特許 6558910 光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6558910

(24)【登録日】2019年7月26日

(45)【発行日】2019年8月14日

(54)【発明の名称】光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/08 20060101AFI20190805BHJP

   C12P 17/18 20060101ALI20190805BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20190805BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/08

   C12P17/18 B

   !C07B53/00 G

【請求項の数】1

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-24592(P2015-24592)

(22)【出願日】2015年2月10日

(65)【公開番号】特開2016-147820(P2016-147820A)

(43)【公開日】2016年8月18日

【審査請求日】2018年1月16日

(73)【特許権者】

【識別番号】000003300

【氏名又は名称】東ソー株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】000173762

【氏名又は名称】公益財団法人相模中央化学研究所

(72)【発明者】

【氏名】井上 宗宣

(72)【発明者】

【氏名】潮崎 雅宏

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 孝生

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−１４４１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１０５６１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／００４０１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 SHISHKIN,G.V. et al.，KHIMIA GETEROCIKICHESKIH SOEDINENII，１９８０年，No.10，p.1404-1407

【文献】 社団法人日本化学会，第４版 実験化学講座２７ 生物有機，丸善株式会社，１９９１年，第４１６−４４４頁

【文献】 ASENSIO,G. et al.，Tetrahedron Letters，１９９１年，Vol.32, No.33，p.4197-4198

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０８

Ｃ１２Ｐ １７／１８

Ｃ０７Ｂ ５３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１ａ）

【化2】

で表される（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと、一般式（２）

【化3】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表されるビニルエステル誘導体とを、ＬｉｐａｓｅＰＬ及びＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭから選ばれる加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式（１ｃ）

【化4】

（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン、及び式（１ｂ）

【化5】

（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、不斉試薬として有用な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

トリエチレンジアミン誘導体は、含有する窒素原子の強い求核性により有機触媒として、また強い塩基性により塩基及び配位子として利用されている。中でも、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン誘導体は分子内に不斉点を有しているため、その光学活性体は不斉有機触媒や不斉配位子などの不斉試薬として有用であり、不斉Ｂａｙｌｉｓ−Ｈｉｌｌｍａｎ反応（例えば、非特許文献１参照）や不斉エポキシ化（例えば、非特許文献２参照）に利用されている。しかしながら、その光学活性（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン誘導体の調製法は多段階を要していた。また、これまでに、２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンのラセミ体は簡便に合成する方法が報告されているが（例えば、特許文献１，２参照）、その光学活性体の製造法は全く報告されていなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許第５６４０３３２号公報

【特許文献2】特許第５６４０３３７号公報

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６巻，１２４１−１２４４ページ，１９９５年

【非特許文献2】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３巻，６３９−６４２ページ，１９９２年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

光学活性トリエチレンジアミン誘導体は不斉試薬として有用であるにも拘わらず、その製造方法は多段階を要し、効率的な方法ではなかった。本発明の課題は、不斉試薬として有用な新規な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその簡便な製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、ビニルエステル誘導体及び加水分解酵素存在下、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの不斉アシル化反応を行うことにより、光学活性（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

すなわち本発明は、一般式（１）

【0008】

【化1】

【0009】

（式中、Ｒ^５は水素原子又は一般式−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１
［式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。］
で表されるアシル基を表し、Ｘは窒素原子又は一般式≡Ｎ^＋Ｒ^６Ｘ⁻
［式中、Ｒ^６は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基又は炭素数１〜４のハロアルキルスルホネート基を表す。］
で表される置換基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体に関するものである。

【0010】

また、本発明は、式（１ａ）

【0011】

【化2】

【0012】

で表される（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと、一般式（２）

【0013】

【化3】

【0014】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表されるビニルエステル誘導体とを、加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式（１ｃ）

【0015】

【化4】

【0016】

（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン、及び式（１ｂ）

【0017】

【化5】

【0018】

（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。

【0019】

また、本発明は、一般式（１ｃ）

【0020】

【化6】

【0021】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミンを加溶媒分解することを特徴とする、式（１ｂ）

【0022】

【化7】

【0023】

（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。

【0024】

また、本発明は、一般式（１ｆ）

【0025】

【化8】

【0026】

（式中、Ｒ^５は水素原子又は一般式−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１
［式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。］
で表されるアシル基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体と、式（３）

【0027】

【化9】

【0028】

（式中、Ｒ^６は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基又は炭素数１〜４のハロアルキルスルホネート基を表す。）
で表される化合物とを、反応させることを特徴とする、一般式（１ｇ）

【0029】

【化10】

【0030】

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体の製造方法に関するものである。

【発明の効果】

【0031】

本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体は、不斉有機触媒や不斉配位子といった不斉試薬として用いることができる。

【発明を実施するための形態】

【0032】

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。

【0033】

本明細書におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＸについて説明する。

【0034】

Ｒ^１及びＲ^６で表される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基等を例示することができる。

【0035】

Ｒ^１で表される炭素数１〜８のハロアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチル基、１−フルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブチル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロオクチル基等を例示することができる。

【0036】

Ｒ^１で表される炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニリル基等を例示することができる。

【0037】

収率が良い点で、Ｒ^１はメチル基が好ましい。

【0038】

収率が良い点で、Ｒ^６はメチル基が好ましい。

【0039】

Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。

【0040】

収率が良い点で、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はメチル基又は水素原子が好ましく、さらに水素原子が好ましい。

【0041】

Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。

【0042】

Ｘで表される炭素数１〜４のアルキルスルホナート基としては、メチルスルホナート基、エチルスルホナート基、ブチルスルホナート基等を例示することができる。

【0043】

Ｘで表される炭素数１〜４のハロアルキルスルホナート基としては、トリフルオロメチルスルホナート基、ペンタフルオロエチルスルホナート基、ペルフルオロブチルスルホナート基等を例示することができる。

【0044】

次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１）の製造方法は、下記反応式に示す通りである。

【0045】

【化11】

【0046】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
工程１は、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）とビニルエステル誘導体（２）を加水分解酵素存在下接触させ、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）と光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を製造する方法である。

【0047】

工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）は、文献記載の方法（例えば、特許文献１，２参照）で調製することができる。また、本発明の製造方法（工程１及び工程２）で得られる光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を用いることもできる。

【0048】

工程１の原料であるビニルエステル誘導体（２）としては、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニル、プロピオン酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル、カプロン酸ビニル、カプロン酸イソプロペニル、クロロ酢酸ビニル、クロロ酢酸イソプロペニル、ピバル酸ビニル、ピバル酸イソプロペニル、安息香酸ビニル等を例示することができる。これらビニルエステル誘導体（２）は市販されているが、文献記載の方法で調製することもできる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，７０６−７０７ページ，２００３年）。収率が良い点で、酢酸ビニル又は酢酸イソプロペニルを用いることが好ましく、さらに酢酸ビニルを用いることが好ましい。

【0049】

工程１で使用することのできる加水分解酵素としては、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等が例示でき、リパーゼを用いることが好ましい。用いることのできるリパーゼとしては、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、ペニシリウム・ロクエフォルティ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、アルカリゲネス・エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）及びアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）由来のリパーゼを例示することができる。カンジダ・シリンドラセア由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＯＦ（商品名：名糖産業より入手）が挙げられる他、Ｌｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ（商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手）を挙げることができる。カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＡＹ「アマノ」３０Ｇ（商品名、天野エンザイムより入手）やＬｉｐａｓｅＡＹＳ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）およびＬｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ（商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手）を挙げることができる。ペニシリウム・ロクエフォルティ由来のリパーゼ商品としてはＬｉｐａｓｅＲ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＳＤ（商品名、天野エンザイムより入手）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。アルカリゲネス・エスピー由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＱＬＭ（商品名：名糖産業より入手）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（商品名：名糖産業より入手）を挙げることができる。アスペルギルス・ニガー由来の商品としては、ＬｉｐａｓｅＡＳ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）、ＳｕｍｉｚｙｍｅＮＳＬ３０００（商品名、新日本化学工業より入手）、ＬｉｐａｓｅＡ「アマノ」６（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。本発明で用いる加水分解酵素は、遊離状態でも、不溶性担体に担持された状態で使用してもよい。

【0050】

工程１において使用する加水分解酵素の使用量は、特に制限はないが、反応効率の観点から、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）１重量部に対して、０．００１〜５重量部が好ましく、０．１〜２重量部がさらに好ましい。

【0051】

工程１において使用するビニルエステル誘導体（２）の使用量は、特に制限はないが、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）に対して、１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは１〜５当量である。

【0052】

工程１の反応において、酸を添加して行ってもよい。用いることのできる酸としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができる。（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）に対して１〜２当量用いることが好ましい。より好ましくは１当量である。

【0053】

工程１の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

【0054】

工程１の反応は、当業者が酵素反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、０〜７０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜５０℃がさらに好ましい。

【0055】

必要に応じて反応後の溶液から、用いた加水分解酵素などの不溶物を濾別し、濾過母液から光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）及び光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を単離・精製することができる。単離・精製する方法に特に限定はなく、当業者に公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）及び光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を単離・精製することができる。

【0056】

工程１の反応で得られる光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）は、再度、工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）として用いることができる。本発明の製造方法を繰り返すことにより、光学純度の高い光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを得ることができる。

【0057】

工程２は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を加溶媒分解し、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を製造する方法である。

【0058】

加溶媒分解の方法としては、当業者に公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．３６９−４５３，１９９９）で行うことができる。

【0059】

工程２の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウム、塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライト、アンバージェット）などの塩基又は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を得ることができる。

【0060】

工程２の反応において塩基を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは１〜５当量である。

【0061】

工程２の反応において酸を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、０．０１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは０．１〜５当量である。

【0062】

工程２の反応は、当業者が加溶媒分解反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。

【0063】

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

【0064】

得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）は、再度、工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）として用いることができる。

【0065】

工程３は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１ｄ）を製造する方法である。

【0066】

工程３において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）は、市販されているものを用いることができる。

【0067】

工程３において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）の使用量は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）に対して、０．５〜１．５当量用いることが好ましい。より好ましくは０．７〜１．２当量である。

【0068】

工程３の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

【0069】

工程３の反応は、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。

【0070】

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

【0071】

工程４は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１ｅ）を製造する方法である。

【0072】

工程４において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）は、市販されているものを用いることができる。

【0073】

工程４において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）の使用量は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、０．５〜１．５当量用いることが好ましい。より好ましくは０．７〜１．２当量である。

【0074】

工程４の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

【0075】

工程４の反応は、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。

【0076】

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

【実施例】

【0077】

次に、本発明を実施例及び参考例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0078】

実施例−１

【0079】

【化12】

【0080】

２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、酢酸（５．７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（１６ｇ）、酢酸ビニル（９．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、ＮＭＲにて反応比率が５：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４０ｇ）を加え、２時間撹拌した後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１０．１ｇ）を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（２０ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（７ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．８ｇ，１３％）を得た。

【0081】

得られた（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２６．４ｍＬ）、酢酸（７２６μＬ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（９１０ｍｇ）、酢酸ビニル（１．４６ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。２１時間後、ＮＭＲにて反応比率が３：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４ｇ）を加え、２時間撹拌した後、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（２００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。

【0082】

水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（３ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。その後、酢酸エチルで洗浄、濾過をし、減圧濃縮をすることで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（３００ｍｇ，１７％，８８％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。

【0083】

（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。

【0084】

（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。

【0085】

実施例−２

【0086】

【化13】

【0087】

２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（４０ｍＬ）、酢酸（１．１４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（１．９２ｇ）、酢酸ビニル（３．６８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。４５時間後、ＮＭＲにて反応比率が２：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（２４ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（８ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１．７ｇ）を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（４ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（１．４ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９８４ｍｇ，３５％）を得た。

【0088】

得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９８４ｍｇ，６．９７ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（１３．９ｍＬ）、酢酸（３９８μＬ，７．０ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（９５３ｍｇ）、酢酸ビニル（１．２８ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。４５時間後、ＮＭＲにて反応比率が６：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（８．３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（２．８ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１５ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（３００ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９５ｍｇ，１０％，７８％ｅｅ）を得た。

【0089】

さらに、得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６２ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（８７２μＬ）、酢酸（２５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（４３ｍｇ）、酢酸ビニル（８０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２６時間後、さらに酢酸ビニル（８０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。ＮＭＲにて反応比率が０．６：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１７６ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（３３ｍＬ×４）で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（１ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（８２ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで洗浄、濾過をし、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（３２ｍｇ，５２％，８８％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。

【0090】

（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。

【0091】

（Ｒ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。

【0092】

実施例−３

【0093】

【化14】

【0094】

２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（２００ｍＬ）、酢酸（５．７０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（１６．２ｇ）、酢酸ビニル（９．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．８：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４０ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（５００ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（７．９ｇ，４３％）を得た。得られた生成物に、メタノール（３４ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）（１１．９ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６．１ｇ，９９％，３６％ｅｅ）を得た。

【0095】

得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６．１ｇ，４３ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（８６ｍＬ）、酢酸（２．４５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（６．９ｇ）、酢酸ビニル（４．０ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．９：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（４３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１７．２ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（４３ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（２１５ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（３．２ｇ，４０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（１３．６ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）（４．７６ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．４ｇ，４０％，５４％ｅｅ）を得た。

【0096】

得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（３４ｍＬ）、酢酸（９８０μＬ，１７ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（２．８ｇ）、酢酸ビニル（１．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．８：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（６．９ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１７．２ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（８６ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１．４ｇ，４３％）を得た。得られた生成物に、メタノール（５．８ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）（２．０ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．０ｇ，９９％，７５％ｅｅ）を得た。

【0097】

得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１４．６ｍＬ）、酢酸（４２１μＬ，７．３ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（２４０ｍｇ）、酢酸ビニル（６８８μＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．９：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（３．０ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（７．４ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（３７ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（５６０ｍｇ，４０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（２．３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）（８００ｍｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（４００ｍｇ，９９％，８３％ｅｅ）を得た。

【0098】

得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（５．８ｍＬ）、酢酸（１６８μＬ，２．９ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（９６ｍｇ）、酢酸ビニル（２７５μＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．７：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１．２ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（２．９６ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１５ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１６０ｍｇ，３０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（１ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）（２４０ｍｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１２０ｍｇ，９９％，９０％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。

【0099】

実施例−４

【0100】

【化15】

【0101】

（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．３ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（１１４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。反応粗生成物を酢酸エチル、クロロホルムでデカンテーションし、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルトリエチレンジアミン ヨージド（１５７ｍｇ，７０％）を得た。

【0102】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ）。

【0103】

実施例−５

【0104】

【化16】

【0105】

（Ｓ）−２−（アシロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（９０．５μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体をさらにクロロホルムで洗浄した。得られた洗液を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（アシロキシメチル）−４−メチルトリエチレンジアミン トリフラート（６６ｍｇ，２７％）を得た。

【0106】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

【0107】

^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７７．８（ｓ，３Ｆ）。

【0108】

参考例−１

【0109】

【化17】

【0110】

（Ｒ）−ピペラジン−２−イルカルボン酸二塩酸塩（１００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１１にした。その後、クロロギ酸ベンジル（１４０μＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を再びｐＨ＝１１に戻し、クロロギ酸ベンジル（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、水層をｐＨ＝２にして酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（１４５ｍｇ，７３％）を得た。

【0111】

［α］_Ｄ^２２＝＋１０．０°（Ｃ ０．１７４，ＣＨＣｌ_３）。

【0112】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２１−５．１７（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ）。

【0113】

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．７（１Ｃ），１５６．３−１５５．３（ｍ，２Ｃ），１３６．１（１Ｃ），１３６．０（１Ｃ），１２８．５６（４Ｃ），１２８．３（１Ｃ），１２８．２（１Ｃ），１２８．０（４Ｃ），６８．０（１Ｃ），６７．８（１Ｃ）５４．３（０．５Ｃ），５３．８（０．５Ｃ），４４．５（０．５Ｃ），４４．３（０．５Ｃ），４３．１（１Ｃ），４１．２（０．５Ｃ），４０．８（０．５Ｃ）。

【0114】

同様の方法により、（Ｓ）−ピペラジン−２−イルカルボン酸二塩酸塩（４．０ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（５．８ｇ，７３％）を得た。

【0115】

参考例−２

【0116】

【化18】

【0117】

アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（１２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（７１３μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後５０℃に昇温し、４時間撹拌した。反応後、室温に戻し、メタノール（７６μＬ）を滴下し、１時間加熱還流した。その後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１，Ｒｆ＝０．１３）で精製することで（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（８８ｍｇ，７３％）を得た。

【0118】

［α］_Ｄ^２２＝＋２１．９°（Ｃ ０．２００，ＣＨＣｌ_３）。

【0119】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．３２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，３Ｈ）。

【0120】

^１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．２−１５５．１（ｍ，２Ｃ），１３６．２（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．３（１Ｃ），１２８．２（１Ｃ），１２８．０（４Ｃ），６７．６（２Ｃ），６０．４−５８．３（ｍ，１Ｃ），５２．５（１Ｃ），４３．９−４３．１（ｍ，２Ｃ），３９．６（１Ｃ）。

【0121】

同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（５．８ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（４．０ｇ，７２％）を得た。

【0122】

参考例−３

【0123】

【化19】

【0124】

（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（３８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３１２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，Ｒｆ＝０．４２）で精製することで、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（５６３ｍｇ，９０％）を得た。

【0125】

［α］_Ｄ^２２＝＋１１．８°（Ｃ ０．２００，ＣＨＣｌ_３）。

【0126】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，１４Ｈ），５．２２−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，２Ｈ）．４．０９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．００（ｓ，９Ｈ）。

【0127】

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．２−１５５．８（ｍ，２Ｃ），１３６．９（２Ｃ），１３６．１（４Ｃ），１３３．７（１Ｃ），１３３．７（１Ｃ），１３０．３（１Ｃ），１３０．３（１Ｃ），１２９．０（４Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．５（２Ｃ），１２８．５（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），６８．０（２Ｃ），６０．８（１Ｃ），５３．１（１Ｃ），４３．９（１Ｃ），４３．３（１Ｃ），４０．１（１Ｃ），２７．２（３Ｃ），１９．７（１Ｃ）。

【0128】

同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（４．０ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（５．４ｇ，８４％）を得た。

【0129】

参考例−４

【0130】

【化20】

【0131】

（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル エーテル（５６３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）に、パラジウム炭素（１４３ｍｇ）を加えた後に水素雰囲気下にし、室温で激しく撹拌した。２時間後、アルゴン雰囲気下にして反応を停止させた。反応液をセライト濾過し、パラジウム炭素を除去した。その後、濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（３２ｍｇ，定量的）を得た。

【0132】

［α］_Ｄ^２２＝−２．９°（Ｃ ０．２００，ＣＨＣｌ_３）。

【0133】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

【0134】

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３６．１（２Ｃ），１３６．１（２Ｃ），１３４．０（１Ｃ），１３３．９（１Ｃ），１３０．３（２Ｃ），１２８．３（４Ｃ），７７．８（１Ｃ），６６．９（１Ｃ），５８．２（１Ｃ），４７．３（１Ｃ），４７．３（１Ｃ），２７．５（３Ｃ），１９．８（１Ｃ）。

【0135】

同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（５．４ｇ）から（Ｓ）−ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（３．０ｇ，定量的）を得た。

【0136】

参考例−５

【0137】

【化21】

【0138】

アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（１．９７ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（４７８μＬ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で加熱撹拌した。２４時間後、室温に戻し、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／１，Ｒｆ＝０．４）にて精製し、（Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（４４２ｍｇ，２１％）を得た。

【0139】

［α］_Ｄ^２２＝＋４５．５°（Ｃ ０．２００，ＣＨＣｌ_３）。

【0140】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

【0141】

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３５．６（４Ｃ），１３３．４（１Ｃ），１３３．３（１Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１２７．７（４Ｃ），６５．５（１Ｃ），５６．０（１Ｃ），５０．６（１Ｃ），４９．９（１Ｃ），４７．１（１Ｃ），４６．３（１Ｃ），４２．４（１Ｃ），２６．８（３Ｃ），１９．２（１Ｃ）。

【0142】

同様の方法により、（Ｓ）−ピペラジン−２−イルメチル ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル エーテル（３．０ｇ）から（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（５００ｍｇ，２０％）を得た。

【0143】

参考例−６

【0144】

【化22】

【0145】

（（Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（２０７ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（３．１ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流を行った。反応終了後、ヘキサンで反応溶液を洗い、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶かし、４Ｍ−ＨＣｌ（１３５μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。３０分後、反応溶液を濾過し、得られた固体をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ⁻）（２０７ｍｇ）を加え、撹拌した。１時間後、濾過を行い、濾液を濃縮することで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１７ｍｇ，２２％）を得た。

【0146】

［α］_Ｄ^２２＝７１．８°（Ｃ ０．２００，ＭｅＯＨ）。

【0147】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ）。

【0148】

同様の方法により、（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（５００ｍｇ）から（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（７１ｍｇ，３８％）を得た。

【0149】

［α］_Ｄ^２１＝−７４．９°（Ｃ ０．２１，ＭｅＯＨ）。

【0150】

参考例−７

【0151】

【化23】

【0152】

アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、ｐ−トシルクロリド（１９．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイミダゾール（２０μＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を氷浴中で加えた。３０分撹拌後、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１２．１ｍｇ０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３時間撹拌した。

【0153】

応終了後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝９／１，Ｒｆ＝０．３）にて精製した。［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（２７％，９０％）を得た。

【0154】

［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６４，１１．３，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）。

【0155】

^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７１．６５（ｓ，３Ｆ）。

【0156】

同様に、（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンから［（ＲＳ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルを得た。

【0157】

測定したＮＭＲスペクトルと［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルのＮＭＲスペクトルとを比較することにより、［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル由来のＮＭＲスペクトルを帰属した。

【0158】

［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）。

【0159】

^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７１．５４（ｓ，３Ｆ）。

【0160】

（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと（Ｓ）−ＭＴＰＡとのエステル化体の^１９Ｆ−ＮＭＲは、−７１．６５ｐｐｍにピークがあり、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと（Ｓ）−ＭＴＰＡとのエステル化体の^１９Ｆ−ＮＭＲは、−７１．５４にピークがある。従って、２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの光学純度は、（Ｓ）−ＭＴＰＡと反応させて対応するエステルに変換し、エステル化体の^１９Ｆ−ＮＭＲを測定することにより算出できる。