特許 6565102 自由エネルギー計算装置、方法、プログラム、並びに該プログラムを記録した記録媒体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6565102

(24)【登録日】2019年8月9日

(45)【発行日】2019年8月28日

(54)【発明の名称】自由エネルギー計算装置、方法、プログラム、並びに該プログラムを記録した記録媒体

(51)【国際特許分類】

   G16B 5/20 20190101AFI20190819BHJP

   G16C 10/00 20190101ALI20190819BHJP

【ＦＩ】

   G16B5/20

   G16C10/00

【請求項の数】13

【全頁数】77

(21)【出願番号】特願2016-552145(P2016-552145)

(86)(22)【出願日】2015年9月30日

(86)【国際出願番号】JP2015077847

(87)【国際公開番号】WO2016052662

(87)【国際公開日】20160407

【審査請求日】2018年7月23日

(31)【優先権主張番号】特願2014-202658(P2014-202658)

(32)【優先日】2014年9月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】504176911

【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学

(73)【特許権者】

【識別番号】000003159

【氏名又は名称】東レ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】松 林 伸 幸

(72)【発明者】

【氏名】増 田 友 秀

(72)【発明者】

【氏名】谷 村 隆 次

【審査官】 松野 広一

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−１９０４２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５０１２１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１４２６３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０２２２３９８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ１６Ｂ ５／００−９９／００

Ｇ１６Ｃ １０／００−９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを計算する制御部を備える計算装置であって、
制御部は、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成手段と、
第１の原子集合体モデル作成手段によって作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得手段と、
第１の座標取得手段によって取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成手段と、
第２の原子集合体モデル作成手段によって作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段と、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段によって計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数1】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算手段と、
を備える計算装置。

【請求項2】

第２の座標取得手段が、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得することを特徴とする、請求項１に記載の計算装置。

【請求項3】

∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段が、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項１又は２に記載の計算装置。

【請求項4】

フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第２の座標取得手段が、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の計算装置。

【請求項5】

反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを、コンピュータを用いて計算する計算方法であって、
コンピュータの制御部は、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成ステップと、
第１の原子集合体モデル作成ステップで作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得ステップと、
第１の座標取得ステップで取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得ステップと、
第２の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第２の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成ステップと、
第２の原子集合体モデル作成ステップで作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得ステップと、
第３の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第３の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップと、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップで計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数2】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算ステップと、
を実行する計算方法。

【請求項6】

コンピュータの制御部が、第２の座標取得ステップにおいて、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得することを特徴とする、請求項５に記載の計算方法。

【請求項7】

コンピュータの制御部が、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップにおいて、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項５又は６に記載の計算方法。

【請求項8】

フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、コンピュータの制御部が、第２の座標取得ステップにおいて、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載の計算方法。

【請求項9】

反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを計算するプログラムであって、
コンピュータの制御部を、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成手段と、
第１の原子集合体モデル作成手段によって作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得手段と、
第１の座標取得手段によって取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成手段と、
第２の原子集合体モデル作成手段によって作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段と、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段によって計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数3】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算手段と、
して機能させるプログラム。

【請求項10】

第２の座標取得手段が、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得することを特徴とする、請求項９に記載のプログラム。

【請求項11】

∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段が、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項９又は１０に記載のプログラム。

【請求項12】

フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第２の座標取得手段が、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のプログラム。

【請求項13】

請求項９〜１２のいずれか１項に記載のプログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、異なる分子間の自由エネルギー差を高速かつ高精度に計算する装置、方法、プログラム及び該プログラムが記録された記録媒体に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｘ線結晶構造解析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の立体構造解析技術及び遺伝子工学技術の発展により、創薬の標的となる蛋白質の立体構造が次々と解明されるようになった。これに伴い、蛋白質の立体構造に基づいて、該蛋白質の生体機能を活性化又は阻害するリガンドの分子構造についての開発が盛んに行われている。

【0003】

蛋白質の立体構造に基づくリガンドの分子構造の開発における特に重要な技術のひとつに、分子動力学法やモンテカルロ法といったコンピュータシミュレーションを用いた、蛋白質と、該蛋白質に対する異なるリガンドとの間の結合自由エネルギー差の算出による結合親和性予測が挙げられる。ここで、蛋白質とリガンドとの間の結合自由エネルギーは、蛋白質とリガンドとの結合親和性の指標である結合定数と厳密に相関する物理量であり、同一蛋白質に対する異なるリガンド間の結合自由エネルギー差は、これら異なるリガンドと蛋白質との結合定数の比と厳密に相関する物理量である。よって、結合自由エネルギー差により、同一蛋白質に対する異なるリガンド間における結合親和性の差を求めることができる。つまり、同一蛋白質とリガンドとの間の結合自由エネルギー差を高速かつ高精度に計算することができれば、リガンドの合成及び結合強度実験に先立って、リガンドの官能基や骨格構造を変化させて、蛋白質とリガンドの自由エネルギーが小さくなるようにリガンドの分子構造を設計することが可能となり、創薬の加速化及び効率化が期待できる。一般に、創薬では、数日以下の実用的な計算時間で計算可能な程度に高速であり、かつ±１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以下の平均誤差で結合強度実験により得られた結合自由エネルギー又は結合自由エネルギー差を再現できる程度に高精度な自由エネルギー計算方法が要求されている。

【0004】

代表的な自由エネルギー計算方法として、自由エネルギー摂動法（非特許文献１）、粒子挿入法（非特許文献２）、エネルギー表示法（非特許文献３〜５）を挙げることができる。

【0005】

自由エネルギー摂動法は、リガンドと、水や蛋白質等のリガンドの周辺環境との分子間相互作用に関するパラメータを徐々に変化させて計算対象の始状態と終状態を結ぶ多数の仮想的な中間状態を導入し、隣接した状態間の自由エネルギー差をそれぞれ求めて合算することで、目的とする始状態と終状態間の自由エネルギー差を求める計算方法である。一般に、自由エネルギー摂動法は、結合強度実験により得られる同一蛋白質に対する異なるリガンド間の結合自由エネルギー差を高精度に再現することができる。しかしながら、長大な計算時間を必要とし、実用的な計算方法でないという問題があった。

【0006】

粒子挿入法は、結合自由エネルギーを計算する際、リガンドを含まず、溶媒や蛋白質等より構成される始状態と、リガンドと蛋白質が結合して複合体を形成する終状態との間に中間状態の導入を必要としない方法である。また、該粒子挿入法は、始状態において無作為に位置座標を選択し、該位置座標にリガンドを付加するサンプリング工程を繰り返すことによって、終状態を多数生成する工程を有する。しかしながら、一般にリガンドは蛋白質の特定の活性部位において、蛋白質を構成する特定のアミノ酸残基と相互作用してリガンドと蛋白質が結合した複合体を形成する。よって、無作為に選択した位置座標へのリガンドの付加により、リガンドと蛋白質が結合した複合体を生成せしめる確率は非常に低いため、該複合体を多数生成せしめることは現実的には不可能であり、結合自由エネルギーの計算ができなかった。

【0007】

エネルギー表示法は、自由エネルギー摂動法と比較して、同等の計算精度であるが、高速に自由エネルギー計算可能な方法である。しかしながら、結合自由エネルギーを計算する際、その計算過程において、粒子挿入法同様に、リガンドを含まず、溶媒や蛋白質等より構成される始状態において無作為に位置座標を選択し、該位置座標にリガンドを付加するサンプリング工程を繰り返すことによって、リガンドと蛋白質が結合した複合体及び溶媒より構成される終状態を多数生成する工程を有するため、結合自由エネルギーの計算が出来なかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，２２（８），１４２０−１４２６（１９５４）

【非特許文献2】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，３９（１１），２８０８−２８１２（１９６３）

【非特許文献3】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１１３（１５），６０７０−６０８１（２０００）

【非特許文献4】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１１７（８），３６０５−３６１６（２００２）

【非特許文献5】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１１９（１８），９６８６−９７０２（２００３）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

従来の自由エネルギー計算方法では、高速かつ高精度に結合自由エネルギーを計算することが困難であった。特に、自由エネルギー摂動法は、始状態と終状態を結ぶ多数の中間状態を導入する必要があり、計算時間が長大になるという問題があった。また、中間状態を導入する必要がない、粒子挿入法やエネルギー表示法では、リガンドを含まず、溶媒や蛋白質等より構成される始状態において無作為に選択した位置座標へのリガンドの付加によって、リガンドと蛋白質が結合した複合体を多数生成することはできず、結合自由エネルギーを計算できないという問題があった。そこで、本発明は、異なる分子間の自由エネルギー差を高速かつ高精度に計算する装置、方法、プログラム及び該プログラムが記録された記録媒体を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上記課題を解決するために、本発明は、反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを計算する制御部を備える計算装置であって、
制御部は、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成手段と、
第１の原子集合体モデル作成手段によって作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得手段と、
第１の座標取得手段によって取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成手段と、
第２の原子集合体モデル作成手段によって作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段と、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段によって計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数1】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算手段と、
を備える計算装置を提供する。

【0011】

本発明の計算装置の一態様（以下「態様１Ａ」という）では、
第２の座標取得手段が、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得する。

【0012】

本発明の計算装置の一態様（以下「態様２Ａ」という）では、
∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段が、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算する。

【0013】

本発明の計算装置の一態様（以下「態様３Ａ」という）では、
フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第２の座標取得手段が、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加する。

【0014】

本発明の計算装置において、態様１Ａ〜態様３Ａのうち２以上の態様を組み合わせることができる。

【0015】

また、本発明は、反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを、コンピュータを用いて計算する計算方法であって、
コンピュータの制御部は、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成ステップと、
第１の原子集合体モデル作成ステップで作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得ステップと、
第１の座標取得ステップで取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得ステップと、
第２の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第２の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成ステップと、
第２の原子集合体モデル作成ステップで作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得ステップと、
第３の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第３の座標取得ステップで取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップと、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップで計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数2】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算ステップと、
を実行する計算方法を提供する。

【0016】

本発明の計算方法の一態様（以下「態様１Ｂ」という）では、
コンピュータの制御部が、第２の座標取得ステップにおいて、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得する。

【0017】

本発明の計算方法の一態様（以下「態様２Ｂ」という）では、
コンピュータの制御部が、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算ステップにおいて、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算する。

【0018】

本発明の計算方法の一態様（以下「態様３Ｂ」という）では、
フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、コンピュータの制御部が、第２の座標取得ステップにおいて、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加する。

【0019】

本発明の計算方法において、態様１Ｂ〜態様３Ｂのうち２以上の態様を組み合わせることができる。

【0020】

さらに、本発明は、反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧを計算するプログラムであって、
コンピュータの制御部を、
変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する第１の原子集合体モデル作成手段と、
第１の原子集合体モデル作成手段によって作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する第１の座標取得手段と、
第１の座標取得手段によって取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する第２の座標取得手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第２の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する第２の原子集合体モデル作成手段と、
第２の原子集合体モデル作成手段によって作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する第３の座標取得手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ［式中、Δν（φ）は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。］を計算する∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段と、
第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段によって計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数3】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算するΔＧ計算手段と、
して機能させるプログラムを提供する。

【0021】

本発明のプログラムの一態様（以下「態様１Ｃ」という）では、
第２の座標取得手段が、
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成し、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得し、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つ又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせ、原子集合体Ａの座標と、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる１又は２以上の原子集合体ＡＢの座標を取得する。

【0022】

本発明のプログラムの一態様（以下「態様２Ｃ」という）では、
∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段が、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφをエネルギー表示法により計算する。

【0023】

本発明のプログラムの一態様（以下「態様３Ｃ」という）では、
フラグメントＢが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第２の座標取得手段が、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加する。

【0024】

本発明のプログラムにおいて、態様１Ｃ〜態様３Ｃのうち２以上の態様を組み合わせることができる。

【0025】

さらに、本発明は、本発明のプログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供する。

【発明の効果】

【0026】

本発明によれば、原子集合体Ａの座標に基づいて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得することにより、原子集合体ＡＢの座標を効率的に取得することができる。これにより、粒子挿入法やエネルギー表示法に比して、コンピュータシミュレーションにより発生させたアンサンブルからのサンプリング効率を飛躍的に向上させることができる。また、サンプリング効率の向上により、古典統計力学理論を満足する数式（１）を統計的に正しい精度で計算可能となり、高い計算精度を確保することができる。さらに、始状態と終状態を結ぶ中間状態を必要としないので、自由エネルギー摂動法に比して大幅に計算時間を短縮することができる。したがって、本発明によれば、高速かつ高精度に異なる分子間の結合自由エネルギー差を計算でき、新規医薬品創出の加速化及び効率化が可能となる。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１は、本発明の一実施形態に係る計算装置の構成を示す機能ブロック図である。

【図2】図２は、同実施形態に係る計算装置の処理手順を示すフローチャートである。

【図3】図３は、ステップＳ１２０における処理手順の一実施形態を示すフローチャートである。

【図4】図４は、ステップＳ１３０における処理手順の一実施形態を示すフローチャートである。

【図5】図５は、ステップＳ１３０における処理手順の別の実施形態を示すフローチャートである。

【図6】図６は、ステップＳ２２０における処理手順の一実施形態を示すフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0028】

一般に、古典統計力学理論において、反応式（１）で表される変化に関し、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差は、数式（２）で表される。

【0029】

ここで、変化前の原子集合体Ａ及びフラグメントＢは熱平衡状態にあり、変化後の原子集合体ＡＢも熱平衡状態にある。また、以下の数式（２）〜（５）において、積分記号のインテグラル（∫）は、各積分変数に関する積分記号を集合的に表すものとする。

【0030】

一方、変化後の原子集合体ＡＢにおける構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφの出現確率（つまりエネルギー分布）であるＰ（φ）は、数式（３）で表されるとともに、変化前の原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢにおける構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφの出現確率（つまりエネルギー分布）であるＰ₀（φ）は、数式（４）で表され、これらの比は数式（５）と整理することができる。数式（１）は、数式（５）を変形することにより導くことができる。ここで、数式（３）及び（４）における、

【数4】

は、ディラックのデルタ関数であって、φが

【数5】

と等しい場合に１であり、その他の場合は零となる関数である。

【0031】

【数6】

【0032】

【数7】

【0033】

数式（１）の第１項は、変化後の原子集合体ＡＢにおける構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφの平均値を表す。

【0034】

数式（１）の第１項及び第２項は、反応式（１）で表される変化における、フラグメントＢと原子集合体Ａの構造ａとの間に結合が生じることに起因する自由エネルギー変化量を表す。

【0035】

数式（１）の第３項のΔν（φ）は、構造ａと該構造ａと結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーがφである場合の、反応式（１）で表される変化における自由エネルギー変化量であって、フラグメントＢと、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除いた原子集合体の一部又は全部との相互作用に起因した自由エネルギー変化量を表す。

【0036】

数式（１）の第２項について、変化後の原子集合体ＡＢにおける構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφの出現確率であるＰ（φ）及び変化前の原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢにおける構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφの出現確率であるＰ₀（φ）は、Ｐ（φ）とＰ₀（φ）の比Ｐ（φ）／Ｐ₀（φ）が発散しないことが必要となる。つまり、Ｐ（φ）が、０＜Ｐ（φ）≦１の範囲で出現確率を有するφでは、Ｐ₀（φ）も０＜Ｐ₀（φ）≦１の出現確率を持つ必要がある。

【0037】

数式（１）の第３項の∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφは、反応式（１）で表される変化における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表し、以下の数式（６）を用いて、従来のエネルギー表示法を適用して計算することができる。また、数式（６）左辺の表記は、従来のエネルギー表示法における表記と同様、分布関数を表す。ここで、本発明において、フラグメントＢが後述する点電荷等の仮想原子を含む場合、原子集合体ＡＢからフラグメントＢを除くとは、例えば、原子集合体ＡＢがアニソール（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₃）であり、フラグメントＢがメトキシ基（−ＯＣＨ₃）及び点電荷（該メトキシ基が結合するベンゼン環の炭素原子が有する電荷パラメータを持つ仮想原子）である場合、アニソールからメトキシ基及び該点電荷が持つ電荷パラメータを除去することである。つまり、原子集合体Ａは、Ｃ₆Ｈ₅で表される原子集合体であって、原子集合体ＡＢにおいてメトキシ基が結合しているベンゼン環上の炭素原子が有する電荷パラメータが零である原子集合体である。また、原子集合体ＡにフラグメントＢが結合するとは、例えば、フラグメントＢがメトキシ基（−ＯＣＨ₃）及び点電荷（該メトキシ基が結合するベンゼン環の炭素原子が有する電荷パラメータを持つ仮想原子）であり、原子集合体Ａが、フラグメントＢのメトキシ基が結合するベンゼン環上の炭素原子が有する部分電荷が零であって、Ｃ₆Ｈ₅で表される原子集合体である場合、フラグメントＢのメトキシ基の酸素原子とベンゼン環上の炭素原子が共有結合を形成し、さらに、フラグメントＢの点電荷が持つ部分電荷（電荷パラメータ）をメトキシ基の酸素原子が結合するベンゼン環の炭素原子の電荷パラメータに付加することである。なお、本発明では、原子が有する電荷パラメータを、部分電荷と称することがある。また、例えば、原子集合体ＡＢを構成する原子の電荷パラメータからフラグメントＢの点電荷が持つ電荷パラメータを除去することを、フラグメントＢの点電荷を原子集合体ＡＢから除去するとも称することがある。同様に、フラグメントＢの点電荷が持つ電荷パラメータを、原子集合体ＡＢを構成する原子の電荷パラメータに付加することをフラグメントＢの点電荷を原子集合体ＡＢに付加する、又は原子集合体ＡＢを構成する原子の電荷パラメータに付加するとも称することがある。

【0038】

数式（１）の第３項の∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφは、変化後の原子集合体ＡＢにおける相互作用エネルギーφの各階級の出現確率であるＰ（φ）と、変化前の原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢにおける相互作用エネルギーφの各階級における相互作用エネルギーεの各階級の出現確率であるＰ₀'（ε；φ）と、変化後の原子集合体ＡＢにおける相互作用エネルギーεの各階級の出現確率であるＰ'（ε）とに基づいて、Δν（φ）を計算することなく、計算することができる。その他に、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφは、例えば、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量Δν（φ）を計算し、計算されたΔν（φ）と、変化後の原子集合体ＡＢにおける相互作用エネルギーφの各階級の出現確率であるＰ（φ）とを用いて計算することもできる。

【0039】

【数8】

【0040】

本発明においては、詳細を後述する通り、フラグメントＢを構成する原子を、原子集合体Ａを構成する原子に付加することにより、サンプリング効率を飛躍的に向上させることができる。よって、Δν（φ）を計算する方法は、特に限定されず、例えば従来の粒子挿入法やエネルギー表示法を用いることができる。なお、本発明で計算される数式（１）の自由エネルギー差ΔＧは、溶媒和自由エネルギー差や結合自由エネルギー差等、任意の自由エネルギー差の計算に適用することができる。

【0041】

本発明において計算されるΔＧは、反応式（１）：
Ａ＋Ｂ→ＡＢ （１）
［式中、Ａは、構造ａからなる又は構造ａを含んでなる原子集合体を表し、Ｂは、１個以上の原子からなるフラグメントを表し、ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる原子集合体を表す。］
で表される変化に関する自由エネルギー変化量、すなわち、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和Ｇ₁と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーＧ₂との差（Ｇ₂−Ｇ₁）である。なお、変化前では、原子集合体ＡとフラグメントＢとは相互作用していない。

【0042】

原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢは、１個又は２個以上の原子で構成される原子の集合体である。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢには、他の原子と結合していない１個又は２個以上の原子が含まれてもよい。ここで、原子には、イオンも含まれる。また、仮想原子（実在しない原子）も含まれる。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢを構成する原子間結合としては、例えば、共有結合、配位結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用等が挙げられる。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢは、１種の原子間結合（例えば、共有結合）で構成されてもよいし、２種以上の原子間結合の組合せ（例えば、共有結合と、１種又は２種以上の他の原子間結合との組合せ）で構成されてもよい。

【0043】

原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢは、１種又は２種以上の分子から構成されてもよい。
分子としては、例えば、リガンド、該リガンドが結合する蛋白質、水分子等の溶媒分子等が挙げられる。原子集合体Ａが１種の分子で構成される場合、原子集合体ＡＢも１種の分子で構成され、原子集合体Ａが２種以上の分子で構成される場合、原子集合体ＡＢも２種以上の分子で構成される。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢが２種以上の分子で構成される場合としては、例えば、原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢが、リガンドの他に、該リガンドが結合する蛋白質及び／又は水分子等の溶媒分子を含む場合等が挙げられる。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢが、リガンドの他に、該リガンドが結合する蛋白質を含む場合、リガンドと蛋白質とは複合体を形成していてもよい。該複合体におけるリガンドと蛋白質との間の結合様式としては、例えば、配位結合、水素結合、静電相互作用、共有結合、疎水性相互作用等が挙げられる。原子集合体Ａ及び原子集合体ＡＢが、リガンド又はリガンドと蛋白質との複合体を含む場合、リガンド又は複合体と水分子等の溶媒分子との間の結合様式としては、例えば、配位結合、水素結合、静電相互作用、共有結合、疎水性相互作用等が挙げられる。

【0044】

原子集合体Ａは、構造ａからなるか、又は、構造ａを含んでなる。原子集合体Ａが１個の分子で構成される場合、構造ａは、当該分子の構造の全体であってもよいし（この場合、原子集合体Ａは構造ａからなる）、当該分子の構造の一部であってもよい（この場合、原子集合体Ａは構造ａを含んでなる）。原子集合体Ａが２種以上の分子で構成される場合、構造ａは、当該２種以上の分子の構造の全体であってもよいし（この場合、原子集合体Ａは構造ａからなる）、当該２種以上の分子の構造の一部であってもよい（この場合、原子集合体Ａは構造ａを含んでなる）。原子集合体Ａが、蛋白質とリガンドとの複合体を含む場合、当該複合体の構造の一部としては、例えば、リガンドの構造の全体又は一部、蛋白質の構造の全体又は一部、リガンドの全体又は一部と蛋白質の一部とからなる部分、受容体の全体又は一部とリガンドの一部とからなる部分等が挙げられる。

【0045】

原子集合体Ａは、原子集合体ＡＢからフラグメントＢが除去された原子集合体に相当する。例えば、原子集合体ＡＢがアニソール（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₃）であり、フラグメントＢがメトキシ基（−ＯＣＨ₃）である場合、原子集合体ＡはＣ₆Ｈ₅となる。また、例えば、原子集合体ＡＢがアニソール（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₃）であり、フラグメントＢがメトキシ基（−ＯＣＨ₃）及び点電荷（該メトキシ基が結合するベンゼン環の炭素原子が有する電荷パラメータを持つ仮想原子）である場合、原子集合体Ａは、アニソールからメトキシ基及び該点電荷を除去することにより得られる。つまり、原子集合体ＡはＣ₆Ｈ₅で表される原子集合体であって、原子集合体ＡＢにおいてメトキシ基が結合していたベンゼン環上の炭素原子が有していた電荷パラメータが零である原子集合体である。

【0046】

原子集合体ＡＢは、原子集合体Ａと該原子集合体Ａの構造ａに結合したフラグメントＢとからなる。原子集合体ＡＢは、原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合した原子集合体に相当する。例えば、原子集合体Ａがアニソールからメトキシ基及び点電荷（該メトキシ基が結合するベンゼン環の炭素原子が有する部分電荷）を除去した構造であって、フラグメントＢがメトキシ基及び該点電荷より構成される場合、原子集合体ＡＢはアニソールとなる。

【0047】

構造ａを構成する原子の数は、１個以上である限り特に限定されないが、好ましくは３個以上、さらに好ましくは５個以上である。構造ａを構成する原子の数が３個以上である場合、原子集合体Ａの構造ａへのフラグメントＢの結合を効率よく実施することができるため、サンプリング効率を向上させることができる。また、構造ａを構成する原子の数の上限値は特に限定されない。

【0048】

構造ａを構成する原子の種類は特に限定されない。構造ａを構成する原子としては、例えば、炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子等が挙げられる。構造ａは、１種の原子で構成されてもよいし、２種以上の原子で構成されてもよい。

【0049】

構造ａを構成する原子間の結合様式は特に限定されない。構造ａを構成する原子間の結合様式としては、例えば、共有結合、配位結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用等が挙げられる。構造ａは、１種の原子間結合（例えば、共有結合）で構成されてもよいし、２種以上の結合の組合せ（例えば、共有結合と、１種又は２種以上の他の結合との組合せ）で構成されてもよい。

【0050】

構造ａを構成する原子には、１個又は２個以上の仮想原子（実在しない原子）が含まれていてもよい。構造ａは、実在原子のみで構成されていてもよいし、仮想原子のみで構成されてもよいし、実在原子と仮想原子との組合せで構成されてもよい。仮想原子としては、例えば、原子価殻が形式的に８電子有していない原子が挙げられる。なお、周期表の１〜２属及び１３〜１８属に属する典型元素に該当する原子は、通常、その原子価殻に形式的に８電子を有した電子配置をとってオクテット則を満足して、化学的に安定に存在することが知られている。その他の仮想原子としては、例えば、他の原子との間に、結合長、結合角、捻れ角等が関係する結合に関する相互作用やファンデールワールス相互作用を有しない（つまり、ファンデールワールスポテンシャルがゼロ）が、他の原子間との静電相互作用を有する（つまり、電荷パラメータを持ち、クーロンポテンシャルを有する）点電荷、他の原子間との静電相互作用はなく（つまり、クーロンポテンシャルがゼロ）、他の原子との間に結合長、結合角、捻れ角等に起因する結合に関する相互作用及びファンデールワールス相互作用を有する原子、イオン状態で存在する原子、他の原子間に結合長、結合角、捻れ角等に起因する結合に関する相互作用、ファンデールワールス相互作用及び静電相互作用のいずれも有さないダミー原子等が挙げられる。なお、以後、ファンデールワールス相互作用に起因するエネルギーをファンデールワールスポテンシャルと称し、静電相互作用に起因するエネルギーをクーロンポテンシャルと称する。

【0051】

フラグメントＢを構成する原子の数は、１個以上である限り特に限定されない。フラグメントＢを構成する原子の数の上限は特に限定されないが、通常２５個、好ましくは１０個である。

【0052】

フラグメントＢを構成する原子の種類は特に限定されない。フラグメントＢを構成する原子としては、例えば、炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子等が挙げられる。フラグメントＢは、１種の原子で構成されてもよいし、２種以上の原子で構成されてもよい。

【0053】

フラグメントＢを構成する原子間の結合様式は特に限定されない。フラグメントＢを構成する原子間の結合様式としては、例えば、共有結合、配位結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用等が挙げられる。フラグメントＢは、１種の原子間結合（例えば、共有結合）で構成されてもよいし、２種以上の結合の組合せ（例えば、共有結合と、１種又は２種以上の他の結合との組合せ）で構成されてもよい。

【0054】

フラグメントＢを構成する原子には、１個又は２個以上の仮想原子（実在しない原子）が含まれていてもよい。フラグメントＢは、実在原子のみで構成されてもよいし、仮想原子のみで構成されてもよいし、実在原子と仮想原子との組合せで構成されてもよい。仮想原子としては、構造ａと同様の具体例が挙げられる。フラグメントＢが、点電荷を仮想原子として含み、実在原子と仮想原子との組合せで構成される場合、該原子間には共有結合はなく、結合長、結合角、捻れ角等に起因する結合に関する相互作用はない。また、コンピュータシミュレーション上、フラグメントＢの仮想原子（点電荷）と実在原子との間の静電相互作用は計算する方が好ましいが、自由エネルギーを計算する過程において統一されていれば、計算しても計算しなくてもどちらでも構わない。フラグメントＢの仮想原子（点電荷）と実在原子との間に共有結合があると仮定し、該原子間に３個以上の共有結合を有する場合に、分子動力学シミュレーション等のコンピュータシミュレーションにおける、所謂「１−４相互作用」を考慮し、仮想原子（点電荷）と実在原子との間の静電相互作用を計算するのが好ましい。例えば、構造ａＢがアニソール（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₃）であり、フラグメントＢがメトキシ基（−ＯＣＨ₃）及び点電荷（該メトキシ基が結合するベンゼン環の炭素原子が有する電荷パラメータを有する仮想原子）である場合、該点電荷とメトキシ基の水素原子それぞれとの間の静電相互作用を計算するのが好ましい。

【0055】

以下、本発明の一実施形態に係る計算装置について、図面に基づいて説明する。
図１に示すように、計算装置１は、入力部１１と、制御部１２と、記憶部１３と、出力部１４とを備えており、これらはシステムバスで相互に接続されている。計算装置１は、汎用のコンピュータを基本ハードウェアとして用いることにより実現可能である。

【0056】

入力部１１は、例えば、オペレータが操作するキーボード、マウス等のポインティングデバイスから構成され、オペレータからの指示（例えば、プログラムの実行の指示、処理結果の表示指示）、各処理に必要なデータの入力等の各種操作信号を入力する。入力されたデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0057】

制御部１２は、例えば、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ等から構成され、記憶部１３に記憶されている各種データ、各種プログラム等に基づいて、ΔＧを計算する。この際、制御部１２は、ΔＧを計算するための計算プログラムを実行することにより、第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａ、第１の座標取得手段１２Ｂ、第２の座標取得手段１２Ｃ、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄ、第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅ、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆ、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇ、第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈ、第３の座標取得手段１２Ｉ、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊ、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋ、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌ、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍ、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎ、及びΔＧ計算手段１２Ｏとして機能する。なお、制御部１２のＣＰＵは、複数の演算コアを有し、各演算コアが、ΔＧを計算するための計算プログラムの実行によって、各種手段として機能する構成であってもよい。こうした構成によれば、複数の計算を並列して処理することができ、これにより、ΔＧの計算に要する時間を短縮することができる。

【0058】

記憶部１３は、例えば、ＲＡＭ、ハードディスク等のストレージから構成され、各種データ、各種プログラム等を記憶する。記憶部１３に記憶されるデータ及びプログラムとしては、例えば、変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａ、第１のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｂ、第１のシミュレーションプログラム１３Ｃ、変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄ、第２のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｅ、第２のシミュレーションプログラム１３Ｆ等が挙げられる。なお、本実施形態では、第１のシミュレーションプログラム１３Ｃ及び第２のシミュレーションプログラム１３Ｆを別個のプログラムとして記載しているが、第１のシミュレーションプログラム１３Ｃ及び第２のシミュレーションプログラム１３Ｆは１個のプログラムであってもよい。

【0059】

出力部１４は、例えば、ディスプレイ等から構成され、各種手段によって取得又は計算された結果（例えば、ΔＧ計算手段１２Ｏによって計算されたΔＧ等）を出力する。

【0060】

第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａは、変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する。第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａによって作成された第１の原子集合体モデルに関するデータ（例えば、原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0061】

第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａは、第１の原子集合体モデルを作成する際、記憶部１３に記憶されている変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａを用いる。変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａは、例えば、制御部１２が読み取り可能なファイルの形態で記憶部１３に記憶されている。変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａは、変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成可能である限り特に限定されない。変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａとしては、例えば、原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等が挙げられる。

【0062】

第１の原子集合体モデルは、コンピュータシミュレーションが可能である限り特に限定されない。原子集合体モデルとしては、全原子モデル、ビーズスプリングモデル、ユナイテッドアトムモデル等が挙げられる。なお、ビーズスプリングモデルは、原子集合体Ａを構成するモノマーユニットを１つのビーズ（セグメント）とみなし、仮想的なバネで結合させたモデルであり、ユナイテッドアトムモデルは、水素原子を重原子（例えば、炭素原子）に含めて１つの原子（質点）として取り扱うモデルである。

【0063】

第１の座標取得手段１２Ｂは、第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａによって作成された第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションの結果として出力されるスナップショットより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する。ここで、スナップショットには、原子集合体Ａを構成する全ての原子の座標が含まれる。つまり、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態におけるスナップショットには、それぞれ、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａを構成する全ての原子の座標が含まれる。以下、状態Ｆ₁、Ｆ₂、・・・、Ｆ_iにおける原子集合体Ａの座標を、それぞれ、座標Ｒ_A（Ｆ₁）、Ｒ_A（Ｆ₂）、・・・、Ｒ_A（Ｆ_i）という場合がある。第１の座標取得手段１２Ｂによって取得された原子集合体Ａを構成する全ての原子の座標は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0064】

第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションは、統計力学理論に基づく限り特に限定されない。代表的なコンピュータシミュレーションとしては、例えば、分子動力学法、モンテカルロ法、分子動力学法又はモンテカルロ法と第一原理計算とを組み合わせた方法等が挙げられる。

【0065】

第１の座標取得手段１２Ｂは、記憶部１３に記憶されている第１の原子集合体モデルに関するデータ、第１のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｂ、第１のシミュレーションプログラム１３Ｃ等に基づいてコンピュータシミュレーションを実行する。第１のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｂは、制御部１２が読み取り可能なファイルの形態で記憶部１３に記憶されている。

【0066】

シミュレーション条件は、コンピュータシミュレーションを実行可能である限り特に限定されない。シミュレーション条件としては、例えば、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、スナップショットの数等の出力条件等が挙げられる。

【0067】

ポテンシャルパラメータとしては、例えば、結合長、結合角、捻れ角等が関係する原子間の結合に関するパラメータ、及び原子間に働くファンデールワールス相互作用及び静電相互作用等に関するパラメータが挙げられる。

【0068】

ポテンシャルパラメータとしては、例えば、Ａｍｂｅｒ、ＧＡＦＦ、ＣＨＡＲＭｍ（登録商標）、ＣＧｅｎＦＦ（ＣＨＡＲＭｍ３６）、ＤＩＳＣＯＶＥＲ、ＧＲＯＭＯＳ、ＤＲＥＩＤＩＮＧ、ＯＰＬＳ等の公知のポテンシャルパラメータを用いることができる。

【0069】

例えば、ポテンシャルパラメータとしてＡｍｂｅｒを用いる場合、原子集合体Ａを構成する各原子に対して割与えられる原子タイプ及び各原子間の原子タイプのペアに基づいて、結合長、結合角、ファンデールワールス等に関するパラメータの値が決定される。

【0070】

ポテンシャルパラメータは、原子間の結合に関するポテンシャルパラメータと結合の有無に関わらない非結合ポテンシャルパラメータに分けられる。計算精度を考慮した場合、以下に述べる方法によりポテンシャルパラメータを決定することが好ましい。

【0071】

原子間の結合に関するポテンシャルパラメータは、第一原理計算に基づく量子化学計算によって決定することが好ましく、量子化学計算としては、ハートレーフォック法（以下「ＨＦ法」という。）を用いることが好ましく、汎関数としてＢ３ＬＹＰを用いた密度汎関数法（以下「Ｂ３ＬＹＰ法」という。）を用いることがさらに好ましい。ＨＦ法又はＢ３ＬＹＰ法を用いる場合、１電子軌道を展開する基底関数を指定する必要がある。計算時間と計算精度を勘案すると、６−３１Ｇ（ｄ）基底関数、６−３１Ｇ（ｄ、ｐ）基底関数、６−３１＋Ｇ（ｄ、ｐ）基底関数を好適に用いることができる。

【0072】

非結合ポテンシャルパラメータは、更に、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャルに関するパラメータに分けられる。前者は、密度と蒸発熱の実験値を再現するように決定することが好ましい。後者のパラメータは、原子が有する部分電荷であり、量子化学計算から求めた静電ポテンシャル（ＥＳＰ）を再現するように決定することが好ましい。ＥＳＰを再現する方法としては、公知のＭＫ法やＣＨｅｌｐＧ法を好適に用いることができる。

【0073】

以上の量子化学計算は、有償又は無償で入手可能な種々の量子化学計算プログラムパッケージを利用することができる。例えば、「Ｇａｕｓｓｉａｎ９８（登録商標）」、「Ｇａｕｓｓｉａｎ０３（登録商標）」、「Ｇａｕｓｓｉａｎ０９（登録商標）」、「ＧＡＭＥＳＳ」といった製品名で市販又は公開されている汎用プログラムを好適に用いることができる。

【0074】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法と第一原理計算とを組み合わせた方法を用いる場合、原子集合体Ａを構成する原子の全てに対して第一原理計算を実施してもよいし、原子集合体Ａを構成する原子の一部に対して第一原理計算を実施し、かつ、原子集合体Ａを構成する残りの原子に対しては分子力場法を実施してもよい。前者では、各原子に関する結合情報、ポテンシャルパラメータ、原子タイプは不要であり、後者では、第一原理計算を適用する原子範囲に従って、各原子に関する結合情報、ポテンシャルパラメータ、原子タイプ等を適宜調節すればよい。

【0075】

コンピュータシミュレーションによって発生させるアンサンブルとしては、例えば、ＮＶＥアンサンブル（粒子数Ｎ、体積Ｖ、エネルギーＥが一定）、ＮＶＴアンサンブル（粒子数Ｎ、体積Ｖ、温度Ｔが一定）、ＮＰＴアンサンブル（粒子数Ｎ、圧力Ｐ、体積Ｖが一定）等が挙げられる。なお、アンサンブルは、系がとり得る微視的な状態の集団（統計集団）である。

【0076】

境界条件としては、例えば、周期境界条件等が挙げられる。分子動力学シミュレーションにおいて周期境界条件が採用される場合、基本セルの周囲にイメージセルが配置される。

【0077】

温度条件は、反応式（１）で表される変化が生じる際の温度に設定される。なお、温度は絶対温度であり、単位はケルビン（Ｋ）である。

【0078】

第１の座標取得手段１２Ｂは、コンピュータシミュレーションによって発生するアンサンブルに含まれる状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標を取得する。状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態は、コンピュータシミュレーションの実行により発生する微視的な状態である。状態Ｆ₁〜Ｆ_iは、コンピュータシミュレーションによって発生せしめた微視的状態のうちの一部であってもよいし、全部であってもよい。

【0079】

ｉの値は、２以上である限り特に限定されず、計算対象である自由エネルギーの種類（例えば、溶媒和自由エネルギー、結合自由エネルギー等）に応じて適宜選択することができる。計算対象の自由エネルギーが溶媒和自由エネルギーである場合、ｉの値は、好ましくは１００００以上、より好ましくは１０００００以上、さらに好ましくは１００００００以上である。計算対象の自由エネルギーが結合自由エネルギーである場合、ｉの値は、好ましくは１０００００以上、さらに好ましくは１００００００以上である。なお、ｉの上限値は特に限定されないが、通常１０００００００、好ましくは５００００００である。

【0080】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学シミュレーションを用いる場合、原子集合体Ａの状態は、初期状態（時間Ｔ₀）から、状態Ｆ₁（時間Ｔ₁）、状態Ｆ₂（時間Ｔ₂）、・・・、状態Ｆ_i（時間Ｔ_i）と経時的に変化する。そして、時系列に沿って、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標が取得される。取得された状態Ｆ₁〜Ｆ_i（時間Ｔ₁〜Ｔ_i）の各状態（各時間）における原子集合体Ａの座標は、それが取得された各状態（各時間）と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0081】

コンピュータシミュレーションとしてモンテカルロ法シミュレーションを用いる場合、乱数を発生させることにより状態Ｆ₁〜Ｆ_iを作り出し、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標が取得される。取得された状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標は、それが取得された各状態と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0082】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学シミュレーションを用いる場合、第１の座標取得手段１２Ｂは、第１の原子集合体モデルに対して、分子動力学シミュレーションの実行前にエネルギー極小化計算を実行することが好ましい。エネルギー極小化計算は、例えば、記憶部１３に記憶されている第１のシミュレーションプログラム１３Ｃの機能に基づいて実行することができる。エネルギー極小化計算によって、原子集合体モデルの初期構造が有する不自然な構造の歪みが除去され、コンピュータシミュレーションの初期段階における時間積分の発散を回避することができる。

【0083】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学シミュレーションを用いる場合、第１の座標取得手段１２Ｂは、第１の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）を平衡化し、平衡化後の状態Ｆ₁〜Ｆ_iにおける原子集合体Ａの座標を取得することが好ましい。例えば、第１の座標取得手段１２Ｂは、第１の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）に対してコンピュータシミュレーションを実行し、例えば、ある物理量の値の変動幅が一定に達した段階で、又は、ある一定時間が経過した段階で、原子集合体モデルが平衡化したと判断し、平衡化後の状態Ｆ₁〜Ｆ_iにおける原子集合体Ａの座標を取得する。

【0084】

第２の座標取得手段１２Ｃは、第１の座標取得手段１２Ｂによって取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する。

【0085】

第２の座標取得手段１２Ｃによって取得される原子集合体ＡＢの座標は、原子集合体ＡＢを構成する全ての原子の座標を含む。以下、状態Ｆ_x（ｘ＝１，２，・・・，ｉ）における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を「Ｒ_AB（Ｆ_x）」と表記する場合がある。取得された原子集合体ＡＢの座標は、その基礎となった原子集合体Ａの状態と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。すなわち、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）、Ｒ_AB（Ｆ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｆ_i）は、それぞれ、状態Ｆ₁、Ｆ₂、・・・、Ｆ_iと対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0086】

状態Ｆ_x（ｘ＝１，２，・・・，ｉ）における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢは、１種類の原子集合体であってもよいし、２種類以上の原子集合体であってもよい。すなわち、座標Ｒ_AB（Ｆ_x）は、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が異なる第１、第２、・・・、第ｐのフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を意味する場合がある。ｐは、ｘの値から独立して選択された、２以上の整数である。したがって、ｐはｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて同一の値であってもよいし、ｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて異なる値であってもよい。以下、第１、第２、・・・、第ｐのフラグメントＢを、それぞれ、「フラグメントＢ₁」、「フラグメントＢ₂」、・・・、「フラグメントＢ_p」と表記し、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、フラグメントＢ₁、Ｂ₂、・・・、Ｂ_pが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を、それぞれ、「Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₁）」、「Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₂）」、・・・、「Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ_p）」と表記する場合がある。

【0087】

状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標は、実際に原子集合体ＡＢを発生させて取得してもよいし、実際に原子集合体ＡＢを発生させることなく取得してもよい。後者の場合、例えば、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して結合させるべきフラグメントＢの構造ａに対する相対位置を決定し、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標と、決定されたフラグメントＢの構造ａに対する相対位置とに基づいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x）を取得することができる。

【0088】

状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して結合させるべきフラグメントＢの構造ａに対する相対位置は特に限定されるものではないが、原子集合体Ａを構成する原子と、フラグメントＢを構成する原子とが衝突する構造を有する原子集合体ＡＢが発生する頻度を低減する観点から、構造ａを構成する原子の座標に対してフラグメントＢを構成する原子の座標を限定する拘束条件を課すことが好ましい。

【0089】

拘束条件は、構造ａを構成する原子の座標に対してフラグメントＢを構成する原子の座標を限定し得る限り特に限定されない。例えば、フラグメントＢを構成する一部の原子について、その座標を、構造ａを構成する原子の座標に対して限定する条件であってもよいし、フラグメントＢを構成する全ての原子について、その座標を、構造ａを構成する原子の座標に対して限定する条件であってもよい。

【0090】

一実施形態において、第２の座標取得手段１２Ｃは、以下の処理：
状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、フラグメントＢを構成する原子から選択された原子ｂの、構造ａに対する相対位置条件（例えば、構造ａを構成する１個又は２個以上の原子に対する距離、角度等）を規定する処理Ｗ１０１；
規定された相対位置条件に基づいて、原子ｂの座標を取得する処理Ｗ１０２；
取得された原子ｂの座標と、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）とに基づいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して原子ｂが結合することにより生じる原子集合体Ａｂの座標Ｒ_Ab（Ｆ_x）を取得する処理Ｗ１０３；並びに
原子ｂの座標を基準として、コンピュータシミュレーション、公知の配座発生方法等により、フラグメントＢを構成する原子ｂ以外の原子の座標を発生させ、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x）を取得する処理Ｗ１０４
を、ｘ＝１〜ｉで繰り返して実行する。これにより、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が限定されたフラグメントＢが結合することによって生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得することができる。

【0091】

第２の座標取得手段１２Ｃは、処理Ｗ１０１において、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、互いに異なる第１、第２、・・・、第ｐの相対位置条件を規定してもよい。ｐは、ｘの値から独立して選択された、２以上の整数である。したがって、ｐはｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて同一の値であってもよいし、ｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて異なる値であってもよい。

【0092】

処理Ｗ１０１において、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、互いに異なる第１、第２、・・・、第ｐの相対位置条件が規定される場合、第２の座標取得手段１２Ｃは、第１〜第ｐの相対位置条件のそれぞれに関し、処理Ｗ１０２〜Ｗ１０４を繰り返す。これにより、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が異なるフラグメントＢ₁、Ｂ₂、・・・、Ｂ_pが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₁）、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ_p）を取得することができる。

【0093】

別の実施形態において、第２の座標取得手段１２Ｃは、以下の処理：
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成する処理Ｗ２０１；並びに
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標（以下、状態Ｈ₁、Ｈ₂、・・・、Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標を、それぞれ、「Ｒ_C（Ｈ₁）」、「Ｒ_C（Ｈ₂）」、・・・、「Ｒ_C（Ｈ_k）」と表記する場合がある。）を取得する処理Ｗ２０２
を実行した後、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群（なお、２個以上の原子が選択される場合だけでなく、１個の原子が選択される場合も含めて便宜上「選択原子群」という。）を選択して、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成（原子集合体Ａの選択原子群の座標に原子集合体Ｃの選択原子群の座標をフィッティング）し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせる処理Ｗ２０３；並びに
状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）と、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する処理Ｗ２０４
を、ｘ＝１〜ｉで繰り返して実行する。これにより、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が限定されたフラグメントＢが結合することによって生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得することができる。

【0094】

原子集合体Ｃは、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる分子Ｃ’のみから構成されてもよいし（この場合、分子Ｃ’の周囲は真空である）、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる分子Ｃ’と１種又は２種以上の他の分子（例えば、水分子等の溶媒分子）とから構成されてもよい。

【0095】

処理Ｗ２０１において、第２の座標取得手段１２Ｃは、原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成する。第２の座標取得手段１２Ｃによって作成された第３の原子集合体モデルに関するデータ（例えば、原子集合体Ｃを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0096】

第２の座標取得手段１２Ｃは、第３の原子集合体モデルを作成する際、記憶部１３に記憶されている原子集合体Ｃに関するデータ（不図示）を用いる。原子集合体Ｃに関するデータは、例えば、制御部１２が読み取り可能なファイルの形態で記憶部１３に記憶されている。原子集合体Ｃに関するデータは、原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成可能である限り特に限定されない。原子集合体Ｃに関するデータとしては、例えば、分子Ｃ’に関するデータ（例えば、分子Ｃ’を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）、分子Ｃ’の周辺環境に関するデータ（例えば、分子Ｃ’の周囲に位置する溶媒分子の有無、種類、個数、溶媒分子を構成する原子の座標等）等が挙げられる。

【0097】

第３の原子集合体モデルは、コンピュータシミュレーションが可能である限り特に限定されない。原子集合体モデルとしては、全原子モデル、ビーズスプリングモデル、ユナイテッドアトムモデル等が挙げられる。

【0098】

第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションは、統計力学理論に基づく限り特に限定されない。代表的なコンピュータシミュレーションとしては、例えば、分子動力学法、モンテカルロ法、分子動力学法又はモンテカルロ法と第一原理計算とを組み合わせた方法等が挙げられる。第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションは、第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションと同様に実行することができる。

【0099】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学シミュレーションを用いる場合、第２の座標取得手段１２Ｃは、第３の原子集合体モデルに対して、分子動力学シミュレーションの実行前にエネルギー極小化計算を実行することが好ましい。エネルギー極小化計算は、例えば、記憶部１３に記憶されている第１のシミュレーションプログラム１３Ｃの機能に基づいて実行することができる。エネルギー極小化計算によって、原子集合体モデルの初期構造が有する不自然な構造の歪みが除去され、コンピュータシミュレーションの初期段階における時間積分の発散を回避することができる。

【0100】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合、第２の座標取得手段１２Ｃは、第３の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）を平衡化し、平衡化後の状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標を取得することが好ましい。例えば、第２の座標取得手段１２Ｃは、第３の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）に対してコンピュータシミュレーションを実行し、例えば、ある物理量の値の変動幅が一定に達した段階で、又は、ある一定時間が経過した段階で、原子集合体モデルが平衡化したと判断し、平衡化後の状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標を取得する。

【0101】

第２の座標取得手段１２Ｃは、処理Ｗ２０３において、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）に対して、状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標から、構造ａに対するフラグメントＢの相対位置が互いに異なるｐ組の座標を選択してもよい。ｐは、ｘの値から独立して選択された、２以上の整数である。したがって、ｐはｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて同一の値であってもよいし、ｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて異なる値であってもよい。

【0102】

処理Ｗ２０３において、状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標から、構造ａに対するフラグメントＢの相対位置が互いに異なるｐ組の座標が選択される場合、第２の座標取得手段１２Ｃは、ｐ組の座標のそれぞれに関し、処理Ｗ２０３〜Ｗ２０４を繰り返す。これにより、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が異なるフラグメントＢ₁、Ｂ₂、・・・、Ｂ_pが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₁）、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ_p）を取得することができる。

【0103】

処理Ｗ２０３において、選択原子群の座標を基準として、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）に対して、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせる方法は、最小二乗法が好ましい。該最小二乗法を用いることによって、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの座標のうち、選択原子群を構成する原子と、フラグメントＢを構成する原子との相対的な位置関係を維持しつつ、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの座標のうち、フラグメントＢを構成する原子の座標を、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）に対して付加することができる。これにより、フラグメントＢを構成する原子と構造ａを構成する原子とが衝突する構造の発生頻度を下げて、原子集合体Ａに対してフラグメントＢを結合させることができる。つまり、サンプリング効率を向上させることができ、統計的に高い精度で計算結果を得ることができる。

【0104】

最小二乗法の具体的な実施方法は特に限定されない。例えば、最小二乗法は、以下のように実施することができる。状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標のうち、選択原子群の座標を「（ｘ_{ｓ＿Ａ：ｎ}、ｙ_{ｓ＿Ａ：ｎ}、ｚ_{ｓ＿Ａ：ｎ}）」と表記し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１つの状態における原子集合体Ｃの座標のうち、選択原子群の座標を「（ｘ_Ｃ：ｎ、ｙ_Ｃ：ｎ、ｚ_Ｃ：ｎ）」と表記する場合、原子集合体Ｃの座標のうち、選択原子群の原子間の相対座標（内部座標）を保持する条件の下、原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、数式（７）が最小となるように、（ｘ_Ｔ：ｎ、ｙ_Ｔ：ｎ、ｚ_Ｔ：ｎ）を求める。ここで、座標の添え字で与えられているｎは、選択原子群を構成する個々の原子に対して与えられるものであり、座標（ｘ_{ｓ＿Ａ：ｎ}、ｙ_{ｓ＿Ａ：ｎ}、ｚ_{ｓ＿Ａ：ｎ}）及び（ｘ_Ｔ：ｎ、ｙ_Ｔ：ｎ、ｚ_Ｔ：ｎ）は選択原子群を構成する個々の原子の座標を表す。さらに、数式（７）のＣｎは、原子集合体Ａ及び原子集合体Ｃにおける選択原子群を構成する各原子に対して設定可能であって、零以上の実数である。選択原子群を構成する各原子に対して設定するＣｎの相対比によって、数式（７）に基づいた最小二乗法による選択原子群を構成する原子の座標の一致の重要度を設定することができる。例えば、選択原子群を構成する原子が重原子（水素原子以外の原子）と水素原子の両方を含む場合、水素原子に比して該重原子のＣｎを大きく設定することにより、原子集合体Ａ及び原子集合体Ｃにおける選択原子群の該重原子の座標を重点的に一致させることができる。

【数9】

【0105】

次に、最小二乗法により得られた座標（ｘ_Ｔ：ｎ、ｙ_Ｔ：ｎ、ｚ_Ｔ：ｎ）に、原子集合体Ｃにおける選択原子群を構成する原子の座標が一致するように、原子集合体Ｃを構成する原子を回転及び／又は並進させることによって、原子集合体Ｃを構成する原子間の相対座標（内部座標）を保持しつつ、原子集合体Ｃを構成する原子の座標を移動せしめ、該原子集合体ＣにおけるフラグメントＢを構成する原子の座標（ただし、点電荷等の仮想原子は除く）を原子集合体ＡＢにおけるフラグメントＢを構成する原子の座標とすることにより、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得することができる。

【0106】

フラグメントＢが点電荷（仮想原子）を含む場合、第２の座標取得手段１２Ｃは、フラグメントＢの点電荷を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の電荷パラメータに付加することが好ましい。コンピュータシミュレーション上、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子へ結合させる際、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子の部分電荷（電荷パラメータ）を変える必要が生じる場合がある。例えば、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子が、電子吸引基又は電子供与基を構成し、フラグメントＢを構成する原子を、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子へ結合させる際、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子と、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子との間に結合が生じる場合、通常、原子集合体Ａの構造ａを構成する原子のうち、フラグメントＢと結合する原子及び／又はフラグメントＢと結合する原子の周囲の原子（例えば、原子集合体Ａを構成する原子のうち、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子と結合する原子と結合している原子）の部分電荷（電荷パラメータ）は変化する。フラグメントＢとの結合の有無により部分電荷（電荷パラメータ）が変化する構造ａを構成する原子を、フラグメントＢを構成する原子（実在原子）として取り扱い、構造ａを構成する原子として取り扱わない方法も考えられるが、該原子の部分電荷（電荷パラメータ）の変化量と同等の電荷を有した点電荷を、フラグメントＢを構成する原子（仮想原子）として含めることにより、原子集合体ＡＢ（終状態）と原子集合体Ａ（始状態）との変化を小さくすることができるため、計算精度を向上させることが可能となる。

【0107】

第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄは、第２の座標取得手段１２Ｃによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する。計算された相互作用エネルギーφ及び作成された度数分布は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。相互作用エネルギーφの各階級は、その計算の基礎とされた原子集合体ＡＢの座標と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0108】

相互作用エネルギーφは、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）のそれぞれに関して計算される。相互作用エネルギーφは、例えば、記憶部１３に記憶されている第１のシミュレーションプログラム１３Ｃの機能に基づいて計算することができる。相互作用エネルギーφを計算する際、用いられるシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータは特に限定されるものではないが、原子集合体ＡＢの座標は、第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションにより求められるものであるので、第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションで用いられるものと同一のシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータを用いることが好ましい。

【0109】

相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布は、例えば、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムとして作成することができる。

【0110】

相互作用エネルギーφの各階級は、例えば、相互作用エネルギーφを中心とし、相互作用エネルギー間隔Δφを持った相互作用エネルギー区間［φ−Δφ／２〜φ＋Δφ／２］を階級間隔として作成することができ、各相互作用エネルギー区間におけるΔφは、すべての区間について一定のΔφであってもよいし、相互作用エネルギー区間によって適宜変更したΔφを用いても構わない。数式（１）の第２項の計算を行う上で、Ｐ₀（φ）の階級間隔ΔφとＰ（φ）の階級間隔Δφとを揃えることが好ましく、Ｐ₀（φ）の階級間隔Δφに対してＰ（φ）の階級間隔Δφを揃えることが好ましい。相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、特に限定されないが、好ましくは５０〜５００、さらに好ましくは２５０〜５００である。

【0111】

数式（１）の第２項には、相互作用エネルギーφの出現確率Ｐ（φ）を相互作用エネルギーφの出現確率Ｐ₀（φ）によって除する計算過程を含むため、Ｐ（φ）が零とは異なる値であって、Ｐ₀（φ）が零となる相互作用エネルギー区間が存在すると、数式（１）の第２項は発散してしまい、数式（１）に基づいた自由エネルギー計算は出来なくなってしまう。そこで、すべての相互作用エネルギー区間［φ−Δφ／２〜φ＋Δφ／２］において、Ｐ₀（φ）が一定となるように相互作用エネルギー区間毎にΔφを適宜設定することが好ましい。相互作用エネルギー区間毎にΔφを適宜設定し、Ｐ₀（φ）の階級間隔Δφに対してＰ（φ）の階級間隔Δφを揃えることにより、統計的に精度の高い計算結果を得ることができる。

【0112】

第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅは、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する。計算されたＰ₀（φ）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0113】

第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅは、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を規格化することにより、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算することができる。ここで、規格化とは、度数分布における相互作用エネルギーφの各階級の度数を、相互作用エネルギーφの各階級の度数の総和によって除することである。

【0114】

第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆは、第２の座標取得手段１２Ｃによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。計算された相互作用エネルギーε及び作成された度数分布は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0115】

一実施形態において、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆは、第２の座標取得手段１２Ｃによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算した後、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを抽出し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0116】

別の実施形態において、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆは、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布に基づいて、第２の座標取得手段１２Ｃによって取得された原子集合体ＡＢの座標から、相互作用エネルギーφの各階級に属する原子集合体ＡＢの座標を抽出した後、抽出された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0117】

原子集合体ＡＢがリガンドと溶媒分子（例えば、水分子）とから構成され、構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢが該リガンドである場合には、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεとは、フラグメントＢと該フラグメントＢ周辺に存在する各水分子との相互作用エネルギーを指す。また、原子集合体ＡＢがリガンド、蛋白質及び水分子より構成され、構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢが該リガンドである場合には、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεとは、フラグメントＢと各水分子との間の相互作用エネルギー及びフラグメントＢと蛋白質との間の相互作用エネルギーを指す。ここで挙げられた相互作用エネルギーεの具体例は、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆによって計算される相互作用エネルギーεだけでなく、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌによって計算される相互作用エネルギーεについても当てはまる。

【0118】

相互作用エネルギーεは、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄによって作成された度数分布（例えばヒストグラム）に含まれる相互作用エネルギーφの全ての階級に関して計算される。相互作用エネルギーεは、例えば、記憶部１３に記憶されている第１のシミュレーションプログラム１３Ｃの機能に基づいて計算することができる。相互作用エネルギーεを計算する際、用いられるシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータは特に限定されるものではないが、原子集合体ＡＢの座標は、第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションにより求められるものであるので、第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションで用いられるものと同一のシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータを用いることが好ましい。

【0119】

相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに関して作成される。相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布は、例えば、横軸が相互作用エネルギーεの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーεの各階級の度数を表すヒストグラムとして作成することができる。

【0120】

相互作用エネルギーεの各階級は、例えば、相互作用エネルギーεを中心とし、相互作用エネルギー間隔Δεを持った相互作用エネルギー区間［ε−Δε／２〜ε＋Δε／２］を階級間隔として作成することができ、各相互作用エネルギー区間におけるΔεは、すべての区間について一定のΔεであってもよいし、相互作用エネルギー区間によって適宜変更したΔεを用いても構わない。相互作用エネルギーεの分割数、つまり階級間隔Δεの個数は、シミュレーションにより得られるスナップショットの数、フラグメントＢ周囲の水分子等の数、相互作用エネルギーεのエネルギー区間幅等に依るため、特に限定されないが、好ましくは５００〜５０００、さらに好ましくは２０００〜５０００である。

【0121】

第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇは、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する。計算されたＰ₀'（ε；φ）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。なお、Ｐ₀'（ε；φ）中の「φ」は、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）が、相互作用エネルギーφの階級ごとに計算されることを明確にするための表記である。

【0122】

第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇは、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を規格化することにより、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算することができる。ここで、規格化とは、度数分布における相互作用エネルギーεの各階級の度数を、相互作用エネルギーεの各階級の度数の総和によって除することである。

【0123】

第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈは、変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する。第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈによって作成された第２の原子集合体モデルに関するデータ（例えば、原子集合体ＡＢを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0124】

第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈは、第２の原子集合体モデルを作成する際、記憶部１３に記憶されている変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄを用いる。変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄは、例えば、制御部１２が読み取り可能なファイルの形態で記憶部１３に記憶されている。変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄは、変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成可能である限り特に限定されない。変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄとしては、例えば、原子集合体ＡＢを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等が挙げられる。

【0125】

第２の原子集合体モデルは、コンピュータシミュレーションが可能である限り特に限定されない。原子集合体モデルとしては、全原子モデル、ビーズスプリングモデル、ユナイテッドアトムモデル等が挙げられる。なお、ビーズスプリングモデルは、原子集合体ＡＢを構成するモノマーユニットを１つのビーズ（セグメント）とみなし、仮想的なバネで結合させたモデルであり、ユナイテッドアトムモデルは、水素原子を重原子（例えば、炭素原子）に含めて１つの原子（質点）として取り扱うモデルである。

【0126】

第３の座標取得手段１２Ｉは、第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈによって作成された第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションの結果として出力されるスナップショットより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する。ここで、スナップショットには、原子集合体ＡＢを構成する全ての原子の座標が含まれる。つまり、状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態におけるスナップショットには、それぞれ、状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢを構成する全ての原子の座標が含まれる。以下、状態Ｇ₁、Ｇ₂、・・・、Ｇ_iにおける原子集合体ＡＢの座標を、それぞれ、座標Ｒ_AB（Ｇ₁）、Ｒ_AB（Ｇ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｇ_j）という場合がある。第３の座標取得手段によって取得された原子集合体ＡＢの座標は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0127】

第３の座標取得手段１２Ｉが実行するコンピュータシミュレーションは、統計力学理論に基づく限り特に限定されない。代表的なコンピュータシミュレーションとしては、例えば、分子動力学法、モンテカルロ法、分子動力学法又はモンテカルロ法と第一原理計算とを組み合わせた方法等が挙げられる。

【0128】

第３の座標取得手段１２Ｉは、記憶部１３に記憶されている第２の原子集合体モデルに関するデータ、第２のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｅ、第２のシミュレーションプログラム１３Ｆ等に基づいてコンピュータシミュレーションを実行する。シミュレーション条件に関するデータ１３Ｅは、制御部１２が読み取り可能なファイルの形態で記憶部１３に記憶されている。

【0129】

シミュレーション条件は、コンピュータシミュレーションを実行可能である限り特に限定されない。コンピュータシミュレーションに関する具体的な説明は、第１の座標取得手段１２Ｂが実行するコンピュータシミュレーションと同様であるので、省略する。

【0130】

第３の座標取得手段１２Ｉは、コンピュータシミュレーションによって発生するアンサンブルに含まれる状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する。状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態は、コンピュータシミュレーションの実行により発生する微視的な状態である。状態Ｇ₁〜Ｇ_jは、コンピュータシミュレーションによって発生する微視的状態のうちの一部であってもよいし、全部であってもよい。

【0131】

ｊの値は、２以上である限り特に限定されず、計算対象である自由エネルギーの種類（例えば、溶媒和自由エネルギー、結合自由エネルギー等）に応じて適宜選択することができる。計算対象の自由エネルギーが溶媒和自由エネルギーである場合、ｊの値は、好ましくは１００００以上、より好ましくは１０００００以上である。計算対象の自由エネルギーが結合自由エネルギーである場合、ｊの値は、好ましくは１０００００以上、さらに好ましくは１００００００以上である。なお、ｊの上限値は特に限定されないが、通常は１０００００００、好ましくは５００００００である。

【0132】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合、原子集合体ＡＢの状態は、初期状態（時間Ｔ₀）から、状態Ｇ₁（時間Ｔ₁）、状態Ｇ₂（時間Ｔ₂）、・・・、状態Ｇ_j（時間Ｔ_j）と経時的に変化する。そして、時系列に沿って、状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢの座標が取得される。取得された状態Ｇ₁〜Ｇ_j（時間Ｔ₁〜Ｔ_j）の各状態（各時間）における原子集合体ＡＢの座標は、それが取得された各状態（各時間）と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0133】

コンピュータシミュレーションとしてモンテカルロ法を用いる場合、乱数を発生させることにより状態Ｇ₁〜Ｇ_jを作り出し、状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢの座標が取得される。取得された状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢの座標は、それが取得された各状態と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0134】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合、第３の座標取得手段１２Ｉは、第２の原子集合体モデルに対して、分子動力学シミュレーションの実行前にエネルギー極小化計算を実行することが好ましい。エネルギー極小化計算は、例えば、記憶部１３に記憶されている第２のシミュレーションプログラム１３Ｆの機能に基づいて実行することができる。エネルギー極小化計算によって、原子集合体モデルの初期構造が有する不自然な構造の歪みが除去され、コンピュータシミュレーションの初期段階における時間積分の発散を回避することができる。

【0135】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合、第３の座標取得手段１２Ｉは、第２の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）を平衡化し、平衡化後の状態Ｇ₁〜Ｇ_jにおける原子集合体ＡＢの座標を取得することが好ましい。例えば、第３の座標取得手段１２Ｉは、第２の原子集合体モデル（好ましくはエネルギー極小化計算後の原子集合体モデル）に対してコンピュータシミュレーションを実行し、例えば、ある物理量が閾値に達した段階で、又は、ある一定時間が経過した段階で、原子集合体モデルが平衡化したと判断し、平衡化後の状態Ｇ₁〜Ｇ_jにおける原子集合体ＡＢの座標を取得する。

【0136】

第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊは、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する。相互作用エネルギーφの各階級は、その計算の基礎とされた原子集合体ＡＢの座標と対応付けられて、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0137】

相互作用エネルギーφは、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して計算される。相互作用エネルギーφは、例えば、第２のシミュレーションプログラム１３Ｆの機能に基づいて計算することができる。相互作用エネルギーφを計算する際、用いられるシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータは特に限定されるものではないが、原子集合体ＡＢの座標は、第３の座標取得手段１２Ｉが実行するコンピュータシミュレーションにより求められるものであるので、第３の座標取得手段１２Ｉが実行するコンピュータシミュレーションで用いられるものと同一のシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータを用いることが好ましい。

【0138】

相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布は、例えば、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムとして作成することができる。

【0139】

相互作用エネルギーφの各階級は、例えば、相互作用エネルギーφを中心とし、相互作用エネルギー間隔Δφを持った相互作用エネルギー区間［φ−Δφ／２〜φ＋Δφ／２］を階級間隔として作成することができ、各相互作用エネルギー区間におけるΔφは、すべての区間について一定のΔφであってもよいし、相互作用エネルギー区間によって適宜変更したΔφを用いても構わない。数式（１）の第２項の計算を行う上で、Ｐ₀（φ）の階級間隔ΔφとＰ（φ）の階級間隔Δφとを揃えることが好ましく、Ｐ₀（φ）の階級間隔Δφに対してＰ（φ）の階級間隔Δφを揃えることがさらに好ましい。相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、特に限定されないが、好ましくは５０〜５００、さらに好ましくは２５０〜５００である。

【0140】

数式（１）の第２項には、相互作用エネルギー出現確率Ｐ（φ）を相互作用エネルギー出現確率Ｐ₀（φ）によって除する計算過程を含むため、Ｐ（φ）が零とは異なる値であって、相互作用エネルギー出現確率Ｐ₀（φ）が零となる相互作用エネルギー区間が存在すると、数式（１）の第２項は発散してしまい、数式（１）に基づいた自由エネルギー計算は出来なくなってしまう。そこで、すべての相互作用エネルギー区間［φ−Δφ／２〜φ＋Δφ／２］において、Ｐ₀（φ）が一定となるように相互作用エネルギー区間毎にΔφを適宜設定することが好ましい。相互作用エネルギー区間毎にΔφを適宜設定し、Ｐ₀（φ）の階級間隔Δφに対してＰ（φ）の階級間隔Δφを揃えることにより、統計的に精度の高い計算結果を得ることができる。

【0141】

第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋは、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する。計算されたＰ（φ）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0142】

第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋは、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を規格化することにより、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算することができる。ここで、規格化とは、度数分布における相互作用エネルギーφの各階級の度数を、相互作用エネルギーφの各階級の度数の総和によって除することである。

【0143】

第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。計算された相互作用エネルギーε及び作成された度数分布は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0144】

第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、相互作用エネルギーεを、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算してもよいし、関連付けて計算してもよい。相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算する場合、相互作用エネルギーεは、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布（例えばヒストグラム）に含まれる相互作用エネルギーφの全ての階級に関して計算され、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに関して作成される。

【0145】

相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算する場合、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0146】

相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算する場合、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0147】

一実施形態において、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算した後、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを抽出し、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0148】

別の実施形態において、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌは、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布に基づいて、第３の座標取得手段１２Ｉによって取得された原子集合体ＡＢの座標から、相互作用エネルギーφの各階級に属する原子集合体ＡＢの座標を抽出した後、抽出された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0149】

相互作用エネルギーεは、例えば、第２のシミュレーションプログラム１３Ｆの機能に基づいて計算することができる。相互作用エネルギーεを計算する際、用いられるシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータは特に限定されるものではないが、原子集合体ＡＢの座標は、第３の座標取得手段１２Ｉが実行するコンピュータシミュレーションにより求められるものであるので、第３の座標取得手段１２Ｉが実行するコンピュータシミュレーションで用いられるものと同一のシミュレーションプログラム及びポテンシャルパラメータを用いることが好ましい。

【0150】

相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布は、例えば、横軸が相互作用エネルギーεの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーεの各階級の度数を表すヒストグラムとして作成することができる。

【0151】

相互作用エネルギーεの各階級は、例えば、相互作用エネルギーεを中心とし、相互作用エネルギー間隔Δεを持った相互作用エネルギー区間［ε−Δε／２〜ε＋Δε／２］を階級間隔として作成することができ、各相互作用エネルギー区間におけるΔεは、すべての区間について一定のΔεであってもよいし、相互作用エネルギー区間によって適宜変更したΔεを用いても構わない。また、Ｐ₀'（ε；φ）における階級間隔ΔεとＰ'（ε）における階級間隔Δεは揃えることが好ましい。相互作用エネルギーεの分割数、つまり階級間隔Δεの個数は、シミュレーションにより得られるスナップショットの数、フラグメントＢ周囲の水分子の数、相互作用エネルギーεのエネルギー区間幅等に依るため、特に限定されないが、好ましくは５００〜５０００、さらに好ましくは２０００〜５０００である。

【0152】

第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍは、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する。計算されたＰ'（ε）は、制御部１２により記憶部１３に記憶される。

【0153】

第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍは、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を規格化することにより、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算することができる。ここで、規格化とは、度数分布における相互作用エネルギーεの各階級の度数を、相互作用エネルギーεの各階級の度数の総和によって除することである。

【0154】

第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌが、相互作用エネルギーεを、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算する場合、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍは、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する。

【0155】

第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌが、相互作用エネルギーεを、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊによって作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算する場合、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍは、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌによって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε；φ）を計算する。なお、Ｐ'（ε；φ）中の「φ」は、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε；φ）が、相互作用エネルギーφの階級ごとに計算されることを明確にするための表記である。

【0156】

∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋによって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇによって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍによって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。

【0157】

「∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ」中の「Δν（φ）」は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。原子集合体ＡＢがリガンドと溶媒分子（例えば、水分子）とから構成され、構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢが該リガンドである場合、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量とは、フラグメントＢと該フラグメントＢ周辺に存在する水分子との相互作用エネルギーに起因する自由エネルギー変化量を指す。また、原子集合体ＡＢがリガンド、蛋白質及び水分子より構成され、構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢが該リガンドである場合、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量とは、フラグメントＢと水分子との間の相互作用エネルギーに起因する自由エネルギー変化量と、フラグメントＢと蛋白質との間の相互作用エネルギーに起因する自由エネルギー変化量との和を指す。

【0158】

∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、好ましくは、エネルギー表示法により、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋによって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇによって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍによって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。

【0159】

一実施形態において、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、Δν（φ）を計算することなく、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋによって計算されたＰ（φ）と、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇによって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍによって計算されたＰ'（ε）とに基づいて、エネルギー表示法により、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。ここで用いられるＰ'（ε）は、相互作用エネルギーφの各階級と関連付けられることなく計算された相互作用エネルギーεの各階級の出現確率である。

【0160】

別の実施形態において、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇによって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍによって計算されたＰ'（ε；φ）とに基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量Δν（φ）を計算し、計算されたΔν（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋによって計算されたＰ（φ）とに基づいて、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。この際、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、好ましくは、エネルギー表示法により、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇによって計算されたＰ₀'（ε；φ）と、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍによって計算されたＰ'（ε；φ）とに基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量Δν（φ）を計算する。

【0161】

ΔＧ計算手段１２Ｏは、第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅによって計算されたＰ₀（φ）と、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋによって計算されたＰ（φ）と、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎによって計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数10】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算する。

【0162】

以下、本発明の一実施形態に係る計算処理手順について、図面に基づいて説明する。
図２は、本実施形態に係る計算装置１の処理手順を示すフローチャートである。
制御部１２は、変化前の原子集合体Ａに関する計算処理（ステップＳ１１０〜１９０）と、変化後の原子集合体ＡＢに関する計算処理（ステップＳ２１０〜２８０）とを実行する際、一方を実行した後、他方を実行してもよいし、両方を並行して実行してもよい。

【0163】

以下、ステップＳ１１０〜Ｓ１５０について説明する。
制御部１２は、ステップＳ１１０〜Ｓ１５０を順次実施する。
ステップＳ１１０において、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている変化前の原子集合体Ａに関するデータ１３Ａを用いて、変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成する。作成された第１の原子集合体モデルに関するデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶される。ステップＳ１１０において、制御部１２は、第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａとして機能する。

【0164】

ステップＳ１２０において、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている第１の原子集合体モデルに関するデータ、第１のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｂ、第１のシミュレーションプログラム１３Ｃ等を用いて、第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｉの状態Ｆ₁〜Ｆ_i（ｉは２以上の整数である。
）の各状態における原子集合体Ａの座標を取得する。ステップＳ１２０において、制御部１２は、第１の座標取得手段１２Ｂとして機能する。

【0165】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合に制御部１２が実行するステップＳ１２０の一実施形態を図３に示す。この実施形態において、制御部１２は、ステップＳ１１０の後、第１の原子集合体モデルに対してエネルギー極小化計算を実行し（ステップＳ１２１）、次いで、第１の原子集合体モデルを平衡化し（ステップＳ１２２）、平衡化後の第１の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、平衡化後の状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａの座標を取得する。ステップＳ１２２において、制御部１２は、例えば、第１の原子集合体モデルにおけるある物理量が閾値に達した段階で、又は、コンピュータシミュレーションの開始から一定時間が経過した段階で、第１の原子集合体モデルが平衡化したと判断する。

【0166】

ステップＳ１３０において、制御部１２は、ステップＳ１２０で取得された原子集合体Ａの座標に基づいて、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得する。ステップＳ１３０において、制御部１２は、第２の座標取得手段１２Ｃとして機能する。

【0167】

制御部１２が実行するステップＳ１３０の一実施形態を図４に示す。この実施形態において、制御部１２は、ステップＳ１２０の後、以下のステップ：
状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、フラグメントＢを構成する原子から選択された原子ｂの、構造ａに対する相対位置条件（例えば、構造ａを構成する１個又は２個以上の原子に対する距離、角度等）を規定するステップＳ１３１ａ；
規定された相対位置条件に基づいて、原子ｂの座標を取得するステップＳ１３２ａ；
取得された原子ｂの座標と、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_x）とに基づいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して原子ｂが結合することにより生じる原子集合体Ａｂの座標Ｒ_Ab（Ｆ_x）を取得するステップＳ１３３ａ；並びに
原子ｂの座標を基準として、コンピュータシミュレーション、公知の配座発生方法等により、フラグメントＢを構成する原子ｂ以外の原子の座標を発生させ、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x）を取得するステップＳ１３４ａを実行する。そして、ステップＳ１３５ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ１３１ａ〜Ｓ１３４ａがｘ＝１，２，・・・，ｉで実行されたか否かを判定し、「ＮＯ」の場合にはステップＳ１３１ａ〜Ｓ１３４ａを繰り返す。すなわち、制御部１２は、ステップＳ１３５ａで「ＹＥＳ」と判定されるまで、ｘ＝１，２，・・・，ｉで繰り返しステップＳ１３１ａ〜Ｓ１３４ａを実行する。これにより、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が限定されたフラグメントＢが結合することによって生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得することができる。

【0168】

ステップＳ１３１ａにおいて、制御部１２は、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、互いに異なる第１、第２、・・・、第ｐの相対位置条件を規定してもよい。ｐは、ｘの値から独立して選択された、２以上の整数である。したがって、ｐはｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて同一の値であってもよいし、ｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて異なる値であってもよい。

【0169】

ステップＳ１３１ａにおいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに結合させるべきフラグメントＢに関し、互いに異なる第１、第２、・・・、第ｐの相対位置条件が規定される場合、制御部１２は、第１〜第ｐの相対位置条件のそれぞれに関し、ステップＳ１３２ａ〜Ｓ１３４ａを繰り返す。これにより、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が異なるフラグメントＢ₁、Ｂ₂、・・・、Ｂ_pが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₁）、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ_p）を取得することができる。

【0170】

制御部１２が実行するステップＳ１３０の好ましい実施形態を図５に示す。この実施形態において、制御部１２は、ステップＳ１２０の後、以下のステップ：
構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる又は構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとを含んでなる原子集合体Ｃをモデル化した第３の原子集合体モデルを作成するステップＳ１３１ｂ；並びに、
作成された第３の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｋの状態Ｈ₁〜Ｈ_k（ｋは２以上の整数である。）の各状態における原子集合体Ｃの座標を取得するステップＳ１３２ｂ
を実行した後、
構造ａを構成する原子から選択された１個又は２個以上の原子からなる選択原子群（なお、２個以上の原子が選択される場合だけでなく、１個の原子が選択される場合も含めて便宜上「選択原子群」という。）を選択して、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの選択原子群の座標に対し、状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃの選択原子群の座標を回転及び／又は並進させることにより、原子集合体Ａの選択原子群と原子集合体Ｃの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Ｃの座標を作成（原子集合体Ａの選択原子群の座標に原子集合体Ｃの選択原子群の座標をフィッティング）し、作成された原子集合体Ｃの座標に基づいて、原子集合体Ａに状態Ｈ₁〜Ｈ_kから選択された１又は２以上の状態における原子集合体Ｃを重ね合わせるステップＳ１３３ｂ；並びに
状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標と、該原子集合体Ａに対して重ね合わせた原子集合体ＣのフラグメントＢの１又は２以上の座標とに基づいて、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対してフラグメントＢが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標を取得するステップＳ１３４ｂ
を、ｘ＝１〜ｉで繰り返して実行する。そして、ステップＳ１３５ｂにおいて、制御部１２は、ステップＳ１３３ｂ〜Ｓ１３４ｂがｘ＝１，２，・・・，ｉで実行されたか否かを判定し、「ＮＯ」の場合にはステップＳ１３３ｂ〜Ｓ１３４ｂを繰り返す。すなわち、制御部１２は、ステップＳ１３５ｂで「ＹＥＳ」と判定されるまで、ｘ＝１，２，・・・，ｉで繰り返しステップＳ１３３ｂ〜Ｓ１３４ｂを実行する。これにより、状態Ｆ₁〜Ｆ_iの各状態における原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が限定されたフラグメントＢが結合することによって生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得することができる。

【0171】

ステップＳ１３３ｂにおいて、制御部１２は、状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標から、構造ａに対するフラグメントＢの相対位置が互いに異なるｐ組の座標を選択してもよい。ｐは、ｘの値から独立して選択された、２以上の整数である。したがって、ｐはｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて同一の値であってもよいし、ｘ＝１，２，・・・，ｉにおいて異なる値であってもよい。

【0172】

ステップＳ１３３ｂにおいて、状態Ｈ₁〜Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標から、構造ａに対するフラグメントＢの相対位置が互いに異なるｐ組の座標が選択される場合、制御部１２は、ｐ組の座標のそれぞれに関し、ステップＳ１３３ｂ〜Ｓ１３４ｂを繰り返す。これにより、状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａに対して、構造ａに対する相対位置が異なるフラグメントＢ₁、Ｂ₂、・・・、Ｂ_pが結合することにより生じる原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₁）、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｆ_x，Ｂ_p）を取得することができる。

【0173】

ステップＳ１４０において、制御部１２は、ステップＳ１３０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、ステップＳ１５０において、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する。ステップＳ１４０及びＳ１５０において、制御部１２は、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄとして機能する。

【0174】

以下、ステップＳ１６０〜Ｓ１９０について説明する。
ステップＳ１５０の後、制御部１２は、相互作用エネルギーφに関する処理（ステップＳ１６０）と、相互作用エネルギーεに関する処理（ステップＳ１７０〜Ｓ１９０）とを実行する。この際、制御部１２は、ステップＳ１６０を実行した後、ステップＳ１７０〜Ｓ１９０を実行してもよいし、ステップＳ１７０〜Ｓ１９０を実行した後、ステップＳ１６０を実行してもよいし、ステップＳ１６０とステップＳ１７０〜Ｓ１９０とを並行して実行してもよい。いずれの場合も、制御部１２は、ステップＳ１７０〜Ｓ１９０を順次実施する。

【0175】

ステップＳ１６０において、制御部１２は、ステップＳ１５０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算する。ステップＳ１６０において、制御部１２は、第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅとして機能する。

【0176】

ステップＳ１７０において、制御部１２は、ステップＳ１３０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ１８０において、ステップＳ１５０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。ステップＳ１７０及びＳ１８０において、制御部１２は、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆとして機能する。

【0177】

ステップＳ１７０において、制御部１２は、ステップＳ１３０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ_i）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算した後、ステップＳ１３０で取得された原子集合体ＡＢの座標とステップＳ１５０で作成された度数分布とに基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから該構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを抽出し、ステップＳ１５０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成してもよいし、ステップＳ１５０で作成された度数分布に基づいて、ステップＳ１３０で取得された原子集合体ＡＢの座標から、相互作用エネルギーφの各階級に属する原子集合体ＡＢの座標を抽出した後、抽出された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ１５０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成してもよい。

【0178】

ステップＳ１９０において、制御部１２は、ステップＳ１８０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）を計算する。ステップＳ１９０において、制御部１２は、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇとして機能する。

【0179】

以下、ステップＳ２１０〜Ｓ２４０について説明する。
制御部１２は、ステップＳ２１０〜Ｓ２４０を順次実施する。
ステップＳ２１０において、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ１３Ｄを用いて、変化後の原子集合体ＡＢをモデル化した第２の原子集合体モデルを作成する。作成された第２の原子集合体モデルに関するデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶される。ステップＳ２１０において、制御部１２は、第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈとして機能する。

【0180】

ステップＳ２２０において、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている第２の原子集合体モデルに関するデータ、第２のシミュレーション条件に関するデータ１３Ｅ、第２のシミュレーションプログラム１３Ｆ等を用いて、第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第１〜第ｊの状態Ｇ₁〜Ｇ_j（ｊは２以上の整数である。
）の各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する。ステップＳ２２０において、制御部１２は、第３の座標取得手段１２Ｉとして機能する。

【0181】

コンピュータシミュレーションとして分子動力学法を用いる場合に制御部１２が実行するステップＳ２２０の一実施形態を図６に示す。この実施形態において、制御部１２は、ステップＳ２１０の後、第２の原子集合体モデルに対してエネルギー極小化計算を実行し（ステップＳ２２１）、次いで、第２の原子集合体モデルを平衡化し（ステップＳ２２２）、平衡化後の第２の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、平衡化後の状態Ｇ₁〜Ｇ_jの各状態における原子集合体ＡＢの座標を取得する。ステップＳ２２２において、制御部１２は、例えば、第２の原子集合体モデルにおけるある物理量が閾値に達した段階で、又は、コンピュータシミュレーションの開始から一定時間が経過した段階で、第２の原子集合体モデルが平衡化したと判断する。

【0182】

ステップＳ２３０において、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算し、ステップＳ２４０において、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する。ステップＳ２３０及びＳ２４０において、制御部１２は、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊとして機能する。

【0183】

以下、ステップＳ２５０〜Ｓ２８０について説明する。
ステップＳ２４０の後、制御部１２は、相互作用エネルギーφに関する処理（ステップＳ２５０）と、相互作用エネルギーεに関する処理（ステップＳ２６０〜Ｓ２８０）とを実行する。この際、制御部１２は、ステップＳ２５０を実行した後、ステップＳ２６０〜Ｓ２８０を実行してもよいし、ステップＳ２６０〜Ｓ２８０を実行した後、ステップＳ２５０を実行してもよいし、ステップＳ２５０とステップＳ２６０〜Ｓ２８０とを並行して実行してもよい。いずれの場合も、制御部１２は、ステップＳ２６０〜Ｓ２８０を順次実施する。

【0184】

ステップＳ２５０において、制御部１２は、ステップＳ２４０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算する。ステップＳ２５０において、制御部１２は、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋとして機能する。

【0185】

ステップＳ２６０において、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ２７０において、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。ステップＳ２６０及びＳ２７０において、制御部１２は、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌとして機能する。

【0186】

ステップＳ２６０において、制御部１２は、相互作用エネルギーεを、ステップＳ２４０で作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算してもよいし、関連付けて計算してもよい。相互作用エネルギーεが相互作用エネルギーφの各階級と関連付けられて計算される場合、相互作用エネルギーεは、ステップＳ２４０で作成された度数分布（例えばヒストグラム）に含まれる相互作用エネルギーφの全ての階級に関して計算され、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに関して作成される。

【0187】

制御部１２が、相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算する場合、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0188】

制御部１２が、相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算する場合、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ２４０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0189】

一実施形態において、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算した後、ステップＳ２４０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを抽出し、ステップＳ２４０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0190】

別の実施形態において、制御部１２は、ステップＳ２４０で作成された度数分布に基づいて、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標から、相互作用エネルギーφの各階級に属する原子集合体ＡＢの座標を抽出した後、抽出された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ２４０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0191】

制御部１２が、相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算する場合、ステップＳ２６０及びＳ２７０において、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する。

【0192】

制御部１２が、相互作用エネルギーεを相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算する場合、ステップＳ２６０及びＳ２７０において、制御部１２は、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ_j）のそれぞれに関して、原子集合体ＡＢから構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算した後、ステップＳ２４０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａＢを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを抽出し、ステップＳ２４０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成してもよいし、ステップＳ２４０で作成された度数分布に基づいて、ステップＳ２２０で取得された原子集合体ＡＢの座標から、相互作用エネルギーφの各階級に属する原子集合体ＡＢの座標を抽出した後、抽出された原子集合体ＡＢの座標に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、原子集合体ＡＢから構造ａＢを除いた原子集合体の一部又は全部と、フラグメントＢとの相互作用エネルギーεを計算し、ステップＳ２４０で作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成してもよい。

【0193】

ステップＳ２８０において、制御部１２は、ステップＳ２７０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する。ステップＳ２８０において、制御部１２は、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍとして機能する。

【0194】

ステップＳ２６０及びＳ２７０において、制御部１２が、相互作用エネルギーεを、ステップＳ２４０で作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数分布を作成する場合、ステップＳ２８０において、制御部１２は、ステップＳ２７０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級と関連付けることなく、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）を計算する。

【0195】

ステップＳ２６０及びＳ２７０において、制御部１２が、相互作用エネルギーεを、ステップＳ２４０で作成された度数分布における相互作用エネルギーφの各階級と関連付けて計算し、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数分布を作成する場合、ステップＳ２８０において、制御部１２は、ステップＳ２７０で作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε；φ）を計算する。

【0196】

以下、ステップＳ３００について説明する。
制御部１２は、変化前の原子集合体Ａに関する計算処理（ステップＳ１１０〜Ｓ１９０）と、変化後の原子集合体ＡＢに関する計算処理（ステップＳ２１０〜Ｓ２８０）とを実行した後、自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφに関する計算処理（ステップＳ３００）を実行する。

【0197】

ステップＳ３００において、制御部１２は、ステップＳ２５０で計算されたＰ（φ）と、ステップＳ１９０で計算されたＰ₀'（ε；φ）と、ステップＳ２８０で計算されたＰ'（ε）とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。ステップＳ３００において、制御部１２は、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎとして機能する。

【0198】

一実施形態において、制御部１２は、Δν（φ）を計算することなく、ステップＳ２５０で計算されたＰ（φ）と、ステップＳ１９０で計算されたＰ₀'（ε；φ）と、ステップＳ２８０で計算されたＰ'（ε）とに基づいて、エネルギー表示法により、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。ここで用いられるＰ'（ε）は、相互作用エネルギーφの各階級と関連付けられることなく計算された相互作用エネルギーεの各階級の出現確率である。

【0199】

別の実施形態において、制御部１２は、ステップＳ１９０で計算されたＰ₀'（ε；φ）と、ステップＳ２８０で計算されたＰ'（ε；φ）とに基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量Δν（φ）を計算し、計算されたΔν（φ）と、ステップＳ２５０で計算されたＰ（φ）とに基づいて、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算する。この際、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎは、好ましくは、エネルギー表示法により、ステップＳ１９０で計算されたＰ₀'（ε；φ）と、ステップＳ２８０で計算されたＰ'（ε；φ）とに基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量Δν（φ）を計算する。

【0200】

以下、ステップＳ４００について説明する。
制御部１２は、自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφに関する計算処理（ステップＳ３００）を実行した後、ΔＧに関する計算処理（ステップＳ４００）を実行する。

【0201】

ステップＳ４００において、制御部１２は、ステップＳ１６０で計算されたＰ₀（φ）と、ステップＳ２５０で計算されたＰ（φ）と、ステップＳ３００で計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数11】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは反応式（１）で表される変化が生じる際の絶対温度を表す。］
とに基づいて、ΔＧを計算する。

【0202】

本実施形態に係る計算装置１の機能は、制御部１２を、第１の原子集合体モデル作成手段１２Ａ、第１の座標取得手段１２Ｂ、第２の座標取得手段１２Ｃ、第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｄ、第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｅ、第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｆ、第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｇ、第２の原子集合体モデル作成手段１２Ｈ、第３の座標取得手段１２Ｉ、第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段１２Ｊ、第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段１２Ｋ、第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段１２Ｌ、第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段１２Ｍ、∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段１２Ｎ、及びΔＧ計算手段１２Ｏとして機能させるプログラム（すなわち、制御部１２に、ステップＳ１１０〜Ｓ１９０、ステップＳ２１０〜Ｓ２８０、ステップＳ３００及びステップＳ４００を実行させるプログラム）が記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体を用いて、コンピュータに該プログラムをインストールすることにより実現することができる。プログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体としては、例えば、ＲＯＭ、フロッピーディスク（登録商標）、ハードディスク、光ディスク、光磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、磁気テープ、不揮発性メモリカード等が挙げられる。

【0203】

なお、本発明は、コンピュータがプログラムを実行することよって本実施形態に係る計算装置１の機能を実現する実施形態だけでなく、プログラムがコンピュータにおいて稼働しているＯＳ（オペレーティングシステム）、他のアプリケーションソフト等と共同することによって本実施形態に係る計算装置１の機能を実現する実施形態も包含する。また、本発明は、プログラムがコンピュータの機能拡張ボード又はコンピュータに接続された機能拡張ユニットに備わるメモリに格納された後、該プログラムの指示に基づいて、該機能拡張ボード又は該機能拡張ユニットに備わるＣＰＵ等が実際の処理の一部又は全部を実行することによって本実施形態に係る計算装置１の機能を実現する実施形態も包含する。

【実施例】

【0204】

本発明の具体的実施態様を以下に実施例をもって述べるが、本発明はこれに限定されるものものではない。
本実施例では、反応式（２）及び（３）：

【化1】

において、ΔＧ２−ΔＧ１で定義されるΔΔＧを計算した。

【0205】

反応式（２）及び（３）中、Ｒは、蛋白質を表し、Ｒを囲む□は、蛋白質Ｒの周囲に水分子が存在することを表し、Ｌ₁は、蛋白質Ｒと結合するリガンドを表し、Ｌ₁を囲む□は、リガンドＬ₁の周囲に水分子が存在することを表し、Ｌ₁Ｒは、蛋白質Ｒと該蛋白質Ｒに結合したリガンドＬ₁との複合体を表し、Ｌ₁Ｒを囲む□は、複合体Ｌ₁Ｒの周囲に水分子が存在することを表し、Ｌ₂は、蛋白質Ｒと結合するリガンドであって、リガンドＬ₁とは異なるリガンドを表し、Ｌ₂を囲む□は、リガンドＬ₂の周囲に水分子が存在することを表し、Ｌ₂Ｒは、蛋白質Ｒと該蛋白質Ｒに結合したリガンドＬ₂との複合体を表し、Ｌ₂Ｒを囲む□は、複合体Ｌ₂Ｒの周囲に水分子が存在することを表す。なお、反応式（２）の左辺において、Ｌ₁とＲとは相互作用しておらず、反応式（３）の左辺において、Ｌ₂とＲとは相互作用していない。

【0206】

ΔΔＧは、反応式（４）：

【化2】

より、ΔΔＧ＝ΔＧ４−ΔＧ３と表すことができる。反応式（４）の左辺において、蛋白質ＲとリガンドＬ₁及びＬ_２とは相互作用していないため、ΔＧ３は、周囲に水分子が存在した状態にあるリガンドＬ_１と、周囲に水分子が存在した状態にあるリガンドＬ_２との自由エネルギー差である。

【0207】

ΔＧ４は、反応式（５）：

【化3】

より、ΔＧ４＝ΔＧ４ａ＋ΔＧ４ｂと表すことができる。なお、反応式（５）中、Ｌ₁Ｒ→Ｌ₀Ｒの変化において除去されるフラグメントと、Ｌ₀Ｒ→Ｌ₂Ｒの変化において付加されるフラグメントの両方を便宜上「Ｂ」で表すが、実際には、Ｌ₁Ｒ→Ｌ₀Ｒの変化において除去されるフラグメントと、Ｌ₀Ｒ→Ｌ₂Ｒの変化において付加されるフラグメントとは異なる。Ｌ₁Ｒ→Ｌ₀Ｒの変化において除去されるフラグメント及びＬ₀Ｒ→Ｌ₂Ｒの変化において付加されるフラグメントの詳細については、後述する。

【0208】

反応式（５）中、Ｌ₀Ｒは、蛋白質Ｒと該蛋白質Ｒに結合したリガンドＬ₀との複合体を表し、Ｌ₀Ｒを囲む□は、複合体Ｌ₀Ｒの周囲に水分子が存在することを表す。

【0209】

ΔＧ３は、反応式（６）：

【化4】

より、ΔＧ３＝ΔＧ３ａ＋ΔＧ３ｂと表すことができる。なお、反応式（６）中、Ｌ₁→Ｌ₀の変化において除去されるフラグメントと、Ｌ₀→Ｌ₂の変化において付加されるフラグメントの両方を便宜上「Ｂ」で表すが、実際には、Ｌ₁→Ｌ₀の変化において除去されるフラグメントと、Ｌ₀→Ｌ₂の変化において付加されるフラグメントとは異なる。Ｌ₁→Ｌ₀の変化において除去されるフラグメント及びＬ₀→Ｌ₂の変化において付加されるフラグメントの詳細については、後述する。

【0210】

反応式（６）中、Ｌ₀は、蛋白質Ｒと結合するリガンドであって、リガンドＬ₁及びリガンドＬ₂とは異なるリガンドを表し、Ｌ₀を囲む□は、リガンドＬ₀の周囲に水分子が存在することを表す。なお、反応式（６）中、Ｒは、Ｌ₁、Ｌ₂、Ｌ₀のいずれのリガンドとも相互作用していない。よって、反応式（６）中のΔＧ３は、周囲に水分子が存在した状態にあるリガンドＬ_１と、周囲に水分子が存在した状態にあるリガンドＬ_２との自由エネルギー差を意味する。

【0211】

〔実施例１〕
（１）ΔＧ４ａの計算
反応式（７）：

【化5】

で表される変化に関し、複合体Ｌ₀Ｒ及び該複合体Ｌ₀Ｒの周囲に存在する水分子を構成する変化前の原子集合体を「原子集合体Ａ」とし、複合体Ｌ₁Ｒ及び該複合体Ｌ₁Ｒの周囲に存在する水分子を構成する変化後の原子集合体を「原子集合体ＡＢ」とし、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧ４ａ’を数式（１）に基づいて計算した。

【0212】

なお、ΔＧ４ａは、反応式（８）：

【化6】

で表される変化に関する自由エネルギー変化量であるので、数式（１）に基づいて計算されるΔＧ４ａ’にマイナスを乗じたものがΔＧ４ａに相当する。

【0213】

蛋白質Ｒとして、セリンプロテアーゼの１種であるトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を選択した。

【0214】

リガンドＬ₁として、トリプシン阻害剤であるベンズアミジンを選択した。リガンドＬ₁の化学構造は、以下の通りである。

【化7】

【0215】

リガンドＬ₁を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。部分電荷は、小数点以下第４位を四捨五入して、小数点以下第３位までを記載している。以後に記載の部分電荷も同様である。なお、これら部分電荷は、後述するＭＡＴＣＨプログラムにより作成されたものである。

【化8】

【0216】

リガンドＬ₀として、リガンドＬ₁から、アミジン基のパラ位に位置するベンゼン環の炭素原子に結合する水素原子と、該水素原子が結合するベンゼン環の炭素原子の部分電荷（−０．１１５）を持つ点電荷とからなるフラグメントＢが除去された分子を選択した。リガンドＬ₀の化学構造は、以下の通りである。

【化9】

【0217】

リガンドＬ₀を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化10】

【0218】

フラグメントＢとして、水素原子及び点電荷（部分電荷；−０．１１５）を選択した。水素原子は、リガンドＬ₁において、ベンゼン環に結合していた水素原子であり、点電荷は、リガンドＬ₁において、水素原子が結合していた炭素原子が有していた部分電荷（−０．１１５）を持つ。リガンドＬ₁から、フラグメントＢが除去されることにより、ベンゼン環を構成する炭素原子のうち、フラグメントＢの水素原子が結合していた炭素原子の部分電荷が零である分子がリガンドＬ₀として得られる。フラグメントＢの構造は以下の通りである。ここで、部分電荷（−０．１１５）を持つ点電荷と、水素原子とは、結合していない、つまり、結合長、結合角、捻れ角等に起因する相互作用はない。よって、以下では、仮想原子と水素原子との間は、破線にて図示している。また、フラグメントＢの点電荷と、点電荷以外のフラグメントＢの原子との静電相互作用は、該原子と点電荷との間に共有結合を有すると仮定した際に、該原子間に２個以上の他の原子を含む場合に生じることとした。以下の他実施例においても、同様に記載することとする。

【化11】

【0219】

リガンドＬ₀及びリガンドＬ₁の構造から、リガンドＬ₀を構成する全ての原子を選択し、「構造ａ」とした。したがって、リガンドＬ₀は、構造ａからなり、リガンドＬ₁は、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなる。

【0220】

本実施例では、図１に示される計算装置を用いて、図２に示されるステップＳ１１０〜Ｓ１９０、Ｓ２１０〜Ｓ２８０、Ｓ３００及びＳ４００に対応するステップＳ１１０Ａ〜Ｓ１９０Ａ、Ｓ２１０Ａ〜Ｓ２８０Ａ、Ｓ３００Ａ及びＳ４００Ａを実行することにより、ΔＧ４ａ’を計算した。ステップＳ１２０Ａでは、図３に示されるステップＳ１２１〜Ｓ１２３に対応するステップＳ１２１Ａ〜Ｓ１２３Ａを実行し、ステップＳ１３０Ａでは、図５に示されるステップＳ１３１ｂ〜Ｓ１３４ｂに対応するステップＳ１３１Ａ〜Ｓ１３４Ａを実行し、ステップＳ２２０Ａでは、図６に示されるステップＳ２２１〜Ｓ２２３に対応するステップＳ２２１Ａ〜Ｓ２２３Ａを実行した。

【0221】

［変化前の原子集合体Ａに含まれる複合体Ｌ₀Ｒ及び変化後の原子集合体ＡＢに含まれる複合体Ｌ₁Ｒに関するデータの入力］
ステップＳ１１０Ａ及びＳ２１０Ａを実行する前の準備ステップとして、入力部１１は、変化前の原子集合体Ａに含まれる複合体Ｌ₀Ｒ及び変化後の原子集合体ＡＢに含まれる複合体Ｌ₁Ｒに関するデータ（複合体Ｌ₁Ｒを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等、複合対Ｌ₀Ｒを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）を制御部１２に入力した。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及び原子タイプであって、各原子の持つ原子タイプ又は各原子間の原子タイプのペアは、ポテンシャルパラメータの値と１対１に対応して与えられるものである。入力されたデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶された。

【0222】

変化後の原子集合体ＡＢに含まれる複合体Ｌ₁Ｒに関するデータは、ＣＣＧ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）社より提供されている統合計算化学システムＭＯＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を用いて、立体構造データベースであるＰｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ；ｈｔｔｐ：//ｗｗｗ.ｒｃｓb.ｏｒｇ/ｐｄｂ/ｈｏｍｅ/ｈｏｍｅ.ｄｏ）よりダウンロードした立体構造データファイル（ＰＤＢコード：３ＰＴＢ）に対して、該立体構造データファイルに含まれている、水分子に帰属される酸素原子を削除した後、ＭＯＥに実装されている「Ｐｒｏｔｏｎａｔｅ ３Ｄ」機能を用いて水素原子及び該水素原子の座標を追加することにより作成した立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿ＡＢ）及び可視化ソフトＶＭＤ（Ｖｉｓｕａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｓ．ｕｉｕｃ．ｅｄｕ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｖｍｄ／）に実装されている「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ＰＳＦ Ｂｕｉｌｄｅｒ」機能を用いて得た。なお、立体構造データ（ＰＤＢコード：３ＰＴＢ）は、カルシウムに関する座標データを含んでおり、該カルシウムはイオンとして、また蛋白質の一部として取り扱った。また、変化前の原子集合体Ａに含まれる複合体Ｌ₀Ｒに関するデータは、ＭＯＥの「Ｂｕｉｌｄｅｒ」機能を用いて、立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿ＡＢ）よりフラグメントＢを構成する仮想原子である点電荷以外の原子を除くことによって作成した立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿Ａ）に基づいて、ＶＭＤの「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ＰＳＦ Ｂｕｉｌｄｅｒ」機能を用いて作成した。

【0223】

なお、立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿ＡＢ）には、複合体Ｌ₁Ｒに関する座標データが含まれており、立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿ＡＢ）より、ＭＯＥを用いて、リガンドＬ₁に関するものを選択して、リガンドＬ₁に関する立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿Ｌ₁）を作成し、ＶＭＤの「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ＰＳＦ Ｂｕｉｌｄｅｒ」機能により、リガンドＬ₁に関するデータを得ることができる。同様に、立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿Ａ）よりガンドＬ₀に関する立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿Ｌ₀）を作成し、さらに、部分電荷に関しては、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子（つまり、水素原子）と結合するベンゼン環上の炭素原子の部分電荷を零と設定することにより、リガンドＬ₀に関するデータを得た。

【0224】

［シミュレーション条件に関するデータの入力］
後述するステップＳ１１０Ａ及びＳ２１０Ａを実行する前の準備ステップにおいて、入力部１１は、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件（各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、１−４相互作用に関する条件等）、及び分子動力学シミュレーションに関するシミュレーション条件（シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル）計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用に関する条件、１−４相互作用、スナップショットの数等の出力条件等）をそれぞれ制御部１２に入力した。入力されたデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶された。

【0225】

蛋白質Ｒを構成する各原子のポテンシャルパラメータの種類としては、ＣＨＡＲＭｍ２２を、リガンドＬ₀を構成する各原子のポテンシャルパラメータの種類及びリガンドＬ₁を構成する各原子のポテンシャルパラメータの種類としては、ＣＧｅｎＦＦ（Ｃｈａｒｍｍ Ｇｅｎｅｒａｌ ＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ）を、水分子を構成する各原子のポテンシャルパラメータの種類としては、ＴＩＰ３Ｐを用いた。なお、リガンドＬ₀の各原子のポテンシャルパラメータ及びリガンドＬ₁の各原子のポテンシャルパラメータは、ＭＡＴＣＨプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｂｒｏｏｋｓ.ｃｈｅｍ.ｌＦ.ｕｍｉｃｈ.ｅｄｕ／ｉｎｄｅｘ.ｐｈｐ？ｐａｇｅ＝ｍａｔｃｈ＆ｓｕｂｄｉｒ＝ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｓｏＦｔｗａｒｅ）を用いて決定した。

【0226】

［ステップＳ１１０Ａ：第１の原子集合体モデルの作成］
ステップＳ１１０Ａにおいて、制御部１２は、可視化ソフトＶＭＤを用いて、記憶部１３に記憶されている立体構造データファイル（３ＰＴＢ＿Ａ）を読み込み、次いで、該ＶＭＤに実装されている「ｓｏｌｖａｔｅ」機能を用いて、タンパク質Ｒと該タンパク質Ｒに結合したリガンドＬ₀との複合体Ｌ₀Ｒの周囲に水分子を９４９２分子発生させた直方体型基本セルを作成し、変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成した。作成された第１の原子集合体モデルに関するデータ（原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。

【0227】

［ステップＳ１２０Ａ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体Ａの座標の取得］
ステップＳ１２０Ａにおいて、制御部１２は、以下のステップＳ１２１Ａ〜Ｓ１２３Ａを実行した。

【0228】

［ステップＳ１２１Ａ：第１の原子集合体モデルに対するエネルギー極小化計算］
ステップＳ１２１Ａにおいて、制御部１２は、第１の原子集合体モデルに対して、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件（各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、１−４相互作用に関する条件等）を分子動力学シミュレーションプログラムであるＮＡＭＤプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｋｓ.ｕｉｕｃ.ｅｄｕ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｎａｍｄ／）に読み取らせ、ＮＡＭＤの「ｍｉｎｉｍｉｚｅ」機能を用いたエネルギー極小化計算を実施した。エネルギー極小化計算後の第１の原子集合体モデルに関するデータ（原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子タイプ、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。

【0229】

エネルギー極小化計算の条件は、以下の通りである。
境界条件として周期境界条件を採用し、計算回数に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、「ｍｉｎｉｍｉｚｅ」を１００００とした。
スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ」を１０オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「ｃｕｔｏｆｆ」を１２オングストロームと設定した。
クーロンポテンシャルの計算の長距離相互作用に関しては、「ＰＭＥＧｒｉｄＳｐａｃｉｎｇ」を１．０オングストローム及び「ＰＭＥＩｎｔｅｒｐＯｒｄｅｒ」を４に設定したパーティクルメッシュエワルド（ＰＭＥ：Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｓｈ Ｅｗａｌｄ）法を用いた。
１−４相互作用に関しては、「ｅｘｃｌｕｄｅ」をｓｃａｌｅｄ１−４、「１−４ｓｃａｌｉｎｇ」を１とした。

【0230】

［ステップＳ１２２Ａ：第１の原子集合体モデルの平衡化］
ステップＳ１２２Ａにおいて、制御部１２は、記憶部１３に記憶されているエネルギー極小化計算後の第１の原子集合体モデルに関するデータ（原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）、シミュレーション条件に関するデータ（シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、１−４相互作用に関する条件、スナップショットの数等の出力条件等）を、ＮＡＭＤプログラムに読み取らせ、エネルギー極小化計算後の第１の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行し、第１の原子集合体モデルを平衡化させた。平衡化後の第１の原子集合体モデルに関するデータ（原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。

【0231】

なお、分子動力学シミュレーションの条件は、以下の通りに設定した。
境界条件として、周期境界条件を採用した。圧力条件に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、圧力制御のためのキーワード「ｌａｎｇｅｖｉｎＰｉｓｔｏｎ」をｏｎに設定し、「ｌａｎｇｅｖｉｎＰｉｓｔｏｎＴａｒｇｅｔ」を１．０１３２５と設定することで１ａｔｍに制御した。温度条件に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「ｌａｎｇｅｖｉｎ」をｏｎに設定し、「ｌａｎｇｅｖｉｎＴｅｍｐ」を５０ケルビン〜３００ケルビンまで５０ケルビン毎に設定することにより段階的に昇温させた。シミュレーション時間は、５０ケルビン〜２５０ケルビンではそれぞれ１００ピコ秒とし、３００ケルビンでは１０００ピコ秒とした。運動方程式の数値解法としてｓｈａｋｅ法を採用して、時間刻みは２フェムト秒とした。出力条件として、２００フェムト秒毎に第１の原子集合体モデルの座標を出力させた。

【0232】

スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル）計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ」を１０オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「ｃｕｔｏｆｆ」を１２オングストロームと設定した。

【0233】

クーロンポテンシャルの計算の長距離相互作用に関しては、「ＰＭＥＧｒｉｄＳｐａｃｉｎｇ」を１．０オングストローム及び「ＰＭＥＩｎｔｅｒｐＯｒｄｅｒ」を４に設定したパーティクルメッシュエワルド（ＰＭＥ：Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｓｈ Ｅｗａｌｄ）法を用いた。
１−４相互作用に関しては、「ｅｘｃｌｕｄｅ」をｓｃａｌｅｄ１−４、「１−４ｓｃａｌｉｎｇ」を１とした。

【0234】

アンサンブルに関しては、ＮＡＭＤプログラムに実装されている上記温度制御及び圧力制御を実行することによりＮＰＴアンサンブルを構成した。

【0235】

［ステップＳ１２３Ａ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体Ａの座標の取得］
ステップＳ１２３Ａにおいて、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている平衡化後の第１の原子集合体モデルに関するデータ（原子集合体Ａを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）、シミュレーション条件に関するデータ（シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用に関する条件、１−４相互作用スナップショットの数等の出力条件等）を、ＮＡＭＤプログラムに読み取らせ、平衡化後の第１の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行した。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。

【0236】

なお、分子動力学シミュレーションの条件は、以下の通りに設定した。
境界条件として、周期境界条件を採用した。圧力条件に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、圧力制御のためのキーワード「ｌａｎｇｅｖｉｎＰｉｓｔｏｎ」をｏｎに設定し、「ｌａｎｇｅｖｉｎＰｉｓｔｏｎＴａｒｇｅｔ」を１．０１３２５と設定することで１ａｔｍに制御した。温度条件に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「ｌａｎｇｅｖｉｎ」をｏｎに設定し、「ｌａｎｇｅｖｉｎＴｅｍｐ」を３００ケルビンに設定した。シミュレーション時間は、５０００ピコ秒とし、運動方程式の数値解法としてｓｈａｋｅ法を採用して、時間刻みは２フェムト秒とした。出力条件に関しては、５０フェムト秒毎に第１の原子集合体モデルの座標を出力させた。

【0237】

スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ」を１０オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「ｃｕｔｏｆｆ」を１２オングストロームと設定した。

【0238】

クーロンポテンシャルの計算の長距離相互作用に関しては、「ＰＭＥＧｒｉｄＳｐａｃｉｎｇ」を１．０オングストローム及び「ＰＭＥＩｎｔｅｒｐＯｒｄｅｒ」を４に設定したパーティクルメッシュエワルド（ＰＭＥ：Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｓｈ Ｅｗａｌｄ）法を用いた。
１−４相互作用に関しては、「ｅｘｃｌｕｄｅ」をｓｃａｌｅｄ１−４、「１−４ｓｃａｌｉｎｇ」を１とした。

【0239】

アンサンブルに関しては、ＮＡＭＤプログラムに実装されている上記温度制御及び圧力制御を実行することによりＮＰＴアンサンブルを構成した。

【0240】

制御部１２は、分子動力学シミュレーションの開始から５０フェムト秒ごと、すなわち、５０フェムト秒後（時間Ｔ₁）、１００フェムト秒後（時間Ｔ₂）、・・・・、５０００ピコ秒後（時間Ｔ₁₀₀₀₀₀）における原子集合体Ａの座標を取得した。これにより、時間Ｔ_i（ｉ＝１，２，・・・，１０００００）における状態Ｆ_iにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_i）が取得された。取得された原子集合体Ａの座標は、Ｒ_A（Ｆ₁）、Ｒ_A（Ｆ₂）、・・・、Ｒ_A（Ｆ₁₀₀₀₀₀）の合計１０００００組の座標である。

【0241】

制御部１２は、原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ₁）〜Ｒ_A（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を時間軸に沿って並べて記憶部１３に記憶させた。すなわち、制御部１２は、時間Ｔ_i（ｉ＝１，２，・・・，１０００００）における状態Ｆ_iにおける原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ_i）を、時間Ｔ_iと対応付けて記憶部１３に記憶させた。

【0242】

［ステップＳ１３０Ａ：原子集合体ＡＢの座標の取得］
ステップＳ１３０Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ１３１Ａ〜Ｓ１３４Ａを実行した。

【0243】

［ステップＳ１３１Ａ：第３の原子集合体モデルの作成］
原子集合体Ｃとして、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとからなるリガンドＬ₁を選択した。原子集合体Ｃにおいて、リガンドＬ₁の周囲は真空とした。
ステップＳ１３１Ａにおいて、制御部１２は、記憶部１３に記憶されている第３の原子集合体モデルに関するデータ（リガンドＬ₁を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件（各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、１−４相互作用に関する条件等）に関するデータを、ＮＡＭＤプログラムに読み取らせ、第３の原子集合体モデルに対してエネルギー極小化計算を実施した。エネルギー極小化計算後の第３の原子集合体モデルに関するデータ（リガンドＬ₁を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等）は、制御部１２により記憶部１３に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。

【0244】

なお、エネルギー極小化計算の条件は、以下の通りである。
境界条件に関しては、ステップＳ１３１Ａでは、真空中におけるリガンドＬ₁のエネルギー極小化計算であるため、境界条件及びクーロンポテンシャル計算の長距離相互作用に関する条件は特に指定しなかった。各原子に掛かる力の計算回数に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、「ｍｉｎｉｍｉｚｅ」を１０００とした。
スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ」を１０オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「ｃｕｔｏｆｆ」を１２オングストロームと設定した。
１−４相互作用に関しては、「ｅｘｃｌｕｄｅ」をｓｃａｌｅｄ１−４、「１−４ｓｃａｌｉｎｇ」を１とした。

【0245】

［ステップＳ１３２Ａ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体Ｃの座標の取得］
ステップＳ１３２Ａにおいて、制御部１２は、エネルギー極小化計算後の第３の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行した。

【0246】

分子動力学シミュレーション条件は、以下の通りに設定した。
温度条件に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「ｌａｎｇｅｖｉｎ」をｏｎに設定し、「ｌａｎｇｅｖｉｎＴｅｍｐ」を３００ケルビンに設定した。シミュレーション時間は、１０ナノ秒とし、運動方程式の数値解法としてｓｈａｋｅ法を採用し、時間刻みは２フェムト秒とした。出力条件に関して、１００フェムト秒毎に第３の原子集合体モデルの座標を出力させ、原子集合体Ｃの座標を１０００００組生成せしめた。

【0247】

スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、ＮＡＭＤプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ」を１０オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「ｃｕｔｏｆｆ」を１２オングストロームと設定した。
１−４相互作用に関しては、「ｅｘｃｌｕｄｅ」をｓｃａｌｅｄ１−４、「１−４ｓｃａｌｉｎｇ」を１とした。

【0248】

制御部１２は、分子動力学シミュレーションの開始から１００フェムト秒ごと、すなわち、１００フェムト秒後（時間Ｔ₁）、２００フェムト秒後（時間Ｔ₂）、・・・・、１０ナノ秒後（時間Ｔ₁₀₀₀₀₀）における原子集合体Ｃの座標を取得した。これにより、時間Ｔ_k（ｋ＝１，２，・・・，１０００００）に対応する状態Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ_k）が取得された。取得された原子集合体Ｃの座標は、Ｒ_C（Ｈ₁）、Ｒ_C（Ｈ₂）、・・・、Ｒ_C（Ｈ₁₀₀₀₀₀）の合計１０００００組の座標である。

【0249】

制御部１２は、原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ₁）〜Ｒ_C（Ｈ₁₀₀₀₀₀）を時間軸に沿って並べて記憶部１３に記憶させた。すなわち、制御部１２は、時間Ｔ_k（ｋ＝１，２，・・・，１０００００）に対応する状態Ｈ_kにおける原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ_k）を、時間Ｔ_kと対応付けて記憶部１３に記憶させた。

【0250】

［ステップＳ１３３Ａ：状態Ｆ_xにおける原子集合体Ａの座標に対する原子集合体Ｃの座標のフィッティング］
ステップＳ１３３Ａにおいて、制御部１２は、原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ₁）と原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ₁）とのペアＱ（Ｆ₁，Ｈ₁）、原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ₂）と原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ₂）とのペアＱ（Ｆ₂，Ｈ₂）、・・・・、原子集合体Ａの座標Ｒ_A（Ｆ₁₀₀₀₀₀）と原子集合体Ｃの座標Ｒ_C（Ｈ₁₀₀₀₀₀）とのペアＱ（Ｆ₁₀₀₀₀₀，Ｈ₁₀₀₀₀₀）の合計１０００００組のペアを構成した。

【0251】

各ペアにおいて、構造ａ（リガンドＬ₀）を構成する全ての原子を選択し、「選択原子群」とした。

【0252】

制御部１２は、ペアＱ（Ｆ₁，Ｈ₁）〜Ｑ（Ｆ₁₀₀₀₀₀，Ｈ₁₀₀₀₀₀）の各ペアについて、原子集合体Ｃの座標の各原子間の相対座標（内部座標）を保持しつつ、数式（７）を用いて、原子集合体Ａのうち選択原子群を構成する原子に対して、原子集合体Ｃのうち選択原子群を構成する原子をフィッティングさせ、原子集合体Ａに原子集合体Ｃを重ね合わせた。この際、数式（７）において各原子に対して設定されたＣｎは、以下の通りである。

【0253】

【化12】

【0254】

［ステップＳ１３４Ａ：原子集合体ＡＢの座標の取得］
ステップＳ１３４Ａにおいて、制御部１２は、ペアＱ（Ｆ₁，Ｈ₁）〜Ｑ（Ｆ₁₀₀₀₀₀，Ｈ₁₀₀₀₀₀）の各ペアについて、原子集合体Ａに重ね合わせた原子集合体Ｃの座標から、原子集合体Ｃが有するフラグメントＢの座標（ただし、仮想原子である点電荷の座標は除く）を取得し、これを原子集合体Ａの座標に追加して、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）を取得した。これにより、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）が取得された。

【0255】

［ステップＳ１４０Ａ：相互作用エネルギーφの計算］
ステップＳ１４０Ａにおいて、制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）のそれぞれに関して、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算した。この際、制御部１２は、以下のステップを実行した。

【0256】

制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）から、構造ａ及び該構造ａに結合したフラグメントＢからなる構造ａＢ（リガンドＬ₁）を構成する各原子の座標Ｒ_L1（Ｆ_i）を抽出する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）から抽出された、構造ａＢ（リガンドＬ₁）を構成する各原子の座標Ｒ_L1（Ｆ₁）〜Ｒ_L1（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。

【0257】

制御部１２は、構造ａＢ（リガンドＬ₁）を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、ポテンシャルパラメータの種類及び値、原子間の結合情報等をＮＡＭＤに読み取らせ、座標Ｒ_L1（Ｆ_i）における構造ａＢ（リガンドＬ₁）のエネルギーＥ_L1（Ｆ_i）を計算する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、座標Ｒ_L1（Ｆ₁）〜Ｒ_L1（Ｆ₁₀₀₀₀₀）のそれぞれに関して、構造ａＢ（リガンドＬ₁）のエネルギーＥ_L1（Ｆ₁）〜Ｅ_L1（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を計算した。ここで、Ｅ_L1（Ｆ_i）は、構造ａＢ（リガンドＬ₁）の原子間の相互作用に起因するエネルギーであり、リガンドＬ₁の内部エネルギーである。

【0258】

制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）から、構造ａ（リガンドＬ₀）を構成する各原子の座標Ｒ_a（Ｆ_i）を抽出する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）から抽出された、構造ａを構成する各原子の座標Ｒ_a（Ｆ₁）〜Ｒ_a（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。

【0259】

制御部１２は、構造ａを構成する各原子に関する座標、種類、質量、部分電荷、ポテンシャルパラメータの種類及び値、原子間の結合情報等をＮＡＭＤに読み取らせ、座標Ｒ_a（Ｆ_i）における構造ａのエネルギーＥ_a（Ｆ_i）を計算する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、座標Ｒ_a（Ｆ₁）〜Ｒ_a（Ｆ₁₀₀₀₀₀）のそれぞれに関して、構造ａのエネルギーＥ_a（Ｆ₁）〜Ｅ_a（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を計算した。ここで、Ｅ_a（Ｆ_i）は、構造ａの原子間の相互作用に起因するエネルギーであり、構造ａの内部エネルギーである。

【0260】

制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）から、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子（構造ａＢがリガンドＬ₁である本実施例の場合、水素原子）の座標Ｒ_d（Ｆ_i）を取得する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）から抽出された、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子の座標Ｒ_d（Ｆ₁）〜Ｒ_d（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。

【0261】

制御部１２は、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子に関する座標、種類、質量、部分電荷、ポテンシャルパラメータの種類及び値、原子間の結合情報等をＮＡＭＤに読み取らせ、座標Ｒ_d（Ｆ_i）に関し、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子のエネルギーＥ_d（Ｆ_i）及びクーロンポテンシャルＥＣ_d（Ｆ_i）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、座標Ｒ_d（Ｆ₁）〜Ｒ_d（Ｆ₁₀₀₀₀₀）のそれぞれに関して、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子のエネルギーＥ_d（Ｆ₁）〜Ｅ_d（Ｆ₁₀₀₀₀₀）及びクーロンポテンシャルＥＣ_d（Ｆ₁）〜ＥＣ_d（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。ここで、Ｅ_d（Ｆ_i）は、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子間の相互作用に起因するエネルギーであり、ＥＣ_d（Ｆ_i）は仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子間の静電相互作用に起因するエネルギーである。なお、構造ａＢがリガンドＬ₁の場合、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子は水素原子のみの１原子であるので、いずれの値も零であった。

【0262】

制御部１２は、座標Ｒ_d（Ｆ_i）に関し、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子のエネルギーＥ_d（Ｆ_i）から、クーロンポテンシャルＥＣ_d（Ｆ_i）を引いて、エネルギーＥ_e（Ｆ_i）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、エネルギーＥ_e（Ｆ₁）〜Ｅ_e（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を計算した。

【0263】

制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）から、仮想原子を除いたフラグメントＢを構成する原子と、構造ａＢ（リガンドＬ₁）を構成する原子のうち、フラグメントＢを構成する点電荷の部分電荷を有する原子（リガンドＬ₁のベンゼン環を構成する炭素原子のうち、フラグメントＢを構成する水素原子と結合を有する炭素原子）とからなる構造ｆを構成する各原子（つまり、仮想原子を含めたフラグメントＢを構成する原子）の座標Ｒ_f（Ｆ_i）を取得する処理をｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ₁）〜Ｒ_AB（Ｆ₁₀₀₀₀₀）から抽出された、構造ｆを構成する各原子の座標Ｒ_f（Ｆ₁）〜Ｒ_f（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。

【0264】

制御部１２は、構造ｆを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、ポテンシャルパラメータの種類及び値、原子間の結合情報等をＮＡＭＤに読み取らせ、座標Ｒ_f（Ｆ_i）に関し、クーロンポテンシャルＥＣ_f（Ｆ_i）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、クーロンポテンシャルＥＣ_f（Ｆ₁）〜ＥＣ_f（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を取得した。ここで、ＥＣ_f（Ｆ_i）は、構造ｆを構成する原子間の静電相互作用に起因するエネルギーである。なお、構造ａＢがリガンドＬ₁である本実施例では、フラグメントＢを構成する水素原子と点電荷の間に共有結合を有すると仮定した際に、該原子間に他原子を含まないため、ＥＣ_f（Ｆ_i）は零であった。

【0265】

制御部１２は、エネルギーＥ_e（Ｆ_i）と、クーロンポテンシャルＥＣ_f（Ｆ_i）とを足して、エネルギーＥ_B（Ｆ_i）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行し、エネルギーＥ_B（Ｆ₁）〜Ｅ_B（Ｆ₁₀₀₀₀₀）を計算した。

【0266】

制御部１２は、次式：
φ（Ｆ_i）＝Ｅ_L1（Ｆ_i）−Ｅ_a（Ｆ_i）−Ｅ_B（Ｆ_i） 数式（８）
に基づいて、構造ａとフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返して実行した。

【0267】

［ステップＳ１５０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成］
ステップＳ１５０Ａにおいて、制御部１２は、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムを作成した。なお、相互作用エネルギーφに関するヒストグラムにおいて、階級間隔Δφは、各階級間隔Δφにおける該Δφとその度数Ｈ₀（φ）の積が一定となるように、各階級間隔Δφを設定し、相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、１００とした。

【0268】

［ステップＳ１６０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）の計算］
ステップＳ１６０Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ１５０Ａで作成されたヒストグラムを規格化し、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）を計算した。

【0269】

［ステップＳ１７０Ａ：相互作用エネルギーεの計算］
入力部１１は、エネルギー表示法プログラム群（ｈｔｔｐ：／／ｓｏｕｒｃｅＦｏｒｇｅ.ｎｅｔ／ｐ／ｅｒｍｏｄ／ｗｉｋｉ／Ｈｏｍｅ／）の一部であるｇｅｎ＿ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｇｅｎ＿ｉｎｐｕｔプログラムを用いて作成された、パラメータファイル等の、計算に必要な各種ファイルを、制御部１２に入力した。入力されたファイルは、制御部１２により記憶部１３に記憶させた。なお、本発明において用いたエネルギー表示法プログラム群は、バージョン０．２．３のものを用いた。

【0270】

なお、ｇｅｎ＿ｉｎｐｕｔプログラムにより作成された、構造ａＢ（リガンドＬ₁）を構成する各原子の部分電荷及びファンデールワールスに関するパラメータが入力されているＳｌｔＩｎｆｏファイルに関して、構造ａを構成する原子のファンデールワールスに関するパラメータは零に変更した。また、仮想原子を含めたフラグメントＢを構成する原子の部分電荷以外は零に変更した。

【0271】

制御部１２は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｅｒｍｏｄプログラムを用いて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｆ_i）に関して、フラグメントＢと蛋白質Ｒ（本実施例では１個）との相互作用エネルギーεｐ（ｉ）、及び、フラグメントＢと各水分子（本実施例では９４９２個の水分子のそれぞれ）との相互作用エネルギーεｗ（ｉ）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返し実行した。ここで、各εｗ（ｉ）は、フラグメントＢと各水分子との合計９４９２個の相互作用エネルギーの値を持つ集合である。

【0272】

［ステップＳ１８０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成］
制御部１２は、ステップＳ１７０Ａで計算されたεｐ（１）〜εｐ（１０００００）及びεｗ（１）〜εｗ（１０００００）から、ステップＳ１５０Ａで作成されたヒストグラムにおける相互作用エネルギーφの各階級に属する座標を用いて計算されたεｐ及びεｗを選択し、選択されたεｐ及びεｗに関するヒストグラムＨ₀'（εｐ；φ）、Ｈ₀'（εｗ；φ）を作成した。

【0273】

［ステップＳ１９０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）の計算］
制御部１２は、ヒストグラムＨ₀'（εｐ；φ）及びＨ₀'（εｗ；φ）における各階級の出現確率Ｐ₀'（εｐ；φ）及びＰ₀'（εｗ；φ）を計算した。
ここで、ステップＳ１８０Ａ及びＳ１９０Ａにおける、ヒストグラムＨ₀'（εｐ；φ）、Ｈ₀'（εｗ；φ）及び出現確率Ｐ₀'（εｐ；φ）、Ｐ₀'（εｗ；φ）は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｅｒｍｏｄプログラムにより作成した。なお、ｅｒｍｏｄプログラムのパラメータに関して、ヒストグラムＨ₀'（εｐ；φ）及び出現確率Ｐ₀'（εｐ；φ）の作成では、ｅｒｍｏｄプログラムのパラメータを入力するｐａｒａｍｅｔｅｒ＿ｅｒファイル中において、デフォルト条件よりｅｃｆｂｉｎ及びｅｃ０ｂｉｎの設定を０．０５、ｅｎｇｄｉｖの設定を１０、ｍａｘｉｎｓの設定を１に変更した。また、Ｈ₀'（εｗ；φ）及びＰ₀'（εｗ；φ）の作成は、デフォルト条件よりｅｎｇｄｉｖの設定を１０、ｍａｘｉｎｓの設定を１に変更して実施した。

【0274】

制御部１２は、ステップＳ１８０Ａ〜Ｓ１９０Ａを、ステップＳ１５０Ａにて作成されたヒストグラムにおける相互作用エネルギーφの各階級に対して実施し、相互作用エネルギーφの各階級に関して、相互作用エネルギーεの出現確率Ｐ₀'（εｐ；φ）及びＰ₀'（εｗ；φ）を計算した。

【0275】

［ステップＳ２１０Ａ：第２の原子集合体モデルの作成］
［ステップＳ２２０Ａ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体ＡＢの座標の取得］
ステップＳ２１０Ａ及びＳ２２０Ａにおいて、制御部１２は、原子集合体Ａを原子集合体ＡＢに変更した点を除き、ステップＳ１１０Ａ及びＳ１２０Ａと同様にしてステップＳ２１０Ａ及びＳ２２０Ａを実行し、ステップＳ２２３Ａの分子動力学シミュレーションの開始から５０フェムト秒ごと、すなわち、５０フェムト秒後（時間Ｔ₁）、１００フェムト秒後（時間Ｔ₂）、・・・・、５０００ピコ秒後（時間Ｔ₁₀₀₀₀₀）における原子集合体ＡＢの座標を取得した。これにより、時間Ｔ_j（ｊ＝１，２，・・・，１０００００）における状態Ｇ_jにおける原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ_j）が取得された。取得された原子集合体ＡＢの座標は、Ｒ_AB（Ｇ₁）、Ｒ_AB（Ｇ₂）、・・・、Ｒ_AB（Ｇ₁₀₀₀₀₀）の合計１０００００組の座標である。

【0276】

制御部１２は、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ₁₀₀₀₀₀）を時間軸に沿って並べて記憶部１３に記憶させた。すなわち、制御部１２は、時間Ｔ_j（ｊ＝１，２，・・・，１０００００）における状態Ｇ_jにおける原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ_j）を、時間Ｔ_jと対応付けて記憶部１３に記憶させた。

【0277】

［ステップＳ２３０Ａ：相互作用エネルギーφの計算］
ステップＳ２３０Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ１４０Ａと同様にしてステップＳ２３０Ａを実行し、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ₁）〜Ｒ_AB（Ｇ₁₀₀₀₀₀）のそれぞれに関して、構造ａと該構造ａに結合したフラグメントＢとの相互作用エネルギーφを計算した。

【0278】

［ステップＳ２４０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成］
ステップＳ２４０Ａにおいて、制御部１２は、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムを作成した。各階級間隔Δφは、ステップＳ１５０Ａで設定した各Δφと同じΔφとし、相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、１００とした。

【0279】

［ステップＳ２５０Ａ：相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）の計算］
ステップＳ２５０Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ２４０Ａで作成されたヒストグラムを規格化し、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）を計算した。

【0280】

［ステップＳ２６０Ａ：相互作用エネルギーεの計算］
ステップＳ２６０Ａにおいて、制御部１２は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｅｒｍｏｄプログラムを用いて、原子集合体ＡＢの座標Ｒ_AB（Ｇ_j）に関して、フラグメントＢと蛋白質Ｒ（本実施例では１個）との相互作用エネルギーεｐ（ｉ）、及び、フラグメントＢと各水分子（本実施例では９４９２個の水分子のそれぞれ）との相互作用エネルギーεｗ（ｉ）を計算する処理を、ｉ＝１，２，・・・，１０００００で繰り返し実行した。ここで、各εｗ（ｉ）は、フラグメントＢと各水分子との合計９４９２個の相互作用エネルギーの値を持つ集合である。この際、ステップＳ１７０Ａと同様にして、計算に必要な各種ファイルを作成するとともに、ＳｌｔＩｎｆｏファイルを変更した。

【0281】

［ステップＳ２７０Ａ：相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成］
ステップＳ２７０Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ２６０Ａで計算されたεｐ（１）〜εｐ（１０００００）及びεｗ（１）〜εｗ（１０００００）に関するヒストグラムＨ'（εｐ）、Ｈ'（εｗ）を作成した。

【0282】

［ステップＳ２８０Ａ：相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）の計算］
ステップＳ２８０Ａにおいて、制御部１２は、ヒストグラムＨ'（εｐ）及びＨ'（εｗ）における各階級の出現確率Ｐ'（εｐ）及びＰ'（εｗ）を計算した。
ここで、ステップＳ２７０Ａ及びＳ２８０Ａにおける、ヒストグラムＨ'（εｐ）、Ｈ'（εｗ）及び出現確率Ｐ'（εｐ）、Ｐ'（εｗ）は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｅｒｍｏｄプログラムにより作成した。ｅｒｍｏｄプログラムのパラメータに関して、ヒストグラムＨ'（εｐ）及びＰ'（εｐ）の作成では、ｅｒｍｏｄプログラムのパラメータを入力するｐａｒａｍｅｔｅｒ＿ｅｒファイル中において、デフォルト条件よりｅｃｆｂｉｎ及びｅｃ０ｂｉｎの設定を０．０５と変更した。また、Ｈ'（εｗ）及びＰ'（εｗ）の作成は、デフォルト条件により実施した。

【0283】

制御部１２は、ステップＳ２６０Ａ〜Ｓ２８０Ａにより、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（εｐ）及びＰ'（εｗ）を計算した。

【0284】

［ステップＳ３００Ａ：相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφの計算］
ステップＳ３００Ａにおいて、制御部１２は、以下のステップにより、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算した。
制御部１２は、ステップＳ２５０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）と、ステップＳ１９０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級における相互作用エネルギーεｐの各階級の出現確率Ｐ₀'（εｐ：φ）と、ステップＳ２８０Ａで計算された、相互作用エネルギーεｐの各階級の出現確率Ｐ'（εｐ）と、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｓｌｖｆｅプログラムとを用いて、∫Δνｐ（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算した。

【0285】

制御部１２は、ステップＳ２５０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）と、ステップＳ１９０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級における相互作用エネルギーεｗの各階級の出現確率Ｐ₀'（εｗ：φ）と、ステップＳ２８０Ａで計算された、相互作用エネルギーεｗの各階級の出現確率Ｐ'（εｗ）と、エネルギー表示法プログラム群の一部であるｓｌｖｆｅプログラムとを用いて、∫Δνｗ（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算した。

【0286】

制御部１２は、ｓｌｖｆｅプログラムの出力として得られるフラグメントＢの自己相互作用エネルギーＥｓｅｌｆ（Ｓｅｌｆ−ｅｎｅｒｇｙ）と、上記で計算された∫Δνｐ（φ）Ｐ（φ）ｄφ及び∫Δνｗ（φ）Ｐ（φ）ｄφとを用いて、数式（９）により、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφを計算した。なお、Ｅｓｅｌｆは、エネルギー表示法において、周期境界条件を課した分子動力学シミュレーションを実施した際に、補正項として算出される値である。
∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ＝∫Δνｐ（φ）Ｐ（φ）ｄφ＋∫Δνｗ（φ）Ｐ（φ）ｄφ＋Ｅｓｅｌｆ 数式（９）

【0287】

［ステップＳ４００Ａ：ΔＧ４ａの計算］
ステップＳ４００Ａにおいて、制御部１２は、ステップＳ１６０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）と、ステップＳ２５０Ａで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）と、ステップＳ３００Ａで計算された∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφと、数式（１）：

【数12】

［式中、Ｒは気体定数を表し、Ｔは分子動力学シミュレーションで設定した絶対温度（３００ケルビン）を表す。］
とに基づいて、ΔＧ４ａ’を計算し、計算されたΔＧ４ａ’にマイナスを乗じてΔＧ４ａを計算した。

【0288】

なお、数式（１）の第１項では、相互作用エネルギーφを単純平均することによって算出した。

【0289】

計算されたΔＧ４ａは、４．１８（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。

【0290】

（２）ΔＧ３ａの計算
反応式（９）：

【化13】

で表される変化に関し、リガンドＬ₀及び該リガンドＬ₀の周囲に位置する水分子を構成する変化前の原子集合体を「原子集合体Ａ」とし、リガンドＬ₁及び該リガンドＬ₁の周囲に位置する水分子を構成する変化後の原子集合体を「原子集合体ＡＢ」とし、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧ３ａ’を数式（１）に基づいて計算した。

【0291】

なお、ΔＧ３ａは、反応式（１０）：

【化14】

で表される変化に関する自由エネルギー変化量であるので、数式（１）に基づいて計算されるΔＧ３ａ’にマイナスを乗じたものがΔＧ３ａに相当する。

【0292】

本実施例では、図１に示される計算装置を用いて、図２に示されるステップＳ１１０〜Ｓ１９０、Ｓ２１０〜Ｓ２８０、Ｓ３００及びＳ４００に対応するステップＳ１１０Ｂ〜Ｓ１９０Ｂ、Ｓ２１０Ｂ〜Ｓ２８０Ｂ、Ｓ３００Ｂ及びＳ４００Ｂを実行することにより、ΔＧ３ａ’を計算した。ステップＳ１２０Ｂでは、図３に示されるステップＳ１２１〜Ｓ１２３に対応するステップＳ１２１Ｂ〜Ｓ１２３Ｂを実行し、ステップＳ１３０Ｂでは、図５に示されるステップＳ１３１ｂ〜Ｓ１３４ｂに対応するステップＳ１３１Ｂ〜Ｓ１３４Ｂを実行し、ステップＳ２２０Ｂでは、図６に示されるステップＳ２２１〜Ｓ２２３に対応するステップＳ２２１Ｂ〜Ｓ２２３Ｂを実行した。

【0293】

［変化前の原子集合体Ａに含まれるリガンドＬ₀及び変化後の原子集合体ＡＢに含まれるリガンドＬ₁に関するデータの入力］
ステップＳ１１０Ｂ及びＳ２１０Ｂを実行する前の準備ステップにおいて、入力部１１は、変化前の原子集合体Ａに含まれるリガンドＬ₀及び変化後の原子集合体ＡＢに含まれるリガンドＬ₁に関するデータを制御部１２に入力した。入力されたデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶された。入力されたデータは、ΔＧ４ａの計算で用いた複合体Ｌ₀Ｒ及びＬ₁Ｒに関するデータより、リガンドＬ₀及びリガンドＬ₁に関するデータを抽出したものであって、座標データは、それぞれ立体構造ファイル３ＰＴＢ＿Ｌ₀、３ＰＴＢ＿Ｌ₁に存在する。

【0294】

［シミュレーション条件に関するデータの入力］
ステップＳ１１０Ｂ及びＳ２１０Ｂを実行する前の準備ステップにおいて、入力部１１は、シミュレーション条件に関するデータを制御部１２に入力した。入力されたデータは、制御部１２により記憶部１３に記憶された。入力されたデータは、蛋白質Ｒに関するものを除いた以外は、ΔＧ４ａの計算と同様である。

【0295】

［ステップＳ１１０Ｂ：第１の原子集合体モデルの作成］
ステップＳ１１０Ｂにおいて、制御部１２は、可視化ソフトＶＭＤを用いて、記憶部１３に記憶されているＰＤＢファイル（３ＰＴＢ＿Ｌ_０）を読み込み、次いで、該ＶＭＤに実装されている「ｓｏｌｖａｔｅ」機能を用いて、リガンドＬ₀を構成する原子の重心座標を原点として、８１５分子の水分子を発生させて、直方体型の基本セルを作成し、変化前の原子集合体Ａをモデル化した第１の原子集合体モデルを作成した。なお、各原子のポテンシャルパラメータに関して、リガンドＬ₀及びリガンドＬ₁を構成する各原子にはＣＧｅｎＦＦ、水分子を構成する各原子にはＴＩＰ３Ｐを用いた。また、リガンドＬ₀及びリガンドＬ₁の各原子のポテンシャルパラメータは、ＭＡＴＣＨプログラムを用いて決定した。

【0296】

［ステップＳ１２０Ｂ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体Ａの原子の取得］
［ステップＳ１３０Ｂ：原子集合体ＡＢの座標の取得］
［ステップＳ１４０Ｂ：相互作用エネルギーφの計算］
［ステップＳ１５０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成］
［ステップＳ１６０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ₀（φ）の計算］
［ステップＳ１７０Ｂ：相互作用エネルギーεの計算］
［ステップＳ１８０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成］
［ステップＳ１９０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ₀'（ε；φ）の計算］
制御部１２は、ステップＳ１２０Ａ〜Ｓ１９０Ａと同様にしてステップＳ１２０Ｂ〜Ｓ１９０Ｂを実行した。
なお、分子動力学シミュレーションの条件は、段階昇温による平衡化を実施せず、エネルギー極小化後に温度３００Ｋ／シミュレーション時間１００ピコ秒の平衡化シミュレーションを実施したこと、及び平衡化後シミュレーション時間を１０００ピコ秒とし、１０フェムト秒刻みに原子集合体Ａの座標を出力した以外はステップＳ１２０Ａと同様にした。

【0297】

［ステップＳ２１０Ｂ：第２の原子集合体モデルの作成］
［ステップＳ２２０Ｂ：コンピュータシミュレーションによる原子集合体ＡＢの座標の取得］
［ステップＳ２３０Ｂ：相互作用エネルギーφの計算］
［ステップＳ２４０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成］
［ステップＳ２５０Ｂ：相互作用エネルギーφの各階級の出現確率Ｐ（φ）の計算］
［ステップＳ２６０Ｂ：相互作用エネルギーεの計算］
［ステップＳ２７０Ｂ：相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成］
［ステップＳ２８０Ｂ：相互作用エネルギーεの各階級の出現確率Ｐ'（ε）の計算］
制御部１２は、ステップＳ２１０Ａ〜Ｓ２８０Ａと同様にしてステップＳ２１０Ｂ〜Ｓ２８０Ｂを実行した。
なお、分子動力学シミュレーションの条件は、段階昇温による平衡化を実施せず、エネルギー極小化後に温度３００Ｋ／シミュレーション時間１００ピコ秒の平衡化シミュレーションを実施したこと、及び平衡化後シミュレーション時間を１０００ピコ秒とし、１０フェムト秒刻みに原子集合体ＡＢの座標を出力した以外はステップＳ２２０Ａと同様にした。

【0298】

［ステップＳ３００Ｂ：相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφの計算］
［ステップＳ４００Ｂ：ΔＧ３ａの計算］
制御部１２は、ステップＳ３００Ａ〜Ｓ４００Ａと同様にしてステップＳ３００Ｂ〜Ｓ４００Ｂを実行した。

【0299】

計算されたΔＧ３ａは、１．５９(ｋｃａｌ/ｍｏｌ)であった。

【0300】

（３）ΔＧ４ｂの計算
反応式（１１）：

【化15】

で表される変化に関し、複合体Ｌ₀Ｒ及び該複合体Ｌ₀Ｒの周囲に位置する水分子を構成する変化前の原子集合体を「原子集合体Ａ」とし、複合体Ｌ₂Ｒ及び該複合体Ｌ₂Ｒの周囲に位置する水分子を構成する変化後の原子集合体を「原子集合体ＡＢ」とし、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧ４ｂを計算した。

【0301】

本実施例では、図１に示される計算装置を用いて、図２に示されるステップＳ１１０〜Ｓ１９０、Ｓ２１０〜Ｓ２８０、Ｓ３００及びＳ４００に対応するステップＳ１１０Ｃ〜Ｓ１９０Ｃ、Ｓ２１０Ｃ〜Ｓ２８０Ｃ、Ｓ３００Ｃ及びＳ４００Ｃを実行することにより、ΔＧ４ｂを計算した。ステップＳ１２０Ｃでは、図３に示されるステップＳ１２１〜Ｓ１２３に対応するステップＳ１２１Ｃ〜Ｓ１２３Ｃを実行し、ステップＳ１３０Ｃでは、図５に示されるステップＳ１３１ｂ〜Ｓ１３４ｂに対応するステップＳ１３１Ｃ〜Ｓ１３４Ｃを実行し、ステップＳ２２０Ｃでは、図６に示されるステップＳ２２１〜Ｓ２２３に対応するステップＳ２２１Ｃ〜Ｓ２２３Ｃを実行した。

【0302】

リガンドＬ₂の化学構造は、以下の通りである。

【化16】

【0303】

リガンドＬ₂を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化17】

【0304】

フラグメントＢの構造は以下の通りである。

【化18】

【0305】

ステップＳ１１０Ｃ〜Ｓ１９０Ｃ、Ｓ２１０Ｃ〜Ｓ２８０Ｃ、Ｓ３００Ｃ及びＳ４００Ｃは、リガンドＬ₁をリガンドＬ₂に変更した点及びフラグメントＢを変更した点を除き、ΔＧ４ａの計算におけるステップＳ１１０Ａ〜Ｓ１９０Ａ、Ｓ２１０Ａ〜Ｓ２８０Ａ、Ｓ３００Ａ及びＳ４００Ａと同様に実行した。計算されたΔＧ４ｂは、−１７．８４(ｋｃａｌ/ｍｏｌ)であった。

【0306】

（４）ΔＧ３ｂの計算
反応式（１２）：

【化19】

で表される変化に関し、リガンドＬ₀及び該リガンドＬ₀の周囲に位置する水分子を構成する変化前の原子集合体を「原子集合体Ａ」とし、リガンドＬ₂及び該リガンドＬ₂の周囲に位置する水分子を構成する変化後の原子集合体を「原子集合体ＡＢ」とし、変化前の原子集合体Ａの自由エネルギー及びフラグメントＢの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ＡＢの自由エネルギーとの差ΔＧ３ｂを計算した。

【0307】

本実施例では、図１に示される計算装置を用いて、図２に示されるステップＳ１１０〜Ｓ１９０、Ｓ２１０〜Ｓ２８０、Ｓ３００及びＳ４００に対応するステップＳ１１０Ｄ〜Ｓ１９０Ｄ、Ｓ２１０Ｄ〜Ｓ２８０Ｄ、Ｓ３００Ｄ及びＳ４００Ｄを実行することにより、ΔＧ３ｂを計算した。ステップＳ１２０Ｄでは、図３に示されるステップＳ１２１〜Ｓ１２３に対応するステップＳ１２１Ｄ〜Ｓ１２３Ｄを実行し、ステップＳ１３０Ｄでは、図５に示されるステップＳ１３１ｂ〜Ｓ１３４ｂに対応するステップＳ１３１Ｄ〜Ｓ１３４Ｄを実行し、ステップＳ２２０Ｄでは、図６に示されるステップＳ２２１〜Ｓ２２３に対応するステップＳ２２１Ｄ〜Ｓ２２３Ｄを実行した。

【0308】

ステップＳ１１０Ｄ〜Ｓ１９０Ｄ、Ｓ２１０Ｄ〜Ｓ２８０Ｄ、Ｓ３００Ｄ及びＳ４００Ｄは、リガンドＬ₁をリガンドＬ₂に変更した点及びフラグメントＢを変更した点を除き、ΔＧ３ａの計算におけるステップＳ１１０Ｂ〜Ｓ１９０Ｂ、Ｓ２１０Ｂ〜Ｓ２８０Ｂ、Ｓ３００Ｂ及びＳ４００Ｂと同様に実行した。計算されたΔＧ３ｂは、−１４．９１(ｋｃａｌ/ｍｏｌ)であった。

【0309】

（５）ΔΔＧの計算
ΔΔＧ＝ΔＧ４−ΔＧ３
ΔＧ４＝ΔＧ４ａ＋ΔＧ４ｂ
ΔＧ３＝ΔＧ３ａ＋ΔＧ３ｂ
より計算されたΔΔＧは、−０．３４（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。

【0310】

公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，８，３６８６−３６９５（２０１２）及びＪｏｕｒａｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ,９９，２３３１−２３３６（１９７７））に記載されている、実験により求められたΔΔＧは、−０．１０（ｋｃａｌ/ｍｏｌ）であり、本発明の計算方法によって計算されたΔΔＧは、実験により求められたΔΔＧとの差が１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以内であって良く一致した。

【0311】

〔実施例２〕
リガンドＬ₂の代わりに、リガンドＬ₃を用いて実施例１と同様にしてΔΔＧを計算した。
リガンドＬ₃の化学構造は、以下の通りである。

【化20】

【0312】

リガンドＬ₃を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化21】

【0313】

フラグメントＢの構造は、以下の通りである。

【化22】

【0314】

ここで、以下の通り、フラグメントＢの原子として点電荷（部分電荷；０．０００）を便宜上取り扱うことによって、実施例１と同様にΔΔＧを計算した。

【化23】

【0315】

ΔＧ４ａ及びΔＧ３ａは、実施例１と同一の値を用いた。
計算されたΔＧ４ｂは、−８．１２（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔＧ３ｂは、−５．４５（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔΔＧは、−０．０８（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，８，３６８６−３６９５（２０１２）及びＪｏｕｒａｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ,９９，２３３１−２３３６（１９７７））に記載されている、実験により求められたΔΔＧは、０．２７（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、本発明の計算方法によって算出したΔΔＧは、実験により求められたΔΔＧとの差が１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以内であって良く一致した。

【0316】

〔実施例３〕
リガンドＬ₂の代わりに、リガンドＬ_４を用いて実施例１と同様にしてΔΔＧを計算した。
リガンドＬ₄の化学構造は、以下の通りである。

【化24】

【0317】

リガンドＬ₄を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化25】

【0318】

フラグメントＢの構造は、以下の通りである。

【化26】

【0319】

ΔＧ４ａ及びΔＧ３ａは、実施例１と同一の値を用いた。
計算されたΔＧ４ｂは、−２３．００（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔＧ３ｂは、−１９．８８（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔΔＧは、−０．５３（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。

【0320】

公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，８，３６８６−３６９５（２０１２）及びＪｏｕｒａｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ,９９，２３３１−２３３６（１９７７））に記載されている、実験により求められたΔΔＧは、−０．４０（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、本発明の計算方法によって算出したΔΔＧは、実験により求められたΔΔＧとの差が１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以内であって良く一致した。

【0321】

〔実施例４〕
リガンドＬ₂の代わりに、リガンドＬ₅を用いて実施例１と同様にしてΔΔＧを計算した。
リガンドＬ₅の化学構造は、以下の通りである。

【化27】

【0322】

リガンドＬ₅を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化28】

【0323】

フラグメントＢの構造は、以下の通りである。

【化29】

【0324】

ここで、以下の通り、フラグメントＢの原子とて点電荷（部分電荷；０．０００）を便宜上取り扱うことによって、実施例１と同様にΔΔＧを計算した。

【化30】

【0325】

ΔＧ４ａ及びΔＧ３ａは、実施例１と同一の値を用いた。
計算されたΔＧ４ｂは、１．７８（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔＧ３ｂは、３．５５（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔΔＧは、０．８２（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。

【0326】

公知文献（Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, １２５，１０５７０−１０５７９（２００３））に記載されている、実験により求められたΔΔＧは、０．９３（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、本発明の計算方法によって算出したΔΔＧは、実験により求められたΔΔＧとの差が１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以内であって良く一致した。

【0327】

〔実施例５〕
リガンドＬ₂の代わりに、リガンドＬ₆を用いて実施例１と同様にしてΔΔＧを計算した。
リガンドＬ₆の化学構造は、以下の通りである。

【化31】

【0328】

リガンドＬ₆を構成する各原子の部分電荷は、以下の通りである。

【化32】

【0329】

フラグメントＢの構造は、以下の通りである。

【化33】

【0330】

ここで、以下の通り、フラグメントＢの原子とて点電荷（部分電荷；０．０００）を便宜上取り扱うことによって、実施例１と同様にΔΔＧを計算した。

【化34】

【0331】

ΔＧ４ａ及びΔＧ３ａは、実施例１と同一の値を用いた。
計算されたΔＧ４ｂは、−３．７９（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔＧ３ｂは、−０．９５（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。
計算されたΔΔＧは、−０．２５（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であった。

【0332】

公知文献（Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ,１２５，１０５７０−１０５７９（２００３））に記載されている、実験により求められたΔΔＧは、０．２５（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、本発明の計算方法によって算出したΔΔＧは、実験により求められたΔΔＧとの差が１ｋｃａｌ/ｍｏｌ以内であって良く一致した。

【符号の説明】

【0333】

１・・・計算装置
１１・・・入力部
１２・・・制御部
１２Ａ・・・第１の原子集合体モデル作成手段
１２Ｂ・・・第１の座標取得手段
１２Ｃ・・・第２の座標取得手段
１２Ｄ・・・第１の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段
１２Ｅ・・・第１の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段
１２Ｆ・・・第１の相互作用エネルギーε度数分布作成手段
１２Ｇ・・・第１の相互作用エネルギーε出現確率計算手段
１２Ｈ・・・第２の原子集合体モデル作成手段
１２Ｉ・・・第３の座標取得手段
１２Ｊ・・・第２の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段
１２Ｋ・・・第２の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段
１２Ｌ・・・第２の相互作用エネルギーε度数分布作成手段
１２Ｍ・・・第２の相互作用エネルギーε出現確率計算手段
１２Ｎ・・・∫Δν（φ）Ｐ（φ）ｄφ計算手段
１２Ｏ・・・ΔＧ計算手段
１３・・・記憶部
１３Ａ・・・変化前の原子集合体Ａに関するデータ
１３Ｂ・・・第１のシミュレーション条件に関するデータ
１３Ｃ・・・第１のシミュレーションプログラム
１３Ｄ・・・変化後の原子集合体ＡＢに関するデータ
１３Ｅ・・・第２のシミュレーション条件に関するデータ
１３Ｆ・・・第２のシミュレーションプログラム
１４・・・出力部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】