特許 6577479 ＮＡＶ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6577479

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】ＮＡＶ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/16 20060101AFI20190909BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20190909BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/16

   C07D401/12CSP

   C07D405/12

   C07D409/12

   C07D403/12

   A61K31/4439

   A61K31/4178

   A61K31/40

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/00 101

   A61P21/02

【請求項の数】8

【全頁数】116

(21)【出願番号】特願2016-554329(P2016-554329)

(86)(22)【出願日】2015年2月26日

(65)【公表番号】特表2017-507951(P2017-507951A)

(43)【公表日】2017年3月23日

(86)【国際出願番号】US2015017694

(87)【国際公開番号】WO2015130905

(87)【国際公開日】20150903

【審査請求日】2018年2月16日

(31)【優先権主張番号】61/945,227

(32)【優先日】2014年2月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100164563

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 貴英

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン シェラー

(72)【発明者】

【氏名】ナディア ブルッガー

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９３／０１６０７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 韓国公開特許第１０−２０１３−００９６９００（ＫＲ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１５６５８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０４５５６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１４９７０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０８８１９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０２１５３５４４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０７６４０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０６−５０７１４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１７９４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２２１１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１７２８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２９４７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 EINSIEDEL J，PHENYLOXAZOLES AND PHENYLTHIAZOLES AS BENZAMIDE BIOISOSTERES: SYNTHESIS 以下備考，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，NL，PERGAMON，２０００年 ９月 １日，VOL:10, NR:17，PAGE(S):2041 - 2044，AND DOPAMINE RECEPTOR BINDING PROFILES，ＵＲＬ，http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X00004054

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１３年，23，pp.4388-4392

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１１年，21，pp.3095-3098

【文献】 J. Med. Chem.，１９９０年，33(2)，pp.849-854

【文献】 ANNAMARIA DE LUCA，SEARCHING FOR NOVEL ANTI-MYOTONIC AGENTS: PHARMACOPHORE REQUIREMENT FOR USE-DEPENDENT 以下備考，NEUROMUSCULAR DISORDERS，英国，PERGAMON PRESS，２０１１年 ７月 ４日，VOL:22, NR:1，PAGE(S):56 - 65，BLOCK OF SKELETAL MUSCLE SODIUM CHANNELS BY-BENZYLATED CYCLIC DERIVATIVES OF TOCAINIDE，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2011.07.001

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式VI

【化1】

（上式中、
AはC_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R¹ は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂であり、
各々のRは独立して、水素、C_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員環飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C_3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよい）の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

下記の実施例３７、３８、４５、６５〜８５、８７、８８、９１、９４〜９６及び１０１の化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
化合物３７：(R)-3-メチル-1-(3-フェノキシベンジル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
化合物３８：(S)-3-メチル-1-(3-フェノキシベンジル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
化合物４５：3-メチル-1-(3-m-トリルオキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド
化合物６５：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
化合物６６：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
化合物６７：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
化合物６８：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド
化合物６９：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルアミド
化合物７０：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
化合物７１：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
化合物７２：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
化合物７３：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2-フルオロ-ベンジルアミド
化合物７４：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸3-フルオロ-ベンジルアミド
化合物７５：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
化合物７６：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド
化合物７７：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2,5-ジフルオロ-ベンジルアミド
化合物７８：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
化合物７９：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 2,6-ジフルオロ-ベンジルアミド
化合物８０：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
化合物８１：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-tert-ブチル-ベンジルアミド
化合物８２：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド
化合物８３：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド
化合物８４：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 5-フルオロ-2-メチル-ベンジルアミド
化合物８５：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (4-フェニル-チアゾール-2-イルメチル)-アミド
化合物８７：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミド
化合物８８：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (チオフェン-2-イルメチル)-アミド
化合物９１：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミド
化合物９４：3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド
化合物９５：3-クロロ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド
化合物９６：1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 4-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド
化合物１０１：3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミド

【請求項3】

請求項１記載の化合物、及び、医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。

【請求項4】

患者又は生物学的サンプルにおけるNav1.6活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩をヒトを除く前記患者に投与するか、又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。

【請求項5】

Nav1.6-媒介性障害の治療を要する患者において、前記障害を治療するための請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項6】

前記障害は多発性硬化症（MS）、多発性神経炎、多発性神経炎、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項５記載の医薬組成物。

【請求項7】

対象において多発性硬化症(MS)を治療するための請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１記載の式VIの化合物の製造方法であって、
式(A):

【化2】

（上式中、PGはH又は保護基であり、そして
Z¹ はCH₂であり、
Z² はCH₂であり、
Xは-NHC(O)-であり、
AはC_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R¹ は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂であり、
R⁴及びR⁵の各々は独立してHであり、
R²、R³は存在せず、
mは0であり、
nは1であり、
rは1であり、そして
各々のRは独立して、水素、C_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員環飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C_3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよい）の化合物を、
式(B):

【化3】

（上式中、Y’は求電子性基であり、そして
環BはC₆アリールであり、
R⁶ は-ORであり、ここでRはC₆アリールであり、
qは1である）の化合物と反応させ、式VIの化合物を生成させる工程を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は2014年2月27日に出願された米国仮出願第61/945,227号の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。

【0002】

発明の技術分野
本発明はNaV1.6の阻害剤として有用なヘテロ環化合物 (heterocyclic compounds)に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、及び、様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

本発明の分野
白質損傷に関する反応機構研究によって、軸索の低酸素への曝露は過度のナトリウム流入及び結果として生じるナトリウム・カルシウム交換体（ＮＣＸ）の逆性機能をもたらし、それが最終的にカルシウム媒介細胞死カスケードの活性化を引き起こすことが示されている。実験的に、この考えは、ナトリウムチャネルのテトロドトキシン（ＴＴＸ）又はサキシトキシンによる遮断、ＮＣＸの遮断（ベプリジル、ベンザミル、ジクロロベンザミルによる）又は膜貫通ナトリウム勾配のＮａ⁺をＬｉ⁺又はコリンで置換させることによる操作がすべて軸索を酸素欠乏障害に対して保護することができることを含む、大規模の実験的観察によって支持されている。反対に、ベラトリジンにより無酸素中でのナトリウムチャネル浸透性を増大させた結果、より大きな傷害がもたらされた。低酸素条件下において、軸索原形質内でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の利用可能性は合成が低減されることだけでなく、過剰のナトリウムを押し出すためのナトリウム・カリウムアデノシントリホスファターゼ（Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ）からの需要が増加することによっても制限されるようになる。一酸化窒素（ＮＯ）及び活性酸素種（ＲＯＳ）が食細胞、例えばマクロファージ及びミクログリアによって産生される炎症環境において、ＡＴＰの利用可能性は、このメディエーターがミトコンドリアに対して、特にＡＴＰ自体の合成に関与する酵素に対して直接生じさせうる損傷によって低減されることもまた示された。この機構によって、ＮＯ供与体は、低酸素によって誘発される軸索の損傷を悪化させうる。確かに、持続的なナトリウム電流が脱髄した軸索に過負荷をかけると仮定され、ＡＴＰの合成がこの疾患の炎症性特質によるＮＯ及び活性酸素種（ＲＯＳ）によって影響を受ける多発性硬化症において、いかなる初期のＮａ⁺過負荷も克服することができず、悪循環を起こし、ＮＣＸの逆性機能を生じ、それは、複数の既知の機構による軸索変性及びアポトーシスを誘発することに加えて、ＡＴＰ合成自体を害すること以外に、ＮＯ合成の増加を含むＣａ⁺²媒介細胞カスケードを活性化する。多発性硬化症の病理のこの観点は、十分に文献化されており、仮想的低酸素症と命名されている。

【0004】

再発寛解型（ＲＲ）多発性硬化症の進行した段階において、特にナトリウム２３（２３Ｎａ）磁気共鳴（ＭＲ）画像法の使用により正常外見を呈する脳組織において、合計ナトリウム含量が増加していることを観察することは、多発性硬化症におけるナトリウム過負荷及び軸索変性の関連の仮説と一致する。フェニトイン、カルバマゼピン、フレカイニド及びラモトリジンなどのナトリウムチャネルブロッカーは、よく確立された薬剤であり、てんかん、神経障害性疼痛及び不整脈などの種々の状態のための効能が示されている。すべてのこれらの化合物は１つの特徴を共通に有する。つまりそれらはすべて、状態依存性ナトリウムチャネルブロッカーであり、それらはナトリウムチャネルの正常機能に影響を及ぼさず、病理学的状態において特に影響を及ぼすことを意味し、ここで、正常なニューロン発火よりも高いニューロン発火は、不活性化された状態と称される立体配座の配置におけるあらゆる時点において見られるチャネルの比率を増加させる。このことは、中枢及び末梢神経系（ＣＮＳ及びＰＮＳ）ならびに軸索における活動電位が電位依存性ナトリウムチャネルによって導かれるとすれば、これらの薬物の安全性にとって重要である。

【0005】

ＶＧＳＣブロッカーの上記のすべての例はＥＡＥにおいて試験されており、一般に臨床的スコアを改善し、疾患に関連する軸索の喪失及び脱髄を寛解させ、試験動物の脊髄における軸索の伝導性の喪失を戻すことが示されている。電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーはまた、適切なＣＮＳ傷害モデルである脊髄傷害を含む他の疾患モデルにおける保護効果を示す。全体として、上に議論した証拠の主要部は、ＶＧＳＣの神経保護薬としての効能を試験する科学界における関心を高めるのに十分に説得力があり、ラモトリジンは、二次的な進行性ＭＳ患者において、神経保護に関して無作為二重盲検の第ＩＩ相臨床試験において試験され、ラモトリジン処置は2年にわたるTimed 25-foot walkの悪化を低減した（ｐ＝０．０２）。

【0006】

２種の電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アイソフォーム、すなわちＮａｖ１．２及びＮａｖ１．６は多発性硬化症患者からの死後組織において、そして疾患を模擬する種々の動物モデルにおいて過剰発現されることが示されており、それらは集合的に実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）として知られている。ＶＧＳＣを過剰発現するニューロンの中で、Ｎａｖ１．６を過剰発現するものは、Ｎａｖ１．２を過剰発現するものより退化マーカーβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と共により頻繁に共存する。実際に、Ｎａｖ１．２を選択的に発現する軸索が酸素欠乏傷害に対して極度に耐性であることは長く知られている。これは、恐らくこのチャネルの電気生理学的特性に関連する：Ｎａｖ１．２は、高頻度の刺激で不活性化のより大きな蓄積を示し、一方Ｎａｖ１．６と比較してより小さな永久電流を生じる。他方、Ｎａｖ１．６は大きい永久電流を生じ、Ｎａｖ１．６及びＮＣＸが共存している脱髄された軸索を傷害しうるＮＣＸの逆性機能を引き起こす役割を果たしうる。全体として、この証拠はＮａｖ１．６アイソフォームが多発性硬化症において軸索変性を媒介することを示す。

【発明の概要】

【0007】

発明の要旨
１つの態様において、本発明は式I:

【化1】

（上式中、各Z¹、Z²、X、A、Y、環B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m、n、q及びrは本明細書中の実施形態に規定されそして記載されるとおりである）の化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体 (polymorph)を提供する。

【0008】

本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はNaV1.6に関連する様々な疾患、障害又は病態を治療するのに有用である。このような疾患、障害又は病態としては本明細書中に記載のものが挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般記載
特定の態様において、本発明はNaV1.6の阻害剤を提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載の式のもの、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体が挙げられ、各変項は本明細書中に規定されそして記載されるとおりである。

【0010】

２．化合物及び定義
本発明の化合物は上で一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。

【0011】

用語「脂肪族 (aliphatic)」又は「脂肪族基(aliphatic group)」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環 (carbocycle)」又は「脂環式 (cycloaliphatic)」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C₃-C₆炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。

【0012】

用語「低級アルキル」はC_1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。

【0013】

用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC_1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。

【0014】

用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、ヘテロ環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR⁺（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。

【0015】

用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。

【0016】

本明細書中に使用されるときに、用語「二価C_1-8(又はC_1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。

【0017】

用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH₂)_n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。

【0018】

用語「アルケニレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。

【0019】

用語「ハロゲン」はF、Cl、Br又はIを意味する。

【0020】

単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。

【0021】

単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ(heteroar-)」は5〜10個の環原子、好ましくは5, 6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6, 10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロ環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3（4H）-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環 (heteroaryl ring)」、「ヘテロアリール基 (heteroaryl group)」又は「ヘテロ芳香族 (heteroaromatic)」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。

【0022】

本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル(heterocycle)」、「ヘテロシクリル (heterocyclyl)」、「ヘテロ環基 (heterocyclic radical)」及び「ヘテロ環 (heterocyclic ring)」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式ヘテロ環部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロサイクルの環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又は⁺NR（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。

【0023】

ヘテロ環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」及び「ヘテロ環残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。

【0024】

本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。

【0025】

本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、

【化2】

は少なくとも

【化3】

を指し、そして

【化4】

は少なくとも

【化5】

を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。

【0026】

「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH₂)_0-4R°; -(CH₂) _0-4OR°; -O(CH₂) _0-4R°, -O-(CH₂) _0-4C(O)OR°; -(CH₂) _0-4CH(OR°)₂; -(CH₂) _0-4SR°; R°により場合により置換されていてよい-(CH₂) _0-4Ph; R°により場合により置換されていてよい-(CH₂) _0-4 O(CH₂) _0-1Ph; R°により場合により置換されていてよい-CH=CHPh; R°により場合により置換されていてよい-(CH₂) _0-4O(CH₂) _0-1-ピリジル; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂) _0-4N(R°)₂; -(CH₂) _0-4N(R^o)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂) _0-4N(R⁰)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂) _0-4N(R⁰)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂) _0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH₂) _0-4C(O)OR°; -(CH₂) _0-4C(O)SR°; -(CH₂) _0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂) _0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂) _0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH₂) _0-4SC(O)R°; -(CH₂) _0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂) _0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂) _0-4SSR°; -(CH₂) _0-4S(O)₂R°; -(CH₂) _0-4S(O)₂OR°; -(CH₂) _0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂) _0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)₂; 又は-(C _1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)₂であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C _1-6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂) _0-1Ph、-CH₂-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。

【0027】

R° (又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環) 上の適切な一価置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH₂) _0-2R^●、-(ハロR^●)、-(CH₂) _0-2OH、-(CH₂) _0-2OR^●、-(CH₂) _0-2CH(OR^●)₂; -O(ハロR^●)、-CN、-N₃、-(CH₂) _0-2C(O)R^●、-(CH₂) _0-2C(O)OH、-(CH₂) _0-2C(O)OR^●、-(CH₂) _0-2SR^●、-(CH₂) _0-2SH、-(CH₂) _0-2NH₂、-(CH₂) _0-2NHR^●、-(CH₂) _0-2NR^●₂、-NO₂、-SiR^●₃、-OSiR^●₃、-C(0)SR^●、-(C_1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR^●又は-SSR^●であり、ここで、各R^● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C_1-4 脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂) _0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。

【0028】

「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O 、=S、=NNR^*₂、=NNHC(O)R^*、=NNHC(O)OR^*、=NNHS(O)₂R^*、=NR^*、=NOR^*、-O(C(R^*₂))_2-3O-又は-S(C(R^*₂))_2-3S-が挙げられ、ここで、Rは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC_1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR^*₂)_2-3O-（R^*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC_1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。

【0029】

R^*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R^●、-(ハロR^●)、-OH、-OR^●、-O(ハロR^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^●₂又は-NO₂が挙げられ、ここで、各R^●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C_1-4 脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂) _0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。

【0030】

「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R^†、-NR^†₂、-C(O)R^†、-C(O)OR^†、-C(O)C(O)R^†、-C(O)CH₂C(O)R^†、-S(O)₂R^†、-S(O)₂NR^†₂、-C(S)NR^†₂、-C(NH)NR^†₂又は-N(R^†)S(O)₂R^†が挙げられ、ここで、各R^†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC_1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR^†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。

【0031】

R^†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R^●、-(ハロR^●)、-OH、-OR^●、-O(ハロR^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^●₂又は-NO₂が挙げられ、ここで、各R^●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C_1-4 脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂) _0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。

【0032】

特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロ環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO₂、-CN、CF₃、N₃,
-NH₂、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロ環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロ環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、
-CONH₂、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO₂-アルキル、-OCO₂-アルケニル、-OCO₂-アルキニル、-OCO₂-カルボサイクリル、-OCO₂-アリール、-OCO₂-ヘテロアリール、-OCO₂-ヘテロシクリル、-OCONH₂、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクリル、-NHCO₂-アルキル、-NHCO₂-アルケニル、-NHCO₂-アルキニル、-NHCO₂-カルボサイクリル、-NHCO₂-アリール、-NHCO₂-ヘテロアリール、-NHCO₂-ヘテロシクリル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリルSO₂NH₂、-SO₂NH-アルキル、-SO₂NH-アルケニル、-SO₂NH-アルキニル、-SO₂NH-カルボサイクリル、-SO₂NH-アリール、-SO₂NH-ヘテロアリール、-SO₂NH-ヘテロシクリル、
-NHSO₂-アルキル、-NHSO₂-アルケニル、-NHSO₂-アルキニル、-NHSO₂-カルボサイクリル、-NHSO₂-アリール、-NHSO₂-ヘテロアリール、-NHSO₂-ヘテロシクリル、
-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環、-ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。

【0033】

本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩 (pharmaceutically acceptable salt)」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0034】

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN⁺（C_1-4アルキル）₄塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

【0035】

特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。

【0036】

さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は¹³C-もしくは¹⁴C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。

【0037】

さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、³H又は¹⁴Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（³H）及び炭素14（¹⁴C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（²H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。

【0038】

重水素（²H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋ_M/k_D=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。

【0039】

治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。

【0040】

以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。

【0041】

式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。

【0042】

本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤 (modulator)」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC₅₀及び／又は結合定数が約20 μΜを超え、約10μΜ〜20μMであり、又は、約10μM未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC₅₀及び／又は結合定数が約5 μΜを超え、約1μΜ〜5Mであり、又は、約1μM未満である。

【0043】

本発明により想定される置換基及び変項の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定 (stable)」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。

【0044】

本明細書中の変項の定義における化学基のリストの引用は任意の単一基又はリストされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。

【0045】

３．例示の化合物の説明
1つの態様によると、本発明は式I

【化6】

（上式中、Z¹ はC(R)(R)、C(O)、C(S)又はC(NR)であり、
Z² はC(R)(R)、O、S、SO、SO₂又はNRであり、
Xは-O-、-S-、-SO₂-、-SO-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO₂-又は-N(R)-であり、又は、Xは存在せず、
AはC_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R¹ は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂であり、
R²、R³、R⁴及びR⁵の各々は独立してH又はC_1-6 脂肪族であり、
Yは-CH₂-、-O-、-S-、-SO₂-、-SO-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO₂-又は-N(R)-であり、
環BはC_5-10 アリール、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R⁶ は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂であり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2又は3であり、
qは0、1、2又は3であり、
rは1又は2であり、そして
各Rは独立して、水素、C_1-6 脂肪族、C_5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C_3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよい）の化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体を提供する。

【0046】

特定の実施形態において、Z¹ はC(R)(R)である。特定の実施形態において、Z¹ はCH₂である。特定の実施形態において、Z¹ はC(O)である。特定の実施形態において、Z¹ はC(S)である。特定の実施形態において、Z¹ はC(NR)である。

【0047】

特定の実施形態において、Z² はC(R)(R)である。特定の実施形態において、Z² はCH₂である。特定の実施形態において、Z² はOである。特定の実施形態において、Z² はSである。特定の実施形態において、Z² はSOである。特定の実施形態において、Z² はSO₂である。特定の実施形態において、Z² はNRである。

【0048】

特定の実施形態において、Xは-O-、-S-、-SO₂-、-SO-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO₂-又は-N(R)-である。

【0049】

特定の実施形態において、Xは-O-、-C(O)-、-CO₂-又は-C(O)N(R)-である。

【0050】

特定の実施形態において、Xは-O-、-C(O)-、-CO₂-又は-C(O)NH-である。特定の実施形態において、Xは-O-である。特定の実施形態において、Xは-C(O)-である。特定の実施形態において、X は-CO₂-である。特定の実施形態において、Xは-C(O)NH-である。

【0051】

特定の実施形態において、Xは存在しない。

【0052】

特定の実施形態において、Aは場合により置換されていてよいC_1-6 脂肪族である。

【0053】

特定の実施形態において、Aはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。

【0054】

特定の実施形態において、Aはメチルである。特定の実施形態において、Aはエチルである。

【0055】

特定の実施形態において、AはC_3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。

【0056】

特定の実施形態において、Aはフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（pyridooxazole）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。

【0057】

特定の実施形態において、Aは下記のものから選ばれ、その各々は場合により置換されていてよい:

【化7】

【0058】

特定の実施形態において、Aは下記のものから選ばれる:

【化8】

【化9】

【0059】

特定の実施形態において、R¹ はHである。

【0060】

特定の実施形態において、R¹ は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂である。

【0061】

特定の実施形態において、R¹ はC_1-6 脂肪族、C_3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員のヘテロ環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、R¹ はC_1-6 脂肪族である。特定の実施形態において、R¹はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル基、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、R¹ はメチルである。

【0062】

特定の実施形態において、R¹ はハロゲンである。特定の実施形態において、R¹ はF、Cl、Br又はIである。特定の実施形態において、R¹ はF又はClである。特定の実施形態において、R¹ はFである。特定の実施形態において、R¹ はClである。

【0063】

特定の実施形態において、R¹ は-OR、-SR又は-N(R)₂である。特定の実施形態において、R¹ は-ORである。特定の実施形態において、R¹ は-OHである。

【0064】

様々な実施形態において、R²、R³、R⁴及びR⁵の各々は、独立して、H又はC_1-6 脂肪族である。様々な実施形態において、R²、R³、R⁴及びR⁵の各々は、独立して、H又はMeである。様々な実施形態において、R² はH又はC_1-6 脂肪族である。様々な実施形態において、R² はH又はMeである。様々な実施形態において、R³ はH又はC_1-6 脂肪族である。様々な実施形態において、R³ はH又はMeである。様々な実施形態において、R⁴ はH又はC_1-6 脂肪族である。様々な実施形態において、R⁴ はH又はMeである。様々な実施形態において、R⁵ はH又はC_1-6 脂肪族である。様々な実施形態において、R⁵ はH又はMeである。

【0065】

様々な実施形態において、Yは-CH₂-である。

【0066】

様々な実施形態において、環BはC_5-10 アリールである。

【0067】

様々な実施形態において、環Bは窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環である。

【0068】

様々な実施形態において、環Bは:

【化10】

から選ばれる。

【0069】

様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂である。

【0070】

様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、ハロゲン、-OR、-SR、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂である。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、ハロゲン、-OR、-SR、-SO₂R、-SOR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R又は-N(R)₂である。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、ハロゲン、-OR、-SR、-SO₂R又は-SORである。

【0071】

様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、ハロゲンである。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、-ORである。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、-SRである。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、-SO₂Rである。様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、-SORである。

【0072】

様々な実施形態において、各R⁶ は独立して、F、Cl、Br、I,

【化11】

から選ばれる。

【0073】

特定の実施形態において、mは0、1又は2である。特定の実施形態において、mは0である。特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。

【0074】

特定の実施形態において、nは0、1又は2である。特定の実施形態において、nは0である。特定の実施形態において、nは1である。特定の実施形態において、nは2である。

【0075】

特定の実施形態において、qは0、1又は2である。特定の実施形態において、qは0である。特定の実施形態において、qは1である。特定の実施形態において、qは2である。

【0076】

特定の実施形態において、rは1である。特定の実施形態において、rは2である。

【0077】

特定の実施形態において、Z¹、Z²、X、A、Y、環B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n、q及びrの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

【0078】

特定の実施形態において、本発明は式II

【化12】

【0079】

（上式中、X、A、環B、R¹、R⁶、m、n及びqの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0080】

特定の実施形態において、本発明は式III

【化13】

【0081】

（上式中、A、環B、R¹、R⁶及びqの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0082】

特定の実施形態において、本発明は式IV

【化14】

（上式中、環B、R¹、R⁶及びqの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0083】

特定の実施形態において、本発明は式V

【化15】

（上式中、A、環B、R¹、R⁶及びqは上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0084】

特定の実施形態において、本発明は式VI

【化16】

（上式中、A及びR¹ の各々は上記に規定され、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0085】

特定の実施形態において、本発明は式VII

【化17】

（上式中、X、A、環B、R¹、R⁶、m、n及びqの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0086】

特定の実施形態において、本発明は式VIII

【化18】

（上式中、X、A、環B、R¹、R⁶、m、n及びqの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）の化合物及びその医薬上許容される塩を提供する。

【0087】

特定の実施形態において、本発明は実施例の1〜111から選ばれる化合物を提供する。

【0088】

幾つかの実施形態において、本発明は上記から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。

【0089】

様々な構造上に記載は結合基、残基、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示していることがある。当業者はこのような記載はヘテロ原子が水素と結合していることを意味するものと理解される(例えば、

【化19】

は

【化20】

【0090】

特定の実施形態において、本発明の化合物を下記の実施例に提供されるスキームにより合成した。

【0091】

４．使用、製剤及び投与
医薬上許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてNaV1.6 を測定可能に阻害し又は拮抗するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてNaV1.6を測定可能に阻害し又は拮抗するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物はこのような組成物を必要とする患者に対する投与のために製剤化される。

【0092】

用語「患者 (patient)」又は「対象 (subject)」は本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくヒトである。

【0093】

用語「医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクル」はそれとともに配合されている化合物の薬物動態学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用される医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス及び羊毛脂が挙げられる。

【0094】

「医薬上許容される誘導体」はレシピエントへの投与時に直接的又は間接的のいずれかにより本発明の化合物又はその阻害剤的に活性である代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味する。

【0095】

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレイ、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣又は移植リザーバーにより投与される。用語「非経口」としては、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内により投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては、水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であることもできる。使用される許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。

【0096】

この目的のために、使用される任意の無刺激性固定油としては合成モノ-又はジグリセリドが挙げられる。オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容されるオイル、特にそれらのポリオキシエチル化形態でのものと同様に、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に使用される、Tweens, Spansなどの他の一般的に使用される界面活性剤及び他の乳化剤又は生体利用性増強剤は製剤の目的で使用される。

【0097】

本発明の医薬上許容される組成物はいずれかの経口投与に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に使用される。カプセル剤の形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求されるときには、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望ならば、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤も場合により添加される。

【0098】

あるいは、本発明の医薬上許容される組成物は経直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは室温で固体であるが、腸温度で液体であり、それゆえ、腸内で薬剤を解放するように溶解する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製されうる。このような材料としては、ココアバター、及び蜜蝋ポリエチレングリコールが挙げられる。

【0099】

本発明の医薬上許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚又は下部腸管の病気を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は器官を含むときに、局所的に投与される。適切な局所製剤はこれらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。

【0100】

下部腸管の局所適用は肛門坐剤（上記を参照されたい）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮性パッチも使用される。

【0101】

局所適用では、提供される医薬上許容される組成物は1種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏で製剤化される。本化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容される組成物は、1種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームで製剤化することができる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。

【0102】

本発明の医薬上許容される組成物は経鼻エアロゾル又は吸入により場合により投与される。このような組成物は製薬業界において周知の技術により調製され、そしてベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生体利用性を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。

【0103】

最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は経口投与のために製剤化される。このような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与されうる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物とともに投与される。

【0104】

単一投与形態で組成物を製造するために担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処置されるホスト、投与の特定の形態により決まるであろう。好ましくは、提供される組成物は0.01〜100 mg/kg 体重/日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。

【0105】

また、任意の特定の患者に対する特定の用量及び処置計画は用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせならびに処置する医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によって決まることが理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によって決まる。

【0106】

化合物及び医薬上許容される組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は患者又は生物学的サンプルにおいてNaV1.6を阻害し又は拮抗するための方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。

【0107】

特定の実施形態において、本発明はNaV1.6を調節し又は阻害/拮抗するための、本発明の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。用語「調節」はNaV1.6-媒介性シグナル伝達における任意の変化を表し、それは認識、結合及び活性化を可能にするようにしてNaV1.6 標的と相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づく。化合物はこのようなNaV1.6に対する高い親和性を特徴とする。特定の実施形態において、物質は単一のNaV1.6 標的の排他的かつ指向的な認識を保証するために、ほとんどの他のチャンネルよりもNaV1.6に対して高度に選択的である。本発明の関係において、用語「認識」は、限定するわけではないが、特定の化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は会合、例えば、共有結合、疎水性/親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド受容体(酵素-阻害剤)相互作用などに関する。このような会合はまた、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチドシーケンスなどの他の分子の存在をも包含することができる。本イオンチャンネル相互作用は高い親和性、高い選択性及び他の標的分子との相互反応性が最小限又はさらには無いことにより、処置される対象への不健康で有害な損傷を排除することを特徴とする。

【0108】

特定の実施形態において、本発明はNaV1.6が阻害/拮抗されるような条件下に本発明に係る式（I）の少なくとも1種の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩によりNaV1.6を阻害又は拮抗するための方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。 細胞系は対象が細胞を含むかぎり、任意の対象であると定義される。それゆえ、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選ばれることができる。特定の実施形態において、NaV1.6を調節する方法はインビトロで行われる。式（I）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の先行の教示はNaV1.6を阻害/拮抗するための方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。式（I）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の先行の教示はNaV1.6を阻害/拮抗するための方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。

【0109】

提供される化合物はNaV1.6の阻害剤/アンタゴニストであり、そしてそれゆえ、NaV1.6の活性に関連する1種以上の障害を治療するために有用である。このため、幾つかの実施形態において、本発明はNaV1.6-媒介性障害を治療するための方法を提供し、該方法はそれを必要とする患者に本発明の化合物又はその医薬上許容される組成物を投与する工程を含む。

【0110】

なおも別の態様において、急性、慢性、神経因性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、神経痛、一般神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、不安症及びうつ病などの精神疾患障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部疼痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌性疼痛の治療又は重症度の軽減のための方法であって、有効量の化合物又は該化合物を含む医薬上許容される組成物を該方法を必要とする対象に投与することを含む方法は提供される。特定の実施形態において、急性、慢性、神経因性又は炎症性の疼痛の治療又は重症度の軽減の方法であって、それを必要とする対象への有効量の化合物又は医薬上許容される組成物を投与することを含む方法は提供される。特定の他の実施形態において、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛又は頸部疼痛の治療又は重症度の軽減の方法であって、それを必要とする対象への有効量の化合物又は医薬上許容される組成物を投与することを含む方法は提供される。さらに他の実施形態において、重度又は難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴症又はガン性疼痛の治療又は重症度の軽減の方法であって、それを必要とする対象への有効量の化合物又は医薬上許容される組成物を投与することを含む方法は提供される。

【0111】

本発明の化合物は多発性硬化症（MS）、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの、神経変性疾患を含む、自己免疫及び/又は炎症性障害の予防及び治療に有用である。

【0112】

本発明は、さらに、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式Iの化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症及び喘息からなる群から選ばれる自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄又は臓器移植の拒絶反応又は移植片対宿主疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、臓器又は組織の移植、移植によってもたらさる移植片対宿主疾患、自己免疫症候群、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、例えば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮ジストロフィー角膜、角膜白斑、眼天疱瘡、5モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、複数神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防し又は髪を発生させる及び/又は毛髪生成及び髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患が生じたときの臓器の虚血再灌流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、多形紅斑、 線状IgA水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエンC4の解放により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝切除術、35急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素により引き起こされる壊死、B-ウイルス肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性オン慢性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染、エイズ、癌、老人性痴呆症、外傷及び慢性細菌感染症である方法に関する。

【0113】

本発明の特定の実施形態において、化合物又は医薬上許容される組成物の「有効量」は、疾患又は障害の治療又は重症度の軽減のために上記に提供されている有効な量である。

【0114】

本発明の方法による化合物及び組成物は疾患又は障害の治療又は重症度の軽減のために上記に提供されている有効ないずれかの投与量及びいずれかの経路を使用して投与されうる。

【0115】

要求される正確な量は対象の種、年齢及び一般条件、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態などにより、対象毎に変更するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性及び投与量の均一性のために投薬単位で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、処置される患者に適する薬剤の物理的に区別される単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総計の一日用量は健全な医療判断の範囲内で担当する医師により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生体にとっての特定の有効な用量レベルは治療される疾患及び障害の重症度を含む様々な要因；使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度処置の時間、使用される特定の化合物と組み合わせで又は同時に使用される薬剤などの医療分野で周知の要因によるであろう。用語「患者」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0116】

上記のとおり、本発明の化合物は電位開口型ナトリウムイオンチャンネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物はNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8又はNaV1.9の1つ以上の阻害剤であり、そしてそのため、任意の特定の理論に拘束されることなく、化合物及び組成物は疾患、病態又は障害を治療し又はその重症度を軽減するのに特に有用であり、ここで、NaV 1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8又はNaV1.9の1つ以上の活性化及び活動亢進は疾患、病態又は障害と関係がある。NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8又はNaV1.9の活性化又は活動亢進が特定の疾患、病態又は障害と関係があるときに、その疾患、病態又は障害は「NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8 又はNaV1.9-媒介性疾患、病態又は障害」と呼ばれることもできる。従って、別の態様において、本発明は疾患、病態又は障害の治療又はその重症度の軽減のための方法であって、ここで、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8又はNaV1.9の1つ以上の活性化又は活動亢進が疾患、状態と関係がある方法を提供する。

【0117】

特定の実施形態において、本発明の化合物及び組成物はNaV1.6の阻害剤である。

【0118】

NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8又はNaV1.9の阻害剤としての本発明において使用される化合物の活性は本明細書中の実施例において一般に使用されている方法により分析でき、又は、当業者に入手可能な方法により分析できる。

【0119】

本発明の化合物及び医薬上許容される組成物は併用療法で使用でき、すなわち、化合物及び医薬上許容される組成物は1つ以上の他の所望の治療薬又は医療手順と同時に、その前に、又は、それに次いで、投与されることができることも理解されるであろう。併用治療計画において使用される治療（治療薬又は手順）の特定の組み合わせは所望の治療薬及び/又は手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮するであろう。使用される療法は同一の障害で所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は同一の障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与されることができる）、又は、異なる効果を達成することができる(例えば、任意の有害作用を抑制することができる)ことも理解されるであろう。本明細書中に使用されるときに、特定の疾患又は病態を治療し又は予防するために通常に投与される追加の治療剤は「処置される疾患又は病態に適する」ことが知られている。例えば、例示の追加の治療薬としては、限定するわけではないが、非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール、ナブメトンなどのナフチルアルカノン、ピロキシカムなどのオキシカム、アセトアミノフェンなどのパラアミノフェノール誘導体、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸類、ASS（アスピリン）、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチル酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸フェナメートなどのフェナメート、及び、フェニルブタゾンなどのピラゾール）又はオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシンなど）が挙げられる。さらに、非薬物鎮痛手法は、本発明の1種以上の化合物の投与と併せて利用することができる。例えば、麻酔学的な（脊髄内注入、神経閉鎖）、神経外科（CNS経路の神経剥離術）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、脊柱刺激）、物療医学（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）又は心理的（認知方法-催眠、バイオフィードバック又は行動的方法）方法も利用することができる。追加の適切な治療薬又は治療法は、一般に、The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999及びthe Food and Drug Administration website, www.fda.govに記載されており、その全内容を引用により本明細書中に取り込む。

【0120】

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は単一の活性剤として該治療剤を含む組成物において通常に投与される量以下の量であろう。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は単一の治療活性剤として該治療剤を含む組成物中に通常に存在する量の約50%〜100%の量であろう。

【0121】

本発明の化合物又はその医薬上許容される組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルなどのインプラント可能なメディカルデバイスをコーティングするための組成物中に含まれることもできる。したがって、本発明は、別の態様において、上記の一般記載ならびに本明細書中のクラス及びサブクラスの本発明の化合物、及び、インプラント可能なデバイスをコーティングするのに適する担体を含む、インプラント可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含する。さらに別の態様において、本発明は、上記の一般記載ならびに本明細書中のクラス及びサブクラスの本発明の化合物、及び、インプラント可能なデバイスをコーティングするのに適する担体を含む組成物によりコーティングされた、インプラント可能なデバイスを包含する。適切なコーティング及びコーティングされたインプラント可能なデバイスの一般調製法は米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;及び同第5,304,121号明細書中に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルなどの生体適合性ポリマー材料及びその混合物である。コーティングは、場合により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの適切なトップコートにより覆われ、それにより、組成物の制御解放特性を付与することができる。

【0122】

本発明の別の態様は生物学的サンプル又は患者におけるNaV1.6活性を阻害する方法に関し、該方法は式Iの化合物又は該化合物を含む組成物を患者に投与すること又はそれを塩基生物学的サンプルと接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中に使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。

【0123】

生物学的サンプル中のNaV1.6活性の阻害は当業者に知られている様々な目的で有用である。このような目的の例としては、限定するわけではないが、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、及び、新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。

【0124】

式(I)の化合物及び/又はその医薬上許容される塩はさらなる医薬活性成分のための中間体として使用することができる。医薬品は、好ましくは、活性生物を少なくとも1種の固体、流体及び/又は半流体担体又は賦形剤と、そして場合により、適切な剤形で1種以上の他の活性物質との組み合わせで混合するなどにより、非化学的方法で調製されうる。

【0125】

本発明に係る式（I）の化合物は疾患発症の前又は後に、1回又は数回投与して、治療薬として作用することができる。上記の化合物及び本発明の使用の医薬品は治療的処置のために特に使用される。治療関連効果はある程度、障害の1つ以上の症状を緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連し又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを部分的又は完全に正常に戻す。化合物が明確な間隔で投与され、例えば、それにより、応答を向上させそして疾患の病原体及び/又は症状を根絶するかぎり、モニタリングは治療の1種と考えられる。同一の化合物又は異種の化合物のいずれかを適用することができる。本発明の方法はまた、障害を進行させる可能性を低減し、又は、さらにはNav1.6活性に関連する障害を事前に予防し、又は、発生しそして継続している症状を治療するために使用することができる。

【0126】

本発明の意味において、予防的処置は、対象が家系的傾向、遺伝的欠陥又は既往症などの上記の生理学的又は病理学的状態に関するなんらかの前提条件を有しているならば推奨される。

【0127】

本発明は、さらに、本発明に係る少なくとも１つの化合物及びその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬品に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1つの化合物及び/又はその医薬上許容される塩を服ぬ医薬品に関する。

【0128】

「医薬品」は本発明の意味において、医薬の分野における任意の薬剤であり、それは式（I）の1つ以上の化合物又はその調製物(例えば、医薬組成物又は医薬製剤)を含み、そして生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができるようにNav1.6活性に関連する疾患に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアで使用することができる。

【0129】

様々な実施形態において、活性成分は単独で又は他の処置との組み合わせで投与されうる。医薬組成物中に1種を超える化合物を使用すること、すなわち、式（I）の化合物を、式（I）の別の化合物又は異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性剤としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより相乗効果を得ることができる。活性成分は同時に又は順次に使用されうる。

【0130】

少なくとも1種の化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療法は本明細書中に含まれる。抗炎症剤としては、限定するわけではないが、NSAID、非特異的かつCOX-2特異性シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。

【0131】

NSAIDの例としては、限定するわけではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム及びミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び/又はエトリコキシブなどのCOX-2特異性阻害剤が挙げられる。

【0132】

幾つかの実施形態において、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートとしては、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。

【0133】

抗炎症剤はコルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。

【0134】

追加の実施形態において、抗炎症剤は金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。

【0135】

本発明はまた、抗炎症剤がメトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸デオキシダーゼ阻害剤などの、代謝阻害剤である実施形態を包含する。

【0136】

本発明の他の実施形態は少なくとも1種の抗炎症性化合物が抗モノクローナル抗体（例えばエクリズマブ又はペキセリズマブなど）、エンタネルセプト（entanercept）などの抗TNFアンタゴニスト、抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブなどである組み合わせに関する。

【0137】

本発明のなおも他の実施形態は少なくとも1種の活性剤がメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる、免疫抑制性化合物などの免疫抑制剤である組み合わせに関する。

【0138】

式Iの開示の化合物は他の既知の治療剤との組み合わせで投与されうる。本明細書中に使用されるときに、用語「抗ガン剤」はガンを治療する目的でガンを患っている患者に投与される任意の薬剤に関する。

【0139】

上記に規定の抗ガン治療は単一療法として適用されても、又は、式Iの本明細書中に開示の化合物に加えて、従来の外科又は放射線治療又は医薬治療を関与させてもよい。このような医薬治療、例えば、化学療法や標的療法は、1種以上であるが、好ましくは1種の下記の抗ガン剤を含むことができる:
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パルフォスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-302⁴, VAL-083⁴;
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン（brostallicin）、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）^1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン（razoxane）、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、ボレロキシン（voreloxin）;
微小管調節剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン; フォスブレタブリン（fosbretabulin）、テセタキセル（tesetaxel）;
抗代謝剤：例えば、アスパラギナーゼ（asparaginase）³、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート（pralatrexate）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフル（tegafur）^2,3, トリメトレキサート（trimetrexate）;
抗ガン性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン（daunurobicin）、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール（epitiostanol）、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド（enzalutamide）^1,3;
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ（nintedanib）、レンバチニブ、リニファニブ（linifanib）、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ（ponatinib）、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート（brivanib alaninate）、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）⁴、カボザンチニブ-S-マレエート（cabozantinib S-malate）^1,3、イブルチニブ（ibrutinib）^1,3、イコチニブ（icotinib）⁴、ブパルリシブ（buparlisib）²、シパチニブ（cipatinib）⁴、コビメチニブ（cobimetinib）^1,3、イデラリシブ（idelalisib）^1,3、フェロラチニブ（fedratinib）¹、XL-647⁴;
光増感剤：例えば、メトキサレン（methoxsalen）³；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン（temoporfin）；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ（pertuzumab）^2,3、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ、オビヌツズマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）^1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）^1,3、ラコツモマブ（racotumomab）¹、タバルマブ（tabalumab）^1,3、 EMD-525797⁴、ニボルマブ（nivolumab）^1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα²、インターフェロンα2a³、インターフェロンα2b^2,3; セルモロイキン（celmoleukin）、タソネルミン、テセロイキン（teceleukin）、オプレルベキン^1,3、組換えインターフェロンβ-1a⁴;
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane） I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト; シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブウスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ^1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）^1,3;
ワクチン:例えば、シプロイセル（sipuleucel）³; ビテスペン（vitespen）³, エメペピムト（emepepimut）-S³, オンコ（onco）VAX⁴, リンドペピムト（rindopepimut）³, トロ（tro）Vax⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; 及び、
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）³、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾル（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イキサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾル（nimorazole）、パノビノスタト（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾル（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タスキニモド（tasquinimod）、テロトリスタト（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン（tirapazamine）、トセドスタト（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）⁴ 、ピシバニル（picibanil）⁴、レオリシン（reolysin）⁴、レタスピミシンヒドロクロリド^1,3、トレバナニブ（trebananib）^2,3、ビルリジン（virulizin）⁴、カルフィルゾミブ（carfilzomib）^1,3、エンドスタチン（endostatin）⁴、イムコテル（immucothel）⁴、ベリノスタト（belinostat）³、MGN-1703⁴。
(¹ Prop. INN (提案国際非権利名); ² Rec. INN (推奨国際非権利名); ³ USAN (米国採用名); ⁴ INNなし)

【0140】

別の態様において、本発明は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットはボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでよく、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解形態又は凍結乾燥形態で含む。

【0141】

本明細書中に使用されるときに、用語「処置（治療）（treatment）」、「処置する（治療する）（treat）」及び「処置（治療）（treating）」は本明細書中に記載のとおりの疾患又は障害又はその1つ以上の症状を逆行させ、軽減し、その発症を遅延させ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態において、処置は1つ以上の症状が発症した後に施される。他の実施形態において、処置は症状の非存在下に施される。例えば、処置は症状の発症の前に罹患しやすい個体（例えば、症状の履歴に照らし、及び/又は、遺伝もしくは他の罹患性因子に照らして）に施される。処置はまた、例えば、再発を防止又は遅延させるために、症状が消えた後にも続ける。

【0142】

本発明の方法に係る化合物及び組成物は上記に提供される障害を治療し又はその重症度を軽減するために有効な任意の量及び任意の経路を用いて投与される。要求される正確な量は対象の種、年齢及び一般条件、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態によって、対象毎に変更するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性及び用量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。表現「投与単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者に適する薬剤の物理的に区別される単位を指す。しかしがら、本発明の化合物及び組成物の総計一日使用量は健全な医療判断の範囲内で担当医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生体にとって特定の有効用量は治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定の化合物と組み合わせで又は同時に使用される薬剤などを含む様々な要因及び医療分野で周知の要因により決まるであろう。

【0143】

本発明の医薬上許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる）、頬側で、口腔もしくは鼻腔スプレーとしてなどでヒト及び他の動物に投与されることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は経口的に又は非経口的に、1日あたり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約50 mg/kg対象体重の用量で、一日あたり1回以上投与され、所望の治療効果が得られる。

【0144】

経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味剤及び着香剤を含むことができる。

【0145】

注射製剤は、例えば、無菌注射性水性又は油性懸濁液は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化される。無菌注射製剤はまた、非毒性非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用されうる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液、U.S.P. 及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油は使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。

【0146】

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射媒体中に溶解し又は分散することができる無菌固形分組成物の形態で無菌化剤を取り込むことにより無菌化されうる。

【0147】

本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。このことは、低い水溶解度を有する結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用により行われる。化合物の吸収速度は、それから、溶解の速度により、同様に、結晶サイズ及び結晶形態により決まるであろう。或いは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収はオイルビヒクル中に化合物を溶解し又は懸濁させることにより行われる。注射可能なデポ形態はポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの特質により、化合物解放速度は制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ注射製剤はまた、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することにより調製される。

【0148】

経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、それは周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、腸又は膣のキャビティー内で融解し、そして活性化合物を解放する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製されうる。

【0149】

経口投与のための固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は少なくとも1種の不活性の医薬上許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び/又は、a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などのフィラー又は増量剤、b）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどのバインダ、c）グリセロールなどの保湿剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。

【0150】

同一のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用される。

【0151】

活性化合物はまた、上記のとおりの1種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物はスクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース以外の追加の物質を含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により緩衝剤を含む。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

【0152】

本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は医薬上許容される担体、及び、必要に応じて、任意の要求される防腐剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は化合物の身体への制御デリバリーを提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような剤形は適切な媒体中に化合物を溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。速度は速度制御膜を提供すること、又は、ポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

【0153】

１つの実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中においてNav1.6活性を阻害する方法に関し、該方法は前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。

【0154】

別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中においてNav1.6活性をポジティブに阻害する方法に関し、該方法は前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。

【0155】

本発明の化合物は、それ自体及び/又は治療の有効性の診断のための物理的な測定値と組み合わせて施用することができる。前記化合物を含む医薬組成物、及び、Nav1.6媒介性疾患を治療するための前記化合物の使用は、ヒト又は動物のいずれであっても、健康の状態で直接的かつ即時の改善を引き起こす広範な治療の有望で新規のアプローチである。本発明の経口投与可能で活性な新しい化学物質は、患者にとっての利便性及び医師にとってのコンプライアンスを改善する。

【0156】

式（I）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び/又は代謝産物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現性作用、及び、ターゲット構造の信頼できる安全な相互作用のための基礎を形成する。

【0157】

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書で使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙又は他の体液又はその抽出物が挙げられる。

【0158】

例示
下記の実施例に示すように、特定の例示の実施形態において、化合物は下記の一般手順により調製される。一般法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般法及び当業者に知られる他の方法は本明細書に記載されるすべての化合物及びこれらの各々の化合物のサブクラス及び種に適用されうることは理解されるであろう。

【0159】

方法、スキーム及び実施例の下記の説明において使用される符号及び規定は、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryなどの現代の化学文献に使用されているものと一貫している。

【0160】

特段の指示がないかぎり、すべての温度は℃（摂氏温度）で表現される。すべての反応は特に注記しないかぎり、室温で行われた。本発明のすべての化合物は本発明の発明者により開発された方法により合成された。

【0161】

¹H-NMRスペクトルはBruker Avance III 400 MHzで獲得された。ケミカルシフトは百万分率(ppm, δ 単位)で示される。結合定数はヘルツ(Hz)の単位である。分離パターンは明確な多重性を記載し、s(一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)又はbrs (ブロード)と指定される。

【0162】

質量スペクトルは大気圧化学イオン化(APCI)又はエレクトロスプレイイオン化(ESI)のいずれかを用いて、Agilent Technologiesの Agilent 1200 Series質量分析計で得られた。カラム: XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm;溶媒A: 水+ 0.1 % TFA; 溶媒B: CAN; 流速: 2 mL/min; 勾配: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 % B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。

【0163】

HPLCデータはXBridgeカラム（C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm)を用いて、Agilent technologiesのAgilent 1100 series HPLC用いて得られた。溶媒A: 水+ 0.1 % TFA;溶媒B: ACN；流速：2 mL/min.である。勾配：0 min: 5 % B; 8 min: 100 % B; 8.1 min: 100 % B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% Bである。

【0164】

マイクロ波反応は当該技術分野で知られている標準的なプロトコールを用いて、Biotage Initiator Microwave Synthesizerを用いて行った。

【0165】

本明細書中に現れることがある幾つかの略語は下記のとおりである:

【表1】

【0166】

以下の実施例に使用される化合物番号は上記に記載の化合物番号に対応する。

【実施例】

【0167】

実施例
合成中間体
中間体 1: 3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

【化21】

【0168】

ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル (2.50 g; 11.61 mmol; 1.00 eq.)をDCM (25.00 ml; 10.00 V)中に溶解させ、そして3-ピリジン-2-イル-メチルアミン (1.26 g; 11.61 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (4.52 ml; 34.84 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてそれに2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド (5.54 g; 17.42 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を12時間、室温にて撹拌し、その後、氷水でクエンチした。有機層を減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.40 g; 10.91 mmol; 93.9 %; 褐色ガム)を提供した。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.76 Hz, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

【0169】

中間体 2: ピロリジン-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリド

【化22】

N-保護アミド3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (中間体 1, 3.40 g; 10.91 mmol; 1.00 eq.)を4M HCl ジオキサン (10.00 ml; 40.00 mmol; 3.67 eq.)とともに0℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン-ジエチルエーテルを用いた再結晶化により精製し、ピロリジン-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリド (2.60 g; 10.54 mmol; 96.6 %; オフホワイト色固形分)を提供した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.29 (br s, 1H), 9.07-9.04 (m, 2H), 8.69 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H)。

【0170】

中間体 3: 3-フルオロ-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル

【化23】

3-フルオロ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル (エナミン, 0.10 g; 0.41 mmol; 1.00 eq.)をDCM (2.00 ml; 20.00 V)中に溶解し、それに3-ピリジン-2-イル-メチルアミン (0.04 g; 0.41 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (0.16 ml; 1.22 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド (0.39 g; 0.61 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を12時間、室温にて撹拌し、そして氷水でクエンチした。有機層を減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-フルオロ-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.13 g; 0.40 mmol; 97.6 %; オフホワイト色ガム)を提供した。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.68 Hz, 2H), 4.14-3.66 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。

【0171】

中間体 4: 3-フルオロ-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドジヒドロクロリド

【化24】

3-フルオロ-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体 3, 130.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.)をジオキサン中4M HCl (1.00 ml; 4.00 mmol; 10.15 eq.)とともに0℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてジクロロメタン-ジエチルエーテルを用いた再結晶化により精製し、3-フルオロ-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドジヒドロクロリド (90.00 mg; 0.30 mmol; 76.4 %; オフホワイト色固形分)を提供した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.02 (br s, 2H), 9.37 (br s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.30 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 4.73-4.62 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.54-3.29 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H)。

【0172】

中間体 5: 3-メチル-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

【化25】

3-メチル-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (エナミン, 2.50 g; 10.58 mmol; 1.00 eq.)をDCM (25.00 ml; 10.00 V)中に溶解し、そして3-ピリジン-2-イル-メチルアミン (1.17 g; 10.58 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (4.12 ml; 31.73 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド (10.10 g; 15.87 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を12時間、室温にて撹拌し、その後、氷水でクエンチした。有機層を減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-メチル-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.30 g; 10.27 mmol; 97.1 %; オフホワイト色ガム)を提供した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.53 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.56 (d, J = 4.64 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。

【0173】

中間体 6: メチル-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドジヒドロクロリド

【化26】

N-保護アミド3-メチル-3-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (中間体 5, 3.40 g; 10.54 mmol; 1.00 eq.)をジオキサン中4M HCl (15.00 ml; 60.00 mmol; 5.69 eq.)とともに0℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてジクロロメタン- ジエチルエーテルを用いた再結晶化により精製し、3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドジヒドロクロリド (3.00 g; 10.49 mmol; 99.6 %)を提供した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.60 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 9.03 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。

【0174】

中間体 7: 3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

【化27】

3-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3 g, 15.0 mmol)をメタノール (50 mL)中に吸収させ、そして水素化ホウ素ナトリウム(0.8 g, 22.5 mmol)を室温にて小分けして添加し、そして1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル20%)により精製し、題記の化合物を提供した(66%, 2 g, 無色液体)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 4.63-4.64 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 4H), 2.92-3.18 (m, 2H), 2.19-2.50 (m, 1H), 1.50-1.98 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。

【0175】

中間体 8: 3-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

【化28】

3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 7, 1.5 g, 7.95 mmol)を乾燥DCM (20 mL)中にDIPEA (3.9 mL, 22.3 mmol)とともに吸収させ、そして塩化メシル(0.63 mL, 0.82 mmol)をそれに滴下して加え、そして2時間、室温にて撹拌した。有機層を重炭酸ナトリウムの10%水溶液で洗浄し、次いで、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を提供した (72%, 1.6 g, 褐色オイル)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 4.15-4.17 (m, 1H), 3.00-3.25 (m, 5H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.59-1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (s, 3H)。

【0176】

中間体 9: 1-ピロリジン-3-イルメチル-1H-イミダゾールヒドロクロリド

【化29】

イミダゾール (0.58 g, 8.60 mmol)を乾燥DMF (5 mL)中に吸収させ、これに60% 水素化ナトリウム (0.2 g, 8.58 mmol)を0℃にて添加し、そして同温度で1時間撹拌した。3-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 8, 0.8 g, 2.86 mmol)を添加し、そして反応物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。氷を得られた固形分に添加し、DCMで抽出しそして有機層を減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル55%)により精製した。無色オイルをジオキサン中4M HClで処理し、そして1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、題記の化合物を得た。LCMS: 152.0 (M+1), Rt. 1.32 min, 97.6 % (max), 96.5 % (220 nm)。

【0177】

中間体 10: 3-イソブチルスルファニル-安息香酸メチルエステル

【化30】

3-メルカプト-安息香酸メチルエステル(0.35 g, 2.08 mmol)を乾燥DMF中に乾燥炭酸カリウム (0.57 g, 4.16 mmol)及びヨウ化イソブチル (0.38 g, 2.08 mmol)とともに吸収させ、そして混合物を130℃でマイクロ波下に3時間加熱した。反応混合物をろ過し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を提供した(64%, 0.3 g, 無色液体)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.80-7.80 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6.76 Hz, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.64 Hz, 6H)。

【0178】

中間体 11: (3-イソブチルスルファニル-フェニル)-メタノール

【化31】

3-イソブチルスルファニル-安息香酸メチルエステル(中間体, 10, 1 g, 4.46 mmol)を乾燥THF (15 mL)中に溶解し、これに、水素化ホウ素リチウムのTHF中の2M溶液(3.3 mL, 6.69 mmol)を添加した。反応混合物を15時間、室温にて撹拌し、その後、氷及び酢酸エチルを添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル10%)による精製により、所望の生成物を提供した(80%, 0.7 g、無色液体)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.07-7.26 (m, 4H), 5.20 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.64 Hz, 6H)。

【0179】

中間体 12: 1-クロロメチル-3-イソブチルスルファニル-ベンゼン

【化32】

(3-イソブチルスルファニル-フェニル)-メタノール (中間体 11, 0.7 g, 3.57 mmol)を乾燥DCM (10 mL)中に吸収させ、そして過剰量の塩化チオニル(6 mL)をそれに室温にて滴下して加えた。反応混合物を5時間加熱還流し、室温に冷却し、そして氷及び酢酸エチルで処理した。有機層を10%重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮し、所望の生成物を提供した(30%, 0.23 g, 無色液体)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 7.20-7.37 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 2.85-2.87 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.64 Hz, 6H)。

【0180】

中間体 13: 3-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-安息香酸メチルエステル

【化33】

3-イソブチルスルファニル-安息香酸メチルエステル(0.3 g, 1.33 mmol)を乾燥DCM (10 mL)中に吸収させ、そして0℃に冷却した。これに、m-CPBA (0.46 g, 2.67 mmol)を小分けして添加し、そして反応物を室温にて12時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル30%)による精製により、所望の生成物を提供した(90%, 0.3 g, 無色液体)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 8.37-8.38 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.48 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。

【0181】

中間体 14: [3-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-フェニル]-メタノール

【化34】

中間体 11〜中間体 13に関して記載されるように、中間体 14を合成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.85 (s, 1H), 7.58-7.77 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 1.98-2.01 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。

【0182】

中間体 15: 1-クロロメチル-3-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン

【化35】

中間体 12に関して記載される手順に従って、出発材料として中間体 14を用いて中間体 15を合成した。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.98 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.65-7.81 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 1.99-2.02 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。

【0183】

中間体 16: 1-ピロリジン-3-イルメチル-1H-[1,2,3]トリアゾールヒドロクロリド

【化36】

中間体 9に関して記載されるように、出発材料として中間体 8及びトリアゾールを用いて、中間体 16を合成した。LCMS: 153.2 (M+1), Rt. 0.45 min, 86.6 % (max), 65 % (220 nm)。

【0184】

中間体 20: 2-(ピロリジン-3-イルメトキシメチル)-ピリジンヒドロクロリド

【化37】

中間体9に関して記載された手順に従って、中間体 8及び3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、中間体20を合成した。 LCMS 193.3 (M+1), Rt. 2.19 min, 93.5 % (max)。

【0185】

中間体 21: ピリジン-2-カルボン酸 (ピロリジン-3-イルメチル)-アミドヒドロクロリド

【化38】

T3P (酢酸エチル中50 wt. %溶液; 5.15 mL; 16.2 mmol)を、3-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 8.94 mmol)、ピリジン-2-カルボン酸 (1 g; 8.13 mmol)及びEt₃N (3.4 mL, 24.3 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、水を添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル15%)による精製により、保護された生成物を提供した。生成物をジオキサン中の4M HClにより処理し、そして室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、所望の生成物を白色固形分として提供した。LCMS: 206.2 (M+1), Rt. 1.05 min, 94.1 % (max), 97.6 % (254 nm)。

【0186】

中間体 22: 3-イソブトキシ-ベンズアルデヒド

【化39】

3-ヒドロキシベンズアルデヒド (25 g, 0.20 mol)を乾燥DMF (200 mL)中に乾燥炭酸カリウム (84.8 g, 0.60 mol)とともに吸収させ、これにヨウ化イソブチル (55.3 g, 0.30 mol)を添加し、そして100℃にて12時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そして得られたろ液を減圧下に濃縮し、粗製オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を生じた(53%, 19 g, 無色オイル)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 9.96 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.52 Hz, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.68 Hz, 6H)。

【0187】

中間体 23: 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-オール

【化40】

例1に記載のとおりの手順を用いて、中間体 22 (5.1 g, 28.7 mmol)及び3-ヒドロキシピロリジン(2.5 g, 29.0 mmol)を用いて中間体 23を合成し、題記の化合物を無色液体として提供した (69%, 5 g, 無色液体)。LCMS: 250.2 (M+1), Rt. 3.03 min, 76.1 % (max)。

【0188】

中間体 24: メタンスルホン酸 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イルエステル

【化41】

中間体 8に関して記載されるとおりの手順を用いて、中間体 23 (5.0 g, 20.0 mmol)及び塩化メシル(2.5 mL, 31.0 mmol)を用いることにより、中間体 24を合成し、題記の化合物を無色液体として提供した(60%, 4.2 g)。 LCMS: 3.47 (M+1), Rt. 3.47 min, 82.2 % (max)。

【0189】

中間体 25: 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボニトリル

【化42】

メタンスルホン酸 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イルエステル(中間体 24, 4.2 g, 12.84 mmol)を乾燥DMSO (10 mL)中に溶解し、KCN (1.7 g, 25.68)を添加し、そして反応混合物を80℃にて4時間加熱した。得られた黄色混合物を冷却し、そして塩水(4 mL)及び水(4.5 mL)を添加した。混合物をジエチルエーテル (50 mL X 3)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/イソヘキサン) (50/50)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(82%, 2.7 g)。LCMS: 259.0 (M+1), Rt. 3.41 min, 90.6 % (max), 89.4 (220 nm)。

【0190】

中間体 26: N-ヒドロキシ-1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボキサミジン

【化43】

1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボニトリル (中間体 25, 2.7 g, 10.42 mmol)及びヒドロキシルアミン (2.1 mLの50 ％ w/v 水溶液、31.27 mmol)のEtOH (25 mL)中の溶液を加熱還流した。2時間後に、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、題記の化合物を無色液体として提供した(79%. 2.4g)。 LCMS: 292.3 (M+1), Rt. 2.82 min, 92.8 % (max), 91.1 (220 nm)。

【0191】

中間体 27: 3-アジド-1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン

【化44】

アジ化ナトリウム (1.98 g, 30.58 mmol)を、メタンスルホン酸 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イルエステル(中間体 24, 5 g, 15.3 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド (25mL)中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を65℃で8時間加熱した。室温への冷却の後に、反応混合物を水で希釈しそしてジエチルエーテル中に抽出した。有機相を水、その後、塩水でさらに2回洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgS0₄)、ろ過しそして真空中で蒸発させて、オイルを提供した。これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル/シクロヘキサン(20: 80〜40: 60)を用いて溶離することにより精製し、題記の化合物をオイルとして提供した(73%, 3.1 g, 無色液体)。 LCMS: 275.1 (M+1), Rt. 3.58 min, 91.7 % (max)。

【0192】

中間体 28: 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化45】

中間体 23に関して記載されるとおりの手順を用いて、3-イソブトキシ-ベンズアルデヒド (中間体 22, 3 g, 16.9 mmol)及びピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(2 g, 15.3 mmol)を用いて中間体28を合成し、題記の化合物を無色液体として提供した(42%, 1.8 g)。 LCMS: 292.2 (M+1), Rt. 3.58 min, 95.9 % (max)。

【0193】

中間体 29: 1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸ヒドラジド

【化46】

1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(中間体 28, 0.8 g, 2.74 mmol)をエタノール(20 mL)中に吸収させ、そしてヒドラジン水和物(5 mL)をそれに添加した。反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮し、粗製オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル25%)による精製により、題記の化合物を無色オイルとして提供した(75%, 0.6 g)。 LCMS: 292.3 (M+1), Rt. 2.77 min, 88.0 % (max), 87.8 (220 nm)。

【0194】

中間体 30: 酢酸 2-｛N'-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボニル]-ヒドラジノ｝-2-オキソ-エチルエステル

【化47】

1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸ヒドラジド (中間体 29, 2 g, 6.87 mmol)を乾燥DCM (25 mL)中にN-メチルモルホリン (1.14 mL ,7.56)とともに吸収させ、それにアセトキシアセチルクロリド(1.4 mL, 10.3 mmol)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、そして有機相を乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル15%)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(53$, 1.4 g)。 LCMS: 392.3 (M+1), Rt. 2.99 min, 71.7 % (max)。

【0195】

中間体 31: 酢酸 5-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチルエステル

【化48】

酢酸 2-｛N'-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボニル]-ヒドラジノ｝-2-オキソ-エチルエステル(中間体 30, 0.5 g, 1.27 mmol)を乾燥DCM (10 mL)中に吸収させ、そしてトリエチルアミン (0.53 mL, 3.8 mmol)をそれに添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド (0.32 g, 1.91 mmol)をそれに添加し、そして12時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル 酢酸エチル35 %)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(63%, 0.3 g)。 LCMS: 374.2 (M+1), Rt. 3.26 min, 46.6 % (max)。

【0196】

中間体 32: メチル 1-(3-フェノキシベンジル)ピロリジン-3-カルボキシレート

【化49】

エチルピロリジン-3-カルボキシレート (1 当量) の溶液に、3-フェノキシ-ベンズアルデヒド (1当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをジクロロエタン (50ml)中で混合し、そして混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(20 ml)及び塩水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル-酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、純粋なエステルを提供した(75%, 淡褐色ガム)。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.48 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.06-7.06 (m, 2H), 4.40 (d, J = 1.72 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.43 (br s, 3H), 2.44 (br s, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H)。

【0197】

中間体 33: メチル 1-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピロリジン-3-カルボキシレート

【化50】

中間体 33を、中間体32に記載されるようにして、エチルピロリジン-3-カルボキシレート及び3-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから合成した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H)。

【0198】

中間体 34: 1-(3-フェノキシベンジル)ピロリジン-3-カルボン酸

【化51】

メチル1-(3-フェノキシベンジル)ピロリジン-3-カルボキシレート (中間体 32)のTHF (16 mL)及び水(4 mL)中の溶液に、水酸化リチウム (0.43g, 0.010mol)を添加し、そして室温で12時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、水を添加し、そして1.5 N HClにより酸性化し、淡褐色ガムを得た(80%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.42-7.38 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.37-3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H)。

【0199】

中間体 35: 1-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピロリジン-3-カルボン酸

【化52】

中間体 35を、中間体 34 に関して記載されるようにして、中間体 33から合成した。 ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆): δ 7.26-7.22 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.77 (s, 2H)。

【0200】

中間体 36: 3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化53】

3-メチル-3-ピロリジンカルボン酸 (1 g, 7.75 mmol)のメタノール (15 mL)中の溶液に、トリメチルシリルクロリド (4 mL)を添加し、そして反応混合物を室温にて窒素下に12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル35%)から精製し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(88%, 1g)。¹H NMR : 400 MHz, DMSO-d₆: δ 9.56 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (d, J = 41.52 Hz, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。 LCMS: 144.0 (M+H), Rt. 1.3 min, 96.7 % (max)。

【0201】

中間体 37: 3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化54】

3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(中間体 36, 0.7 g, 4.89 mmol)の乾燥メタノール (10 mL)中の溶液に、3-フェノキシベンズアルデヒド (0.96 g, 4.89 mmol)及び触媒量の酢酸 (0.5 mL)を添加した。その後、反応混合物を30分間撹拌し、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.62 g, 9.79 mmol)を添加し、そして室温で窒素下に12時間撹拌した。メタノールを減圧下に完全に蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル15%)により精製し、題記の化合物を無色液体として提供した(51%, 0.8g)。 LCMS: 326.3 (M+H), Rt. 3.6 min, 92.3 % (max)。

【0202】

中間体 38: 3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化55】

3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(中間体 37, 0.8 g, 2.46 mmol)のメタノール (4 mL)/THF(4 mL)及び水(2 mL)中の溶液に、水酸化リチウム (0.32 g, 7.38 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、そしてメタノール/THFを減圧下に完全に蒸発させた。得られた溶液を希塩酸により酸性化し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供し、それをろ過により回収した(65%, 0.5 g)。 LCMS: 312.3. (M+H), Rt. 3.3 min, 86.1 % (max)。

【0203】

中間体 39: 3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化56】

3-フェノキシ安息香酸 (0.15 g, 0.70 mmol)及び3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(0.1 g, 0.70 mmol)の乾燥ジクロロメタン (10 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (0.29 mL , 2.1 mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、そしてT₃P (0.66 mL, 2.1 mmol)を滴下して加えた。反応物を5時間撹拌した。反応の完了後(TLCにより証明)、有機層を水により洗浄し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色液体として提供した(87%, 0.2 g)。 LCMS: 340.0 (M+H), Rt. 4.6 min, 99.5 % (max), 99.5 % (254 nm)。

【0204】

中間体 40: 3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化57】

3-メチル-1-(3-フェノキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(中間体 39, 0.2 g, 0.58 mmol)のメタノール (4 mL)/THF(4 mL)及び水(2 mL)中の溶液に、水酸化リチウム (0.077 g, 1.76 mmol)を0℃にて添加した。その後、反応物を3時間撹拌した。反応の完了後(TLCにより証明)、メタノール/THFを完全に蒸発させ、そして希塩酸により酸性化し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(73%, 0.14 g)。 ¹H NMR : 400 MHz, DMSO-d₆: δ 12.56 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 3.18-3.84 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.21 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.79 (t, J = 20.76 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H). LCMS: 326.3 (M+H), Rt. 3.9 min, 98.9 % (max), 99.4 % (254 nm)。

【0205】

中間体 41: 3-メチル-1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル

【化58】

3-トリフルオロフェノキシベンズアルデヒド (015g, 0.78 mmol)の乾燥メタノール (10 mL)中の溶液に、3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(0.11g, 0.78 mmol)及び触媒量の酢酸 (0.5 mL)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.097g, 1.7mmol)を添加し、そして窒素下に室温にて一晩撹拌した。反応の完了後(TLCにより証明)、メタノールを完全に蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色液体として提供した(48%, 0.12 g)。 LCMS: 318.2 (M+H), Rt. 3.4 min, 33.3 % (max)。

【0206】

中間体 42: 3-メチル-1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化59】

3-メチル-1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3 カルボン酸メチルエステル(中間体 41, 0.12 g, 0.37 mmol)のメタノール(4 mL)/THF(4 mL)及び水(2 mL)中の溶液に、水酸化リチウム (0.048 g, 1.13 mmol)を0℃にて添加した。反応物を3時間撹拌した。反応の完了後(TLCにより証明)、メタノール/THFを完全に蒸発させ、そして希塩酸により酸性化し、題記の化合物を淡褐色固形分として提供した(90%, 0.1 g)。LCMS: 304.3 (M+H), Rt. 2.9 min, 97.3 % (max), ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.61 (m, J = 6.80, 3H), 7.42 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.34 (s, 3H)。

【0207】

中間体 43: 3-シアノ-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

【化60】

3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6 g, 32.4 mmol)のH₂O/エーテル(85 mL/60 mL)中の溶液に、重硫酸ナトリウム(5.06 g, 48.6 mmol)を0℃にて添加し、15分間撹拌し、そしてシアン化カリウム(3.16 g, 48.6 mmol)を添加し、そして室温にて一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH::0〜3%)により精製し、題記の化合物を提供した(52%, 3.6 g)。LCMS: 13.0(M+H), Rt. 3.2 min, 99.2% (max)。

【0208】

中間体 44: 3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化61】

3-シアノ-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (中間体 43, 1g, 4.72mmol)を10 mLのMeOH中に溶解し、HClの水溶液(1.5 N, 5 mL)を添加した。混合物を5時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、水を除去した。得られた半固形分を3 x 20 mLのメタノール:トルエン(1:1)から濃縮し、残留水を除去した。混合物を12 mLのメタノール及び0.4 mLの塩化アセチル中に溶解し、そして18時間撹拌した。溶液を2 x 10 mLのメタノール及び10 mLのメタノール:酢酸エチル(1:1)から濃縮し、1.2 gの琥珀色オイルを提供した。その材料をさらに精製することなく使用した。LCMS: 146.0(M+H), Rt. 0.5 min, 79.7% (max)。

【0209】

中間体 45: 3-ヒドロキシ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化62】

1-クロロメチル-3-フェノキシ-ベンゼン (中間体 47, 1.4 g, 6.42 mmol)をDMF (15 mL)中に溶解した。反応混合物に、無水炭酸カリウム (6.12 g, 19.26 mmol)及び3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル (中間体 44, 1.1 g, 7.7 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、水を添加し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH:0〜5%)により精製により、所望の生成物を提供した(69%収率)。 LCMS: 328.3(M+H), Rt. 3.2 min, 70.2% (max)。

【0210】

中間体 46: (3-フェノキシ-フェニル)-メタノール

【化63】

3-フェノキシ-ベンズアルデヒド (5 g, 25.22 mmol)を乾燥メタノール (60 mL)中に溶解し、0℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(1.14 g, 30.26 mmol)を小分けして添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。得られた残留物を塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、所望の生成物を提供した(99%, 5 g)。LCMS: 183.0 (M+H), Rt. 5.4 min, 93.1% (max)。

【0211】

中間体 47: 1-クロロメチル-3-フェノキシ-ベンゼン

【化64】

(3-フェノキシ-フェニル)-メタノール (中間体 46, 5 g, 25 mmol)をDCM (50 mL)中に溶解し、0℃に冷却し、そして塩化チオニル(4 ml, 50 mmol)を滴下して加え、次いで、DMFの液滴を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌し、そして減圧下に濃縮し、溶媒を除去した。得られた残留物に、氷を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した(95%, 5.2 g)。 NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ 7.36-7.43 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 4.73 (s, 2H)。

【0212】

中間体 48: 1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-2-オン

【化65】

水素化ナトリウム (0.97 g, 24.2 mmol)を100 mL シングルネック丸底フラスコ中に窒素下に吸収させ、0℃に冷却し、そしてDMF (15 mL)を添加した。Δ-ベレロラクタム(1.6 g, 16.1 mmol)及び1-クロロメチル-3-フェノキシ-ベンゼン (中間体 47, 4.58 g, 21 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、氷を添加し、その後、減圧下に濃縮した。得られた残留物を水で処理し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 0〜5%)により精製し、所望の生成物を提供した(62%, 2.85 g)。LCMS: 282.3(M+H), Rt. 4.5 min, 92.3% (max)。

【0213】

中間体 49: 2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル

【化66】

1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-2-オン (中間体 48, 2.83 g, 10.07 mmol)をTHF (30 mL)中で吸収させ、-78℃に冷却し、そしてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(20 mL, 20.14 mmol)の1M THF溶液を滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル(0.96ml,10.07mmol)を-78℃で滴下して加えた。 反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、氷及び酢酸エチルを添加した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜3% DCM/MeOH)による精製により、所望の生成物を提供した(80%, 2.86 g)。 LCMS: 354.3(M+H), Rt. 4.9 min, 89.2% (max)。

【0214】

中間体 50: 3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル

【化67】

2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体 49, 1.4 g, 3.96 mmol)をTHF (15 mL)中に吸収させ、-78℃に冷却し、その後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (THF中1M) (4.75 mL, 4.75 mmol)を滴下して加え、次いで、ヨウ化メチル (0.8 ml, 11.89 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌し、その後、氷を処理し、次いで、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー (0〜3% DCM/MeOH) により精製し、生成物を提供した(97%, 1.4 g)。 LCMS: 368.3(M+H), Rt. 5.2 min, 90.9% (max)。

【0215】

中間体 51: 3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸

【化68】

3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体 50, 1.4 g, 3.81 mmol)をテトラヒドロフラン (14 mL)、メタノール(6mL)及び水(2mL)の混合物中に吸収させた。これに、水酸化リチウム一水和物(0.489 g, 11.44 mmol)を添加し、そして室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして水(20 mL)を添加した。水性相をpH 6までHCl水溶液(1.5N)で酸性化し、そしてDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、固形分を提供した(93%, 1.2 g)。 LCMS: 296.2(M+H), Rt. 4.5 min, 94.3% (max)。

【0216】

中間体 52: 1-(3-フェノキシ-シクロヘキサ-2,4-ジエニルメチル)-ピロリジン-2-オン

【化69】

水素化ナトリウム (0.4 g, 17.5 mmol)の2 mLの無水DMF中の溶液に、DMF (1 mL)中の2-ピロリジノン(1 g, 11.7 mmol)を滴下して0℃にて添加し、そして同温度で10分間撹拌した。その後、1-ブロモメチル-3-フェノキシベンゼン (2.8 g, 16.6 mmol)をゆっくりと添加し、そして12時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、そして得られた固形分をろ過により回収し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(51%, 1.6 g)。LCMS: 268.0 (M+H), Rt. 4.3 min, 94.1 % (max), 94.9 (254 nm)。

【0217】

中間体 53: 2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル

【化70】

1-(3-フェノキシ-シクロヘキサ-2,4-ジエチルメチル)-ピロリジン-2-オン(中間体 52, 4 g, 14.9 mmol)を、無水テトラヒドロフラン (30 ml)中に吸収させ、そして-78℃に冷却した。リチウムビス(トリエチルシリル)アミド (16 ml, 16.39 mmol) (THF中1M)を上記の溶液に滴下して加え、そして同温度で1時間撹拌した。クロロ酢酸エチル(1.6 g, 14.9 mmol)を滴下して加え、そして2時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、その後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20%)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして得た (62%, 3.1 g)。LCMS: 340.0 (M+H), Rt. 4.8 min, 90.7 % (max)。

【0218】

中間体 54及び55: 3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル及び3-クロロ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル

【化71】

2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (中間体 53, 1.5 g, 4.4 mmol)を2-プロパノール(10 mL)及び塩化セリウム七水和物(0.6 g, 1.7 mmol)中に室温にて吸収させた。酸素ガスを溶液を通して1時間バブリングし、その後、反応混合物を酸素雰囲気下に12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル30%)により精製し、２つの題記の化合物を得た(中間体 54, 78%, 610 mg 及び中間体 55, 51%, 520 mg)。 LCMS: (中間体 55) 374.0 (M+H), Rt. 5.17 min, 94.5 % (max)。 LCMS: (中間体 54) 356.3 (M+H), Rt. 4.32 min, 77.35 % (max)。

【0219】

中間体 56: 3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化72】

3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (中間体 54, 0.3 g, 0.84 mmol)を10mlのテトラヒドロフラン中に吸収させ、そして水酸化ナトリウムの10%水溶液(5ml)をそれに添加し、そして室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をHCl (1.5N)の水溶液によりpH 3へと酸性化した。形成された固形分をろ過により回収し、所望に生成物をガム状固形分として提供した(55%, 150 mg)。 LCMS: 328.2 (M+H), Rt. 3.8 min, 82.8 % (max)。

【0220】

中間体 57: 3-クロロ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化73】

3-クロロ-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (中間体 55, 0.5 g, 1.34 mmol)を10 mLのテトラヒドロフラン中に吸収させ、そして水酸化ナトリウムの10%水溶液(5 mL)をそれに添加し、そして室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてHClの水溶液 (1.5N)でpH 3へと酸性化した。形成された固形分をろ過により回収し、題記の化合物をガム状固形分として提供した(28%, 130 mg)。 NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ 13.91 (s, 1H), 6.87-7.40 (m, 9H), 4.38-4.51 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H)。

【0221】

中間体 58: 3-(2-メチル-プロパン-1-スルフィニル)-安息香酸メチルエステル

【化74】

3-イソブチルスルファニル-安息香酸メチルエステル(0.8 g, 3.57 mmol)を乾燥DCM (10 mL)中に吸収させ、これに酸化クロム (IV) (0.53 g, 5.35 mmol)を添加し、そして室温にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル15%)により精製した (58%, 0.5 g, 無色液体)。 ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ 7.92-8.23 (m, 3H), 7.70-7.74 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 0.97-1.10 (m, 6H)。

【0222】

中間体 59: [3-(2-メチル-プロパン-1-スルフィニル)-フェニル]-メタノール

【化75】

中間体 59を中間体 11に関して記載されるとおりの手順を用いて中間体 58から合成した(48%, 0.2 g, 無色液体)。 LCMS: 213.0 (M+1), Rt. 2.48 min, 88.9 % (max), 87.5 % (220 nm)。

【0223】

中間体 60: 3-(2-メチル-プロパン-1-スルフィニル)-ベンズアルデヒド

【化76】

[3-(2-メチル-プロパン-1-スルフィニル)-フェニル]-メタノール (中間体 59, 0.2 g, 0.70 mmol)を乾燥DCM (10 mL)中に吸収させ、これにデスマーチンペルヨージナン(0.45 g, 1.06 mmol)を加え、そして室温にて12時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの10%水溶液で洗浄し、次いで、水及び塩水で洗浄し、有機層を乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル15%)により精製し、題記の生成物をオイルとして提供した(68%, 0.1 g)。LCMS: 211.0 (M+1), Rt. 2.85 min, 80.4 % (max), 95.1 % (254 nm)。

【0224】

中間体 61: 3-メチル-1-(2-フェニル-オキサゾール-4-イルメチル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化77】

中間体 61を中間体 37に関して記載されるとおりの手順を用いて、中間体 36及び2-フェニル-オキサゾール-4-カルボアルデヒド(エナミン)から合成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) d: 7.56 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 6.73 (m, 5H), 3.83 - 3.49 (m, 2H), 3.15 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.29 (m, 5H), 2.19 - 1.94 (m, 1H)。

【0225】

中間体 62: 4-(3-フェノキシ-ベンジル)-モルホリン-2-カルボン酸エチルエステル

【化78】

モルホリン-2-カルボン酸エチルエステル (300.00 mg; 1.88 mmol; 1.00 eq.)及び3-フェノキシ-ベンズアルデヒド (0.37 g; 1.88 mmol; 1.00 eq.)のDCM (5.00 ml; 78.30 mmol; 41.55 eq.)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.48 g; 2.26 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応混合物を40℃に2時間加熱し、その後、飽和重炭酸ナトリウムで処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮し、無色オイルを提供した。¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 5H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.04 (dt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【0226】

中間体 63: 4-(3-フェノキシ-ベンジル)-モルホリン-2-カルボン酸

【化79】

4-(3-フェノキシ-ベンジル)-モルホリン-2-カルボン酸エチルエステル (中間体 63, 230.00 mg; 0.61 mmol; 1.00 eq.)を、KOH (68.03 mg; 1.21 mmol; 2.00 eq.)のMeOH (10.00 ml; 246.57 mmol; 406.66 eq.)中の溶液中において、室温にて2時間撹拌した。反応物をDCM中で混合物を希釈することによりクエンチし、そして5mLの HCl (5N)を添加した。有機層を分離させ、そして水性層をDCM により2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、所望の生成物を提供した。¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 5H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.04 (dt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H)。

【0227】

中間体 64: 3-メチル-1-(2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル)-ピロリジン-3-カルボン酸

【化80】

中間体 64を中間体 61に関して記載されるとおりの手順を用いて、中間体 36及び2-フェニル-チアゾール-5-カルボアルデヒドから合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.25 (br s, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 13.3, 7.9, 5.8 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J = 13.5, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H)。

【0228】

中間体 65: 3-(ピロリジン-1-スルホニル)-安息香酸メチルエステル

【化81】

3-(1-ピロリジニルスルホニル)ベンゼンカルボン酸 (500 mg; 1.96 mmol; 1.00 eq.)の無水ジクロロメタン (9 ml)及びメタノール (3 ml)中の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(1.47 ml; 2.94 mmol; 1.50 eq.; ヘキサン中2M)を滴下して加え、そして黄色溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル10-40%)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(510 mg, 94%)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 8.25 (ddt, J = 5.2, 3.3, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 1.72-1.61 (m, 4H)。 LCMS: 270 (M+1), Rt. 4.60 min.。 HPLC: 97.3 % (254 nm), Rt. 3.82 min.。

【0229】

中間体 66: [3-(ピロリジン-1-スルホニル)-フェニル]-メタノール

【化82】

3-(ピロリジン-1-スルホニル)-安息香酸メチルエステル(中間体 65; 500 mg; 1.86 mmol; 1.00 eq.)の無水THF (25 ml)中に溶液を0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの溶液(1.02 ml; 2.04 mmol; 1.10 eq.; THF中2M)を滴下して加え、そして無色溶液を0℃で2時間撹拌した。無色溶液を50 mLの氷上に注ぎ、そして固形分塩化アンモニウムにより中和した。曇った白色エマルジョンを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル20〜80%)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(385 mg, 86%)。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H)。 LCMS: 242 (M+1), Rt. 2.86 min.。 HPLC: 100 % (254 nm), Rt. 2.71 min.。

【0230】

中間体 67: 3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンズアルデヒド

【化83】

[3-(ピロリジン-1-スルホニル)-フェニル]-メタノール (中間体 66; 380 mg; 1.57 mmol; 1.00 eq.)及び酸化マンガン (iv) (2.74 g; 31.50 mmol; 20.00 eq.)の無水DCM (15 ml)中の溶液を室温で4時間撹拌した。黒色懸濁液をセライト上でろ過し、そしてDCMでリンスした。ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル10〜60%)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(349 mg, 93%)。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.13 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.24-3.13 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 4H)。 LCMS: 240 (M+1), Rt. 3.38 min.。 HPLC: 100 % (254 nm), Rt. 3.29 min.。

【0231】

中間体 68: 1-[3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル

【化84】

ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド (215 mg; 1.30 mmol; 1.00 eq.)、3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンズアルデヒド (中間体 67; 342 mg; 1.43 mmol; 1.10 eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(386 mg; 1.82 mmol; 1.40 eq.)の無水1,2-ジクロロエタン (5 ml)中の溶液を65℃で3時間加熱した。褐色曇り溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして有機相を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル20〜100%)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(202 mg, 44%)。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 35.5, 13.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.04 (ddd, J = 14.3, 9.7, 6.5 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H)。 LCMS: 353 (M+1), Rt. 2.31 min.。 HPLC: 99.3 % (254 nm), Rt. 2.44 min.。

【0232】

例1
1-(3-p-トリルオキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド (1)

【化85】

ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリド (中間体 2, 75.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)、MeOH (1.13 ml; 15.00 V)及びトリエチルアミン (0.04 ml; 0.33 mmol; 1.10 eq.)を、酢酸(0.04 g; 0.61 mmol; 2.00 eq.)中に溶解し、そしてTHF (1.13 ml; 15.00 V)及び3-p-トリルオキシ-ベンズアルデヒド (81.52 mg; 0.36 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30.17 mg; 0.46 mmol; 1.50 eq.)を添加し、そして反応混合物を室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、水(2 x 3 mL)で洗浄し、その後、飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させ、粗製生成物を提供した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより最初に精製し、出発材料を除去し、その後、DSC-SCXカラムにより、最終化合物1-(3-p-トリルオキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドを提供した(38.00 mg; 0.09 mmol; 29.6 %; オフホワイト色固形分)。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.47 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.28 (s, 3H)。

【0233】

下記の化合物を表中に示した出発材料から例１に記載のように合成した。

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【0234】

例２
1-(3-イソブチルスルファニル-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボン酸ピリジン-2-イルメチルエステル(46)

【化86】

1-クロロメチル-3-イソブチルスルファニル-ベンゼン (中間体 12, 0.23 g, 1.09 mmol)を乾燥DMF (10 mL)及び炭酸カリウム (0.45 g, 3017 mmol)中に吸収させ、そしてピロリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリド (中間体 1, 0.31 g, 1.31 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そして減圧下に濃縮して、粗製生成物を提供し、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20%)により精製した。収率: 15 % (65 mg, 無色液体); ¹H NMR: 400 MHz, (DMSO-d₆): δ 8.40-8.48 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 6H), 4.33 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.39-2.95 (m, 7H), 1.73-1.96 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.64 Hz, 6H)。

【0235】

下記の化合物を例2中の手順に従って、表中に示される出発材料から合成した。

【表14】

【0236】

例３
2-｛3-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル｝-ピリジン(48)

【化87】

N-ヒドロキシ-1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-カルボキサミジン (中間体 26, 0.2 g, 0.69 mmol)を乾燥THF (3 mL)中に吸収させ、これに、ピコリン酸(0.1 g, 0.83 mmol)、トリエチルアミン (0.29 mL, 2.07 mmol)及びT3Pの酢酸エチル中の50%溶液(0.64 mL, 1.03 mmol)を添加した。反応混合物を10時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして重炭酸ナトリウムの10％水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製材料を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20 %)により精製し、題記の化合物を無色ガム状固形分として提供した(12%, 33 mg)。¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 8.80 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 6.68-6.78 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 5H), 1.95-2.94 (m, 7H), 0.94 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。 LCMS: 379.2 (M+1), Rt. 3.82 min, 91.7 % (max), 99.1 % (254 nm)。

【0237】

下記の実施例を例３に関して記載される手順に従って、表中に示した出発材料から合成した。

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【0238】

例4
2-｛1-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル｝-ピリジン (60)

【化88】

3-アジド-1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン (中間体 27, 0.4 g, 1.46 mmol) を溶媒の混合物： t-ブタノール(4 mL)及び水(1 mL)中に吸収させた。これに、硫酸銅五水和物(0.01 g, 0.07 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.03 g, 0.17 mmol)及び2-エチニル-ピリジン (0.15 g, 1.46 mmol)を添加し、そして室温にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして題記の化合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20%)による精製により、所望の生成物を提供した(4%, 20 mg, 無色液体)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 3.59-3.70 (m, 4H), 2.81-3.00 (m, 3H), 2.17-2.50 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。LCMS: (方法 B) 378.3 (M+1), Rt. 6.54 min, 90.3 % (max), 85.0 % (220 nm)。

【0239】

下記の実施例を例４に記載の手順に従って、表に示した出発材料から合成した。

【表19】

【0240】

例５
｛5-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル｝-メタノール (64)

【化89】

酢酸 5-[1-(3-イソブトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチルエステル(中間体 31, 0.1 g, 0.27 mmol)をメタノール (3 mL)及び水(1 mL)中に吸収させ、これに炭酸カリウム (0.05 g, 0.40 mmol)を添加し、そして室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた粗製物質を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル35%)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(45%, 40 mg)。 ¹H NMR: (DMSO-d₆): δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.84-6.86 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 5.83 (t, J = 6.20 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.20 Hz, 2H), 3.53-3.70 (m, 5H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.72 Hz, 6H)。 LCMS: 332.3 (M+1), Rt. 3.04 min, 93.9 % (max), 93.9 % (220 nm)。

【0241】

例６
下記の化合物を下記の一般手順の1つに従って、下記の表に示される出発材料から合成した。

【化90】

【0242】

スターバーを有する10 mlマイクロ波バイアルに、アミン (0.270 g, 1.5当量)及びDABAL-Me3 (0.540 mg, 1.2 当量)を添加した。試薬をTHF (4 ml)中に懸濁させ、マイクロ波反応器中で130℃で20分間操作した。反応混合物を室温に冷却し、それに、適切な中間体 (0.500g. 1当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で130℃で20分間照射した。室温に冷却させた後に、反応混合物を2M HClの添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(20 ml)及び塩水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させた。粗製物残留物を石油エーテル-酢酸エチルを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なアミドを得た。

【0243】

10 mLのジクロロメタン中のアミン (1 当量)の溶液を中間体 34又は35 (1.2 当量)及びEt₃N (3 当量)と混合した。T3P (3 当量)を反応混合物に0℃にて添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、そして10% NaHCO3溶液(1 x 20 mL)、水(1 x 20 mL)、次いで、塩水溶液(1x 20mL)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミド製品を得た。

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【0244】

例７
3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド (110)

【化91】

3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸 (中間体 51, 0.1 g, 0.29 mmol)を無水ジクロロメタン (5 mL)中に2-アミノメチル ピリジン (0.045 mL, 0.44 mmol)及びトリエチルアミン (0.16 mL, 1.17 mmol)とともに吸収させた。反応混合物を0℃に冷却させ、そしてプロパンホスホン酸無水物(T3P) (0.28 g, 0.88 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。有機相を水 (2X20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗製物質を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物をオフホワイト色ガムとして提供した(63%, 80 mg)。 LCMS: 430.3(M+H), Rt. 3.8 min, 97.8% (max), 97.6% (220nm)。 NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ 8.46-8.48 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71-7.72 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 6.85-6.88 (m, 2H), 0.00 (s, 2H), 0.00 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H)。

【0245】

例８
1-[3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-ピロリジン-3-カルボン酸 (4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリド (111)

【化92】

ビス (トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンアダクト(65.5 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.)及び (4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メタンアミン (34.5 μl; 0.26 mmol; 1.50 eq.)の無水THF (2.00 ml)中の溶液をマイクロ波機器中で130℃で20分間照射した。1-[3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(中間体 68; 60.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.)の無水THF (0.5 ml)中の溶液を反応混合物に添加し、そして紫色の溶液をマイクロ波機器中で130℃にて40分間照射した。この反応混合物にメタノール (0.5 ml)を添加し、さらに10分間室温にて撹拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 0〜10%)により精製した。純粋画分を減圧下に濃縮し、メタノール (2 ml)中に溶解し、1N 塩酸水溶液(168 μl)及び水を添加し、そして凍結乾燥して、題記の化合物を黄色ガラス状固形分として提供した(74 mg, 87%)。 ¹H NMR (MeOD-d₄) δ8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.75-4.46 (m, 4H), 3.81-3.34 (m, 5H), 3.27 (ddd, J = 6.8, 4.3, 2.7 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 86.5, 22.6, 14.0 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 6.6 Hz, 4H)。 LCMS: 457 (M+1), Rt. 1.97 min. 。HPLC: 98.8 % (254 nm), Rt. 2.26 min.。

【0246】

例９
化合物プレート調製
上記及びプロジェクトプロトコールに記載のとおりの最終アッセイ濃度の300×で、2μLのDMSO中の化合物/ウエルでアッセイレディープレート（Assay Ready Plate）として、供給された化合物を送付した。すべてのアッセイプレートは80℃フリーザー中に保管する。

【0247】

アッセイの日に、198μｌの外部溶液を適切なアッセイプレートに添加し、徹底的に混合した。これに1：100希釈を行った。イオンワークス(IonWorks)中で細胞に添加するときに、さらに1：3希釈が起こり、総計で1：300希釈となった。

【0248】

各アッセイプレート上で、少なくとも８つのウエルをビヒクルコントロール（0.3%DMSO）、少なくとも８つのウエルを試験される細胞株に特異的な各ポジティブコントロールのために取っておいた。ポジティブコントロールは3倍希釈を用いた8点用量応答で試験し、各試験でIC₅₀値を決定した。ポジティブコントロール化合物は下記に示す通りである。

【0249】

【表33】

【0250】

電気生理学的記録溶液
電流を記録するための溶液は下記のとおりであった。

【表34】

【0251】

アオンフォテリシン(Amphotericin) Bを用いて、内部記録溶液中で200μg/mlの最終濃度で細胞内部に電気的アクセスを得た。

【0252】

実験プロトコール及びデータ分析
Nav2パルスプロトコール
-120mVの保持電圧にから0mV2.5秒間ステップさせ（パルス１）、次いで、5ミリ秒のパルス間間隔を開けて、-120mVの保持電圧から0mVに20ミリ秒間ステップさせること（パルス２）によりNav電流を生じさせた。イオンワークスクアトロ（IonWorks Quattro）で電圧プロトコールを適用し（Pre）、化合物を添加し、３００秒間インキュベートし、電圧プロトコールを最終時間で適用した（Post）。

【0253】

【表35】

【0254】

【表36】

【0255】

Nav データ分析
測定されるパラメータは第一パルス及び第二パルスから0mVへのステッピング時に発生される最大内向電流であった。すべてのデータをシール品質、シールドロップ及び電流振幅に関してフィルタリングした。ピーク電流振幅（Peak）は化合物添加の前（Pre）及び後（Post）で計算し、そしてブロックの量をPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で除算することにより評価した。これらの手順を第一パルス及び第二パルスに対して行った。
データは以下のとおりに解釈される。

【表37】

【表38】

【表39】

【表40】

【表41】

【0256】

例１０
医薬製剤
(A)注射バイアル：
100gの本発明に係る活性成分及び5gのリン酸水素二ナトリウムの、３Ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々の注射バイアルは5mgの活性成分を含む。

【0257】

(B)座剤:
20gの本発明に係る活性成分を100gの大豆レシチン及び1400gのココアバターとともに溶融した混合物を、モールド中に注ぎ入れ、冷却させる。各々の座剤は20mgの活性成分を含む。

【0258】

（C）溶液：
1gの本発明に係る活性成分、9.38gのNaH₂PO₄・2H₂O、28.48gのNa₂HPO₄・12H₂O及び0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの２回蒸留水中にて溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、放射線により滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用することができる。

【0259】

(D)軟膏:
500mgの本発明に係る活性成分を、99.5gのワセリンと無菌条件下で混合する。

【0260】

（E）錠剤：
1kgの本発明に係る活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのバレイショデンプン、0.2kgのタルク及び0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含むようにして、慣用の様式でプレスして錠剤を提供する。

【0261】

(F)コート化錠剤：
錠剤を例Eと同様にしてプレスし、次いで、慣用の様式でスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングでコート化する。

【0262】

(G)カプセル：
2kgの本発明に係る活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の様式で導入し、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。

【0263】

(H)アンプル：
1kgの本発明に係る活性成分を60Lの２回蒸留水中の溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下でシールをする。各々のアンプルは10mgの活性成分を含む。

【0264】

(I)吸入スプレイ：
14gの本発明に係る活性成分を10Lの等張性NaCl溶液中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレイ容器中に移す。溶液は口又は鼻の中にスプレイされうる。1回のスプレイショット(約0.1 ml)は約0.14 mgの投与量に対応する。

【0265】

本発明の実施形態の幾つかを本明細書中に記載しているが、基本的な例を変更して、本発明の化合物及び方法を使用する他の実施形態を提供することができることは明らかであろう。それゆえ、本発明の範囲は例示として示された特定の実施形態でなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることは理解されるであろう。