特許 6636019 インサートおよびインサートを有する薬物送達デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6636019

(24)【登録日】2019年12月27日

(45)【発行日】2020年1月29日

(54)【発明の名称】インサートおよびインサートを有する薬物送達デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/315 20060101AFI20200120BHJP

   A61M 5/24 20060101ALI20200120BHJP

【ＦＩ】

   A61M5/315 550N

   A61M5/24 500

【請求項の数】13

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2017-518865(P2017-518865)

(86)(22)【出願日】2015年10月9日

(65)【公表番号】特表2017-530800(P2017-530800A)

(43)【公表日】2017年10月19日

(86)【国際出願番号】EP2015073434

(87)【国際公開番号】WO2016055628

(87)【国際公開日】20160414

【審査請求日】2018年9月28日

(31)【優先権主張番号】14306588.6

(32)【優先日】2014年10月9日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】アントニー・ポール・モーリス

【審査官】 後藤 泰輔

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−１４８１９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２９６２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２１２７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１１９１３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−１８７６２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２８６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００５４４１２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５４２８０１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ５／３１５

Ａ６１Ｍ ５／２４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物送達デバイス用のインサート（１２）であって、薬物送達デバイスは、ハウジング（１０）、カートリッジホルダ（２０）、薬剤を含むカートリッジ（１００）、ピストンロッド（３０）、駆動部材（４０）及び圧縮ばね（１３０）を含んでいて、
インサート（１２）は、遠位端と近位端とを有するカップ状本体を有する第１の部材を少なくとも含み、本体は側壁（１３）を有し、チューブ（１４）はカップ状本体を通って中心で長手方向に延びて、側壁（１３）とチューブ（１４）との間に環状空間を画成し、該空間は近位方向に開いて圧縮ばね（１３０）を受け、チューブ（１４）はその内面に設けられた、ピストンロッド（３０）の外ねじ山に係合するためのねじ山（１７）を含み、
インサート（１２）は、駆動部材（４０）をインサート（１２）に回転方向に拘束するためのクラッチ機能（１８、１９ａ）を含み、クラッチ機能（１８、１９ａ）は、インサート（１２）の第１の部材の側壁（１３）上あるいはインサート（１２）の別個の第２の部材（１９）上に設けられ、別個の第２の部材（１９）は少なくともハウジング（１０）に回転的に連結されていて、
インサート（１２）は、側壁（１３）から半径方向外方へ延びる少なくとも１つのアーム（１５）をさらに含み、カップ状本体は、少なくとも１つのアーム（１５）によって、ハウジング（１０）に一体に結合されている、
前記インサート（１２）。

【請求項2】

側壁（１３）とチューブ（１４）との間の環状空間は、駆動部材（４０）を受け、かつ／または案内するための部分を画成し、駆動部材（４０）は軸方向に変位可能である、請求項１に記載のインサート（１２）。

【請求項3】

カップ状本体は、環状空間を遠位端で閉じる、半径方向に延びる底壁（１６）を含む、請求項１または２に記載のインサート（１２）。

【請求項4】

インサート（１２）の第１の部材が薬物送達デバイスのハウジング（１０）と一体に形成され、そして、別個の第２の部材（１９）がインサート（１２）の第１の部材および／またはハウジング（１０）に軸方向および／または回転方向に拘束される、別個の第２の部材（１９）を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載のインサート（１２）。

【請求項5】

インサート（１２）の第１の部材は側壁（１３）とねじ山（１７）を有するチューブ（１４）とを含み、別個の第２の部材（１９）はクラッチ機能（１９ａ）を含む、請求項４に記載のインサート（１２）。

【請求項6】

側壁（１３）、少なくとも１つのアーム（１５）、および／または別個の第２の部材（１９）の近位端は、薬物送達デバイスの駆動ばね（９０）のフック端（９１）を受けるための開口部（１９ｄ）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインサート（１２）。

【請求項7】

薬剤のいくつかのユーザ可変用量を選択し投薬するための薬物送達デバイスであって、
ハウジング（１０）と、
該ハウジング（１０）に回転方向に拘束された、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインサート（１２）と、
カートリッジホルダ（２０）と、
薬剤を含むカートリッジ（１００）とを含む前記薬物送達デバイス。

【請求項8】

ピストンロッド（３０）、
駆動部材（４０）、
用量設定要素（６０）、
用量設定グリップ（８０）、
駆動ばね（９０）、
ゲージ要素（１１０）、および
クラッチばねとして圧縮ばね（１３０）のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項７に記載の薬物送達デバイス。

【請求項9】

ピストンロッド（３０）は、インサート（１２）のチューブ（１４）の内径以下である外径を有し、チューブ（１４）のねじ山（１７）に係合するための外ねじ山を含む、請求項８に記載の薬物送達デバイス。

【請求項10】

駆動部材（４０）は、ピストンロッド（３０）を少なくとも部分的に囲む、軸方向に変位可能な管状要素であり、駆動部材（４０）の遠位端は、インサート（１２）のチューブ（１４）の外径以上である内径と、インサート（１２）の側壁（１３）の内径以下である外径とを有する、請求項８または９に記載の薬物送達デバイス。

【請求項11】

駆動部材（４０）は、その外面に設けられた軸方向に延びるスプライン（４１）を含み、駆動部材（４０）をインサート（１２）に回転方向に拘束するためのクラッチ機能（１８、１９ａ）は、インサート（１２）の側壁（１３）の内面または別個の第２の部材（１９）に設けられた、軸方向に延びるスプライン（１８、１９ａ）を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。

【請求項12】

圧縮ばね（１３０）は、インサート（１２）と駆動部材（４０）との間に置かれた環状
空間内に位置する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。

【請求項13】

駆動ばね（９０）は、インサート（１２）の開口部（１９ｄ）に係合するフック（９１）を少なくとも遠位端に有するねじりばねである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、薬物送達デバイス用インサート、たとえばハウジングインサート、およびそのようなハウジングを含む、薬剤のいくつかのユーザ可変用量を選択し投薬するための薬物送達デバイスを対象とする。

【背景技術】

【0002】

ペン型薬物送達デバイスは、正式な医療訓練を受けていない人による定期的な注射が行われる場合に利用される。これは、糖尿病患者の間でますます一般的になっており、自己治療により、このような患者が自身の疾病の効果的な管理を行うことが可能になる。実際に、このような薬物送達デバイスにより、ユーザが薬剤のいくつかのユーザ可変用量を個々に選択し投薬することができるようになる。本発明は、単に所定の用量を投薬できるようにするだけで設定用量を増加または減少させる可能性のない、いわゆる固定用量デバイスは対象としない。

【0003】

基本的に２つのタイプの薬物送達デバイス、すなわち：リセット可能なデバイス（すなわち、再使用可能な）およびリセット不可能なデバイス（すなわち、使い捨て）がある。たとえば、使い捨てペン送達デバイスは独立型デバイスとして供給される。このような独立型デバイスには、着脱可能な充填済みカートリッジがない。というより、その充填済みカートリッジは、デバイス自体を壊さなければこれらのデバイスから取り出し、交換することができない。したがって、このような使い捨てデバイスは、リセット可能な用量設定機構を有する必要がない。本発明は、デバイスのリセットおよびカートリッジの交換を可能にする再利用可能なデバイスを対象とする。デバイスのリセットは通常、ピストンロッドまたは親ねじを伸長（遠位）位置、すなわち用量投薬後の位置から、より後退した（近位）位置へ動かすことを伴う。

【0004】

これらのタイプのペン送達デバイスは（大きくした万年筆に似ていることが多いのでこのように名づけられた）、一般に３つの主要素、すなわち：多くの場合ハウジングまたはホルダ内に含まれるカートリッジを含むカートリッジセクションと；カートリッジセクションの一端に連結されたニードルアセンブリと；カートリッジセクションの他端に連結された用量投入セクションとを含む。カートリッジ（アンプルと呼ばれることが多い）は通常、医薬品（たとえば、インスリン）が充填されているリザーバと、カートリッジリザーバの一端にある可動ゴム型の栓またはストッパと、多くはくびれている他端にある穿孔可能なゴム封止を有する上部とを含む。圧着環状金属バンドが通常、ゴム封止を適所に保持するために使用される。カートリッジハウジングは通常、プラスチックで作ることができるが、カートリッジリザーバは従来ガラスで作られてきた。

【0005】

ニードルアセンブリは通常、交換可能な両頭針アセンブリである。注射の前に、交換可能な両頭針アセンブリがカートリッジアセンブリの一端に取り付けられ、用量が設定されてから、設定用量が投与される。このような着脱可能なニードルアセンブリは、カートリッジアセンブリの穿孔可能な封止端にねじ留めする、または押し付ける（すなわち、カチッと留める）ことができる。

【0006】

用量投入セクションまたは用量設定機構は通常、ペンデバイスの、用量を設定（選択）するために使用される部分である。注射中、用量設定機構内に含まれるスピンドルまたはピストンロッドが、カートリッジの栓またはストッパを押す。この力により、カートリッジ内に含まれる医薬品が、取り付けられたニードルアセンブリを通して注射される。注射後、ほとんどの薬物送達デバイスおよび／またはニードルアセンブリの製造業者および納入業者によって一般に推奨されるように、ニードルアセンブリは取り外され廃棄される。

【0007】

薬物送達デバイスのタイプをさらに区別するには、駆動機構に言及する。すなわち：たとえばユーザが注射ボタンに力を加えることにより手動で駆動されるデバイス、ばねなどにより駆動されるデバイス、およびこれら２つの概念を組み合わせたデバイス、すなわち、ユーザが注射力を及ぼす必要のあるばね式デバイスがある。ばね型デバイスは、予圧されるばねと、用量選択中にユーザが負荷を加えるばねとを含む。一部の蓄積エネルギーデバイスは、ばね予圧と、たとえば用量設定中にユーザにより与えられる追加のエネルギーとの組合せを使用する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＥＰ１３１６３０９５（未公開）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

特許文献１は、薬剤のいくつかのユーザ可変用量を選択し投薬するための薬物送達デバイスについて記載している。デバイスは、ハウジングに旋回可能に保持されたトリガによって作動される。ハウジングは、ピストンロッドに係合するねじ付インターフェースを含み、駆動部材をハウジングに回転方向にロックするためのさらなるインターフェースを有する。構成をさらに簡単にし、デバイスの組立てをさらに容易にすることが望ましい。したがって、本発明の目的は、改良された薬物送達デバイスおよびそれぞれのハウジングインサートを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本目的は、請求項１に記載のハウジングインサートおよび請求項７に記載の薬物送達デバイスにより解決される。

【0011】

本発明によれば、インサートは、遠位端と近位端とを有するカップ状本体を含む。本体は側壁を有し、チューブはカップ状本体を通って中心で長手方向に延びて、側壁とチューブとの間に環状空間を画成する。この空間は、近位方向に開いて圧縮ばねを受ける。チューブは、その内面に設けられた、たとえばねじ付ピストンロッドに係合するためのねじ山を含む。さらに、チューブ、側壁、および／または別個の、たとえばリング状部材は、構成部材、たとえば駆動スリーブをインサートに回転方向に拘束するためのクラッチ機能を含む。言い換えると、インサートは、薬物送達デバイスのさらなる構成部材に係合し、かつ／またはこれと相互作用するための様々なインターフェースを含む。複数の機能を有するインサートは、薬物送達デバイスに必要な構成部材の数を最小限にするのに寄与する。加えて、部材の数が少ないほど組立てが容易になる。

【0012】

薬剤のいくつかのユーザ可変用量を選択し投薬するための薬物送達デバイスは、ハウジングと、ハウジングに回転方向および／または軸方向に拘束されたインサートと、カートリッジホルダと、薬剤を含むカートリッジとを含む。さらに、薬物送達デバイスは、ピストンロッド、駆動部材、ナット、用量設定要素、ボタン、用量設定グリップ、駆動ばね、ゲージ要素、クラッチ、および／またはクラッチばねを含んでよい。

【0013】

インサートの側壁とチューブとの間の環状空間は、好ましくは、可動の駆動スリーブなどの軸方向に変位可能な構成部材を受け、かつ／または案内するための部分を画成する。薬物送達デバイスは、好ましくは、ピストンロッドを少なくとも部分的に囲む、軸方向に変位可能な管状要素である駆動部材（駆動スリーブ）を含んでよく、駆動部材の遠位端は、インサートのチューブの外径以上である内径と、インサートの側壁の内径以下である外径とを有する。これにより、インサートに対する駆動部材の軸方向位置に応じて、側壁とチューブとの間の環状空間に駆動部材を導入することができる。好ましい実施形態において、インサートに対する駆動部材の軸方向位置は、デバイスの状態、たとえば用量設定（または用量修正）状態および用量投薬状態を画成する。用量設定のためにクラッチ機能により駆動部材をインサートに回転方向にロックすることができ、用量投薬中に駆動部材をインサートに対して回転させることができる。たとえば、駆動部材は、その外面に設けられた、軸方向に延びるスプラインを含み、インサートのクラッチ機能は、インサートの側壁の内面に設けられた、対応する軸方向に延びるスプラインを含む。これにより、駆動部材とインサートとの相対軸方向位置に応じて、駆動部材をインサートに連結し、インサートからデカップリングすることができる。

【0014】

さらなる実施形態において、ピストンロッドは、インサートのチューブの内径以下である外径を有し、チューブのねじ山に係合するための外ねじ山を含む。言い換えると、ピストンロッドは、インサートのチューブ内で案内されて、インサートに対するピストンロッドの回転により、インサートに対するピストンロッドの軸方向変位を生じさせるようになっている。このピストンロッドの軸方向運動を使用して、薬剤をカートリッジから排出することができる。ピストンロッドの回転を、好ましくはピストンロッドにスプライン連結された駆動部材の回転により生じさせて、相対軸方向運動を可能にし、相対回転運動を防ぐことができる。

【0015】

インサートの側壁とチューブとの間の環状空間は、ばね、好ましくはクラッチばねを保持するさらなる機能を有する。クラッチばねは、インサートと駆動部材との間に置かれた環状空間内に位置する圧縮ばねであってよい。インサートチューブは、ばねを半径方向に位置させることができる。好ましくは、クラッチばねは、駆動部材をその軸方向用量設定（または用量修正）位置、すなわちインサートおよび駆動部材の対応するスプライン歯が係合する位置へ付勢する追加の機能を有する。

【0016】

インサートは、側壁から半径方向外方へ延びる、少なくとも１つの、たとえばスプライン連結されたアームをさらに含んでよい。このアームは、好ましくは、インサートをハウジングまたは薬物送達デバイスのさらなる固定点にロックする。たとえば、少なくとも１つのアームは、インサートをさらなる構成部材に回転方向および／または軸方向に拘束する恒久的または解放可能なクラッチ機能を含む。代替案として、インサートを少なくとも１つのアームによりハウジングに一体に連結して、ハウジングとの単一の構成部材を形成してもよい。

【0017】

さらなる代替案として、インサートを、ハウジングとの単一の構成部材として部分的に形成し、別個の構成部材として部分的に形成してもよい。たとえば、カップ状本体とねじ付チューブとは、ハウジングとの単一の構成部材であってよく、駆動スリーブなどの構成部材をインサートに回転方向に拘束するためのクラッチ機能は、ハウジングに少なくとも回転方向に拘束される別個の、たとえばリング状構成部材であってよい。好ましい実施形態において、リング状インサート部材は、軸方向を向いたスプラインを内面に含んで、駆動スリーブを回転方向に拘束する。たとえば、リング状インサート部材は、ハウジングに一体に連結された、かつ／またはハウジング自体の内部にあるインサートの部分内で回転保持するためのアームおよび／またはスプラインを含んでよい。さらに、少なくとも１つのスナップクリップ、たとえばフック状アームを、ハウジングに一体に連結された、かつ／またはハウジング自体の内部にあるインサートの部分内でリング状インサート部材を軸方向に保持するために設けてもよい。リング状インサート部材は、好ましくは、駆動ばねのフック端を受けて固定するための孔および／またはポケットを含む。

【0018】

インサートのさらなる機能は、駆動ばねを固着することであってよい。駆動ばねは、好ましくは、インサートの開口部に係合するフックを少なくとも遠位端に有するねじりばねである。たとえば、側壁および／または少なくとも１つのアームの近位端は、駆動ばねのフック端を受けるための軸方向に延びる開口部を含む。

【0019】

インサートのカップ状本体は、環状空間を遠位端で閉じる、半径方向に延びる底壁を含んでよい。これは、クラッチばねの力反応面（ｆｏｒｃｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｆａｃｅ）を提供することができる。チューブの遠位端は、好ましくは、底壁と同一平面上にある。インサートチューブの軸方向長さは、側壁の軸方向長さより大きくてよい。代替案として、側壁は、チューブより長いか、またはチューブと同じ長さであってよい。

【0020】

本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

【0021】

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

【0022】

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

【0023】

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

【0024】

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

【0025】

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

【0026】

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

【0027】

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

【0028】

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

【0029】

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

【0030】

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

【0031】

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

【0032】

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

【0033】

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

【0034】

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

【0035】

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

【0036】

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

【0037】

以下で、添付図面を参照しながら、本発明の非限定的な例示的実施形態について説明する。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】本発明の第１の実施形態による薬物送達デバイスの上面図である。

【図2】図１のデバイスの部材の分解図である。

【図3a】用量設定状態における図１のデバイスの近位端の断面図である。

【図3b】用量投薬状態における図１のデバイスの近位端の断面図である。

【図4】本発明の第２の実施形態によるデバイスの詳細を示す断面図である

【図5a】本発明の第３の実施形態によるデバイスの詳細を示す断面図である

【図5b】図５ａの実施形態の詳細を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0039】

図１は、注射ペンの形の薬物送達デバイスを示す。デバイスは、遠位端（図１の左端）と近位端（図１の右端）とを有する。薬物送達デバイスの構成部材が図２に示される。薬物送達デバイスは、本体またはハウジング１０、カートリッジホルダ２０、親ねじ（ピストンロッド）３０、駆動スリーブ４０、ナット５０、用量インジケータ（数字スリーブ）６０、ボタン７０、ダイヤルグリップまたは用量セレクタ８０、ねじりばね９０、カートリッジ１００、ゲージ要素１１０、クラッチ板１２０、クラッチばね１３０、および支承部１４０を含む。ニードルハブおよびニードルカバーを有するニードル配置（図示せず）を追加の部材として設けてもよく、これを前述したように交換してもよい。すべての部材が、機構の共通主軸Ｉ（図３ｂ）の周りに同心に位置する。

【0040】

ハウジング１０または本体は、拡径した近位端を有する全体として管状のケーシング要素である。ハウジング１０は、液体医薬品カートリッジ１００およびカートリッジホルダ２０のための位置を提供する。図１および図２に示すように、ハウジングは、たとえばツインショット成形によりハウジング本体に組み込まれた第１の窓１１ａおよび第２の窓（またはレンズ）１１ｂを含む。窓１１ａ、１１ｂを第１のショット中に半透明（および好ましくは透明）材料で成形することができ、ハウジングの外カバーは第２のショット中に不透明材料で成形される。

【0041】

図１〜図３ｂの実施形態において、ハウジングは、ハウジングの遠位端近くの内壁として位置する、一体部材としてのインサート１２を含む。インサート１２を半透明材料で成形してもよい。代替案として、インサートまたはその一部を不透明材料で形成してもよく、または図４の実施形態に示すように別個の構成部材として形成してもよい。

【0042】

インサート１２は、側壁１３およびチューブ１４を有するカップ状構成部材であり、側壁１３およびチューブ１４はインサート１２を通って延びることにより環状空間を間に形成する。アーム１５は、側壁１３から半径方向外方へ延びる。底壁１６はインサート１２の遠位側で側壁１３とチューブ１４とを連結し、反対の近位側は開いている。インサート１２は様々なインターフェースを有する。たとえば、インサート１２のチューブ１４は、ピストンロッド３０に係合する内ねじ山１７を含む。加えて、チューブ１４と外側壁１３との間の半径方向空間は、駆動ばね９０およびクラッチばね１３０を受ける支承領域を提供することができる。さらに、スプライン歯１８がインサート１２に設けられて、駆動スリーブ４０の遠位端の対応するスプライン歯４１に係合する。歯１８は駆動スリーブ４０と相互作用して、駆動スリーブとハウジング１０とを回転方向に連結およびデカップリングする。

【0043】

図４の実施形態において、インサートは、内側ハウジングシェルの一体部材であり、この内側シェルは外側ハウジングシェルにより部分的に囲まれる。これらのシェルを射出成形の２つの連続したショットにより形成して、シェルが互いに恒久的に取り付けられるようにしてもよい。たとえば、内側シェルは透明または半透明材料から形成され、外側シェルは不透明材料から形成される。

【0044】

図５ａおよび図５ｂの実施形態において、インサート１２は、ハウジング１０との単一の構成部材として部分的に形成され、別個の構成部材１９として部分的に形成される。圧縮ばねのための環状空間を有するカップ状本体１３およびねじ付チューブ１４は、ハウジング１０と一体に形成され、アーム１５を介してハウジング１０に連結されるが、駆動スリーブ４０を回転方向に拘束するためのクラッチ機能１８は、ハウジング１０に軸方向および回転方向に拘束される別個のリング状構成部材１９である。したがって、図５ａおよび図５ｂの実施形態によれば、リング状インサート部材１９はねじ山１７を一体部材として有していない。図５ｂにさらに詳細に示すように、リング状インサート部材１９は、軸方向を向いたスプライン１９ａを内面に含んで、駆動スリーブ４０を回転方向に拘束する。リング状インサート部材１９は、ハウジング１０内で回転保持するためのアームまたはスプライン１９ｂを外面にさらに含む。さらに、いくつかのフック状アーム１９ｃが設けられて、ハウジング１０内でリング状インサート部材１９を軸方向に保持するためのスナップクリップを形成する。リング状インサート部材１９は、駆動ばね９０のフック端９１を受けて固定するための孔またはポケット１９ｄを含む。加えて、インサート部材１２、１９を軸方向および回転方向に付勢して自由な遊びを除去する機能がリング状インサート部材１９にある。

【0045】

カートリッジホルダ２０は、ハウジング１０の遠位側に位置し、そこに恒久的に取り付けられる。カートリッジホルダは、カートリッジ１００を受けるための管状の透明または半透明の部材であってよい。カートリッジホルダ２０の遠位端は、ニードル配置を取り付けるための手段を備えてもよい。着脱可能なキャップ（図示せず）を、カートリッジホルダ２０に適合するように設けてもよく、ハウジング１０のクリップ機能を介して保持してもよい。

【0046】

ピストンロッド３０は、スプライン連結インターフェースを介して駆動スリーブ４０に回転方向に拘束される。回転時に、ピストンロッド３０は、ハウジング１０のインサート１２とのねじ付インターフェースを通して、駆動スリーブ４０に対して軸方向に動かされる。親ねじ３０は、外ねじ山がハウジング１０のインサート１２の対応するねじ山に係合する細長部材である。インターフェースは、少なくとも１つの長手方向溝またはトラックと、ドライバ４０の対応する突起またはスプラインとを含む。親ねじ３０は、その遠位端に、支承部１４０のクリップ取付けのためのインターフェースを備える。

【0047】

駆動スリーブ４０は、親ねじ３０を囲み、かつ数字スリーブ６０内に配置された中空部材である。駆動スリーブ４０は、クラッチ板１２０とのインターフェースからクラッチばね１３０との接触部へ延びる。駆動スリーブ４０は、ハウジング１０、ピストンロッド３０、および数字スリーブ６０に対して、クラッチばね１３０の付勢に対抗して遠位方向へ、かつクラッチばね１３０の付勢により反対の近位方向へ軸方向に可動である。

【0048】

インサート１２とのスプライン連結歯インターフェース１８により、用量設定中の駆動スリーブ４０の回転を防ぐ。このインターフェースは、駆動スリーブ４０の遠位端で半径方向に延びる外歯４１のリングと、ハウジング部材１０（インサート１２）の、半径方向に延びる対応する内歯１８とを含む。ボタン７０が押されると（図３ｂ）、これらの駆動スリーブとハウジングインサートとのスプライン歯が係合解除されて、駆動スリーブ４０がインサートに対して、したがってハウジング１０に対して回転できるようになる。クラッチばね１３０は、駆動スリーブ４０を、その歯４１でインサートの歯１８と係合する位置に付勢する（図３ａ）。数字スリーブ６０とのさらなるスプライン連結歯インターフェースは、ダイヤル設定中に係合せず、ボタン７０が押されたときに係合して、投薬中の駆動スリーブ４０と数字スリーブ６０との相対回転を防ぐ。好ましい実施形態において、このインターフェースは、数字スリーブ６０の内面のフランジ上にある内方を向いたスプラインと、駆動スリーブ４０の半径方向に延びる外側スプラインのリングとを含む。これらの対応するスプラインが数字スリーブ６０および駆動スリーブ４０のそれぞれに位置して、（軸方向に固定された）数字スリーブ６０に対する駆動スリーブ４０の軸方向運動により、スプライン同士を係合または係合解除して、駆動スリーブ４０と数字スリーブ６０とを回転方向に連結またはデカップリングするようになっている。

【0049】

駆動スリーブ４０のさらなるインターフェースは、駆動スリーブ４０の近位端面に位置するラチェット歯のリングと、クラッチ板１２０の対応するラチェット歯のリングとを含む。

【0050】

ドライバ４０は、ナット５０の螺旋トラックを提供するねじ付セクションを有する。加えて、最終用量当接部または止め具が設けられ、これはねじ山のトラックの端部、または好ましくはナット５０の対応する最終用量止め具と相互作用するための回転ハードストップであってよく、これにより、ドライバのねじ山上のナット５０の動きを限定する。ドライバ４０の少なくとも１つの長手方向スプラインが、親ねじ３０の対応するトラックに係合する。

【0051】

最終用量ナット５０は、数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との間に位置する。最終用量ナット５０は、スプライン連結インターフェースを介して数字スリーブ６０に回転方向に拘束される。数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との相対回転が行われるとき（ダイヤル設定中のみ）に、最終用量ナット５０は、ねじ付インターフェースを介して駆動スリーブ４０に対して螺旋経路に沿って動く。代替案として、ナット５０をドライバ４０にスプライン連結し、数字スリーブ６０にねじ留めしてもよい。最終用量止め具がナット５０に設けられ、これは、カートリッジ１００内の薬剤の残りの投薬可能な量に対応する用量が設定されたときに駆動スリーブ４０の止め具に係合する。

【0052】

用量インジケータまたは数字スリーブ６０は、管状要素である。数字スリーブ６０は、用量設定中（用量セレクタ８０を介して）、用量修正中、および用量投薬中にねじりばね９０によって回転する。ゲージ要素１１０と共に、数字スリーブ６０はゼロ位置（「静止」）および最大用量位置を画成する。したがって、数字スリーブ６０を用量設定部材と考えてもよい。

【0053】

製造上の理由で、図示した実施形態の数字スリーブ６０は、組立て中に数字スリーブ上部６０ｂにしっかりと固定されて数字スリーブ６０を形成する数字スリーブ下部６０ａを含む。数字スリーブ６０の成形ツーリングおよび組立てを単に簡単にするために、数字スリーブ下部６０ａと数字スリーブ上部６０ｂとは別個の部材である。代替案として、数字スリーブ６０は一体部材であってもよい。数字スリーブ６０は、スナップ係合によりハウジング１０に拘束されて、回転を可能にするが並進運動は可能にしない。数字スリーブ６０は、ハウジング１０の内面の対応するビードに係合する環状凹部または溝を遠位端近くに含む。数字スリーブ下部６０ａは、ゲージ要素１１０およびハウジング１０の開口部１１ａ、１１ｂを通して見える一連の数字で印付けられて、ダイヤル設定された薬剤の用量を示す。

【0054】

さらに、数字スリーブ下部６０ａは、ゲージ要素１１０に係合する外ねじ山を持つ部分を有する。端部止め具がねじ山の両端に設けられて、ゲージ要素１１０に対する相対運動を限定する。

【0055】

スプラインのリングの形を有するクラッチ機能は、数字スリーブ上部６０ｂに内方を向いて設けられて、用量設定中および用量修正中にボタン７０のスプラインに係合する。クリッカアームは、数字スリーブ６０の外面に設けられ、駆動スリーブ４０およびゲージ部材１１０と相互作用してフィードバック信号を生成する。加えて、数字スリーブ下部６０ａは、少なくとも１つの長手方向スプラインを含むスプライン連結インターフェースを介して、ナット５０およびクラッチ板１２０に回転方向に拘束される。さらに、数字スリーブ下部６０ａは、ねじりばね９０を取り付けるためのインターフェースを含む。

【0056】

デバイスの近位端を形成するボタン７０は、用量セレクタ８０に恒久的にスプライン連結される。中心ステムが、ボタン７０の近位作動面から遠位に延びる。ステムは、数字スリーブ上部６０ｂのスプラインと係合するためのスプラインを担持するフランジを備える。したがって、ボタン７０が押されないときにも、ステムはスプラインを介して数字スリーブ上部６０ｂにスプライン連結されるが、このスプラインインターフェースは、ボタン７０が押されると連結解除される。ボタン７０は、スプラインを有する不連続環状スカートを有する。ボタン７０が押されると、ボタン７０のスプラインがハウジング１０のスプラインに係合し、投薬中のボタン７０（およびしたがって用量セレクタ８０）の回転を防ぐ。これらのスプラインは、ボタン７０が解放されるときに係合解除して、用量をダイヤル設定できるようにする。さらに、ラチェット歯のリングが、クラッチ板１２０と相互作用するようにボタンのフランジの内側に設けられる。

【0057】

用量セレクタ８０は、ハウジング１０に軸方向に拘束される。用量セレクタ８０は、スプライン連結インターフェースを介してボタン７０に回転方向に拘束される。ボタン７０の環状スカートにより形成されるスプライン機能と相互作用する溝を含むこのスプライン連結インターフェースは、用量ボタン７０の軸方向位置にかかわらず係合されたままとなる。用量セレクタ８０または用量ダイヤルグリップは、鋸歯状の外側スカートを有するスリーブ状部材である。

【0058】

ねじりばね９０がその遠位端でフック９１によってインサート１２に、したがってハウジング１０に取り付けられ、他端で数字スリーブ６０に取り付けられる。ねじりばね９０は数字スリーブ６０内に位置し、駆動スリーブ４０の遠位部分を囲む。ねじりばね９０は、組み立てたとき予め巻かれて、機構がゼロ単位にダイヤル設定されているときにトルクを数字スリーブ６０に加えるようになっている。用量セレクタ８０を回転させて用量を設定する動作により、数字スリーブ６０をハウジング１０に対して回転させ、ねじりばね９０をさらにチャージする。

【0059】

カートリッジ１００は、カートリッジホルダ２０内に受けられる。カートリッジ１００は、可動ゴム栓をその近位端に有するガラスアンプルであってよい。カートリッジ１００の遠位端は、圧着環状金属バンドにより適所に保持される穿孔可能なゴム封止を備える。図示した実施形態において、カートリッジ１００は標準的な１．５ｍｌカートリッジである。デバイスは、カートリッジ１００をユーザまたは医療従事者が交換できないという点で使い捨てであるように設計される。しかしながら、カートリッジホルダ２０を着脱可能にし、親ねじ３０の巻戻しおよびナット５０のリセットを可能にすることにより、再利用可能なデバイスの変形形態を提供してもよい。

【0060】

ゲージ要素１１０は拘束されて、回転を防ぐが、スプライン連結インターフェースを介したハウジング１０に対する並進運動を可能にする。ゲージ要素１１０は、数字スリーブ６０の螺旋ねじ山切込みに係合する螺旋機能を内面に有して、数字スリーブ６０の回転によりゲージ要素１１０の軸方向並進運動を生じさせるようになっている。このゲージ要素１１０の螺旋機能は、数字スリーブ６０の螺旋切込みの端部に対抗する止め具当接部も作成して、設定可能な最小用量および最大用量を限定する。

【0061】

ゲージ要素１１０は、中心アパーチャまたは窓とアパーチャの両側に延びる２つのフランジとを有する全体として板状またはバンド状の部材を有する。フランジは、好ましくは、不透明であるため、数字スリーブ６０を遮蔽し、または覆うが、アパーチャまたは窓により、数字スリーブ下部６０ａの一部を見ることができる。さらに、ゲージ要素１１０は、用量投薬終了時に数字スリーブ６０のクリッカアームと相互作用するカムおよび凹部を有する。

【0062】

クラッチ板１２０はリング状部材である。クラッチ板１２０は、スプラインを介して数字スリーブ６０にスプライン連結される。クラッチ板１２０はまた、ラチェットインターフェースを介して駆動スリーブ４０に連結される。ラチェットは、数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との間に、各用量単位に対応する戻り止め位置を提供し、時計方向および反時計方向の相対回転中に異なるランプ歯角に係合する。ボタン７０のラチェット機能に相互作用するように、クリッカアームがクラッチ板１２０に設けられる。

【0063】

クラッチばね１３０は圧縮ばねである。駆動スリーブ４０、クラッチ板１２０、およびボタン７０の軸方向位置は、駆動スリーブ４０に力を近位方向へ加えるクラッチばね１３０の作用によって画成される。このばね力は、駆動スリーブ４０、クラッチ板１２０、およびボタン７０を介して反作用し、「静止」時に、用量セレクタ８０を通してハウジング１０にさらに反作用する。ばね力により、駆動スリーブ４０とクラッチ板１２０との間のラチェットインターフェースが常に係合することが確実になる。「静止」位置において、ボタンスプラインが数字スリーブスプラインに係合し、駆動スリーブ歯がハウジング１０の歯に係合することも確実になる。

【0064】

支承部１４０はピストンロッド３０に軸方向に拘束され、液体薬剤カートリッジ内で栓に作用する。支承部１４０は、親ねじ３０に軸方向にクリップ留めされるが、自由に回転する。

【0065】

デバイスが図１および３ａに示す「静止」状況にあると、数字スリーブ６０は、ゲージ要素１１０とのゼロ用量当接部に対抗して位置し、ボタン７０は押し下げられない。数字スリーブ６０の用量マーキング「０」が、ハウジング１０およびゲージ要素１１０のそれぞれの窓１１ｂを通して見える。

【0066】

デバイスの組立て中に施されたいくつかの予め巻かれた巻きを有するねじりばね９０は、トルクを数字スリーブ６０に加え、ゼロ用量当接部により回転が防止される。

【0067】

ユーザは、用量セレクタ８０を時計方向に回転させて、数字スリーブ６０の同一の回転を生じさせることにより、液体薬剤の可変用量を選択する。数字スリーブ６０の回転により、ねじりばね９０がチャージされ、ねじりばね９０に蓄積されるエネルギーが増加する。数字スリーブ６０が回転すると、ゲージ要素１１０はそのねじ係合により軸方向に並進運動して、ダイヤル設定用量の値を示す。ゲージ要素１１０は、窓領域の両側にフランジを有し、これらはダイヤル設定用量に隣接する、数字スリーブ６０に印刷された数字を覆って、設定用量の数字のみがユーザに確実に見えるようになっている。

【0068】

本発明の特定の機能は、このタイプのデバイスに一般的な個々の用量数字表示に加えて視覚フィードバック機能を含むことである。ゲージ要素１１０の遠位端は、ハウジング１０の小窓１１ａを通るスライドスケールを作成する。代替案として、スライドスケールを、異なる螺旋トラックで数字スリーブ６０に係合する別個の部材を使用して形成してもよい。

【0069】

ユーザにより用量が設定されると、ゲージ要素１１０は軸方向に並進運動し、設定された用量の大きさに比例して距離が動く。この機能により、設定された用量のおおよそのサイズに関する明確なフィードバックをユーザに与える。自動注射器機構の投薬速度は手動注射器デバイスより高くなり得るため、投薬中に数字用量表示を読むことができない場合がある。ゲージ機能により、投薬中に、用量数字自体を読む必要なく投薬の進行に関するフィードバックをユーザに提供する。たとえば、ゲージ表示をゲージ要素１１０の不透明要素により形成して、その下にある対比着色部材を見せてもよい。あるいは、見せることのできる要素に粗い用量数字または他の指標を印刷して、より正確な解決をもたらしてもよい。加えて、ゲージ表示が、用量設定および投薬中のシリンジ動作をシミュレートする。

【0070】

駆動スリーブ４０は、用量が設定され数字スリーブ６０が回転されるときに、そのスプライン連結歯がハウジング１０の歯に係合することによって回転が防止される。したがって、ラチェットインターフェースを介して、クラッチ板１２０と駆動スリーブ４０との間で相対回転が行われなければならない。

【0071】

用量セレクタ８０を回転させるのに必要なユーザトルクは、ねじりばね９０を巻くのに必要なトルクと、ラチェットインターフェースを緩めるのに必要なトルクとの合計である。クラッチばね１３０は、軸方向力をラチェットインターフェースに与え、クラッチ板１２０を駆動スリーブ４０上に付勢するように設計される。この軸方向負荷は、クラッチ板１２０と駆動スリーブ４０とのラチェット歯係合を維持するように作用する。ラチェットを用量設定方向に緩めるのに必要なトルクは、クラッチばね１３０により加えられる軸方向負荷、ラチェット歯の時計方向ランプ角、嵌合面間の摩擦係数、およびラチェットインターフェースの平均半径によって決まる。

【0072】

ユーザが用量セレクタ８０を十分に回転させて機構を１増分増加させると、数字スリーブ６０は、駆動スリーブ４０に対して１つのラチェット歯だけ回転する。この時点で、ラチェット歯は次の戻り止め位置に再係合する。ラチェット再係合によって可聴クリックを発生させ、必要なトルク入力の変更によって触覚フィードバックを与える。

【0073】

数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との相対回転が可能になる。この相対回転によっても、最終用量ナット５０がそのねじ付経路に沿って、駆動スリーブ４０の最終用量当接部に向かって移動する。

【0074】

ユーザトルクが用量セレクタ８０に加えられないと、数字スリーブ６０は、クラッチ板１２０と駆動スリーブ４０との間のラチェットインターフェースのみによって、ねじりばね９０により加えられるトルク下で回転して戻ることが防止される。ラチェットを反時計方向に緩めるのに必要なトルクは、クラッチばね１３０により加えられる軸方向負荷、ラチェットの反時計方向のランプ角、嵌合面間の摩擦係数、およびラチェット機能の平均半径によって決まる。ラチェットを緩めるのに必要なトルクは、ねじりばね９０により数字スリーブ６０（およびしたがってクラッチ板１２０）に加えられるトルクよりも大きくなければならない。したがって、ラチェットランプ角は反時計方向に増加して、このトルクが確実に大きくなるようにしつつ、ダイヤルアップトルクが確実にできるだけ小さくなるようにする。

【0075】

ユーザは、用量セレクタ８０を時計方向に回転させ続けることにより、選択用量を増加させることを選ぶことができるようになる。数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との間のラチェットインターフェースを緩めるプロセスが、用量増分ごとに繰り返される。用量増分ごとに追加のエネルギーがねじりばね９０内に蓄積され、ラチェット歯の再係合によりダイヤル設定された増分ごとに、可聴および触覚フィードバックが提供される。ねじりばね９０を巻くのに必要なトルクが増加すると、用量セレクタ８０を回転させるのに必要なトルクが増加する。したがって、ラチェットを反時計方向に緩めるのに必要なトルクは、最大用量に到達したときにねじりばね９０により数字スリーブ６０に加えられるトルクよりも大きくなければならない。

【0076】

ユーザが最大用量限界に到達するまで選択用量を増加させ続けると、数字スリーブ６０は、その最大用量当接部でゲージ要素１１０の最大用量当接部に係合する。これにより、数字スリーブ６０、クラッチ板１２０、および用量セレクタ８０のさらなる回転を防ぐ。

【0077】

用量の選択中にどのくらいの増分が機構により送達されたかに応じて、最終用量ナット５０は、その最終用量当接部を駆動スリーブ４０の止め具面に接触させることができる。当接部により、数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０とのさらなる相対回転を防ぎ、したがって、選択可能な用量を限定する。最終用量ナット５０の位置は、ユーザが用量を設定するたびに行われた数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との相対回転の総数によって決定される。

【0078】

用量が選択された状態に機構があると、ユーザは、この用量から任意の数の増分を選択解除することができる。用量の選択解除は、ユーザが用量セレクタ８０を反時計方向に回転させることによって達成される。ユーザにより用量セレクタ８０に加えられるトルクは、ねじりばね９０により加えられるトルクと組み合わせたときに、クラッチ板１２０と駆動スリーブ４０との間のラチェットインターフェースを反時計方向に緩めるのに十分なものである。ラチェットが緩められると、反時計方向の回転が数字スリーブ６０内で（クラッチ板１２０を介して）行われ、これにより数字スリーブ６０をゼロ用量位置に戻し、ねじりばね９０を巻き出す。数字スリーブ６０と駆動スリーブ４０との相対回転により、最終用量ナット５０がその螺旋経路に沿って、最終用量当接部から離れて戻る。

【0079】

用量が選択された状態に機構があると、ユーザは機構を起動して用量の送達を開始することができる。ユーザがボタン７０を軸方向に遠位方向へ押し下げることにより、用量の送達が開始される。（図３ｂ）

【0080】

ボタン７０が押し下げられると、ボタン７０と数字スリーブ６０との間のスプラインが係合解除され、ボタン７０と用量セレクタ８０とを送達機構から、すなわち数字スリーブ６０、ゲージ要素１１０、およびねじりばね９０から回転方向に連結解除する。ボタン７０のスプラインがハウジング１０のスプラインに係合して、投薬中のボタン７０（およびしたがって用量セレクタ８０）の回転を防ぐ。投薬中にボタン７０が不動であると、ボタン７０を投薬クリッカ機構で使用することができる。ハウジング１０の止め具機能がボタン７０の軸方向移動を限定し、ユーザにより加えられる軸方向の誤用負荷に反作用して、内部部材に損傷を与える危険を減らす。

【0081】

クラッチ板１２０および駆動スリーブ４０は、ボタン７０と共に軸方向に移動する。これにより、駆動スリーブ４０と数字スリーブ６０との間のスプライン連結歯インターフェースを係合させ、投薬中の駆動スリーブ４０と数字スリーブ６０との相対回転を防ぐ。駆動スリーブ４０とハウジングインサート１２との間のスプライン連結歯インターフェース１８、４１が係合解除するため、駆動スリーブ４０は回転できるようになり、数字スリーブ６０およびクラッチ板１２０を介してねじりばね９０により駆動される。

【0082】

駆動スリーブ４０が回転すると、ピストンロッド３０が、これらのスプライン連結係合によって回転し、その後、ピストンロッド３０がハウジング１０とのねじ係合によって前進する。数字スリーブ６０の回転によっても、ゲージ要素１１０が軸方向に横切ってゼロ位置へ戻ることにより、ゼロ用量当接部が機構を停止させる。

【0083】

用量投薬中の触覚フィードバックは、クラッチ板１２０に組み込まれた柔軟なカンチレバークリッカアームを介して提供される。このアームがボタン７０の内面のラチェット機能に半径方向に界接することにより、ラチェット歯間隔は１増分の投薬に必要な数字スリーブ６０の回転に対応する。投薬中、数字スリーブ６０が回転し、ボタン７０がハウジング１０に回転方向に連結されると、ラチェット機能はクリッカアームに係合して、送達される各用量増分と共に可聴クリックを発生させる。

【0084】

ユーザがボタン７０を押し下げ続けている間、前述の機械的相互作用を介して用量の送達が続く。ユーザがボタン７０を解放すると、クラッチばね１３０が駆動スリーブ４０をその「静止」位置に戻し（クラッチ板１２０およびボタン７０と共に）、駆動スリーブ４０とハウジング１０との間のスプラインを係合させて、さらなる回転を防ぎ、用量送達を停止させる。

【0085】

用量送達中、駆動スリーブ４０と数字スリーブ６０とは共に回転するため、最終用量ナット５０内で相対運動は行われない。したがって、最終用量ナット５０は、ダイヤル設定中にのみ駆動スリーブ４０に対して軸方向に移動する。

【0086】

数字スリーブ６０がゼロ用量当接部に戻ることにより用量の送達が停止されると、ユーザはボタン７０を解放することができ、これにより、駆動スリーブ４０とハウジング１０との間でスプライン歯を再係合させる。機構は「静止」状況に戻る。

【0087】

用量投薬終了時に、追加の可聴フィードバックは、投薬中に提供される「クリック」とは異なる「クリック」の形で提供されて、デバイスが数字スリーブ６０のクリッカアームと、駆動スリーブ４０のランプならびにゲージ要素１１０のカムおよび凹部との相互作用を介してゼロ位置に戻ったことを、ユーザに知らせる。本実施形態により、用量送達終了時にのみフィードバックを生み出すことができ、デバイスがゼロ位置に戻る、またはゼロ位置から離れるようにダイヤル設定される場合にはフィードバックを生み出すことができない。

【符号の説明】

【0088】

１０ ハウジング（ケーシング）
１１ａ、ｂ 窓
１２ インサート
１３ 側壁
１４ チューブ
１５ アーム
１６ 底壁
１７ ねじ山
１８ スプライン歯
１９ リング状の第２の部材
１９ａ スプライン歯
１９ｂ アーム（スプライン）
１９ｃ アーム（スナップクリップ）
１９ｄ 開口部
２０ カートリッジホルダ
３０ ピストンロッド（親ねじ）
４０ 駆動スリーブ
４１ スプライン歯
５０ ナット
６０ 用量設定要素
６０ａ 数字スリーブ下部
６０ｂ 数字スリーブ上部
７０ ボタン
８０ 用量セレクタ
９０ ねじりばね
９１ フック
１００ カートリッジ
１１０ ゲージ要素
１２０ クラッチ板
１３０ クラッチばね
１４０ 支承部
Ｉ 軸

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5a】

【図5b】