特許 6641280 インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6641280

(24)【登録日】2020年1月7日

(45)【発行日】2020年2月5日

(54)【発明の名称】インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20200127BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200127BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20200127BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20200127BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20200127BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20200127BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200127BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/28

   A61P3/10

   A61K9/08

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/42

   A61K47/10

【請求項の数】25

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2016-544388(P2016-544388)

(86)(22)【出願日】2015年1月8日

(65)【公表番号】特表2017-502052(P2017-502052A)

(43)【公表日】2017年1月19日

(86)【国際出願番号】EP2015050220

(87)【国際公開番号】WO2015104314

(87)【国際公開日】20150716

【審査請求日】2017年12月21日

(31)【優先権主張番号】14305025.0

(32)【優先日】2014年1月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/925,493

(32)【優先日】2014年1月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】オリヴァー・ブレイ

(72)【発明者】

【氏名】ペトラ・ロース

(72)【発明者】

【氏名】ベルント・ビトリングマイヤー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァルター・カム

(72)【発明者】

【氏名】ハーラルト・ベルヒトルト

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０００−５１３３４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１１４４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５００９５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Current Opinion in Biotechnology，２０１４年 ８月２８日，30，p.211-217

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）．インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体であって、
（ｉ）インスリンアナログはインスリンアスパルト、インスリンリスプロ,インスリングルリジンおよびインスリングラルギンからなる群から選択され
(ii) インスリン誘導体はインスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択され
(iii)１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在する、前記インスリンのアナログおよび／または誘導体；および
（ｂ）．インスリンのアナログおよび／または誘導体１００Ｕ当たり０．０１００から０．０６００ｍｇまでの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度に医薬製剤を適合させるのに十分な濃度で存在するソルビトール；
を含む医薬製剤であって、
該医薬製剤は水性溶液であり、５℃±３℃で３ヶ月間保存したときに化学的および物理的に安定である、前記医薬製剤。

【請求項2】

プロタミンをさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有する、請求項１又は２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

７．０から７．８までの範囲のｐＨ値を有する、請求項３に記載の医薬製剤。

【請求項5】

塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項6】

塩化ナトリウムは０．０１から６．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項５に記載の医薬製剤。

【請求項7】

プロタミンが０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項8】

１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項８に記載の医薬製剤。

【請求項10】

さらなる活性医薬成分は、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項８に記載の医薬製剤。

【請求項11】

インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで
インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、
インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項12】

速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、
持効型インスリンは、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである、
請求項１１に記載の医薬製剤。

【請求項13】

（ａ）．インスリンアスパルト ３．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｂ）．ソルビトール ３１．６２ｍｇ／ｍＬ；
（ｃ）．メタクレゾール １．７２ｍｇ／ｍＬ；
（ｄ）．フェノール １．５０ｍｇ／ｍＬ；
（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ） ０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；
（ｆ）．塩化ナトリウム ０．５８ｍｇ／ｍＬ；
（ｇ）．Ｎａ2ＨＰＯ_4x７Ｈ₂Ｏ １．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｈ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｉ）．水
からなる、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項14】

医薬製剤は、
（ａ）．インスリンアスパルト ３．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｂ）．ソルビトール ３１．６２ｍｇ／ｍＬ；
（ｃ）．メタクレゾール １．７２ｍｇ／ｍＬ；
（ｄ）．フェノール １．５０ｍｇ／ｍＬ；
（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ） ０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；
（ｆ）．塩化ナトリウム ０．５８ｍｇ／ｍＬ；
（ｇ）．Ｎａ2ＨＰＯ_4x７Ｈ₂Ｏ １．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｈ）．プロタミン ０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；
（ｉ）．ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｊ）．水
からなる、請求項２に記載の医薬製剤。

【請求項15】

請求項１に記載の医薬製剤を製造する方法であって、
構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨに達するようにｐＨを調整し、最終的な容積に達するように水を加える、前記方法。

【請求項16】

（ａ）．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤；および
（ｂ）．医療器具
のそれぞれ別個のパッケージを１つずつまたはそれ以上含むキット。

【請求項17】

（ａ）．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤；および
（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；および
（ｃ）．場合により医療器具
のそれぞれ別個のパッケージを１つずつまたはそれ以上含むキット。

【請求項18】

さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項１７に記載のキット。

【請求項19】

さらなる活性医薬成分は、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項１８に記載のキット。

【請求項20】

インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、
インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、
インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである、
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のキット。

【請求項21】

速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、
持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクからなる群から選択される、
請求項２０に記載のキット。

【請求項22】

真性糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項23】

高血糖症の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項24】

血糖値を低下させることに使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項25】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を動物および／またはヒトに投与するための医療器具であって、前記医療器具は、前記医薬製剤を含む、医療器具。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤に関し、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤を製造する方法に関し、関連するキットに関する。また、本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤に関し、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための関連するキットにも関する。また、本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤を、動物および／またはヒトに投与するための医療器具の使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

真性糖尿病は、グルコースを利用する能力がほぼ完全に失われている代謝障害である。

【0003】

数十年間、インスリンは真性糖尿病の処置に使用されてきた。いくつかのインスリン製剤、例えば、インスリン亜鉛懸濁剤（Ｚｎ（ＩＩ）含有）、プロタミンを含む製剤などが開発されている。さらに、活性医薬成分インスリン自体は、速効型インスリンアナログ（例えばインスリンアスパルト、インスリンリスプロ、インスリングルリジン）ならびに持効型インスリンアナログおよび誘導体（例えばインスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリングラルギン）を開発することによって改良されてきた。速効型インスリン製剤は、通常、インスリンの溶液であるのに対して、持効型インスリン製剤は、亜鉛塩単独の添加によって、もしくはプロタミンの添加によって、または両方の組合せによって沈殿させた結晶性および／またはアモルファス形態でインスリンを含む懸濁液でありうる。

【0004】

インスリン製剤の化学的および物理的安定性は、非常に重要である。インスリン製剤は、カートリッジ中にインスリン製剤が収納されているペン型注射デバイスまたはインスリンポンプを使用して、カートリッジ全体が空になるまで投与されることが多い。また、インスリン製剤は、バイアル中に収納されることもあり、製剤の有効期間にわたって化学的および物理的安定性に関連して安定な製剤が必要とされている。

【0005】

インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の化学および／または物理的安定性は、医薬製剤、例えば溶媒、ｐＨ値および医薬品添加剤に強く左右される。非特許文献１は、インスリンの化学的安定性に関連して、いくつかの態様を開示している。特許文献１は、酸安定化インスリンを含む医薬製剤を開示している。特許文献２は、遅延効果を有するインスリン結晶懸濁剤を開示している。特許文献３は、安定なインスリン製剤を開示している。特許文献４は、フェノールおよびクレゾールを含まない安定な水性インスリン製剤を開示している。特許文献５は、肺送達のための安定な濃縮インスリン製剤を開示している。非特許文献２は、ペプチド分解の化学経路を開示している。非特許文献３は、ペプチド分解の化学経路を開示している。非特許文献４は、小ペプチド中のアスパラギン残基のアミド分解の速度および機構に及ぼすアミノ酸配列、緩衝液およびイオン強度の影響を開示している。特許文献６は、インスリン製剤における、またはそれに関する改善を開示している。特許文献７は、安定化されたインスリン製剤を開示している。非特許文献５は、インスリンの新たな形態を開示している。非特許文献６は、中性のレギュラーインスリンに関するいくつかの態様を開示している。非特許文献７は、インスリン製剤に関連して一般的な態様を開示している。医薬製品Ｂｅｒｌｉｎｓｕｌｉｎ（登録商標）Ｈ Ｎｏｒｍａｌ ３ｍＬ Ｐｅｎのドイツの製品規格書により、ヒトインスリン、メタクレゾール、グリセリン、水ならびに場合によりｐＨ調整用の塩酸および水酸化ナトリウムを含む製剤が開示されている。医薬製品Ａｃｔｒａｐｉｄ（登録商標）のドイツの製品規格書により、ヒトインスリン、塩化亜鉛、グリセリン、メタクレゾール、水ならびに場合によりｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび塩酸を含む製剤が開示されている。医薬製品Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のＦＤＡ表示では、インスリングラルギン、亜鉛、ｍ−クレゾ−ル、グリセリン８５％、ポリソルベート２０および注射用水を含む製剤であって、塩酸および／または水酸化トリウムの水容液の添加によりｐＨが約４に調整されている製剤が開示されている。医薬製品Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）のＦＤＡ表示では、インスリンリスプロ、グリセリン、第２リン酸ナトリウム、メタクレゾール、酸化亜鉛、フェノールおよび注射用水を含む製剤であって、塩酸および／または水酸化トリウムの水容液の添加によりｐＨが７．０〜７．８に調整されている製剤が開示されている。医薬製品Ａｐｉｄｒａ（登録商標）のＦＤＡ表示では、インスリングルリジン、メタクレゾ−ル、トロメタミン、塩化ナトリウム、ポリソルベート２０および注射用水を含む製剤であって、塩酸および／または水酸化トリウムの水容液の添加によりｐＨが７．０〜７．８に調整されている製剤が開示されている。

【0006】

水性媒体中のインスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の溶解度は、ｐＨ値に左右される。例えば、溶解度が最も低くなるのは、ヒトインスリンに関してはｐＨ５．３および５．４付近の等電点近くであることが示されている。ｐＨ値が４より下および７より上では、非常に良好な溶解度を観察することができる。しかし、インスリンは、強酸性の条件および強アルカリ性の条件で分解を受ける。したがって、インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含むほとんどの医薬製品は、７．２〜７．４の範囲のｐＨ値を有しており、ほとんどの場合緩衝剤を使用することにより、この範囲内のｐＨが得られかつそれが維持されている。

【0007】

驚くべきことに、ソルビトールを含み、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含む代替水性医薬製剤が優れた化学的および物理的安定性を示し、この安定性によってこの水性医薬製剤が、所定の有効期間を有する医薬製品として適していることが今や見いだされた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２００４／０８０４８０

【特許文献2】ＧＢ８３５，６３８

【特許文献3】ＷＯ９８／５６４０６

【特許文献4】ＵＳ６，４８９，２９２

【特許文献5】ＵＳ６，２１１，１４４

【特許文献6】ＧＢ８４０，８７０

【特許文献7】ＵＳ６，８５２，６９４

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｂｒａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．４（３）、１４９〜１５８頁、１９９２年

【非特許文献2】Ｂｈａｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７巻、６号、５９３〜５９９頁、１９９０年

【非特許文献3】Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７巻、７号、７０３〜７１１頁、１９９０年

【非特許文献4】Ｔｙｌｅｒ−Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６６巻、３３号、１１月２５日出版、２２５４９〜２２５５６頁、１９９１年

【非特許文献5】Ｇａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１巻、増刊２号、６３７〜６４８頁、１９７２年

【非特許文献6】Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１巻、４号、２３５〜２４５頁、１９７２年

【非特許文献7】Ｌｉｌｌ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｉｎ ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ、１号、５６〜６１頁、２００１年

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一実施形態は、
（ａ）．インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体；および
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．ソルビトール；および
（ｄ）．場合によりプロタミン
を含む医薬製剤に関する。

【0011】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、本発明による水性医薬製剤を２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで、２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで、２３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの範囲にあるモル浸透圧濃度に、または２６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇにあるモル浸透圧濃度に適用させるのに十分な濃度で存在するソルビトールを含む。

【0012】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、水性医薬製剤である。

【0013】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、４．０から６．０まで、４．５から６．０まで、４．５から５．５まで、５．０から５．５まで、５．０から５．２までの等電点（ＩＥＰ）、または５．１の等電点を有する、インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体を含む。

【0014】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、６．０から９．０までの範囲、６．５から８．５までの範囲、７．０から８．０までの範囲、７．０から７．８までの範囲、７．１から７．６までの範囲のｐＨ値を、もしくは７．２の、７．３の、７．４のもしくは７．５の、または７．４のｐＨ値を有する。

【0015】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンからなる群から選択される、インスリンの少なくとも１つのアナログを含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンリスプロである、インスリンのアナログを含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルトである、インスリンのアナログを含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリングルリジンである、インスリンのアナログを含む。

【0016】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクからなる群から選択されるインスリンの誘導体を含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルである、インスリンの誘導体を含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンデグルデクである、インスリンの誘導体を含む。

【0017】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから６００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまで、５０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまでの濃度で、または１００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する、インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体を含む。

【0018】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから６０００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから３６００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、３００ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまでの濃度で、または６００ｎｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在するインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。

【0019】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／ｍＬから０．０６００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０５００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０３００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１９０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、または０．０１９６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。

【0020】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）もしくは酸化亜鉛（ＺｎＯ）または酢酸亜鉛（無水：Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４Ｚｎまたは脱水Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４Ｚｎ・２Ｈ_２Ｏ）を含む。

【0021】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／１００Ｕから０．０６００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０５００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０３００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１９０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまでの濃度で、または０．０１９６ｍｇ／１００Ｕの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。

【0022】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、塩化ナトリウムをさらに含む。

【0023】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬまで、０．１ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬまで、０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、２．０ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、３．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、４．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、５．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、６．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、６．８ｍｇ／ｍＬから８．３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬもしくは８．３ｍｇ／ｍＬ、または６．８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する塩化ナトリウムを含む。

【0024】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、緩衝剤をさらに含む。

【0025】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸およびその塩、グリシルグリシンならびにメチオニンを含む群から選択される緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤は、リン酸塩である、すなわちＮａ_２ＨＰＯ_４またはＮａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏである緩衝剤をさらに含む。

【0026】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．１０から、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３２、０．３５、０．４０、０．４５または０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するプロタミンまたは硫酸プロタミンを含む。

【0027】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、安定剤を含み、それは一実施形態では界面活性剤であり、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、またはポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０もしくはそれらの混合物である。別の実施形態では、安定剤は、一実施形態では界面活性剤は、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、またはポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０もしくはそれらの混合物は、０．０１から０．０５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、もしくは０．０１０ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｇ／ｍＬ、０．０２０ｍｇ／ｍＬ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、または０．０２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0028】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択される速効型インスリンならびにインスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される持効型インスリンを含む。

【0029】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。一実施形態では、さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、さらなる活性医薬成分として：ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される１つまたはそれ以上の抗糖尿病剤を含む。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は：インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、デュアルＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、デュアルＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマアゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。

【0030】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである。一実施形態では、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択され、ここで、持効型インスリンは、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。

【0031】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；および（ｂ）．ソルビトール３１．６２ｍｇ／ｍＬ；および（ｃ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；および（ｄ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；および（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；および（ｆ）．塩化ナトリウム０．５８ｍｇ／ｍＬ；および（ｇ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；および（ｈ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｉ）．水からなる。

【0032】

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；および（ｂ）．ソルビトール３１．６２ｍｇ／ｍＬ；および（ｃ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；および（ｄ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；および（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；および（ｆ）．塩化ナトリウム０．５８ｍｇ／ｍＬ；および（ｇ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；および（ｈ）．プロタミン０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；（ｉ）ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｊ）．水からなる。

【0033】

また、本発明は、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための医薬製剤も提供する。

【0034】

また、本発明は、本発明による医薬製剤を製造する方法であって、構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨを調整し、水を用いて混合物を最終的な容積とする方法も提供する。

【0035】

また、本発明は、本発明による医薬製剤および医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。一実施形態では、医療器具は：シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。

【0036】

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。一実施形態では、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。

【0037】

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、キットまたは組合せにも関する。

【0038】

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分は：ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される抗糖尿病剤である、キットまたは組合せにも関する。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は：インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、デュアルＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、デュアルＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマアゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。

【0039】

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、キットはインスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである、キットまたは組合せにも関する。一実施形態では、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択され、ここで、持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。

【0040】

また、本発明は、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。

【0041】

別の実施形態では、本発明はまた、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、本発明による医薬製剤およびさらなる活性医薬成分は、一実施形態では抗糖尿病剤は、連続的に、別々に、経時的におよび／または段階的に投与される、キットまたは組合せにも関する。

【0042】

また、本発明は、動物および／またはヒトに医薬製剤を投与するための医療器具の使用にも関する。別の実施形態では、医療器具は：シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0043】

本明細書で使用される、単数形の表現（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）であっても、文脈上明らかに他のことを示していない限り、複数形の言及を含んでいる。したがって、例えば、「担体（ａ ｃａｒｒｉｅｒ）」を含む充填材への言及は、１つまたはそれ以上の担体を含んでおり、「添加剤（ａｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ）」への言及は、そのような添加剤の１つまたはそれ以上への言及を含む。

【0044】

本明細書で使用される、「活性医薬成分」（ＡＰＩ）という用語は、いくつかの薬理学的効果をもたらし、かつ状態の処置または予防に使用される薬学的に活性な任意の化学的または生物学的化合物およびそれの薬学的に許容される任意の塩ならびにそれらの任意の混合物を含む。例示的な薬学的に許容される塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが含まれる。本明細書で使用される、「活性医薬成分」、「薬物」、「活性剤」、「活性成分」、「活性物質」および「薬物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。

【0045】

一実施形態では、活性医薬成分は、抗糖尿病剤である。抗糖尿病剤の例は、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２年、第１２章に見いだされる。抗糖尿病剤の例としては、次に詳述するように、（ａ）インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体、（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびそのアナログおよび受容体アゴニスト、（ｃ）デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニスト、ならびに（ｄ）デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0046】

（ａ）．インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体
インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体の例としては、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）／Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（Ｔｒｅｓｉｂａ（登録商標））、インスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標）／ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））、基礎インスリンおよびアナログ（例えばＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６）、ＰＥＧ化インスリンリスプロ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリン＋Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）、速効型および短時間作用型インスリン（例えばＬｉｎｊｅｔａ（登録商標）、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標））、経口、吸入、経皮および舌下インスリン（例えばＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、インスリントレゴピル（ｔｒｅｇｏｐｉｌ）、ＴＰＭ−０２／インスリン、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）、経口インスリン、ＯＲＭＤ０８０１、ＮＮ１９５３、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、さらに、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体も含まれている。

【0047】

（ｂ）．グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストの例としては、リキシセナチド（ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エキセナチド／エキセンディン−４（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）／ＩＴＣＡ６５０、リラグルチド／Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ｒエキセンディン−４（ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（ＧＬＰ−１ Ｅｌｉｇｅｎ）、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0048】

（ｃ）．デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニスト
例えば：ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８。

【0049】

（ｄ）．デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニスト
デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストの例としては、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0050】

本発明の医薬製剤中に含めることができる他の適した活性医薬成分には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：
さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはそのアナログおよび膵ポリペプチド（ＰＰ）またはそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにキセニンおよびそのアナログ。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えば：アログリプチン／Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）、リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／Ｏｎｄｅｒｏ（登録商標）、／Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標）、サクサグリプチン／Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、シタグリプチン／Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）／Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）／Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、シタグリプチン＋メトホルミン／Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）／Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、アイルダグリプチン（ａｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、アエミグリプチン（ａｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネグリプチン、メログリプチン（ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４およびＡｒｉ−２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン（ＲＯ−４９９８４５２）、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、エルツグリフロジン（ＰＦ−０４９７１７２９）、ＥＧＴ−０００１４４２およびＤＳＰ−３２３５。
デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、デュアルＰＰＡＲアゴニスト（例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール）、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、グリピジド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ）、アミリンおよびアミリンアナログ（例えばプラムリンチド／Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））。
Ｇ−タンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト（例えばＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１）。
ＧＰＲ４０アゴニスト（例えばＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
ＧＰＲ１２０アゴニストおよびＧＰＲ１４２アゴニスト。
全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えばＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）。
ブロモクリプチン／Ｃｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１−ベータ−ＨＳＤ）の阻害薬（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼの活性化物質（例えばＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９、ＧＫ１−３９９、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＺＹＧＫ１）、ジアシルグリセリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬（例えばプラジガスタット（ｐｒａｄｉｇａｓｔａｔ）（ＬＣＱ−９０８）、ＬＣＱ−９０８）、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬（例えばトロデュスケミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ−２）アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーターおよびソマトスタチン受容体３アゴニスト（例えばＭＫ−４２５６）。

【0051】

また、１つまたはそれ以上の脂質低下剤、例えば：３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）阻害薬（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン）、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシン、ナイアシンの遅延放出製剤を含む）、ニコチン酸受容体１アゴニスト（例えばＧＳＫ−２５６０７３）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター（例えばアレグリタザール）、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、アセチル−ＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ）、胆汁酸−結合物質（例えばコレスチラミン、コレセベラム）、回腸胆汁酸輸送阻害薬（ＩＢＡＴ）（例えばＧＳＫ−２３３０６７２）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例えばロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド（ｇｒａｎｏｔａｐｉｄｅ））、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）のモジュレーター（例えばＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体上方制御物質、例えば肝選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト（例えばエピロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチロム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害薬（例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５）またはＡＢＣ１制御物質、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害薬（例えばダラプラジブ／Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、バレスプラジブ、リラプラジブ）、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー（例えばＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２、ＶＲＸ−ＨＤＬ、ＶＲＸ−１２４３、ＶＩＲｘＳＹＳ）、コレステロール合成阻害薬（例えばＥＴＣ−１００２）および脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）ならびにオメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体（例えばイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６）も、活性医薬成分として適している。

【0052】

医薬製剤中に含めることができる他の適した活性医薬成分としては、限定されるわけではないが：
シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト（例えばＴＭ−３８８３７）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）アンタゴニスト（例えばＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えばＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリト、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えばＰＰ−１４２０）、ベータ−３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５−ヒドロキシトリプタミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体のアゴニスト（例えばロルカセリン）、またはブプロピオン／ナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標））、ブプロピオン／ゾニサミド（Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチン、フェンテルミン／トピラメート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））の組合せ、リパーゼ阻害薬（例えばセチリスタット／Ｃａｍｅｔｏｒ（登録商標））、血管新生阻害薬（例えばＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばＨＰＰ−４０４）、ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬（例えばＴＴＰ−４３５）、三重モノアミン取り込み阻害薬（ドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み）（例えばテソフェンシン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（例えばベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ））、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤（例えばＣＰ−４０４）および線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えばＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはペプチド−１を標的とするプロヒビチン（例えばＡｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））を含む肥満処置のための１つまたはそれ以上の活性物質が含まれる。

【0053】

医薬製剤中に含めることができるさらなる適した活性医薬成分としては：
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬などまたは適切なそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0054】

本明細書で使用される、「インスリンのアナログ」および「インスリンアナログ」という用語は、天然のインスリン中に存在する少なくとも１つのアミノ酸残基を欠失することによっておよび／もしくは置換することによって、ならびに／または少なくとも１つのアミノ酸残基を付加することによって、天然のインスリンの構造から、例えばヒトインスリンの構造から形式的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。付加および／または置換されたアミノ酸残基は、コード化可能なアミノ酸残基もしくは他の天然の残基、またはまったくの合成アミノ酸残基のいずれかでありうる。インスリンのアナログの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：
（ｉ）．「インスリンアスパルト」は、プロリンであるヒトインスリン中のアミノ酸Ｂ２８（すなわちヒトインスリンのＢ鎖中の２８番のアミノ酸）が、アスパラギン酸によって置き換えられるように組換えＤＮＡ技術により作製される；
（ｉｉ）．「インスリンリスプロ」は、ヒトインスリンのＢ鎖のＣ末端上の最後から２番目のリシン残基とプロリン残基とが逆転するように組換えＤＮＡ技術により作製される（ヒトインスリン：Ｐｒｏ^Ｂ２８Ｌｙｓ^Ｂ２９；インスリンリスプロ：Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９）；
（ｉｉｉ）．「インスリングルリジン」は、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリシンと置き換えられ、かつＢ２９位のリシンがグルタミン酸と置き換えられている点でヒトインスリンと異なる；
（ｉｖ）．「インスリングラルギン」は、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンと置き換えられ、かつＢ鎖がカルボキシ末端で２つのアルギニンによって延長されている点でヒトインスリンと異なる。

【0055】

本明細書で使用される、「水性」という用語は、溶媒が水である溶液のことをおよび／または外部相が水である懸濁液のことをおよび／または分散相もしくは連続相が水である乳濁液のことをいう。

【0056】

本明細書で使用される、「緩衝剤」という用語は、別の酸または塩基を添加しても、溶液、懸濁液および／または乳濁液の酸性度（ｐＨ）を指定された値の近くに維持するために使用する弱酸または弱塩基のことをいう。緩衝剤の機能は、酸または塩基を溶液に加えた場合にｐＨ値の急激な変化を防ぐことである。水溶液、懸濁液および／または乳濁液中で、緩衝剤は、弱酸とその共役塩基との混合物でまたは弱塩基とその共役酸との混合物で存在する。緩衝剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：炭酸水素ナトリウム；酢酸または酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛）；ホウ酸またはホウ酸塩；Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）またはその塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳ）またはその塩；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）およびその塩；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）およびその塩；Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタン−スルホン酸（ＡＣＥＳ）およびその塩；コラミンクロリド；ＢＥＳ；２−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロパン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）およびその塩；２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）およびその塩；アセトアミドグリシン；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシル−メチル）エチル）グリシン（トリシン）；グリシンアミド；２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸（ビシン）およびその塩；プロピオン酸塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）およびその塩；３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）およびその塩；生理食塩水−クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）緩衝液；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（同義語：ＴＲＩＳ、トリスアミン、ＴＨＡＭ、トロメタミン、トロメタモール、トロメタン）；クエン酸またはクエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウムおよび／またはリン酸塩を含む他のいかなる緩衝剤。

【0057】

また、アミノ酸（遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有する、例えばメチオニン、アルギニン）またはペプチド（遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有する）を緩衝剤として使用してもよい。本明細書で使用される、「緩衝剤」という用語は、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質も含む。インスリンアナログおよび／もしくはインスリン誘導体ならびに／またはプロタミンは、ペプチドまたはペプチドの誘導体であるので（すなわち、いずれも遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有するアミノ酸を含む）、これらは、ある種の緩衝能有することもあり、すなわち、緩衝剤ともみなされる。

【0058】

本明細書で使用される、「速効型インスリン」または「短時間作用型インスリン」という用語は、インスリンが介在する効果が、５〜１５分以内に開始されかつ３〜４時間活性であり続けるインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリンアスパルト；（ｉｉ）．インスリンリスプロ、および（ｉｉｉ）．インスリングルリジン。

【0059】

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその単語の変化形、例えば「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図するものではない。

【0060】

本明細書で使用される、「インスリンの誘導体」および「インスリン誘導体」という用語は、１つまたはそれ以上の有機置換基（例えば脂肪酸）が１つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している、天然のインスリンの構造から、例えばヒトインスリンの構造から形式的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。場合により、天然のインスリン中に存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸を、欠失していてもよいし、および／もしくはコード化不可能なアミノ酸を含めて他のアミノ酸によって置き換えてもよいし、またはコード化不可能なものを含めてアミノ酸を天然のインスリンに付加してもよい。インスリンの誘導体の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：
（ｉ）．Ｂ３０位のＣ末端トレオニンが除去され、かつＢ２９位のリシンのイプシロン−アミノ官能基に脂肪酸残基（ミリスチン酸）が結合された点でヒトインスリンと異なる、「インスリンデテミル」。（ｉｉ）．最後のアミノ酸がＢ鎖から欠失している点で、かつＬｙｓ^Ｂ２９からヘキサデカン二酸までグルタミルリンクが付加されることにより、ヒトインスリンと異なる「インスリンデグルデク」。

【0061】

本明細書で使用される、「ＦＧＦ−２１」という用語は、「線維芽細胞増殖因子２１」を意味する。ＦＧＦ−２１化合物は、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１のアナログ（「ＦＧＦ−２１アナログ」と呼ぶ）またはＦＧＦ−２１の誘導体（「ＦＧＦ−２１誘導体」と呼ぶ）であってもよい。

【0062】

本明細書で使用される、「製剤」という用語は、規定の成分を所定の量または割合で含む生成物、ならびに規定の成分を規定の量で組み合わせることから直接または間接的に得られる任意の生成物のことをいう。医薬製剤に関して、この用語は、１つまたはそれ以上の活性成分と場合により不活性成分を含む担体とを含む生成物を包含し、ならびに成分のいずれか２以上の組合せ、錯体形成もしくは会合から、または１つもしくはそれ以上の成分の解離から、または１つもしくはそれ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含する。一般に、医薬製剤は、活性医薬成分（すなわちインスリンのアナログおよび／または誘導体）と液体担体もしくは微粉固体担体または両方を共に均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬製剤は、疾患の経過または状態へ所望の効果を生じるように十分な活性医薬成分を含む。本明細書で使用される、「製剤」という用語は、溶液を、ならびに懸濁液または乳濁液をいうことができる。本明細書で使用される、「製剤」および「組成物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。医薬組成物は、所望の経口製品、非経口製品、直腸製品、経皮的製品または局所製品を得るように、適宜、成分を混合する、充填するかつ溶解することを含む製薬技術の慣用の手法に従って作られる。

【0063】

本明細書で使用される、「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト」という用語は、グルカゴン様ペプチド−１受容体でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。ＧＬＰ−１受容体アゴニストの例には、以下が含まれるが、これに限定されるわけではない：エキセナチド／エキセンディン−４、リラグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、ｒエキセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ。

【0064】

本明細書で使用される、「デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の両方でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニストの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：オキシントモジュリン、ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９およびＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８。

【0065】

本明細書で使用される、「ヒトインスリン」という用語は、その構造および性質が周知であるヒトホルモンのことをいう。ヒトインスリンは、２つのポリペプチド鎖（鎖Ａおよび鎖Ｂ）を有し、２つのポリペプチド鎖はシステイン残基、すなわちＡ鎖とＢ鎖との間でジスルフィド架橋によって連結している。Ａ鎖は、２１個のアミノ酸ペプチドであり、Ｂ鎖は３０個のアミノ酸ペプチドであり、２つの鎖は、３つのジスルフィド架橋：１つは、Ａ鎖の６位と１１位のシステイン間；２つ目は、Ａ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間；および３つ目は、Ａ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間、によって連結している。

【0066】

本明細書で使用される、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これらに限定されるわけではない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味するために使用される。「含む」および「含むが、これらに限定されるわけではない」は、同じ意味で使用される。

【0067】

本明細書で使用される、「等電点」（ｐＩ、ＩＥＰ）という用語は、特定の分子が正味の電荷を担持しないｐＨ値のことをいう。等電点は等電点電気泳動法を使用して決定することができるが、この泳動法は、異なる分子をそれらの等電点の差よって分離するための技術であり、かつ当分野で周知である。また、それは計算することもできる（例えば、ＬｅｖｅｎｅおよびＳｉｍｍｓ、「Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｏｉｎｔ」 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９２３年、８０１〜８１３頁を参照のこと）。

【0068】

本明細書で使用される、「キット」という用語は：
（ｉ）．活性医薬成分と少なくとも１つのさらなる活性医薬成分と場合により医療器具とを含む医薬製剤。少なくとも１つのさらなる活性医薬成分は、前記医薬製剤中に存在しもよく、すなわち、キットは１つまたはそれ以上のパッケージを含んでもよく、ここで、各パッケージは、２以上の活性医薬成分を含む１つの医薬製剤を含む。また、さらなる活性医薬成分はさらなる医薬製剤中に存在してもよく、すなわち、キットは２以上の医薬製剤の個別のパッケージを含んでもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、１つの活性医薬成分を含む；
または
（ｉｉ）．活性医薬成分と医療器具とを含む医薬製剤；
の１つのパッケージまたは１つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含む製品（例えば薬剤、キットオブパーツ）のことをいう。

【0069】

キットは、１つのパッケージのみを含んでいてもよく、または１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含んでいてもよい。例えば、キットは、規定の医薬製剤をそれぞれ含む、２以上のバイアルを含む製品（例えば薬剤）であってもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分を含む。例えば、キットは、（ｉ）．規定の医薬製剤を含むバイアルおよび（ｉｉ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む錠剤、カプセル剤、散剤または他のいかなる経口剤形をさらに含んでいてもよい。キットは、医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を投与する方法に関する指示のパッケージリーフレットを更に含んでいてもよい。

【0070】

本明細書で使用される、「医療器具」という用語は、疾患その他の状態を診断するか、予防するかまたは処置するのに使用され、かつ体内でまたは体表で薬理学的作用を通してその目的を達成することがない、任意の機器、装置、挿入物、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試薬または類似のもしくは関連する製品を意味する。本明細書で使用される、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプまたはインスリンペン型注射デバイスであってもよい。本明細書で使用される、医療器具は、機械的に、または電気機械的に駆動することができる。

【0071】

本明細書で使用される、特に明記しない限り、「または（ｏｒ）」という接続詞は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」の包括的な意味で使用され、かつ「いずれか／または（ｅｉｔｈｅｒ／ｏｒ）」の排他的な意味で使用されるものではない。

【0072】

本明細書で使用される、「ｐＨ」および「ｐＨ値」という用語は、溶液中の水素イオン活量の逆数の十進法による対数のことをいう。

【0073】

本明細書で使用される、「薬学的」という用語は、疾患の医学的な診断、治癒、処置および／または予防における意図された使用のことをいう。

【0074】

本明細書で使用される、「薬学的に許容される」という用語は、哺乳動物またはヒトによって生理学的に十分に許容されることをいう。

【0075】

本明細書で使用される、「プロタミン」という用語は、強塩基性のペプチドの混合物のことをいう。当初、それはサケおよび他種の魚の精子から単離されたが、現在では、バイオテクノロジーにより主に組換えで産生される。それは、２／３を超えるＬ−アルギニンを含む。プロタミンは、遊離塩基性側鎖を有するアミノ酸を含むので、ある種の緩衝能を有し、したがって緩衝剤とみなされる。プロタミンは、硫酸プロタミンおよび塩酸プロタミンとして使用することができる。

【0076】

濃度、量、溶解度、粒径、波長、ｐＨ値、質量、分子量、パーセントおよび他の数値的な日時については、本明細書において範囲のフォーマットで表現されるかまたは提示されることもある。このような範囲フォーマットは、単に便宜および簡潔のために使用されているものであり、したがって、範囲の限界として明確に述べられている数値を含むとともに、各数値および部分範囲が明確に述べられている場合と同様に、すべての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲も含むと柔軟に解釈すべきであることを理解しなければならない。

【0077】

本明細書で使用される、「持効型インスリン」という用語は、インスリンが介在する効果が０．５〜２時間以内に開始され、かつ約２４時間またはそれを超えて活性であり続ける、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリングラルギン；（ｉｉ）．インスリンデテミル、および（ｉｉｉ）．インスリンデグルデク。

【0078】

本明細書で使用される、「安定性」という用語は、活性医薬成分、特にインスリンアナログおよび／または誘導体の化学的および／または物理的安定性のことをいう。安定性試験の目的は、活性医薬成分または剤形の品質が、温度、湿度および光のようなさまざまな環境要因の影響下で経時的にどのように変化するかについての証拠を提供すること、ならびに活性医薬成分または剤形に関する有効期間および推奨保存条件を確立することである。安定性試験は、保存中に変化を受けやすい、ならびに品質、安全性および／または効能に影響を与える可能性がある、活性医薬成分の特色を試験することを含むことができる。試験には、適宜、物理的、化学的、生物学的、および微生物学的な特色、保存剤含量（例えば、抗酸化剤、抗菌保存剤）、ならびに機能性試験（例えば用量送達システムに関して）が含まれる。分析方法は、十分に妥当性が確認されかつ安定性を示しうる。一般に、安定性に関する活性医薬成分および／または剤形の有意な変化は、以下のように定義される：
・その初期値からの含量で５％の変化；または生物学的もしくは免疫学的方法を使用する場合は、力価に関する判定基準を満たしていない；
・いずれかの分解生成物がその判定基準を超える；
・外観、物理的特色および機能性試験（例えば、色、相、分離、再懸濁性、固化、硬度、１作動当たりの用量送達）に関して判定基準を満たしていない；しかし、加速条件下では物理的特色のいくつかの変化（例えば、坐剤の軟化、乳剤の融解）を、予想することができる；
ならびに、適宜、剤形に関して：
・ｐＨに関する判定基準を満たしていない；または
・１２投与単位で溶出に関する判定基準を満たしていない。

【0079】

また、安定性の評価の開始前に、確立された判定基準に対して有意な変化を評価することもできる。

【0080】

判定基準は、モノグラフ（例えば、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に関するモノグラフ、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）のモノグラフ、イギリス薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）のモノグラフなど）から、ならびに前臨床試験および臨床試験で使用した活性医薬成分および医薬製品の分析バッチから導くことができる。許容限界は、前臨床試験および臨床試験で使用した物質で観察されたレベルを考慮して提案しかつ正当化しなければならない。製品の特性は、目視による外観、純度、溶液／懸濁液の色および透明度、溶液中の目視できる微粒子、ならびにｐＨであってもよい。非限定的な例として、インスリンアスパルト製剤に関する適切な判定基準を下に示す：

【0081】

【表1】

【0082】

上に示した判定基準は、モノグラフの許容限界（例えば英国薬局方、第ＩＩＩ巻、２０１２年または、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ、３６巻（６）、２０１０年１１月−１２月）に基づいており、かつ／またはインスリン製剤の開発における広範な経験から導かれる。

【0083】

本明細書で使用される、「処置」という用語は、哺乳動物、例えばヒトの状態または疾患の任意の処置のことをいい、かつ（１）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発生を停止すること、（２）疾患または状態を軽減すること、すなわち、その状態を消失すること、または（３）疾患の症状を停止することが含まれる。

【0084】

本明細書で使用される、測定単位「Ｕ」および／または「国際単位」は、インスリンの血糖低下活性のことをいい、かつ（世界保健機構、ＷＨＯによれば）以下のように定義される：１Ｕは、（ＷＨＯによって定義される場合）ウサギ（２〜２．５ｋｇの体重を有する）の血糖値を１時間以内に５０ｍｇ／１００ｍＬに、および２時間以内に４０ｍｇ／１００ｍＬに低下させるのに十分な高度に精製されたインスリンの量に相当する。ヒトインスリンに関して、１Ｕは、約３５μｇに相当する（Ｌｉｌｌ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｉｎ ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ、１号、５６〜６１頁、２００１年）。インスリンアスパルトに関して、１００Ｕは、３．５ｍｇに相当する（製品情報ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））。インスリンリスプロに関して、１００Ｕは、３．５ｍｇに相当する（製品情報Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））。インスリングルリジンに関して、１００Ｕは、３．４９ｍｇに相当する（製品情報Ａｐｉｄｒａ（登録商標）カートリッジ）。インスリンデテミルに関して、１００Ｕは、１４．２ｍｇに相当する（製品情報Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））。インスリングラルギンに関して、１００Ｕは、３．６４ｍｇに相当する（製品情報Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））。

【0085】

本発明のさらなる実施態様には、以下が含まれる：

【0086】

一態様において、本発明は、（ａ）．インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体；および（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および（ｃ）．ソルビトール；および（ｄ）．場合によりプロタミンを含む医薬製剤を提供する。

【0087】

一態様において、本発明の医薬製剤は、水性医薬製剤である。

【0088】

一態様において、本発明の医薬製剤は、６．０から９．０まで範囲のｐＨ値を有する。

【0089】

一態様において、本発明の医薬製剤は、７．０から７．８まで範囲のｐＨ値を有する。

【0090】

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択されるインスリンのアナログを含む。

【0091】

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクであるインスリンの誘導体を含む。

【0092】

一態様において、本発明の医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在するインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。

【0093】

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンのアナログおよび／または誘導体１００Ｕ当たり０．０１００から０．０６００ｍｇまでの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。

【0094】

一態様において、本発明の医薬製剤は、塩化ナトリウムをさらに含む。

【0095】

一態様において、本発明の医薬製剤は、０．０１から６．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する塩化ナトリウムを含む。

【0096】

一態様において、本発明の医薬製剤は、０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在するプロタミンを含む。

【0097】

一態様において、本発明の医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。

【0098】

一態様において、本発明の医薬製剤は、抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。

【0099】

一態様において、本発明の医薬製剤は、（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；（ｆ）．インスリン；（ｇ）．ヒトインスリン；（ｈ）．インスリンのアナログ；および（ｉ）．インスリンの誘導体からなる群から選択される抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。

【0100】

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである。

【0101】

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンであり、ここで、速効型インスリンはインスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、持効型インスリンはインスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである。

【0102】

一態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；（ｂ）．ソルビトール３１．６２ｍｇ／ｍＬ；（ｃ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；（ｄ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．塩化ナトリウム０．５８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｈ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｉ）．水からなる。

【0103】

一態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；（ｂ）．ソルビトール３１．６２ｍｇ／ｍＬ；（ｃ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；（ｄ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬの；（ｅ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．塩化ナトリウム０．５８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｈ）．プロタミン０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；（ｉ）ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｊ）．水からなる。

【0104】

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造する方法であって、構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨに達するようにｐＨを調整し、最終的な容積に達するように水を加える、方法を提供する。

【0105】

一態様において、本発明は、（ａ）．本発明の医薬製剤；および（ｂ）．医療器具の個別のパッケージを複数含むキットを提供する。

【0106】

一態様において、本発明は、（ａ）．本発明の医薬製剤；および（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；および（ｃ）．場合により医療器具の個別のパッケージを複数含むキットを提供する。

【0107】

一態様において、本発明のキットは、抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。

【0108】

一態様において、本発明のキットは、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；（ｆ）．インスリン；（ｇ）．ヒトインスリン；（ｈ）．インスリンのアナログ；および（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。

【0109】

一態様において、本発明のキットは、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである。

【0110】

一態様において、本発明のキットは、インスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、ここで、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンであり、ここで、速効型インスリンはインスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、持効型インスリンはインスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクからなる群から選択される。

【0111】

一態様において、本発明は、真性糖尿病の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。

【0112】

一態様において、本発明は、高血糖症の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。

【0113】

一態様において、本発明は、血糖値を低下させることに使用するための医薬製剤またはキットを提供する。

【0114】

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における真性糖尿病を処置する方法を提供する。

【0115】

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における高血糖症を処置する方法を提供する。

【0116】

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における血糖値を低下させる方法を提供する。

【0117】

一態様において、本発明は、動物および／またはヒトに本発明の医薬製剤を投与するための医療器具を提供する。

【実施例】

【0118】

本発明を、以下の実施例によって説明する。しかし、本発明がこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解すべきである。

【実施例1】

【0119】

製造方法
（ａ）塩化亜鉛溶液
塩化亜鉛溶液は、塩化亜鉛２．００ｇを注射用水に溶解し、かつ１０００ｍＬの最終容積になるまで注射用水を加えることによって調製した。

【0120】

（ｂ）溶液Ａ
溶液Ａの最終的な組成を表１に示す：

【0121】

【表2】

【0122】

溶液Ａは、以下に記載したように調製した：
１．注射用水約１０００ｇから始めた。
２．常に撹拌しながら、リン酸水素二ナトリウムｘ７Ｈ_２Ｏ１８．８ｇ、塩化ナトリウム５．８ｇ、ソルビトール３１６．２ｇ、フェノール１５．０ｇおよびｍ−クレゾール１７．２ｇを溶解した。
３．溶液が約１８００ｇになるまで注射用水を加えた。
４．マグネティックスターラーを使用して、溶液を約１５分間撹拌した。
５．ｐＨを確認した（ｐＨは、８．６５、でなければならない）。ｐＨ値が８．６５でない場合、０．０３Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを前記範囲に調整した。
６．溶液が２０１５ｇ（２０００ｍＬ）になるまで注射用水を加えた。

【0123】

（ｃ）最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表２に示す：

【0124】

【表3】

【0125】

最終的な溶液は、以下に記載したように調製した：
１．注射用水３００ｍＬから始めた。
２．常に撹拌しながら、インスリンアスパルト７．０ｇを注射用水３００ｍＬに加えた（注射用水中のインスリンアスパルトの懸濁液が形成される）。
３．ｐＨ値を確認した。
４．０．０３Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を約３．１〜３．２に変化させてインスリンアスパルトを溶解した。
５．マグネティックスターラーを使用して溶液を約１５分間撹拌した。
６．常に撹拌しながら、塩化亜鉛溶液４１ｍＬを上記溶液に加えた。
７．溶液が６００ｇになるまで注射用水を加えた。
８．常に撹拌しながら、溶液Ａ４００ｍＬをゆっくりと注意深く加えた。
９．０．０３Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを７．４（７．２〜７．６の範囲）に調整した。
１０．溶液が２０１０ｇ（最終的な溶液の１００％に相当する）になるまで注射用水を加えた。

【0126】

品質管理：最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、ｐＨ値７．４を示した（プラス／マイナス０．２；２０〜２５℃で）。

【0127】

「Ｓａｒｔｏｐｏｒｅ Ｍｉｎｉｓａｒｔ ｈｉｇｈ ｆｌｏｗ」フィルター（フィルター材料：ポリエーテルスルホン；孔径：０．２μｍ；供給元：ザルトリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ））を使用して、最終的な溶液を滅菌濾過にかけた。

【0128】

滅菌濾過後の最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、２６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（プラス／マイナス３０）のモル浸透圧濃度を示した。

【0129】

滅菌濾過後の最終的な溶液を、適切なバイアルに充填した（容積：５および１０ｍＬ；１３ｍｍ；透明なガラス；ガラスタイプ１）。

【0130】

滅菌濾過後の最終的な溶液を含むバイアルは＋２℃から＋８℃の間で保存し、かつ遮光した。

【実施例2】

【0131】

製剤の管理
（ａ）分析方法
該当する場合、公定書に定められた分析試験法を使用して、試験を実施した。品質管理の概念は、ｃＧＭＰ要件ならびにＩＣＨプロセスの現状を考慮して確立されている。

【0132】

製剤を管理するために使用した、公定書外のクロマトグラフィー分析方法を以下にまとめる：

【0133】

性状
判定基準への適合に関していくつかの容器を目視により試験した。

【0134】

同定（ＨＰＬＣ）
活性成分の同一性は、逆相ＨＰＬＣ方法を使用して薬物製剤サンプルの保持時間を、標準試料の保持時間と比較することによって保証した。また、この方法は、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤ｍ−クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。

【0135】

定量法（ＨＰＬＣ）
試験は、逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実施した。また、この方法は、同定に、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤ｍ−クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ１８、粒径５μｍ、孔径１００Å（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ）、＋３５℃でサーモスタット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相Ａ：硫酸ナトリウムを水に溶解した、１４ｇ／ｍＬ、リン酸および水酸化ナトリウムを使用してｐＨ３．４に調整した。移動相Ｂ：水／アセトニトリル（５０：５０ｖ／ｖ）。勾配を表３に示す。

【0136】

【表4】

【0137】

流速：１．０ｍＬ／分。注射容積：１０μＬ。検出：２１４ｎｍ（活性成分に関して）および２６０ｎｍ（ｍ−クレゾールおよびフェノールに関して）。一般的な実施時間：６０分。
活性成分、ｍ−クレゾールおよびフェノールの含量は、外部標準によって算出した。不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。
試験液：製剤は、なんら希釈せず、またはさらなる処置を行わずに使用した。

【0138】

関連化合物および不純物（ＨＰＬＣ）
関連化合物および不純物の確認試験に関しては、「定量法（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。関連化合物および不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。

【0139】

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）
高分子量タンパク質は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して決定した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＨＭＷＰ、粒径５〜１０μｍ、孔径１２〜１２．５ｎｍ（３００ｍｍ×７．８ｍｍ）、室温でサーモスタット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相：アルギニン溶液（１ｇ／Ｌ）６５０ｍＬを、アセトニトリル２００ｍＬおよび氷酢酸１５０ｍＬと混合した。定組成溶離流速：１．０ｍｌ／分。注射容積：１００μＬ。検出：２７６ｎｍ。典型的な実行時間：３５分。
ＨＭＷＰは、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。試験液：製剤は、なんら希釈せずにまたはさらなる処置なしで使用した。

【0140】

抗菌保存剤の定量法
ｍ−クレゾールおよびフェノールの含量確認試験に関しては、「定量法（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。ｍ−クレゾールおよびフェノールは、外部標準によって算出した。

【0141】

（ｂ）分析方法の妥当性確認
同定の確認試験、定量法、関連化合物および不純物に関する製剤のＨＰＬＣ分析方法については妥当性を確認して、特異性、直線性、検出限界および定量限界、真度、精度ならびに範囲を実証した。

【0142】

（ｃ）判定基準の設定根拠
前に示した試験および判定基準は、ＩＣＨのＱ６Ｂおよび公開されたモノグラフ、得られた分析結果、使用した方法の精度、薬局方および／または規制当局のガイドラインに基づいて選択されており、かつこの開発段階での標準限界と一致するものである。

【実施例3】

【0143】

製剤の安定性
（ａ）製剤の安定性
製剤の安定性試験は、以下の表に記載された安定性試験計画書の概要に従って開始した。安定性バッチの組成および製造方法は、その物質の代表例であった。ＩＣＨガイドラインに従って、長期、加速および苛酷試験条件下で、保存に関して、安定性プロファイルを評価した。挿入ディスクおよびフリップオフ式の蓋を有するフランジキャップを備えたガラスバイアル中にサンプルを詰め、保存した。この包装物質を使用して得られた安定性データは、両包装形状（１０ｍＬガラスバイアルおよび３ｍＬカートリッジ）に関する予備的な有効期間および保管指示のための代表例であった。
製剤に関する進行中の安定性試験から６ヵ月の安定性データが利用可能である。

【0144】

【表5】

【0145】

安定性試験では以下の試験を実施した：外観、含量、関連不純物、高分子量タンパク質、ｐＨ、粒状物質（目視できる粒子および目視できない粒子）、抗菌保存剤（ｍ−クレゾールおよびフェノール）の含量、亜鉛（ＩＩ）の含量。＋５℃の長期保存条件で６ヵ月の保存後、物理的および化学的性質に関する検査により、推奨された保存条件で保存した場合の製剤の安定性が確認された。関連不純物については非常に僅かな変化のみが観察された。

【0146】

加速条件で（＋２５℃／６０％ＲＨで６ヵ月）保存した場合、関連不純物および高分子量タンパク質が増加し、かつ３ヵ月後規格範囲外であることがわかった。加速条件で（＋４０℃／７５％ＲＨで１ヵ月）保存した場合、関連不純物の１つが判定基準を超えて増加した。活性成分の含量は低下したが、＋４０℃での保存１ヵ月後規格判定基準内であることがわかった。微生物保存剤、ｍ−クレゾールおよびフェノールの含量は、加速条件下で基本的に不変のままであった。

【0147】

光曝露で保存した場合（ＩＣＨガイドラインによる１日間日光試験および１４日間の室内光試験）、関連不純物（他の不純物の総量）および高分子量タンパク質は判定基準を超えて増加した。活性成分、ｍ−クレゾール、およびフェノール含量は、光安定性試験の後基本的に不変のままであった。

【0148】

製剤の安定性試験の本結果により、製剤の化学的および物理的安定性を確認することができた。

【0149】

表５〜８は、長期安定性の結果を示しており、ここで、バッチ番号「＿００２６」とは、本発明による製剤である。

【0150】

本明細書で特許請求する製剤の安定性は、優れた化学的および物理的安定性を示しており、この安定性によって前記水性医薬製剤は、所定の有効期間を有する医薬製品として適している。

【0151】

【表6】

【0152】

【表7】

【0153】

【表8】

【0154】

【表9】

【0155】

【表10】

【0156】

【表11】

【0157】

【表12】

【0158】

【表13】