特許 6548336 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6548336

(24)【登録日】2019年7月5日

(45)【発行日】2019年7月24日

(54)【発明の名称】光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20190711BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20190711BHJP

   C07C 251/08 20060101ALN20190711BHJP

   B01J 31/22 20060101ALN20190711BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20190711BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20190711BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20190711BHJP

   A61P 7/04 20060101ALN20190711BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALN20190711BHJP

   A61K 31/444 20060101ALN20190711BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20190711BHJP

   C07F 15/02 20060101ALN20190711BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190711BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D471/04 107E

   !C07C251/08

   !B01J31/22 Z

   !A61P43/00 111

   !A61P1/04

   !A61P35/00

   !A61P7/04

   !A61K31/4439

   !A61K31/444

   !C07B53/00 B

   !C07F15/02

   !C07B61/00 300

【請求項の数】4

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2016-566484(P2016-566484)

(86)(22)【出願日】2015年12月25日

(86)【国際出願番号】JP2015086163

(87)【国際公開番号】WO2016104668

(87)【国際公開日】20160630

【審査請求日】2017年9月5日

(31)【優先権主張番号】特願2014-264317(P2014-264317)

(32)【優先日】2014年12月26日

(33)【優先権主張国】JP

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２６年度、独立行政法人科学技術振興機構、研究成果展開事業 センター・オブ・イノベーションプログラム「若者と共存共栄する持続可能な健康長寿社会を目指す〜Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ Ｌｉｆｅ Ｃａｒｅ， Ａｇｅｌｅｓｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＣＯＩ拠点〜」委託研究開発、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願

(73)【特許権者】

【識別番号】504137912

【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学

(73)【特許権者】

【識別番号】591040753

【氏名又は名称】東和薬品株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100144048

【弁理士】

【氏名又は名称】坂本 智弘

(72)【発明者】

【氏名】中村 栄一

(72)【発明者】

【氏名】イリエシュ ラウレアン

(72)【発明者】

【氏名】大平落 洋二

(72)【発明者】

【氏名】泉 拓洋

(72)【発明者】

【氏名】西口 茂信

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００１／０８３４７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平１０−５０４２９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１１２４４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０４７６８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５２３２０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０８９４０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１６２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０４３６０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 TORU Takeshi, BOLM Carsten，Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfoxides，Organosulfur Chemistry in Asymmetric Synthesis.，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.，２００８年，p.1-29

【文献】 O'MAHONY Graham E., et al.，Copper-Catalyzed Asymmetric Oxidation of Sulfides，Journal of Organic Chemistry，２０１２年，Vol.77(7)，p.3288-3296

【文献】 O'MAHONY Graham E., et al.，Investigation of steric and electronic effects in the copper-catalysed asymmetric oxidation of sulfi，Tetrahedron，２０１３年，Vol.69(47)，p.10168-10184

【文献】 BOLM Carsten, et al.，Iron-Catalyzed Asymmetric Sulfide Oxidation with Aqueous Hydrogen Peroxide，Angewandte Chemie, International Edition，２００３年，Vol.42(44)，p.5487-5489

【文献】 BOLM Carsten, et al.，Highly Enantioselective Iron-Catalyzed Sulfide Oxidation with Aqueous Hydrogen Peroxide under Simple，Angewandte Chemie, International Edition，２００４年，Vol.43(32)，p.4225-4228

【文献】 BOLM Carsten, et al.，Investigations on the Iron-Catalyzed Asymmetric Sulfide Oxidation，Chemistry - A European Journal，２００５年，Vol.11(4)，p.1086-1092

【文献】 KELLY Padraig, et al.，Asymmetric Synthesis of Aryl Benzyl Sulfoxides by Vanadium-Catalysed Oxidation: A Combination of Ena，European Journal of Organic Chemistry，２００６年，Vol.19，p.4500-4509

【文献】 BUHLER Stefanie, et al.，Chiral Sulfoxides as Metabolites of 2-Thioimidazole-Based p38r Mitogen-Activated Protein Kinase Inhi，Journal of Medicinal Chemistry，２０１１年，Vol.54(9)，p.3283-3297

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１のスルフィドまたはその塩を酸化して式２の光学活性のスルホキシドまたはその塩を製造する方法であって、

【化1】

［式中、ＡはＣＨまたはＮを表す。
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルコキシを表す。
Ｒ^２は、１〜３個あってよく、それぞれ独立して、アルキル、ジアルキルアミノ、またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシを表す。
＊はＲ配置またはＳ配置を表す。］
式３の不斉配位子の存在下、

【化2】

［式中、Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲンを表す。
Ｒ^４は、３級アルキルを表す。
＊＊はＲ配置またはＳ配置を表す。］
置換されていてもよい安息香酸またはその塩を添加して、鉄塩を用いて、過酸化水素で酸化することを特徴とし、
置換されていてもよい安息香酸における置換基が、アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アルキル及びジアルキルアミノから選択される置換基である製造方法。

【請求項2】

他のスルフィドまたは他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを反応系に添加した後に、式１のスルフィドまたはその塩の酸化反応を行う、請求項１に記載の製造方法であって、
他のスルフィドが、式：Ｒ^５−Ｓ−Ｒ^６
［式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す。］
で表されるスルフィドである製造方法。

【請求項3】

Ｒ^３が共に塩素原子であり、Ｒ^４がｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

式２の光学活性のスルホキシドが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、不斉配位子の存在下、鉄塩を用いて不斉酸化することによる光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

プロトンポンプ阻害薬は、胃の壁細胞のプロトンポンプに作用して胃酸の分泌を抑制する薬であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症またはZollinger-Ellison症候群の治療、および胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃またはヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の治療等に用いられている。プロトンポンプ阻害化合物として、例えば、以下に示すオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、デクスランソプラゾールに代表される、ベンズイミダゾール型又はイミダゾピリジン型の化合物等が知られている。本明細書において、プロトンポンプ阻害化合物、ベンズイミダゾール型又はイミダゾピリジン型の化合物との用語には、中性の形態又は塩の形態のいずれか、もしくは両方の形態が含まれる。

【化1】

【0003】

プロトンポンプ阻害化合物は、その共通する特徴的な構造に含まれるスルホキシドの硫黄原子の立体に基づいて、Ｓ体、Ｒ体およびラセミ体が存在しうる。オメプラゾールについて言えば、ラセミ体がオメプラゾールと呼ばれ、その一方のＳ体がエソメプラゾールと呼ばれて、市販されている。エソメプラゾールは、オメプラゾールと比べて薬物動態および薬力学作用の個体間変動が小さく、オメプラゾール以上の臨床効果を発揮する薬剤を目指して開発された。このように、プロトンポンプ阻害化合物は、ラセミ体と比較して光学活性体はより優れた臨床効果が期待できることから、その光学活性体を効率的に製造する方法が望まれていた。
特許文献１には、ラセミ体のオメプラゾールを光学活性の酸とのエステルに誘導してジアステレオマーを分割することでエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。しかし、多段階の工程が必要であり、他方の光学異性体を廃棄するため、好ましい方法ではない。

【0004】

非特許文献１および特許文献２には、光学活性体のエソメプラゾールを不斉酸化によって製造する方法が記載されている。同方法では、チタンを触媒として、不斉配位子に（Ｓ，Ｓ）−酒石酸ジエチル、酸化剤としてクメンハイドロパーオキサイドを用いており、９４％ｅｅ以上のエナンチオ選択性が得られたと報告されている。しかし、このチタン触媒を用いた不斉酸化反応には再現性がないことが記載され、特に小スケールでは４モル％の触媒量で９１％ｅｅの不斉酸化ができたものの、大スケールではその触媒量では高い不斉酸化が再現されず、例えば３０モル％の触媒量が必要であったと記載されている。このように、工業的なスケールでは、触媒および不斉配位子が大量に必要であり、さらにはこれらの触媒、不斉配位子および酸化剤が高価であり、取扱いが容易ではない点で問題があった。
特許文献３および４には、非特許文献１の方法をランソプラゾール等の他のプロトンポンプ阻害化合物に適用した実施例が記載されている。特許文献５には、非特許文献１の方法で、酒石酸誘導体に代えて光学活性のマンデル酸メチルを用いてエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。以上の特許文献３〜５の方法では、非特許文献１の方法と同様に大量のチタン触媒が用いられている。

【0005】

特許文献６には、非特許文献１の方法で、チタン触媒に代えてジルコニウムまたはハフニウムを用いてパントプラゾール等の光学活性体を製造する方法が記載されている。しかし、触媒、不斉配位子および酸化剤が高価であり、取扱いが容易ではない点で問題があった。
特許文献７には、タングステンまたはバナジウムを触媒として不斉配位子としてアルカロイド誘導体またはイミン誘導体を用いて過酸化水素を酸化剤としてテナトプラゾールの光学活性体を製造する方法が記載されている。例えば、実施例１には、反応後、抽出して減圧濃縮することで、所望の光学異性体が収率７０％で９０％ｅｅで得られたと書かれている。しかし、単に抽出しただけでは共存するはずであるスルホン体および未反応のスルフィド体の含有量が記載されておらず、さらに再結晶後の収量も全く記載されていない。ついては、上記の収率は不純物を含む数値と思われ、信頼性が無く、収率は高くはないと考えられる。さらに特許文献６と同様に、触媒および不斉配位子が高価であり、取扱いが容易でない問題があった。

【0006】

非特許文献２には、タングステン触媒と不斉配位子のアルカロイド誘導体を用いて過酸化水素を酸化剤としてランソプラゾールの光学活性体を製造したことが記載されている。しかし、触媒および不斉配位子が高価であり、取扱いが容易ではない点で問題があった。
特許文献８には、マンガンを触媒としてサレン誘導体を不斉配位子として過酸化水素を酸化剤としてエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。しかし、収率が６〜６２％であって、エナンチオ選択性が３〜６２％ｅｅであり、光学活性体の製造方法としては十分ではない。さらに、マンガンを鉄に代えた例として、実施例３７が記載されており、収率が１７％でエナンチオ選択性が１８％ｅｅであった。特許文献８を読んだ当業者は、エソメプラゾールを含むベンズイミダゾール型およびイミダゾピリジン型の類似構造を有するプロトンポンプ阻害剤の製造において、鉄はマンガンよりも触媒として劣っており、好ましい触媒ではないと理解する。

【0007】

スルフィドの不斉酸化に関して、鉄触媒を用いる方法が非特許文献３および４に記載されている。同方法では、特定のイミン化合物を不斉配位子とし、鉄塩に鉄（III）アセチルアセトナートを、酸化剤として過酸化水素水を用いている。非特許文献４の表３によれば、添加物を加えた実験では、収率が３６〜７８％であって、エナンチオ選択性が２３〜９６％ｅｅである。このように、収率およびエナンチオ選択性が大きく変化するのは、原料のスルフィドの構造に大きく依存しているためと思われる。また用いられたスルフィドは主として芳香族炭化水素基とアルキル基を有するものに限られている。従って、複素環を有する化合物に適用した場合に、いかなる収率およびエナンチオ選択性で不斉酸化できるかは当業者には全く予測できなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】特表平７−５０９４９９

【特許文献2】特表平１０−５０４２９０

【特許文献3】ＷＯ０１／８３４７３

【特許文献4】ＷＯ２００８／０４７６８１

【特許文献5】ＷＯ０３／０８９４０８

【特許文献6】特表２００６−５１６２６１

【特許文献7】特表２００６−５２３２０１

【特許文献8】ＷＯ２０１０／０４３６０１

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3819-3825

【非特許文献2】Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 407-410

【非特許文献3】Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4225-4228

【非特許文献4】Chem. Eur. J., 2005, 11, 1086-1092

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の課題は、高純度の光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を高い収率およびエナンチオ選択性で、安全で安価に製造する方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、プロトンポンプ阻害化合物の原料スルフィドに鉄触媒を用いた不斉酸化を施したところ、今まで達成されなかった高い収率および高いエナンチオ選択性で光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を製造できることを見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式１のスルフィドまたはその塩を酸化して式２の光学活性のスルホキシドまたはその塩を製造する方法であって、

【化2】

［式中、ＡはＣＨまたはＮを表す。
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルコキシを表す。
Ｒ^２は、１〜３個あってよく、それぞれ独立して、アルキル、ジアルキルアミノ、またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシを表す。
＊はＲ配置またはＳ配置を表す。］

【0012】

式３の不斉配位子の存在下、

【化3】

［式中、Ｒ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルコキシを表す。
Ｒ^４は、３級アルキルを表す。
＊＊はＲ配置またはＳ配置を表す。］
鉄塩を用いて、過酸化水素で酸化することを特徴とする製造方法。

【0013】

［２］ 置換されていてもよい安息香酸またはその塩を添加して酸化反応を行う、［１］に記載の製造方法。
［３］ 他のスルフィドまたは他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを反応系に添加した後に、式１のスルフィドまたはその塩の酸化反応を行う、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ Ｒ^３が共に塩素原子であり、Ｒ^４がｔ−ブチルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 式２の光学活性のスルホキシドが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。

【0014】

［６］ 式４の不斉配位子で配位された鉄錯体。

【化4】

［式中、＊＊はＲ配置またはＳ配置を表す。］

【発明の効果】

【0015】

鉄錯体を用いる本発明の製造方法によって、高純度の光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を高い収率およびエナンチオ選択性で、安全に安価に製造することができる。また、多くの従来技術で用いられているクメンハイドロパーオキサイド等と異なって、酸化剤として安価で安全な過酸化水素を用いているため、反応後は水が生成するだけであり、副生成物の処理が不要である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、式１のスルフィドまたはその塩を酸化して式２の光学活性のスルホキシドまたはその塩を製造する方法であって、式３の不斉配位子の存在下、鉄塩を用いて、過酸化水素で酸化することを特徴とする製造方法である。

【0017】

１．式１のスルフィドおよび式２の光学活性のスルホキシド
Ｒ^１における「ハロゲンで置換されていてもよいアルキル」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される１または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキル等が挙げられる。
Ｒ^１における「ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される１または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシ等が挙げられ、好ましくは１または２個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ等が挙げられる。
Ｒ^２における「アルキル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキル等が挙げられ、好ましくはメチル等が挙げられる。
Ｒ^２における「ジアルキルアミノ」としては、例えば、２個の直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されたアミノ等が挙げられ、好ましくはメチルイソブチルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^２における「ハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される１または複数のハロゲン、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシで、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、３−メトキシプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。

【0018】

式２の光学活性のスルホキシドにおける＊は、Ｒ配置またはＳ配置を表す。光学活性のスルホキシドの望ましい立体配置はその生物活性に応じて決定されるが、好ましくはＳ配置が挙げられる。
式２の光学活性のスルホキシドの好ましい例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体が挙げられ、特に好ましくはオメプラゾールのＳ配置の光学活性体であるエソメプラゾールが挙げられる。
「式１のスルフィドの塩」および「式２の光学活性のスルホキシドの塩」としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩等が挙げられる。具体的には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。式２の光学活性のスルホキシドの塩としては、薬学上許容される塩が好ましい。

【0019】

２．式３の不斉配位子
Ｒ^３における「ハロゲン」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、より好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられ、特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
Ｒ^３における「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ^３における「アリールスルホニル」としては、例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニル等が挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ^３における「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルカノイル等が挙げられ、好ましくは、アセチル等が挙げられる。
Ｒ^３における「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。

【0020】

Ｒ^３における「ハロゲンで置換されていてもよいアルキル」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される１または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキル等が挙げられ、好ましくはパーフルオロアルキル等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ^３における「ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される１または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシ等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
Ｒ^３の好ましい例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル等が挙げられ、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル等が挙げられ、さらに好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に好ましくは塩素原子が挙げられる。２つのＲ^３は、それぞれ同一であっても、異なっていてもよく、好ましくは同一であるものが挙げられる。

【0021】

Ｒ^４における「３級アルキル」としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｔ−ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、ｔ−ブチルが挙げられる。
式３の不斉配位子における＊＊は、Ｒ配置またはＳ配置を表し、目的の光学活性のスルホキシドの立体に合わせて、不斉配位子のＲ配置またはＳ配置を使い分けることが出来る。好ましくはＳ配置のものが挙げられる。Ｓ配置の式３の不斉配位子を用いて不斉酸化を行うことで、Ｓ配置の式２の光学活性のスルホキシドを製造することができる。
特に好ましい不斉配位子としては、式４の不斉配位子が挙げられる。

【0022】

３．製造方法
本発明の製造方法は、例えば、式３の不斉配位子を鉄塩と反応させて式３の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させ、その後、式１のスルフィドまたはその塩を加え、過酸化水素を添加して反応させることで実施できる。
本発明の製造方法で用いられる「鉄塩」としては、反応系中で式３の不斉配位子で配位されるものであればいかなるものも使用することができる。鉄塩の鉄は、２価であっても３価であってもよい。具体的な鉄塩としては、例えば、鉄（III）アセチルアセトナート、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）、臭化鉄（II）、臭化鉄（III）、酢酸鉄（II）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（II）、テトラフルオロホウ酸鉄（II）、過塩素酸鉄（II）、過塩素酸鉄（III）、硫酸鉄（II）、鉄（II）ジ［ビス（トリフルオロメチルスルホニル)イミド］等が挙げられる。好ましい鉄塩として、鉄（III）アセチルアセトナート等が挙げられる。
本発明の製造方法において、鉄塩の量としては、式１のスルフィドに対して、例えば約０．１〜約２０モル％が挙げられ、好ましくは約２〜約１５モル％が挙げられ、より好ましくは約５〜約１２モル％が挙げられる。非引用文献１等に記載されているチタン触媒とは異なって、製造スケールが大きくなっても鉄塩の当量を増やす必要がない。
式３の不斉配位子の量としては、鉄塩に対して、約１〜約５当量が挙げられ、好ましくは約１．０５〜約３当量が挙げられ、より好ましくは約１．１〜約２当量が挙げられ、さらに好ましくは約１．１〜約１．５当量が挙げられる。
式３の不斉配位子は、鉄塩と反応溶媒中で、例えば、約０〜約４０℃等、好ましくは、約１０〜約３０℃で、例えば約１０分〜約２４時間、好ましくは約２０分〜約５時間、さらに好ましくは約３０分〜約１時間、混合することで、式３の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させることができる。

【0023】

本発明の製造方法で用いられる「過酸化水素」としては、例えば、市販されている３０〜５０％の過酸化水素水等を好適に用いることができる。また、例えば、過酸化水素が尿素に包接された尿素・過酸化水素（尿素-過酸化水素付加体，略称ＵＨＰ）を用いることもできる。過酸化水素の量としては、式１のスルフィドに対して、例えば、約１．１〜約５当量が挙げられ、好ましくは約１．２〜約３当量が挙げられ、より好ましくは約１．５〜約２．５当量が挙げられ、さらに好ましくは約１．８〜約２．３当量が挙げられる。
「反応溶媒」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール、アセトニトリル等のニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド、およびこれらの溶媒とトルエン、アニソール等の芳香族炭化水素との混合溶媒、ならびにこれらの溶媒の混合物等が挙げられる。さらにこれらの溶媒は水との混合溶媒とすることもできる。好ましい反応溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール等のアルコールとトルエン等の芳香族炭化水素との混合溶媒等が挙げられ、より高いエナンチオ選択性を与える。
反応溶媒の量としては、式１のスルフィドに対して、例えば、約４〜約１５重量倍の量が挙げられ、好ましくは約５〜約１０重量倍の量が挙げられる。

【0024】

「反応温度」としては、例えば、約−８０〜約３０℃等が挙げられ、好ましくは約−３０〜約１５℃が挙げられ、より好ましくは約−１５〜約５℃が挙げられる。１５℃を超える温度では、エナンチオ選択性が低下する傾向にあるため、１５℃よりも低い温度で反応することが好ましい。
「反応時間」としては、例えば、約１〜約５０時間等が挙げられ、好ましくは、操作面から約２〜約２４時間等が挙げられる。反応の進行を、ＨＰＬＣ等で追跡して最適の時点で反応を止めることが好ましい。スルフィドは酸化されて目的とするスルホキシドになるが、副反応としてそのスルホキシドがさらに酸化されてスルホンが生成する。Ｓ配置の式３の不斉配位子を用いた場合、Ｓ−スルホキシドがＲ−スルホキシドよりも優先して生成する。また、副反応であるスルホンへの酸化は、逆にＲ−スルホキシドがＳ−スルホキシド体よりも優先して進行する。従って、この２段階目の酸化によって、エナンチオ選択性が向上することにもなる。

【0025】

本発明の製造方法において、置換されていてもよい安息香酸またはその塩を添加して酸化反応を行うことで、エナンチオ選択性をより向上させることができる。また置換されていてもよい安息香酸またはその塩は、式３の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させた後に加えることが出来る。
「置換されていてもよい安息香酸」における置換基としては、例えば、フェニル等のアリール、メトキシ等のアルコキシ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン、メチル、エチル等のアルキル、ジメチルアミノ等のジアルキルアミノ等が挙げられる。好ましい置換基としては、ジメチルアミノ、メトキシ等が挙げられる。置換基は１または複数あってもよく、好ましい置換位置としては、４位が挙げられる。「置換されていてもよい安息香酸」の好ましい例としては、４−ジメチルアミノ安息香酸、４−メトキシ安息香酸等が挙げられる。
「置換されていてもよい安息香酸」における塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等が挙げられる。エナンチオ選択性および反応系中の撹拌性の点で、リチウム塩が好ましい。
置換されていてもよい安息香酸またはその塩の量としては、鉄塩に対して、例えば約３０〜約２００モル％が挙げられ、好ましくは約５０〜約１５０モル％が挙げられ、より好ましくは約８０〜約１２０モル％が挙げられる。

【0026】

本発明の製造方法において、酸化反応の開始直後は生成するスルホキシド体のエナンチオ選択性が若干低く、酸化反応の進行と共にエナンチオ選択性が向上する。本発明者らは、生成したスルホキシド体がその後の酸化反応に何等かの寄与をしているためにこの事象が起こっていると考えた。そこで、式１のスルフィドの酸化反応の前に、他のスルフィドまたは他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを反応系に前もって添加して、その後に式１のスルフィドの酸化反応を行ったところ、エナンチオ選択性がより向上することを見出した。

【0027】

添加する「他のスルフィド」としては、例えば、式：Ｒ^５−Ｓ−Ｒ^６
［式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。］
で表されるスルフィド等が挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６において、アルキルとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキル等が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。置換アルキルにおける置換基としては、例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５または６員ヘテロアリール等が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル等が挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６において、アリールとしては、例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール等が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。置換アリールにおける置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６において、ヘテロアリールとしては、例えば、５または６員の単環性ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル等が挙げられる。置換ヘテロアリールにおける置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。

【0028】

他のスルフィドの具体例としては、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、ジプロピルスルフィド、ジブチルスルフィド、チオアニソール、エチルフェニルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、ベンズイミダゾリルピリジルメチルスルフィド等が挙げられ、より好ましくはチオアニソール、エチルフェニルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、ベンズイミダゾリルピリジルメチルスルフィド等が挙げられ、特に好ましくは、ジフェニルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、ベンズイミダゾリルピリジルメチルスルフィド等が挙げられる。嵩高いスルフィドを用いることでよりエナンチオ選択性がより向上する。他のスルフィドの量としては、式１のスルフィドに対して、例えば、約２〜約３０モル％が挙げられ、好ましくは約５〜約１５モル％が挙げられる。
他のスルフィドは、式３の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させた後に加えて、過酸化水素を加えた後に、式１のスルフィドを加えて反応を行うことが好ましい。
また、他のスルフィドを添加する代わりに、他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを、式３の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させた後に加えることもできる。

【0029】

４．光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の調製
酸化反応の終了後、還元剤の水溶液を添加することで過酸化水素を分解して酸化反応を止めることができる。還元剤としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩、亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩等が挙げられる。還元剤の水溶液を添加した際、用いていた鉄が水溶液に溶解する。上記の操作に続いて、生成物を有機層に抽出して、その後、常法に従って精製することができる。式２の光学活性のスルホキシドは、塩基性の水に溶解するため、ｐＨ８以上の塩基性水溶媒に溶解させた後、疎水性有機溶媒で洗浄し、その後、水層に酸を加えて、有機層に抽出を行うことができる。この操作で、副生物であるスルホン体および未反応のスルフィド体を簡便に除去することができる。その後、再結晶等によって精製することができる。また、式２の光学活性のスルホキシドは、必要に応じて、常法に従って塩にすることができる。

【0030】

５．光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の使用
本発明の製造方法で製造される光学活性のプロトンポンプ阻害化合物は、公知のラセミ体と同様に、有効成分としてその適量を含有する医薬組成物を調製することができる。調製された医薬組成物は、胃の壁細胞のプロトンポンプに作用して胃酸の分泌を抑制する薬であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症またはZollinger-Ellison症候群の治療、および胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃またはヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の治療等に用いられる。

【実施例】

【0031】

以下、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
以下、反応溶液に含まれる各成分をそれぞれ下記の略称を用いて表す。
［スルフィド体Ａ］ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（原料）
［Ｓ−スルホキシド体Ａ］ スルフィド体ＡのＳ−スルホキシド（エソメプラゾール）
［Ｒ−スルホキシド体Ａ］ スルフィド体ＡのＲ−スルホキシド
［スルホン体Ａ］ スルフィド体Ａのスルホン
［Ｓ−ジクロロ不斉配位子］ ２，４−ジクロロ−６−〔（Ｅ）−〔〔（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル〕イミノ〕メチル〕−フェノール（Ｓ配置を有する式４の不斉配位子）

【0032】

反応液に含まれる各成分の量を以下のＨＰＬＣ分析条件１〜３を用いて測定した。
＜ＨＰＬＣ分析条件１＞
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
［カラム］ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，粒径５μｍ）
［カラム温度］２５℃
［移動相］ｔ−ブチルメチルエーテル：酢酸エチル：エタノール：ジエチルアミン：トリフルオロ酢酸＝６０：４０：５：０．１：０．１
［流速］１．０ｍＬ／分
［検出波長］２９９ｎｍ
［測定時間］３０分
［おおよその保持時間］
４−ジメチルアミノ安息香酸： ３．６分
Ｓ−ジクロロ不斉配位子 ： ４．０分
スルホン体Ａ ： ５．５分
スルフィド体Ａ ： ６．６分
Ｒ−スルホキシド体Ａ ：１０．３分
Ｓ−スルホキシド体Ａ ：１４．６分

【0033】

＜ＨＰＬＣ分析条件２＞
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
［カラム］ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，粒径３．５μｍ）
［カラム温度］２５℃
［移動相］
移動相Ａ：ｐＨ７．６リン酸ナトリウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル
（ｐＨ７．６リン酸ナトリウム水溶液は、リン酸水素二ナトリウム１２水和物２．８３ｇおよびリン酸二水素ナトリウム２水和物０．２１ｇを水１０００ｍＬに溶かし、１体積％リン酸水溶液でｐＨ７．６に調整した。）
移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を以下のように変えて濃度勾配制御した。

【表1】

［流速］１．０ｍＬ／分
［検出波長］２８０ｎｍ
［測定時間］４５分
［おおよその保持時間］
（１）ランソプラゾール
スルホン体 ：２０．４分
スルホキシド体 ：２２．９分
スルフィド体 ：３０．５分
（２）ラベプラゾール
スルホン体 ：１３．７分
スルホキシド体 ：１８．３分
スルフィド体 ：２７．９分
（３）パントプラゾール
スルホン体 ： ８．６分
スルホキシド体 ：１７．５分
スルフィド体 ：２８．２分

【0034】

＜ＨＰＬＣ分析条件３＞
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
［カラム］ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，粒径５μｍ）
［カラム温度］４０℃
［移動相］ｐＨ６．５の５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液：メタノール：テトラヒドロフラン＝３７：６０：３
（ｐＨ６．５の５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液は、リン酸二水素カリウム０．７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、トリエチルアミンでｐＨ６．５に調整した。）
［流速］１．０ｍＬ／分
［検出波長］３００ｎｍ
［測定時間］３０分
［おおよその保持時間］
（１）オメプラゾール
Ｓ−スルホキシド体Ａ ：１２．５分
Ｒ−スルホキシド体Ａ ：１５．７分
（２）ランソプラゾール
Ｓ−スルホキシド体 ： ８．８分
Ｒ−スルホキシド体 ：１０．６分
（３）ラベプラゾール
Ｓ−スルホキシド体 ：１６．２分
Ｒ−スルホキシド体 ：２０．９分
（４）パントプラゾール
Ｓ−スルホキシド体 ： ７．８分
Ｒ−スルホキシド体 ： ８．８分

【0035】

実施例１
Ｓ−スルホキシド体Ａ（エソメプラゾール）の製造
７９．３ｍｇ（２７３μｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子および３２．２ｍｇ（９１．１μｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートを０．６ｍＬの酢酸エチルに２５℃で溶解し、３０分以上撹拌した。混合溶液に７．８ｍｇ（４５．５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩および０．３ｍＬの酢酸エチルを加え、懸濁液を３０分以上撹拌した。０．３ｇ（９１１μｍｏｌ）のスルフィド体Ａおよび０．９ｍＬの酢酸エチルを加え、懸濁液を３０分以上撹拌した。混合物を−５℃まで冷却した後、１８６μＬ（１．８２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を２分以上かけて滴下した。４．５時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８８％；スルホン体Ａ １１％；スルフィド体Ａ ０％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ９８％ｅｅ

【0036】

実施例２〜８
反応溶媒の検討
実施例１において、酢酸エチルを表２に記載の反応溶媒に代えて不斉酸化反応を行った。表２に記載の反応時点における反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した結果を表２に記載する。

【表2】

反応溶媒によって反応速度が異なっていたため、反応混合物の分析時間を変更した。上記結果から分かる通り、いずれの反応溶媒でも概ね良好なエナンチオ選択性を与えた。なかでも酢酸エチルおよびトルエン／メタノールが極めて高いエナンチオ選択性を示した。

【0037】

実施例９〜１２
反応温度の検討
実施例２において、４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩の代わりに４−ジメチルアミノ安息香酸を用いて、反応温度を表３に記載の温度にして不斉酸化反応を行った。表３に記載の反応時点における反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した結果を表３に記載する。

【表3】

反応温度によって反応速度が異なっていたため、それに合わせて反応混合物の分析時間を変更した。上記結果から分かる通り、良好なエナンチオ選択性を示し、中でも５℃以下では９０％以上の選択性であった。

【0038】

実施例１３
酸化剤として尿素-過酸化水素を用いたＳ−スルホキシド体Ａ（エソメプラゾール）の製造
実施例１において、反応溶媒として酢酸エチルの代わりに酢酸エチルと水の混合溶媒（１０：１（ｖ／ｖ））を用い、酸化剤として３０％過酸化水素水溶液の代わりに固体の尿素・過酸化水素（１７１ｍｇ）を用いて不斉酸化反応を行った。６時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ７７％；スルホン体Ａ ６％；スルフィド体Ａ １７％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ８７％ｅｅ

【0039】

実施例１４
Ｓ−スルホキシド体Ａ（エソメプラゾール）の製造
５２．９ｍｇ（１８２μｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子および３２．２ｍｇ（９１．１μｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートを０．６ｍＬの酢酸エチルに２５℃で溶解し、３０分以上撹拌した。混合溶液に７．８ｍｇ（４５．５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩および０．３ｍＬの酢酸エチルを加え、懸濁液を３０分以上撹拌した。０．３ｇ（９１１μｍｏｌ）のスルフィド体Ａおよび０．９ｍＬの酢酸エチルを加え、懸濁液を３０分以上撹拌した。混合物を−５℃まで冷却した後、１８６μＬ（１．８２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を２分以上かけて滴下した。４．５時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８３％；スルホン体Ａ １５％；スルフィド体Ａ ２％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ９７％ｅｅ
混合液に２．８ｍＬの８％炭酸水素ナトリウム水溶液，１．４ｇのチオ硫酸ナトリウム５水和物および１．４ｍＬの水を加えた後、２５℃まで加熱し撹拌した。水相を除去した後、有機相を１ｍＬの８％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８６％；スルホン体Ａ １４％；スルフィド体Ａ ０％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ９８％ｅｅ
その後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルムとメタノールの混合溶媒）による後処理を行って、０．３ｇの表題化合物（純度８７％；９８％ｅｅ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 6.96 (2H, br m), 4.75 (2H, q, -SOCH₂-), 3.84 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s)

【0040】

実施例１５
ジブチルスルフィドの添加
実施例１において、スルフィド体Ａを加える前に、１６μＬのジブチルスルフィド（９１．１μｍｏｌ）を加え、混合物を−５℃まで冷却した後、１８６μＬ（１．８２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を滴下し、混合物を３０分撹拌した後、０．３ｇ（９１１μｍｏｌ）のスルフィド体Ａおよび０．９ｍＬの酢酸エチルを加えた。１６．５時間後、少量の反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８８％；スルホン体Ａ ８％；スルフィド体Ａ ４％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ９６％ｅｅ

【0041】

実施例１６
ジフェニルスルフィドの添加
実施例１５において、添加剤としてジブチルスルフィドの代わりにジフェニルスルフィドを用いて実験を行った。１６．５時間後、少量の反応混合物をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８８％；スルホン体Ａ １１％；スルフィド体Ａ １％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ９９．５％ｅｅ
反応混合液に３．７ｍＬの８％炭酸水素ナトリウム水溶液、１．４ｇのチオ硫酸ナトリウム５水和物および１．４ｍＬの水を加えた後、２５℃まで加熱し撹拌した。水相を除去した後、有機相を１ｍＬの８％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、生成物を有機相から１ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および１ｍＬの０．７５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。合した水相を酢酸で中和し、２ｍＬの４−メチル−２−ペンタノンで２回抽出した。合した有機相をＨＰＬＣ分析条件１で分析した。
＜含有率＞ スルホキシド体Ａ ８９％；スルホン体Ａ １１％；スルフィド体Ａ ０％
＜スルホキシド体Ａのエナンチオマー過剰率＞ ９９．７％ｅｅ

【0042】

実施例１７
Ｓ−ランソプラゾールの製造
２３４ｍｇ（８０８μｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子、９４．９ｍｇ（２６９μｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートおよび２３．２ｍｇ（１３６μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を７．５ｍＬの酢酸エチルに２５℃で懸濁させ、３０分以上撹拌した。１．００ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のランソプラゾールのスルフィド体の一水和物および７．５ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を−５℃まで毎分１℃の速度で冷却した後、５５０μＬ（５．３９μｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を２分以上かけて滴下した。２０．５時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件２およびＨＰＬＣ分析条件３で分析した。
＜含有率＞スルホキシド体 ８７％；スルホン体 １２％；スルフィド体 １％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ９８％ｅｅ
混合溶液に５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、５℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
＜含有率＞スルホキシド体 ８６％；スルホン体 １３％；スルフィド体 １％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ９８％ｅｅ
シリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルとメタノールの混合溶媒）による後処理を行って、０．８６ｇの標題化合物（純度９８％；９７％ｅｅ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO)：δ 13.6 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 7.10 (1H, d), 4.92 (2H, q), 4.80 (2H, q, -SOCH₂-) , 2.18 (3H, s)
LRMS : [M + Na] ⁺ 計算値 392.07，実測値 392.40
なお、得られた光学活性のランソプラゾールのスルホキシドの立体は、オメプラゾールとパントプラゾールの挙動およびＨＰＬＣの保持時間からＳ配置と推定した。

【0043】

実施例１８
Ｓ−ラベプラゾールの製造
２５３ｍｇ（８７４μｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子、１０３ｍｇ（２９１μｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートおよび２５．２ｍｇ（１４７μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を５ｍＬの酢酸エチルに２５℃で懸濁させ、３０分以上撹拌した。１．００ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）のラベプラゾールのスルフィド体および５ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を−５℃まで毎分１℃の速度で冷却した後、５９５μＬ（５．８２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を２分以上かけて滴下した。２１．５時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件２およびＨＰＬＣ分析条件３で分析した。
＜含有率＞スルホキシド体 ８２％；スルホン体 １７％；スルフィド体 １％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ９７％ｅｅ
混合溶液に５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、５℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
＜含有率＞スルホキシド体 ８２％；スルホン体 １８％；スルフィド体 ０％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ９７％ｅｅ
シリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルとメタノールの混合溶媒）による後処理を行って、０．７３ｇの標題化合物（純度９７％；９６％ｅｅ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO)：δ 13.5 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 6.96 (1H, d), 4.75 (2H, q, -SOCH₂-), 4,10 (2H, d), 3.48 (2H, t), 3.25 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.99 (2H, m)
LRMS：[M+Na]^＋ 計算値 382.12，実測値 382.44
なお、得られた光学活性のラベプラゾールのスルホキシドの立体は、オメプラゾールとパントプラゾールの挙動およびＨＰＬＣの保持時間から、Ｓ配置と推定した。

【0044】

実施例１９
Ｓ−パントプラゾールの製造
２３７ｍｇ（８１５μｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子、９５．８ｍｇ（２７１μｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートおよび２３．４ｍｇ（１３７μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を５ｍＬの酢酸エチルに２５℃で懸濁させ、３０分以上撹拌した。１．００ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）のパントプラゾールのスルフィド体および５ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を−8 ℃まで毎分１℃の速度で冷却した後、５５６μＬ（５．４４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を１分以上かけて滴下した。４４時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件２およびＨＰＬＣ分析条件３で分析した。
＜含有率＞スルホキシド体 ７５％；スルホン体 １３％；スルフィド体 １２％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ８３％ｅｅ
混合溶液に５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、１０℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
＜含有率＞スルホキシド体 ７５％；スルホン体 １３％；スルフィド体 １２％
＜スルホキシド体のエナンチオマー過剰率＞ ８３％ｅｅ
シリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルとメタノールの混合溶媒）による後処理を行って、０．７４ｇの標題化合物（純度９５．１３％；８２％ｅｅ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO)：δ 13.8 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.26 (1H, t), 7.16 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.69 (2H, q, -SOCH₂-) , 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s)
LRMS：[M+Na]^＋ 計算値 406.06，実測値 406.36
旋光度[α]_Ｄ^２５：−79.4（c 0.3，MeOH）
Ｓ体のパントプラゾール（９６％ｅｅ）の旋光度[α]_Ｄ^２５は、−95.5（c 0.3，MeOH）であることが、Tetrahedron : Asymmetry, 2012, 23, 457-460に記載されている。

【0045】

実施例１７〜１９および実施例１の反応の分析結果を表４にまとめる。

【表4】

以上のように、本発明の製造方法によって、種々の光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を高い収率およびエナンチオ選択性で、製造することができることが分かる。

【0046】

実施例２０
Ｓ−スルホキシド体Ａ（エソメプラゾール）の製造スケールの変更
非特許文献１等に記載の通り、チタンを触媒とする場合、大スケールでは触媒量を増やす必要があるとの問題があった。そこで、本願発明の製造方法で、原料のスルフィド体Ａを１ｇ、２０ｇおよび１００ｇ用いる実験を行った。以下に１００ｇ用いた場合の反応条件を記載するが、１ｇおよび２０ｇ用いた場合はそれに対応する量の試薬を用いて同様に反応を行った。
７．９３ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のＳ−ジクロロ不斉配位子、８．０４ｇ（２２．７７ｍｍｏｌ）の鉄（III）アセチルアセトナートおよび３．９ｇ（２２．７７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を３００ｍＬの酢酸エチルに室温で懸濁させ、３０分以上撹拌した。この混合物に１００ｇ（３０３．５６ｍｍｏｌ）のスルフィド体Ａおよび５００ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を−５℃まで冷却した後、６８．８２ｇ（６０７．１２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を滴下した。８時間後、反応混合物をＨＰＬＣ分析条件３で分析した。
以下に、これらのスケールの異なる反応の分析結果を表５に記す。

【表5】

以上の通り、本発明の製造方法では良い再現性が見られ、スケールを上げても、高い収率およびエナンチオ選択性を維持することができ、触媒量を増やす必要がないことが分かる。

【産業上の利用可能性】

【0047】

本発明の製造方法によって、高純度の光学活性のプロトンポンプ阻害化合物を高い収率およびエナンチオ選択性で、安全に安価に製造することができる。