(4-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
当該化合物は、以下の方法でも合成した。

【0505】

A) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
2,3-ジフルオロ-4-メチル安息香酸(25.0 g)、水酸化ナトリウム(23.2 g)およびDMSO(250 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下140℃で12時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下、6M塩酸(100 mL)を加えた。室温で酢酸エチルと水を加えて有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(24.3 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.35 (3H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 10.37 (1H, s), 1H undetected.

【0506】

B) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(24.3 g)のメタノール(500 mL)溶液に硫酸(7.60 mL)を室温で加え、60℃で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテル(50 mL)を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(25.4 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.32 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 10.74 (1H, s).

【0507】

C) メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(25.4 g)の酢酸(250 mL)溶液に臭素(7.78 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物(21.1 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.37 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.97 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.65 (1H, s).

【0508】

D) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.0 g)をメチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(15.0 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(21.7 g)、酢酸カリウム(16.8 g)およびトルエン(290 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下で加え、110℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(12.3 g)を得た。この濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.99 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 311.2.

【0509】

E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.52 g)をメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(13.5 g) 、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(8.39 g）、炭酸ナトリウム(9.23 g)、DME(195 mL)および水(65.0 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合液で洗浄して粗生成物を得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した。これら得られた粗生成物を合わせ、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒で洗浄することにより標題化合物(12.4 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 341.1.

【0510】

F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(12.4 g)のDMF(250 mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(1.74 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(14.3 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(12.5 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 473.1.

【0511】

G) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(11.8 g)、トリブチルビニルスズ(11.9 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.88 g)、塩化リチウム(7.84 g) およびDMF(240 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.98 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 351.2.

【0512】

H) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-4-メチル-2-ビニルベンゾアート(7.97 g)、アセトン(93.0 mL)、アセトニトリル(93.0 mL)および水(93.0 mL)の混合物に、室温で酸化オスミウム(固定化触媒I)(2.89 g)と過よう素酸ナトリウム(24.3 g)を加え、同温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(7.97 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 353.2.

【0513】

I) 4-フルオロ-2-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-5-メチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
別名: 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(4-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(7.97 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(2.65 g)、無水硫酸マグネシウム(5.23 g)およびTHF(160 mL)の混合物を、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮した。残渣をメタノール(120 mL)-THF(150 mL)混合溶媒に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(9.59 g)を加えて室温で15時間撹拌した。さらにトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(9.59 g)を加えて3時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMSO−トルエンに溶解させてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物をTHFに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して粗生成物を得た。粗生成物(5.28 g)を熱エタノール(60 mL)に溶解し、氷冷下4時間かけて再結晶することにより標題化合物(4.88 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.71-1.87 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.97-4.15 (6H, m), 4.31-4.63 (2H, m), 6.39-6.50 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at d value (or d-spacing) = 12.8, 8.0, 7.5, 6.2, 6.0, 5.6, 5.0, 4.6, 4.5 and 4.2 A.

【0514】

実施例21
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(5-メチル-1-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-ホルミル-4-メチルベンゾアート(0.20 g)のTHF(4.00 mL)溶液に、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.07 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸(4.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.19 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.71-1.90 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.43-3.59 (2H, m), 3.98-4.15 (6H, m), 4.29-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0515】

実施例22
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.60 g)のDME(12.0 mL)溶液に、1-(ブロモメチル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(0.47ｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.16 g)と2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.96 mL)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加えて室温まで冷却し、析出物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.60 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 337.0.

【0516】

B) メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.60 g)のDMF(12.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.08 g)を加え、室温で30分間撹拌した。この反応混合物に、氷冷下、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.77 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗メチル 5-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-3,4-ジメチル-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートはこれ以上精製せず、次の工程に使用した。
上記化合物をDMF(12.0 mL)に溶解し、これにトリブチルビニルスズ(0.78 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.13 g)と塩化リチウム(0.53 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.16 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 347.2.

【0517】

C) メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.16 g)のアセトン(3.00 mL)-アセトニトリル(3.00 mL)-水(3.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.06 g)と過よう素酸ナトリウム(0.49 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.04 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 349.1.

【0518】

D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.04 g)のTHF(2.00 mL)溶液にアルゴン雰囲気下(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.01 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸(2.00 mL)で希釈し、アルゴン雰囲気下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.03 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.73-1.88 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 4.00-4.18 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 6.19-6.75 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.51 (1H, s).

【0519】

実施例23
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.50 g)のDME(12.0 mL)溶液に、4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン(0.39 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.07 g)と2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.63 mL)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (0.45 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, ddd, J = 8.3, 4.4, 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5, 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 10.90 (1H, s).

【0520】

B) メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(0.45 g)のDMF(5.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.07 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.55 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.63 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.19-2.32 (6H, m), 3.76-3.85 (6H, m), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, ddd, J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz), 6.99-7.16 (2H, m), 7.61 (1H, s).

【0521】

C) メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート (0.63 g)のDMF(7.00 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.61 mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05 g)と塩化リチウム(0.44 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.39 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 329.1.

【0522】

D) メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.39 g)のアセトン(9.00 mL)-アセトニトリル(9.00 mL)-水(9.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.15 g)と過よう素酸ナトリウム(1.27 g)を加え、室温で2.5日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して標題化合物(0.39 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 331.1.

【0523】

E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.35 g)のTHF(4.00 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.12 g)と無水硫酸マグネシウム(0.26 g)を加え、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮後、残渣をメタノール(2.00 mL)-THF(4.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.45 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.13 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.66 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.18-2.26 (6H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.9, 3.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.34-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.49-6.61 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, s).

【0524】

実施例24
1,5-アンヒドロ-2-(4-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(4.54 g)のDMF(34.0 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(2.47 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (5.20 g) を得た。
MS: [M-H]⁺ 276.7.

【0525】

B) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(5.20 g)のトルエン(140 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(7.09 g)、酢酸カリウム(5.48 g)とtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.65 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.54 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 327.1.

【0526】

C) メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.90 g)のDME(13.5 mL)-水(4.50 mL)の混合溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.43 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16 g)と炭酸ナトリウム(0.58 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.37 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 318.9.

【0527】

D) メチル 3-クロロ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾアート(0.36 g)のDMF(7.50 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.05 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.36 g)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.51 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 451.8.

【0528】

E) メチル 3-クロロ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 3-クロロ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.51 g)のDMF(10.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.54 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.04 g)と塩化リチウム(0.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.31 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 331.1.

【0529】

F) メチル 3-クロロ-2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾアート
メチル 3-クロロ-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ビニルベンゾアート(0.31 g)のアセトン(3.60 mL)-アセトニトリル(3.60 mL)-水(3.60 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)と過よう素酸ナトリウム(1.00 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.31 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0530】

G) 1,5-アンヒドロ-2-(4-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
メチル 3-クロロ-2-ホルミル-5-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾアート(0.10 g)のTHF(2.00 mL)溶液に、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.04 g)と無水硫酸マグネシウム(0.07g)を加え、室温で6時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮後、残渣をメタノール(2.00 mL)-THF(2.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.19 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.62 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.07 (2H, s), 4.39-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, s).

【0531】

実施例25-1
2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
A) 5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン
(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール(1.08 g)のTHF(15.0 mL)溶液に、氷冷下塩化チオニル(1.57 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.81 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0532】

B) メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.80 g)のDME(12.0 mL)-水(4.00 mL)混合溶液に、5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン(0.41ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15 g)と炭酸ナトリウム(0.55 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.48 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 286.1.

【0533】

C) メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート(0.48 g)のDMF(9.50 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.08 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.66 g)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.70 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 418.1.

【0534】

D) メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.70 g)のDMF(14.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.80 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.06 g)と塩化リチウム(0.53 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.44 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 296.1.

【0535】

E) メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート(0.44 g)のアセトン(5.40 mL)-アセトニトリル(5.40 mL)-水(5.40 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.19 g)と過よう素酸ナトリウム(1.59 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗生成物として標題化合物(0.44 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 298.1.

【0536】

F) 2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート(0.15 g)のTHF(2.90 mL)溶液に、(1S,2S)-アミノシクロヘキサノール(0.06 g)と無水硫酸マグネシウム(0.11 g)を加え、室温で6時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮後、残渣をメタノール(2.90 mL)-THF(2.90 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.21 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22-1.38 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, m), 3.81 (1H, td, J = 10.7, 4.1 Hz), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).

【0537】

実施例25-2
2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オンは、以下の方法でも合成した。

【0538】

A) 5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン 塩酸塩
(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール(1.24 g)のTHF(12.4 mL)溶液に、氷冷下塩化チオニル(1.10 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁した。析出物を濾取後酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し標題化合物(1.64 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.72 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).

【0539】

B) メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(2.00 g)のDME(30.0 mL)-水(10.0 mL)混合溶液に、5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン 塩酸塩(1.22ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.38 g)と炭酸ナトリウム(2.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.57 g)を得た。
MS: [M-H]⁺ 286.1.

【0540】

C) メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート(1.57 g)、水素化ナトリウム(0.26 g) とDMF(32.0 mL)の混合物に、氷冷下N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.16 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.76 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 418.1.

【0541】

D) メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.76 g)のDMF(16.0 mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.87 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.06 g)と塩化リチウム(0.57 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 296.2.

【0542】

E) メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート
メチル 3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-ビニルベンゾアート(0.49 g)のアセトン(6.10 mL)-アセトニトリル(6.10 mL)-水(6.10 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.21 g)と過よう素酸ナトリウム(1.79 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.47 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 298.1.

【0543】

F) 2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,5-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-ホルミル-3,4-ジメチル-5-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ベンゾアート(0.47 g)のTHF(9.40 mL)溶液に、(1S,2S)-アミノシクロヘキサノール(0.18 g)と無水硫酸マグネシウム(0.37 g)を加え、室温で6時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮後、残渣をメタノール(9.40 mL)-THF(9.40 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.67 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.20 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22-1.39 (3H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz), 3.74-3.88 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at d value (or d-spacing) = 18.5, 10.3, 9.2, 7.0, 5.3, 5.1, 4.7, 4.4, 4.3 and 4.2 A.

【0544】

実施例26
1,5-アンヒドロ-2-(6-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(1.07 g)、4-(クロロメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(0.89 ｇ）、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(3.50 mL)およびDME(20.0 mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.14 g)をアルゴン雰囲気下加え、80℃で終夜撹拌後、室温で週末撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を分離して水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.10 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 312.0.

【0545】

B) メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート
メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンゾアート(1.10 g)のDMF(20.0 mL)溶液をアルゴン雰囲気下氷冷し、水素化ナトリウム(0.15 g)を加えて室温で30分間撹拌した。この反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.51 g)を氷冷下加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-3,4-ジメチル-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートはこれ以上精製せず、次の工程に使用した。
上記化合物と塩化リチウム(1.04 g)、トリブチルビニルスズ(1.54 mL)とDMF(20.0 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12 g)を加え、90℃で2時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物にアルゴン雰囲気下トリブチルビニルスズ(1.54 mL)と加えて90℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと10%フッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.67 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 322.1.

【0546】

C) メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-3,4-ジメチル-2-ビニルベンゾアート(0.67 g)と過よう素酸ナトリウム(2.22 g)のアセトン(15.0 mL)-アセトニトリル(15.0 mL)-水(15.0 mL)の混合物に、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.25 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 326.1.

【0547】

D) 1,5-アンヒドロ-2-(6-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-4,5-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
メチル 5-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-ホルミル-3,4-ジメチルベンゾアート(0.25 g)のTHF(5.00 mL)溶液に(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.09 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸(5.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.24 g)を加えてアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.16 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.73-1.89 (1H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.99-4.19 (6H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.55 (2H, m).

【0548】

実施例38
rac-2-(trans-2-メトキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン
実施例8と同様の方法で得られたrac-2-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.06 g)のDMF(1.20 mL)溶液に水素化ナトリウム(9.0 mg)を氷冷下加えて20分間撹拌後、同温でヨウ化メチル(0.05 mL)を加え、窒素雰囲気下室温で2晩撹拌した。この反応混合物に、氷冷下水素化ナトリウム(9.0 mg)を加えた後、室温で7時間撹拌した。氷冷下、水に反応混合物を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) 続くHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(0.004 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29-1.46 (3H, m), 1.63-1.96 (4H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.38-3.51 (1H, m), 4.04-4.17 (3H, m), 4.34 (2H, s), 6.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0549】

実施例57
5-エチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(15.0 g)のメタノール(150 mL)溶液に氷冷下塩化チオニル(10.1 mL)を滴下した。反応液をアルゴン雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(14.2 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).

【0550】

B) メチル 2-ヒドロキシ-4-ビニルベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.0 g)のDMF(50.0 mL)溶液にトリブチルビニルスズ(6.18 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 塩化物(0.46 g)と塩化リチウム(4.07 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0551】

C) メチル 4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ビニルベンゾアート(2.31 g)のエタノール(25.0 mL)溶液にパラジウム−カーボン(1.38 g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.43 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 181.1.

【0552】

D) メチル 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.43 g)の酢酸(15.0 mL)溶液に氷冷下臭素(1.40 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取した後、減圧下乾燥させて標題化合物(2.21 g)をメチル 3,5-ジブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートとの2:1の混合物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0553】

E) メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートとメチル 3,5-ジブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートの混合物(1.00 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(1.47 g)、酢酸カリウム(1.14 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.14 g)およびトルエン(20.0 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.82 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 307.2.

【0554】

F) メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.41 g)、3-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.44 ｇ）、炭酸ナトリウム(0.28 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15 g)、DME(15.0 mL)および水(5.0 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.26 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 351.1.

【0555】

G) メチル 4-エチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート(0.26 g)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.29 g)のDMF(3.00 mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(0.04 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.32 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 483.1.

【0556】

H) メチル 4-エチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート
メチル 4-エチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(0.32 g)、トリブチルビニルスズ(0.32 g)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)、塩化リチウム(0.21 g)とDMF(6.00 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付して標題化合物(0.21 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0557】

I) メチル 4-エチル-2-ホルミル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート
メチル 4-エチル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-ビニルベンゾアート(0.21 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.08 g)および過よう素酸ナトリウム(0.64 g)のアセトン(4.00 mL)-アセトニトリル(4.00 mL)-水(4.00 mL)混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物(0.21 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。

【0558】

J) 5-エチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン
メチル 4-エチル-2-ホルミル-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ベンゾアート(0.11 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(0.03 g)と無水硫酸マグネシウム(0.07 g)のTHF (3.00 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣を酢酸(3.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.09 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して酢酸エチル/ヘキサンより結晶化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47-1.63 (1H, m), 1.74-2.00 (3H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.44-3.67 (3H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, s), 7.63-7.75 (3H, m).

【0559】

実施例96
4-フルオロ-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン
A) 2-フルオロ-3-メトキシフェノール
2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸(30.4 g)のTHF(300 mL)溶液に過酸化水素水(100 mL, 30% wt in water)を滴下し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、飽和亜硫酸ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(24.8 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, brs), 6.53 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, td, J = 8.4, 2.0 Hz).

【0560】

B) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
2-フルオロ-3-メトキシフェノール(22.0 g)とトリエチルアミン(93.9 g)のジクロロエタン(250 mL)溶液に塩化マグネシウム(71.7 g)を加え、40℃で1時間撹拌した。この混合物にパラホルムアルデヒド(46.5 g)を加え、16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、1N塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(26.0 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.98 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 9.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). One active proton was not observed.

【0561】

C) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(10.0 g)とりん酸二水素ナトリウム(22.9 g)のDMSO(100 mL)と水(25.0 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(14.5 g)の水溶液(30.0 mL)を滴下し、20℃で16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水で希釈後酢酸エチルで6回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、標題化合物(7.42 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.89 (3H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz). Two active protons were not observed.

【0562】

D) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(7.30 g)のDMF(70.0 mL)溶液にNBSを加え、25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.86 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.00 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz). Two active protons were not observed and it contained some impurity.

【0563】

E) メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(0.70 g)のメタノール(15.0 mL)溶液に氷冷下塩化チオニル(0.39 mL) を滴下した。反応液をアルゴン雰囲気下70℃で15時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.52 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ 3.97 (3H, s), 4.12 (3H, d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.84 (1H, s).

【0564】

F) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアート(0.52 g)のDME(10.0 mL)溶液にビス(ピナコラト)二ホウ素(0.71 g)、酢酸カリウム(0.55 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.08 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を注ぎ酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し粗生成物としてメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを得た。上記粗生成物のDME(10.0 mL)溶液に1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.44 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.08 g)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1.86 mL)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.21 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ 3.92 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.94-3.97 (3H, m), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.24 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 10.81 (1H, s).

【0565】

G) メチル 2-エテニル-3-フルオロ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート
メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.21 g)のDMF(5.00 mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で0.5時間撹拌した。反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗生成物としてメチル 3-フルオロ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートを得た。得られた粗生成物とトリブチルビニルスズ(0.26 mL)、塩化リチウム(0.19 g)のDMF(5.00 mL)混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物に10%フッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトで濾別した。濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付して標題化合物(0.12 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 367.2.

【0566】

H) 4-フルオロ-5-メトキシ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-エテニル-3-フルオロ-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアート(0.12 g)のアセトン(2.00 mL)-アセトニトリル(2.00 mL)-水(2.00 mL)混合溶液に、酸化オスミウム(固定化触媒I) (0.04 g)と過よう素酸ナトリウム(0.35 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、粗生成物としてメチル 3-フルオロ-2-ホルミル-4-メトキシ-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ベンゾアートを得た。得られた粗生成物の20%v/vをTHF(2.00 mL)に溶解し、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(0.006 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸(1.00 mL)で希釈し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.03 g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(水/アセトニトリル含0.1%TFA)で精製した。各フラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.90 mg)を得た。
MS: [M+H]⁺ 422.2.

【0567】

実施例113
rac-3-フルオロ-4-((2-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6,7-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)ベンズアミド
rac-3-フルオロ-4-((2-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6,7-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル(0.08 g)と炭酸カリウム(0.08 g)のDMSO(2.00 mL)混合液に、氷冷下35% 過酸化水素水(0.17 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル−THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(0.07 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 413.2.

【0568】

上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、表１中のの実施例27〜37、39〜56、58〜95、97〜112、114〜168の化合物を製造した。実施例化合物を表１に示す。表中のMSは実測値を示す。

【0569】

【表1-1】

【0570】

【表1-2】

【0571】

【表1-3】

【0572】

【表1-4】

【0573】

【表1-5】

【0574】

【表1-6】

【0575】

【表1-7】

【0576】

【表1-8】

【0577】

【表1-9】

【0578】

【表1-10】

【0579】

【表1-11】

【0580】

【表1-12】

【0581】

【表1-13】

【0582】

【表1-14】

【0583】

【表1-15】

【0584】

【表1-16】

【0585】

【表1-17】

【0586】

【表1-18】

【0587】

【表1-19】

【0588】

【表1-20】

【0589】

【表1-21】

【0590】

【表1-22】

【0591】

【表1-23】

【0592】

【表1-24】

【0593】

【表1-25】

【0594】

【表1-26】

【0595】

【表1-27】

【0596】

【表1-28】

【0597】

【表1-29】

【0598】

【表1-30】

【0599】

【表1-31】

【0600】

【表1-32】

【0601】

【表1-33】

【0602】

【表1-34】

【0603】

製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。

【0604】

製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。

【0605】

試験例1
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度 (最終濃度0.6-0.8 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトM1受容体 (hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (Recording medium (同仁化学)、0.1% BSA (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08% Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。2.4-3.2 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B (HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。

【0606】

【表2-1】

【0607】

【表2-2】

【0608】

【表2-3】

【0609】

【表2-4】

【0610】

試験例2
myo-Inositol 1 phosphate（IP1）の測定
動物は雄性Long Evansラットを使用し、少なくとも1週間順化させた後使用した。被験化合物は0.5%（w/v）メチルセルロース水溶液に懸濁後、経口投与を行い、一定時間後に塩化リチウムは生理食塩水に溶解後、皮下投与を行った。一定時間後に両側海馬を単離し、その湿重量を計量した。単離された海馬をHEPES bufferでホモジナイズ後、遠心分離を行った。上清中のIP1濃度及びタンパク質濃度はそれぞれIP-One HTRF(R) assay kit（Cisbio Bioassays）及びBCA Protein Assay Kit（Thermo Scientific）を用いて定量した。IP1産生量はタンパク質濃度に対するIP1濃度で表した。IP1産生増加率はVehicle投与群を100%とした時の相対値として示した。結果を表３に示す。

【0611】

【表3】

【0612】

試験例3
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、獲得試行および保持試行の2試行から成る。試験には、スコポラミン誘発記憶欠損モデルを採用し、Long Evans系雄性ラット(7週齢)を使用した。試験前日に実験装置(40×40×50 cmの箱)内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質は、獲得試行2時間前に単回経口投与した。獲得試行30分前に、ラットに学習記憶欠損を誘発させるため、スコポラミン0.1 mg/kgを皮下投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個(A1、A2)を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への探索時間を計測した。獲得試行の4時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体(A3)と、それとは違った新奇物体(B)各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への探索時間を計測し、新奇物体探索率を算出した。新奇物体探索率は、新奇物体探索時間/(新奇物体探索時間＋既知物体探索時間)×100 (%)で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を以下に示す。
新奇物体探索率(%)
対照群：63.35±1.59％
溶媒−スコポラミン群：52.08±2.47％
実施例番号18 (3 mg/kg)−スコポラミン群：59.11±3.87％

対照群：66.4±2.3％
溶媒−スコポラミン群：50.4±2.4％
実施例番号20 (3 mg/kg)−スコポラミン群：61.2±3.1％

対照群：62.37±3.24 %
溶媒−スコポラミン群：48.39±2.01 %
実施例番号25 (10 mg/kg)−スコポラミン群：57.55±5.03 %

【産業上の利用可能性】

【0613】

本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬の医薬として有用である。

【0614】

本出願は、日本で２０１４年４月２３日に出願された特願２０１４−０８９５８５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。