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特許6653036新規抗真菌５，６−ジヒドロ−４−［（ジフルオロエチル）フェニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび４−（ジフルオロエチル）フェニル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6653036

(24)【登録日】2020年1月28日

(45)【発行日】2020年2月26日

(54)【発明の名称】新規抗真菌５，６−ジヒドロ−４−［（ジフルオロエチル）フェニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび４−（ジフルオロエチル）フェニル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

C07D 487/04 20060101AFI20200217BHJP

A61K 31/5517 20060101ALI20200217BHJP

A61P 31/10 20060101ALI20200217BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 152

A61K31/5517

A61P31/10

【請求項の数】5

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2019-57689(P2019-57689)

(22)【出願日】2019年3月26日

(62)【分割の表示】特願2017-170727(P2017-170727)の分割

【原出願日】2011年6月1日

(65)【公開番号】特開2019-112460(P2019-112460A)

(43)【公開日】2019年7月11日

【審査請求日】2019年3月29日

(31)【優先権主張番号】10165076.0

(32)【優先日】2010年6月7日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木康仁

(72)【発明者】

【氏名】リーベン・メールポール

(72)【発明者】

【氏名】ルイ・ジユール・ロジエ・マリー・マース

(72)【発明者】

【氏名】ケリー・ドウ・ウイツト

【審査官】山本吾一

(56)【参考文献】

【文献】特表２００４−５１２３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００５年，１５，３４５３−３４５８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ−ａ）の化合物またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＶ）の化合物を、酸Ｈ⁺Ｘ^-との反応により、式（ＩＩＩ）の塩に転化すること、および
前記式（ＩＩＩ）の前記塩を、式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させること
を含む、方法。

【化1】

［ここで
Ｒ^１は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ^２は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ^５は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ^６は水素若しくはフルオロである；または
Ｒ^１はクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ^２はクロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ^５は水素若しくはフルオロであり、およびＲ^６は１，１−ジフルオロエチルである。］

【請求項2】

式（Ｉ−ａ）の化合物またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させること、および
形成されたイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ+Ｘ-の存在下で環化させること
を含む、方法。

【化2】

【請求項3】

式（Ｉ−ａ）の化合物またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
式（Ｉ−ｂ）の化合物を還元すること
を含む、方法。

【化3】

【請求項4】

式（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
式（Ｉ−ａ）の化合物を酸化すること
を含む、方法。

【化4】

【請求項5】

式（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物の分子内環化を含む、方法。

【化5】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対し活性の新規抗真菌５，６−ジ
ヒドロ−４−［（ジフルオロエチル）フェニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４
］ベンゾジアゼピンおよび４−（ジフルオロエチル）フェニル−６Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物
の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品と
しての前記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

皮膚糸状菌は、動物およびヒトで皮膚疾患を共通して生じる３種類の真菌の群の普遍的
標号である。これらのアナモルフィック（無性生殖若しくは不完全菌）属は、小胞子菌属
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）
および白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）である。これら３属に約４０種が存在する
。

【0003】

皮膚糸状菌は、角質化した物質から栄養素を得るそれらの能力により皮膚、毛髪および
爪の感染症を引き起こす。該生物体はケラチン組織にコロニー形成し、そして炎症が代謝
副産物に対する宿主応答により生じられる。それらは通常、免疫適格性宿主の生存可能な
組織を浸透するそれらの不能のため表皮の角質化層に制限される。しかしながら、ときに
、該生物体は皮下組織に侵襲して禿瘡発生をもたらすのである。侵襲は軽度から重度まで
の範囲にわたる宿主応答を導き出すのである。酸プロテアーゼ、エラスターゼ、ケラチナ
ーゼおよび他のプロテイナーゼが、報告によれば病原性因子として作用する。

【0004】

全身性真菌感染症（ＳＦＩ）は、悪性疾患を処置するための治療的介入からしばしば生
じる低下された免疫を伴う患者を最も普遍的に冒す、生命を脅かす状態である。現代の病
院におけるＳＦＩの数は増加し続け、そしてＳＦＩに関与している多様な真菌の数は多く
かつなお増加している。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかか
わらず、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐ
ｅｒｍｕｍ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、ならびに接合菌綱（Ｚ
ｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）およびケカビ属（Ｍｕｃ
ｏｒ）スピーシーズのような他のカビによる感染症の増大された発生率が存在している。
全部のこれらの感染症を非常に良好に処置する効果的治療薬は、従って非常に広範な活性
スペクトルを有する必要がある。過去数十年に、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケ
トコナゾールおよび静脈内若しくはリポソームのアムホテリシンＢがＳＦＩで使用され、
そしてこれらの剤の全部はスペクトル、安全性若しくは投与の容易さに関してそれらの限
界を有する。より最近、第三世代のアゾールが検討されており、そして市場に導入されて
集中治療室での治療の選択肢を改良した。ボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ^TM）およびポサコ
ナゾール（Ｎｏｘａｆｉｌ^TM）は、臨床の適切な投薬量で、カンジダ症、アスペルギルス
症のような生命を脅かす侵襲性ＳＦＩ、およびフザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）の種に
よる感染症に対する処置の大きな改良を示す。さらに、ポサコナゾールは新興接合菌綱（
Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）スピーシーズにより引き起こされる感染症に対する有効性を示
す。真菌細胞壁中の１，３−β−グルカン合成の非競合的阻害剤であるアニデュラファン
ギン、カスポファンギンおよびミカファンギンのようなエキノキャンディンは、カンジダ
属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズおよびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）
スピーシーズに対し高い有効性を表すが、しかしクリプトコックス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）若しくは接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔ
ｅｓ）スピーシーズに対する活性を表さない。全部の抗真菌薬のうち、アゾールは、真菌
におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素１４−α−デメチラーゼの阻害を介し
て最も広範な抗真菌スペクトルを表す化合物の独特な１分類をなお表す。

【0005】

爪真菌症は爪の最も普遍的な疾患であり、そして全部の爪の異常の約半分を構成する。
爪真菌症の罹患率は成人集団で約６〜８％である。爪真菌症の原因病原体は皮膚糸状菌、
カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビを包含する。皮膚糸状菌は、
温帯の欧米諸国の爪真菌症の最も普遍的に原因の真菌であり；一方、カンジダ属（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビは熱帯および亜熱帯でより頻繁に関与している。
紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）は爪真菌症に関与する最も普遍
的な皮膚糸状菌である。関与しうる他の皮膚糸状菌は、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙ
ｔｏｎｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ
ｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｉｏｌａｃｅｕ
ｍ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン
トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトンソ
ウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）およびトリコフィトン
ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）である。他の原因
病原体は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビ、具体的にはカビ
産生（ｍｏｕｌｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）
（ネオシタリジウム属（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）もまた）、スコプラリオプシス
属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
）のメンバーを包含する。

【0006】

５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは非特許
文献１；非特許文献２；および非特許文献３に記述されている。これらの参考文献に開示
される化合物は全部、フェニル部分に４位に異なる置換を有し、そしてさらに生物学的活
性はこれらの参考文献のいずれにも報告されなかった。

【0007】

特許文献１は４−置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベン
ゾジアゼピンを抗真菌化合物の新たな１分類として記述する。しかしながら、特許文献１
はフェニル部分の４位の本置換パターンを明確に開示しない。

【0008】

多くの薬物化合物は、所望の治療特性を有する一方、それらの乏しい水溶解性により非
効率的に使用される。従って、例えば、こうした化合物が経口投与される場合、該薬物の
小部分のみが胃腸管の通過の間に血液中に取り込まれる。結果として、十分な薬物取り込
みを達成するために、高用量の該薬物化合物を投与すること、薬物投与の期間を延長する
こと、若しくは該薬物化合物の頻繁な投与を行うことが必要になりうる。事実、薬物の乏
しい溶解性およびこれゆえに乏しい生物学的利用性が、乏しく可溶性の薬物の代わりに使
用されるための代替薬物、おそらく望ましくない副作用をもつものまたは（例えば注入（
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）若しくは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による）侵襲的投与を必要とす
るものを生じさせうる。

【0009】

従って、十分に高い治療的有効性および十分に低い毒性若しくは他の副作用を維持して
、広範な抗真菌スペクトルをもつより生物学的利用性の化合物を製造すること若しくは有
用な代替化合物を提供することが、本発明の一目的である。

【0010】

予期せぬことに、本発明の抗真菌化合物若しくは本発明の化合物の一部は、従来技術で
開示された化合物と比較して、改良された代謝安定性特性、改良されたＰＫ（薬物動態）
特性、改良された溶解性、低下されたチトクロームＰ４５０傾向（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）
、若しくは改良された生物学的利用性を有しうる。

【0011】

本発明の化合物はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤として有用である。

【0012】

従って、従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良するための抗真菌活性をもつ新
規化合物を提供する、または有用な一代替を提供することが、本発明の一目的である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】第ＷＯ０２／３４７５２号明細書

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、２７３２−２７３４（１９７１）

【非特許文献2】Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１３、７１１−７１６（１９７６）

【非特許文献3】Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１６、２４１−２４４（１９７９）

【発明の概要】

【0015】

本発明の化合物が抗真菌化合物として有用であることが見出された。

【0016】

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：

【0017】

【化1】

【0018】

およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ¹は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は水素であるか；
若しくは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶は水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵は水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶は１，１−ジフルオロエチルである
］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0019】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物
にも関する。

【0020】

本化合物はｉｎｖｉｖｏで真菌と闘うための有用な剤である。

【0021】

本発明に記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真
菌感染症および爪真菌症の処置若しくは予防で有用でありうる。

【0022】

本発明に記述される新規化合物は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ、例え
ば鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダグラブラタ（Ｃａ
ｎｄｉｄａｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダクルセイ（Ｃａｎｄｉｄａｋｒｕｃｅｉ
）、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジ
ダケフィル（Ｃａｎｄｉｄａｋｅｆｙｒ）、カンジダトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄ
ａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシー
ズ、例えばアスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ
）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃ
ｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐ
ｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔ
ｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例
えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏ
ｓｐｏｒｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ
、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅
色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトンクインケアナ
ム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトントンズラ
ンス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトンベルコーズ
ム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐ
ｈｙｔｏｎｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｉｎｔｅ
ｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトンソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓ
ｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリ
ウムソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）、フザリウムオキシスポラム（Ｆｕ
ｓａｒｉｕｍｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウムプロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕ
ｍｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウムベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピー
シーズ、例えばリゾムコールミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、リゾ
ムコールプシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコールシルシネ
ロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏ
ｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプスオリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、
リゾプスミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；癜風菌（Ｍ
ａｌａｓｓｅｚｉａｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピ
ーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃ
ｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）ス
ピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄ
ｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄ
ｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウムプロリフィカンス（Ｓ
ｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペ
ニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラス
トシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性
でありうる。

【0023】

本化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適するということ
になる。

【0024】

本発明はまた、真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物にも関する。

【0025】

本発明の化合物若しくは該化合物の一部の一利点は、従来技術で開示された化合物と比
較してのそれらの高められた生物学的利用性、改良された代謝安定性特性、改良されたＰ
Ｋ特性、低下されたｈＥＲＧチャンネル阻害、若しくは低下されたチトクロームＰ４５０
傾向に存しうる。

【0026】

本発明は今やさらに記述されるであろう。以下の節に本発明の多様な局面をより詳細に
定義する。そのように定義される各局面は、逆に明確に示されない限りいずれの他の局面
（１若しくは複数）と組合せてもよい。具体的には、好ましい若しくは有利と示されるい
かなる特徴も、好ましい若しくは有利と示されるいかなる他の特徴（１個若しくは複数）
と組合せてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0027】

［発明の詳細な記述］
本発明の化合物の化学名は、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１
；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従って生成した。

【0028】

互変異性体の場合、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されること
が明白であるはずである。

【0029】

三環系中の原子は以下の式（ＸＸ）：

【0030】

【化2】

【0031】

に示されるとおり番号付けする。

【0032】

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物のいく
つかが１個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体と
して存在しうることが認識されるであろう。

【0033】

上および下で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体
異性体を包含することを意味している。

【0034】

下若しくは上の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「立体異性体（ｓｔｅ
ｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃｆｏｒｍ）」若しくは「立体化学異性体」という用語は互換性に
使用される。

【0035】

本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物のいず
れかとしての式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体を包含する。

【0036】

鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の
鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマ
ー（若しくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれ
らは鏡像として関係付けられない。ある化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基
はＥ若しくはＺ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場
合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、化学
的に可能である場合はいつも鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、
Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はカ
ーン・インゴルド・プレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はＲ若しくは
Ｓいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが
平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により呼称し得る。

【0037】

特定の一立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的
に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、
なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満の他の
異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定
される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式
（Ｉ）のある化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に
含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、こ
れは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。

【0038】

治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものであ
る。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に
許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容
できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。

【0039】

上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（
Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形
態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこ
うした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、
ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような
無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸
（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル
酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩
基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。

【0040】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理
によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩
の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど、有機塩基、例えば、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンお
よびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベン
ザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リ
シンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊
離酸の形態に転化し得る。

【0041】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶
媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アル
コール和物などである。

【0042】

下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従っ
て相互から分離し得る、鏡像異性体の混合物の形態、具体的には鏡像異性体のラセミ混合
物で合成されうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の一分離様式はキラルな固定相を使用
する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原
料の対応する純粋な立体化学異性体からもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に
起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造
方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発
原料を使用することができる。

【0043】

本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物は、その化学元素の全部の同位体の組合せを
含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわ
け式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体混合
物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、それは¹Ｈ、²Ｈ、³Ｈおよびそれらの
混合物を指すことが理解される。

【0044】

本発明の化合物は、従って、１個若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同
位体の１種により置換されている、放射標識化合物ともまた呼ばれる、放射活性化合物を
包含する１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位体を含む化合物およ
びそれらの混合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１
個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容でき
る塩も意味している。例えば、ある化合物は陽電子若しくはγ線を放射する放射活性同位
体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、³Ｈ原子若しくは¹²⁵Ｉ原子が置換される
ために選択すべき原子である。画像化のため、最も普遍的に使用される陽電子放射型（Ｐ
ＥＴ）放射活性同位体は¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏおよび¹³Ｎであり、その全部が加速器で製造さ
れかつそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射活性同位
体の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場に加速器を有する施設でそれらを
使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範
に使用されるものは¹⁸Ｆ、^99mＴｃ、²⁰¹Ｔｌおよび¹²³Ｉである。これらの放射活性同位
体の取り扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。

【0045】

具体的には、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から
選択される。具体的には、放射活性同位体は³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³
¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒの群から選択される。

【0046】

本明細および付属として付けられる請求の範囲で使用されるところの単数の形態「ある
（ａ、ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、文脈が別の方法で明瞭に指図しない限り複数
の参照物もまた包含する。例として、「ある化合物（ａｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の
化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。

【0047】

上述された用語および本明細で使用される他者は当業者に十分に理解されている。

【0048】

本発明の化合物の好ましい特徴を今や述べる。

【0049】

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：

【0050】

【化3】

【0051】

およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ¹は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は水素であるか；
若しくはＲ³およびＲ⁴は一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶は水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵は水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶は１，１−ジフルオロエチルである
］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0052】

一態様において、本発明は、
Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴が水素であるか；
若しくはＲ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶が水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵が水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶が１，１−ジフルオロエチルである
、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0053】

一態様において、本発明は、
Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²がクロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴が水素であるか；
若しくはＲ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶が水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵が水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶が１，１−ジフルオロエチルである
、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0054】

一態様において、本発明は、
Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶が水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵が水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶が１，１−ジフルオロエチルである
、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0055】

別の態様において、本発明は、
Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²が水素であり；
Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり；
Ｒ⁶が水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

【0056】

次の一態様において、本発明は、Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルでありかつＲ⁶が水素
若しくはフルオロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関
する。

【0057】

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ⁵が水素若しくはフルオロでありかつＲ⁶が１，
１−ジフルオロエチルである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せ
に関する。

【0058】

次の一態様において、本発明は、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方が水素以外である、他
の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0059】

特定の一態様において、本発明は、Ｒ²が水素、クロロ若しくはフルオロである、他の
態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0060】

別の態様において、本発明は、Ｒ³およびＲ⁴が水素である、他の態様のいずれか若しく
は他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0061】

別の態様において、本発明は、Ｒ¹若しくはＲ²が７位にありかつ水素以外である、他の
態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0062】

別の態様において、本発明は、Ｒ¹が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；
具体的には、Ｒ¹が７位にありかつクロロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様
のいずれかの組合せに関する。

【0063】

別の態様において、本発明は、
Ｒ¹が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；具体的にはＲ¹が７位にありかつク
ロロであり；および
Ｒ²が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチル；具体的に
はクロロ、フルオロ若しくはメチル；より具体的にはクロロ若しくはフルオロ；なおより
具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0064】

別の態様において、本発明は、Ｒ²が７位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチル
である、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0065】

別の態様において、本発明は、
Ｒ²が７位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチルであり；および
Ｒ¹が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ若しくはフルオロ；具体的にはクロロ
若しくはフルオロ；より具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0066】

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成する、他
の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。

【0067】

次の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
（４Ｓ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（４Ｓ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
（４Ｒ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（４Ｒ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−メチル−６Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−７−フルオロ−６
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−７，９−ジフルオ
ロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］
−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−９−
フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−メチル−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−７−フルオロ−６
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−９−
フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−フルオロ−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−７，９−ジフルオ
ロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
を含んでなる群から選択される。

【0068】

なお他の一態様において、式（Ｉ）の化合物は７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフ
ルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで
ある。

【0069】

上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみな
される。

【0070】

本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群の製造方法も包含する。

【0071】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群は下述されるところの段階の連続により製造し
得る。それらは一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段
により製造されるかのいずれかの出発原料から製造される。本発明の化合物は、有機化学
の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。

【0072】

本発明の化合物はスキーム１に従って製造し得る。すなわち

【0073】

【化4】

【0074】

Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって余分の結合を形成する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式
（Ｉ−ｂ）により表される）は、技術既知のアミンからイミンへの酸化反応に従って、式
（Ｉ−ａ）により表される化合物から製造し得る。これらの酸化反応は、式（Ｉ−ａ）の
化合物を、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）若しくはトリクロロメタ
ンのような反応不活性溶媒中、例えば四酢酸鉛若しくは二酸化マンガンのような酸化剤と
反応させることにより実施しうる。該反応速度は攪拌することおよび場合によっては反応
混合物を加熱することにより高め得る。

【0075】

あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体の分子内環化により製造し得る
。例えばＰＯＣｌ₃のような酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体中のアミドはＣ求電子試
薬として機能して環閉鎖をもたらし得る。該反応は例えばＤＣＭのような適する溶媒中で
実施しうる。攪拌および加熱が反応の速度を高めうる。

【0076】

式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体から、式（ＸＩ）の酸Ｈ⁺Ｘ^-との反応に
よりそれを塩（ＩＩＩ）に転化すること、および式（ＩＩＩ）の前記塩を、高温、好まし
くは還流温度でアルコール例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イ
ソプロパノールのような適切な溶媒中で式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させることによ
り、製造し得る。

【0077】

あるいは、式（ＩＶ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと最初に反応させることが
でき、そしてかように形成されるイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ⁺Ｘ^-の存在下で式（Ｉ−ａ）
の化合物に環化させてもよい。

【0078】

あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物は当業者に公知の方法を使用することによる式（Ｉ−
ｂ）の化合物の還元により得ることができる。

【0079】

式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反
応により製造しうる。前記反応は、典型的には１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３
−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング剤の存在下で実施しうる
。該反応はトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）（Ｅｔ₃Ｎ）のような塩基お
よび例えばＤＣＭのような適する溶媒の存在下で実施しうる。あるいは、（ＸＩＩＩ）の
酸塩化物誘導体若しくは（ＸＩＩＩ）の反応性エステル誘導体もまた、式（ＩＩ）の中間
体を製造するためにこの型の反応で使用し得る。

【0080】

式（ＸＩＩＩ）の中間体またはその酸塩化物若しくはエステル誘導体は当業者により容
易に製造され得る。

【0081】

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の１−（２−シアノフェニル）ピロ
ール誘導体を還元することにより製造する。例えば：
１．ＬｉＡｌＨ₄／ＴＨＦ［Ｓ．Ｒａｉｎｅｓ、Ｓ．Ｙ．ＣｈａｉとＦ．Ｐ．Ｐａｌｏ
ｐｏｌｉ；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１３、７１１−７１６（
１９７６）］
２．ｉ．ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ^(R)）
７０％ｗ／ｗトルエン、ＲＴ：
ｉｉ．ＮａＯＨ１０％、ＲＴ［Ｇ．Ｗ．Ｈ．ＣｈｅｅｓｅｍａｎとＳ．Ｇ．Ｇｒ
ｅｅｎｂｅｒｇ；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１６、２４１−２
４４（１９７９）］
３ａ．ｉ．ＫＢＨ₄／ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ₂Ｏ；ｉｉｉ．ＨＣｌ［Ｐ．Ｔ
ｒｉｎｋａ、Ｐ．ＳｌeｇｅｌとＪ．Ｒｅｉｔｅｒ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．
、３３８、６７５−６７８（１９９６）］
３ｂ．ボラン−硫化ジメチル（１：１）、ＴＨＦ
４ａ．ＲａＮｉ（ラネーニッケル）／Ｈ₂
４ｂ．ＲａＮｉ／チオフェン溶液／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）
のような当業者に公知のいくつかの手順を使用してニトリル官能基を還元しうる。なお他
の公知のニトリル官能基還元方法もまた使用しうる。

【0082】

式（Ｖ）の中間体は、順に、商業的に入手可能であるか、あるいは、例えば、高温、好
ましくは還流温度でジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶
媒中４−クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下、または氷酢酸のような酸性溶媒中で
式（ＶＩ）の２−アミノベンゾニトリル誘導体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラ
ンで処理することにより、容易に製造し得る。あるいは、式（Ｖ）の中間体は式（Ｘ）の
中間体からもまた製造し得る。典型的には、ＨａｌｏがＢｒ、Ｉ、Ｃｌ若しくはＦと定義
される式（Ｘ）の中間体を、典型的にはＤＭＦのような適する溶媒中例えばＣｓ₂ＣＯ₃若
しくはＮａＨのような塩基の存在下でピロールと反応させる。

【0083】

あるいは、式（ＩＶ）の中間体は、例えばＴＨＦのような適する溶媒中ボラン−硫化ジ
メチル（１：１）で式（ＶＩＩ）の中間体を処理することにより製造しうる。該反応は典
型的にはＨＣｌのような酸の存在下で実施し得る。反応が進行した後に該反応混合物をＮ
ａＯＨのような適する塩基で塩基性化し得る。該反応は高温、好ましくは還流温度で実施
し得る。

【0084】

式（ＶＩＩ）の中間体は式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造し得る。式（ＶＩＩＩ）の中
間体はＨＯＢｔおよびＥＤＣＩの存在下にＮＨ₃．Ｈ₂Ｏのような窒素源と反応させ得る。
この型の反応は典型的にＤＭＦのような適する溶媒中で実施し得る。反応混合物の攪拌が
反応の速度を高めうる。

【0085】

式（ＶＩＩＩ）の中間体は、高温、好ましくは還流温度で４−クロロピリジン塩酸塩の
ような酸の存在下のジオキサンのような不活性溶媒中で式（ＩＸ）の中間体をテトラヒド
ロ−２，５−ジメトキシフランで処理することにより容易に製造し得る。あるいは、（Ｉ
Ｘ）の反応性エステル誘導体もまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造するためのこの型の
反応で使用し得る。

【0086】

全部の出発原料は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造し得る
。

【0087】

全部のこれらの製造法において、反応生成物を反応媒体から単離することができ、そし
て必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術
分野で公知の方法論に従ってさらに精製しうる。具体的には、立体異性体を、例えば双方
とも日本のダイセル化学工業（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
，Ｌｔｄ）から購入されるＣｈｉｒａｌｐａｋ^(R) ＡＤ（アミロース３，５ジメチルフ
ェニルカルバメート）若しくはＣｈｉｒａｌｐａｋ^(R) ＡＳのようなキラルな固定相を
使用してクロマトグラフィーで単離し得る。

【0088】

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得るこ
とができる。鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の光学活性の酸との選択的結晶
化により相互から分離しうる。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマ
トグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体異性体は適切な出発原料の対応する
純粋な立体異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体選択的若しくは立体特異的に
起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体選択的若し
くは立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法はキラルに純粋な出
発原料を有利に使用することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内
に包含されることを明らかに意図している。

【0089】

キラルに純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は化合物の好ましい一群を形成する。従って、
キラルに純粋な形態の中間体およびそれらの塩の形態が式（Ｉ）のキラルに純粋な化合物
の製造でとりわけ有用である。また、中間体の鏡像異性体の混合物は、対応する配置をも
つ式（Ｉ）の化合物の製造で有用である。

【0090】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、二相性病原体、皮膚糸状菌、接合菌、無色不完全菌、黒色糸状不
完全菌、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。

【0091】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、二相性病原体、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。

【0092】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物はカビに対し活性でありうる。

【0093】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ、例えば鵞口瘡カン
ジダ（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダグラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ
ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダクルセイ（Ｃａｎｄｉｄａｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ
パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダケフィル
（Ｃａｎｄｉｄａｋｅｆｙｒ）、カンジダトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐ
ｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばア
スペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アス
ペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒ
ｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏ
ｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子
菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ
ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡
白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトンクインケアナム（Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｙｔｏｎｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトントンズランス（Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトンベルコーズム（Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔ
ａｌｅ）、トリコフィトンソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓｏｕｄａｎｅ
ｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウムソラニ
（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）、フザリウムオキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウムプロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウムベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍｖｅｒｔｉ
ｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例え
ばリゾムコールミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコールプ
シラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコールシルシネロイデス（Ｍ
ｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピ
ーシーズ、例えばリゾプスオリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、リゾプスミ
クロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅ
ｚｉａｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペ
シロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒ
ｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；
シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉ
ｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉ
ｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウムプロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐ
ｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）ス
ピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム
マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス
属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性でありうる。

【0094】

【0095】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペル
ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆ
ｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ
胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば
毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌
（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトンクインケアナム（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトントンズランス（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトンベルコーズム（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｉｎｔｅｒｄｉｇ
ｉｔａｌｅ）、トリコフィトンソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓｏｕｄａ
ｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウムソ
ラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）、フザリウムオキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉ
ｕｍｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウムプロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウムベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍｖｅｒ
ｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、
例えばリゾムコールミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール
プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコールシルシネロイデス
（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）
スピーシーズ、例えばリゾプスオリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、リゾプス
ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（
Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；
スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒ
ｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；
セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム
アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリ
ウムプロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリ
コデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍ
ａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）；
具体的には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペル
ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆ
ｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ
胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば
毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌
（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトンクインケアナム（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトントンズランス（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトンベルコーズム（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｉｎｔｅｒｄｉｇ
ｉｔａｌｅ）、トリコフィトンソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓｏｕｄａ
ｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウムソ
ラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）、フザリウムオキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉ
ｕｍｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウムプロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウムベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍｖｅｒ
ｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、
例えばリゾムコールミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール
プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコールシルシネロイデス
（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）
スピーシーズ、例えばリゾプスオリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、リゾプス
ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（
Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；
スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒ
ｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；
セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム
アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリ
ウムプロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリ
コデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍ
ａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）の
ような多様な真菌に対し活性でありうる。

【0096】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕ
ｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐ
ｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｕｍｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂ
ｒｕｍ）Ｂ６８１８３、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ
ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７およびセドスポリウムプロリフィカンス
（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７に対し活性
でありうる。

【0097】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕ
ｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐ
ｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｕｍｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂ
ｒｕｍ）Ｂ６８１８３、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ
ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７、セドスポリウムプロリフィカンス（Ｓ
ｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７、リゾプスオ
リゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）ＩＨＥＭ５２２３、リゾムコールミエヘイ（
Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）ＩＨＥＭ１３３９１およびムコールシルシネロ
イデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）ＩＨＥＭ２１１０５に対し活性で
ありうる。

【0098】

【0099】

【0100】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコッ
クスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロ
トリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；小胞子菌属（Ｍ
ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ
；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；
とりわけ、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；
アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックスネオフ
ォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；小胞子菌属（Ｍｉｃ
ｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；セ
ドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；
より具体的には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプト
コックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；小
胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）
スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。

【0101】

【0102】

【0103】

【0104】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）、アスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕ
ｓ）、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒ
ｍａｎｓ）、スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ
）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐ
ｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａ
ｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウムプロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒ
ｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
具体的には、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）
、アスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリ
プトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）
、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐ
ｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウムプロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉ
ｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
より具体的には、アスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａ
ｔｕｓ）、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆ
ｏｒｍａｎｓ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウムアピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏ
ｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウムプロリフィカンス（Ｓｃｅ
ｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）
に対し活性でありうる。

【0105】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、皮膚、毛髪および爪を感染させる多様な真菌、ならびに皮下およ
び全身の真菌病原体に対し活性でありうる。

【0106】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、３種の皮膚糸状菌属、すなわち白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔ
ｏｎ）、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）およびエピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄ
ｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、とりわけ白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）および小胞子
菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）に対し活性でありうる。

【0107】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）
スピーシーズ；具体的にはイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白
癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；より具体的にはイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙ
ｔｅｓ）および紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）に対し活性であ
りうる。

【0108】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギ
ルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；具体的には毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕ
ｍｉｇａｔｕｓ）に対し活性でありうる。

【0109】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ）；紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）；アスペルギルス
属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルスフミガツス（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピー
シーズ；ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）ス
ピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；イヌ胞子菌
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）；スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔ
ｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびカンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄ
ａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対し活性でありうる。

【0110】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は皮膚糸状菌に対し活性でありうる。

【0111】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物はアスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉ
ｇａｔｕｓ）に対し活性でありうる。

【0112】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上のような多様な真菌
に対し活性でありうる。

【0113】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付
加塩および溶媒和物は、経口若しくは局所投与される場合に強力な抗真菌薬である。

【0114】

本発明の化合物はエルゴステロール合成阻害剤として有用でありうる。

【0115】

式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめら
れているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれら
に苦しめられることの予防方法が提供される。これゆえに、式（Ｉ）の化合物は医薬品と
しての使用のため提供される。真菌感染症の処置において有用な医薬品の製造での式（Ｉ
）の化合物の使用もまた提供される。式（Ｉ）のさらなる化合物が真菌感染症の処置での
使用のため提供される。

【0116】

本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、感染症の進行の遅延、中断、抑
止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全症状の完
全な排除を必ずしも示さない。

【0117】

本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならび
にその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。

【0118】

本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも
関する。

【0119】

本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体な
らびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。

【0120】

本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合
物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒
和物にも関する。

【0121】

本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌よりなる群から選択される
真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体
的には処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学
的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。

【0122】

本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関す
る。

【0123】

本発明はまた、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合
物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒
和物にも関する。

【0124】

本発明はまた、真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和
物にも関し、該真菌感染症は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ；アスペルギ
ルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックスネオフォルマンス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクスシェンキイ（
Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈ
ｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ
；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕ
ｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコール
シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒ
ｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｆｕｒｆｕｒ）；アク
レモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏ
ｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラ
フィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌ
ｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデ
ルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒ
ｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）
よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされ；
具体的には、該真菌感染症は、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐ
ｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプ
トコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；
スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮
糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒ
ｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；
フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏ
ｒ）スピーシーズ；ムコールシルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉ
ｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；アクレモニウム属（Ａｃ
ｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコ
プラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈ
ｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セド
スポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈ
ｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ
；ペニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；お
よびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択
される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされ；
なおより具体的には、該真菌感染症は、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉ
ｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色
白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルスフミガツス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）よりなる群から選択される真菌の１種
若しくはそれ以上により引き起こされる。

【0125】

本発明に記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真
菌感染症および爪真菌症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防
で有用でありうる。

【0126】

本発明に記述される新規化合物は、例えば、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、
全身性真菌感染症若しくは爪真菌症のような疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用
でありうる。

【0127】

本発明はまた、医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびに
その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。

【0128】

本発明はまた、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上に
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のための医薬品の製
造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸
若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。

【0129】

本発明の化合物は、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以
上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のため哺乳動物
、好ましくはヒトに投与し得る。

【0130】

式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の
１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症に苦しめられるヒトを包含する温
血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに苦しめられることの予防
方法が提供される。

【0131】

前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容で
きる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは
局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。

【0132】

こうした疾患の処置の当業者は、下で提示される試験結果から有効治療１日量を決定し
得るであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、具
体的には０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／
ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋ
ｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ま
しくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／
ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療上効果を達成するのに必要と
される、有効成分ともまたここで称される本発明の化合物の量はもちろん、個別的に、例
えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害
若しくは疾患とともに変動することができる。

【0133】

処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与方法で有効成分を投与することもま
た包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方さ
れる。本明細書に下述されるとおり、適する製薬学的製剤は、公知かつ容易に入手可能な
成分を使用して既知の手順により製造される。

【0134】

有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示す
ることが好ましい。

【0135】

本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若し
くは希釈剤を含んでなる、真菌感染症を処置若しくは予防するための組成物も提供する。

【0136】

担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領者にとって有害で
ないという意味で「許容でき」なければならない。

【0137】

真菌感染症を処置若しくは予防するのに適する本発明の化合物は、単独で、または１種
若しくはそれ以上の付加的な治療薬とともに投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物
および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤の投与、
ならびにそれ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および各付加的な治療
薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を錠剤若しくはカプ
セル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与してもよいか、または各剤を
別個の経口投薬製剤中で投与してもよい。

【0138】

それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的
形態に処方しうる。本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に
許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいずれかの
下位群若しくは組合せは、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物
として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。

【0139】

本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効量の有効成分としての場合によっては付
加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この
担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組
成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による若しくは吸入による投与
に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は水、グリ
コール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデ
ンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のよう
な通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、
錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、その場合固体の製薬学的担
体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅
菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる
。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含ん
でなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩
およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合
物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油
は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合
成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤
もまた製造することができ、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用
直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される
。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物
と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によって
は含んでなり、この添加物は皮膚に対する大きな有害な影響を導入しない。前記添加物は
皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するのに有用で
ありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤と
して、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する
塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性のため、水性組成物の製造で
より適する。

【0140】

経爪組成物は液体の形態にあり、また、爪の角質化した爪層中へのかつこれを通る抗真
菌薬の浸透に有利である浸透増強剤を場合によっては含んでなる。溶媒媒体は２から６個
までの炭素原子を有するアルコール例えばエタノールのような補助溶媒と混合された水を
含んでなる。

【0141】

製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために
、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロ
キシアルキル置換シクロデキストリン例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る
。また、アルコールのような補助溶媒が、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性お
よび／若しくは安定性を改良しうる。

【0142】

シクロデキストリンに対する有効成分の比は広範に変動してよい。例えば１／１００な
いし１００／１の比を適用しうる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比は
約１／１０から１０／１までの範囲にわたる。シクロデキストリンに対する有効成分のよ
り興味深い比は約１／５から５／１までの範囲にわたる。

【0143】

投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは０．０５から９９重量％まで、
より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％ま
での式（Ｉ）の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９
９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容で
きる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。

【0144】

非経口組成物について、また例えば溶解性を補助するための他成分例えばシクロデキス
トリンも包含しうる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキ
ストリン、または、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１
個若しくはそれ以上がＣ_1-6アルキル、具体的にはメチル、エチル若しくはイソプロピル
（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、具体的にはヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル若しくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アル
キル、具体的にはカルボキシメチル若しくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニ
ル、具体的にはアセチルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。
錯体形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／若しくは可溶化剤としてとりわけ注目すべ
きは、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−
ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピ
ル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびにとりわけ
２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。

【0145】

混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒ
ドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシク
ロデキストリン誘導体を示す。

【0146】

平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）がアンヒドログルコース１モルあたりのアルコキシ単位の平
均モル数の尺度として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位
あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気
共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような多様な分析技術に
より決定し得る。使用される技術に依存して、わずかに異なる値が１種の所定のシクロデ
キストリン誘導体について得られることがある。好ましくは、質量分析により測定される
とおり、Ｍ．Ｓ．は０．１２５から１０までの範囲にわたり、また、Ｄ．Ｓ．は０．１２
５から３までの範囲にわたる。

【0147】

経口若しくは直腸投与のための他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種若し
くはそれ以上の適切な製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んでなる固体分散体よ
りなる粒子を含んでなる。

【0148】

下で使用される「固体分散体」という用語は、１成分が他の成分（１種若しくは複数（
可塑剤、保存剤などのような当該技術分野で公知の付加的な製薬学的に許容できる処方剤
が包含される場合））全体にいくぶん均一に分散されている、最低２成分、この場合は式
（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマー、を含んでなる固体状態（液体若しくは気体状態
と対照的に）にある系を定義する。成分の前記分散体が、該系が化学的および物理的に全
体に均一若しくは均質であるか、または、熱力学で定義されるところの１相よりなるよう
である場合、こうした固体分散体は「固溶体」と呼ばれることができる。固溶体は、その
中の成分が、それらが投与される生物体に通常容易に生物利用可能であるために好ましい
物理的系である。この利点は、おそらく、消化液のような液体媒体と接触される場合に前
記固溶体が液体溶液を形成し得る容易さにより説明され得る。溶解の容易さは、固溶体か
らの成分の溶解に必要とされるエネルギーが結晶若しくは微晶質の固相からの成分の溶解
に必要とされるものより小さいという事実に少なくとも部分的に帰すことができる。

【0149】

「固体分散体」という用語は固溶体より少なく全体に均質である分散体もまた含んでな
る。こうした分散体は化学的および物理的に全体に均一でないか、若しくは１以上の相を
含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語は、式（Ｉ）の無定形、微晶質若しくは
結晶性の化合物または無定形、微晶質若しくは結晶性の水溶解性ポリマー、あるいは双方
が、水溶解性ポリマー、若しくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）
の化合物および水溶解性ポリマーを含んでなる固溶体にいくぶん均一に分散されているド
メイン（ｄｏｍａｉｎ）すなわち小領域（ｓｍａｌｌｒｅｇｉｏｎ）を有する系にもま
た関する。前記ドメインは、何らかの物理的特徴によりはっきりと区別され、大きさが小
さい、ならびに固体分散体全体に均一かつ無作為に分布される、固体分散体内の領域であ
る。

【0150】

本抗真菌化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を維持するのに十分な量でその
表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態で処方することがさらに便宜的で
ありうる。有用な表面改質剤は、該抗真菌剤の表面に物理的に付着するがしかし該抗真菌
剤に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。適する表面改質剤は好ましくは既
知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択し得る。こうした賦形剤は、多様なポリマー
、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非
イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。

【0151】

本化合物のなお別の興味深い処方方法は、それによって本抗真菌薬が親水性ポリマー中
に取り込まれる製薬学的組成物、およびこの混合物を多くの小型ビーズ上に外被薄膜とし
て塗布して、かように、便宜的に製造し得かつ経口投与のための製薬学的剤形を製造する
のに適する組成物を生じることを必要とする。

【0152】

前記ビーズは、中央の円形若しくは球形の核、親水性ポリマーのコーティング薄膜およ
び抗真菌剤ならびに封止コーティング層を含んでなる。

【0153】

該ビーズの核としての使用に適する物質は多様であるが、但し、前記物質は製薬学的に
許容できかつ適切な寸法および固さを有する。こうした物質の例は、ポリマー、無機物質
、有機物質および糖ならびにそれらの誘導体である。

【0154】

投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方す
ることがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの
単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製
薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分
を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤、（割線付き若しくはコーティング錠剤を包
含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤
、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。

【0155】

本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化
合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。

【0156】

以下の実施例は本発明を具体的に説明する。

【実施例】

【0157】

実験の部
下で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノ
ールを意味しており；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており
；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意
味しており；「ｍ．ｐ．」は融点を意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を
意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を
意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「Ｅｔ₃Ｎ」はトリエチル
アミンを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ｅｑ．」は等量を
意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１種若しくは複数）を意味しており；「ｑ．
ｓ．」は適量を意味しており；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味してお
り；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味してお
り；「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味しており；「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールを意味しており；「Ｍｅ₂Ｓ」は硫化ジメチルを意味しており；「
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味
しており；および「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味している。

【0158】

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ−１）中間体１の製造

【0159】

【化5】

【0160】

２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−ベンゾニトリル（５０ｇ、０．２４６
７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した。Ｍｅ₂Ｓ中のＢＨ₃の１０．０Ｍ溶液（２
７．１ｍｌ、０．２７１４ｍｏｌ）をこの溶液にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ
．をその後１２ｈ攪拌かつ還流した。その後該混合物をｒ．ｔ．に冷却しかつ６ＮＨＣ
ｌ溶液（４７ｍｌ）を一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を還流温度下３０ｍｉｎ加熱した。
澄明な溶液を０℃に冷却しかつＮａＯＨ（５５．５ｇ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡ
ｃおよび飽和塩水で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発さ
せて４６．５ｇの生成物を遊離塩基として生じた。その後該生成物をＨＣｌ／ジオキサン
（ｑ．ｓ．）により酸性化して５５ｇの中間体１（９７％収率；．ＨＣｌ）を得た。
ａ−２）中間体１の製造のための代替手順
ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２５０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−
ベンゾニトリル（０．０８ｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（２ｍｌ
）の存在下、触媒としてのラネーニッケル（２ｇ）で１４℃にて水素化した。Ｈ₂（２ｅ
ｑ．）の取り込み後に触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。その後６Ｎ２−プロ
パノール／ＨＣｌ溶液（１４ｍｌ）を添加した。その後溶媒を蒸発させて２−（１Ｈ−ピ
ロル−１−イル）−ベンゼンメタンアミンおよび中間体１の混合物をＨＣｌ塩の形態（．
ＨＣｌ）として生じた。この混合物を次の反応段階でさらなる精製を伴わずそれ自体使用
した。

【0161】

実施例Ａ２
中間体２の製造

【0162】

【化6】

【0163】

４−（１，１−ジフルオロエチル）安息香酸（５．０５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（１００ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ₃Ｎ（１０ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３
．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．１８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および中間体
１（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を一夜攪拌し
た。その後水（ｑ．ｓ．）を添加しかつ該混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層
を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（１５／１から１０／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配溶出）により精製した。
生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて８．２ｇの中間体２（８８．６％収率
）を生じた。

【0164】

実施例Ａ３
ａ）中間体３の製造

【0165】

【化7】

【0166】

ジオキサン（５００ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（６０ｇ、３
４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（４５．７ｇ、３４６ｍｍｏ
ｌ）およびピリジン塩酸塩（１：１）（４０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の混合物を還流に一夜
加熱した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。この
溶液を塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶
媒を蒸発させた。収量：７０ｇの粗中間体３、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
ｂ）中間体４の製造

【0167】

【化8】

【0168】

ＮＨ₃．Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体３、ＨＯＢｔ（４７ｇ
、３４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ
．ｍ．を一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この有
機溶液をまず塩水および水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ₄）かつ濾過し、そして最
後に溶媒を蒸発させた。収量：５５ｇの粗中間体４、これを次の反応段階でそれ自体使用
した。
ｃ）中間体５の製造

【0169】

【化9】

【0170】

ＢＨ₃．Ｍｅ₂Ｓ（１０Ｍ溶液；４０．５ｍｌ、４０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ
）中の中間体４（４５ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＮ₂
雰囲気下一夜還流した。その後該混合物を氷水浴上で冷却し、そして６ＮＨＣｌ溶液（
１０ｍｌ）を添加した。該混合物を再度３０分還流した。該混合物を氷水浴上で冷却しか
つ固体ＮａＯＨをｐＨ＞９まで添加した。該混合物をＤＣＭ（２回３００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を分離し、合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。褐
色残渣をＨＣｌ／２−プロパノールでそのＨＣｌ塩の形態（１：１）に転化して３５ｇの
中間体５（７１％収率）を生じた。
ｄ）中間体６の製造

【0171】

【化10】

【0172】

４−（１，１−ジフルオロエチル）安息香酸（１．１７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ₃Ｎ（７．３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．８２８ｇ、６．１
３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および中間体５（１．５ｇ、
６．１３ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。そ
の後溶媒を蒸発させそして水を残渣に添加した。水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層
を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇの中間
体６（６０％収率）。

【0173】

実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造

【0174】

【化11】

【0175】

３−アセチル−４−フルオロベンゾニトリル（１１．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＮ₂
流下三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（２５ｍｌ）に溶解した。該溶液を５０℃に１６
ｈ．加熱し、そしてその後ＮａＨＣＯ₃溶液（ｑ．ｓ．）中に注いだ。この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：３０／１から２
０／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒
を真空中で蒸発させた。収量：１０．５ｇの中間体７（８４％収率）。
ｂ）中間体８の製造

【0176】

【化12】

【0177】

２０％ＮａＯＨ溶液（５０．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０．０ｍｌ）中の中間体７（
８．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を一夜還流かつ攪拌した。その後該混合物を真空中
で濃縮した。ＨＣｌをｐＨ２まで添加しそして沈殿物が形成された。沈殿物を濾過分離し
かつ真空中で乾燥した。固形物を次の反応段階でそれ自体使用した。収量：９．２ｇの中
間体８。
ｃ）中間体９の製造

【0178】

【化13】

【0179】

ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、中間体８（１．０ｇ
、５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（５．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ）
およびＥＤＣＩ（０．９６ｇ）の混合物をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。生じる混合物を水（
３回１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０／１から１０／１ま
での石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中
で蒸発させた。収量：０．９ｇの中間体９（５９．６％収率）。

【0180】

実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造

【0181】

【化14】

【0182】

ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（５００ｍｌ）中
のＣｕＣＮ（２１．５ｇ、２４２ｍｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を７０℃に
加熱しかつ１５ｍｉｎ攪拌した。その後、２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロ−ベン
ゼンアミン（２３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（ｑ．ｓ．）の混合物を添加し
、そして生じる褐色溶液を７０℃で一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。水（ｑ．ｓ
．）を残渣に添加しそして水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／４）により精製した。所望の画分
を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１０ｇの中間体１０（４１％収率；黄色固形物）
。
ｂ）中間体１１の製造

【0183】

【化15】

【0184】

Ｆｅ（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２５０ｍｌ）中の中間体１０（１０
ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃に１ｈ加熱し、そ
してその後ｒ．ｔ．に冷却した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、水性ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：６．２ｇの中間体１１、これを次の反応段階でそれ
自体使用した。
ｃ）中間体１２の製造

【0185】

【化16】

【0186】

ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中の中間体１１（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２
，５−ジメトキシフラン（４．６６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で６ｈ加熱した
。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．６
ｇの中間体１２（９０％収率）。
ｄ）中間体１３の製造

【0187】

【化17】

【0188】

ＢＨ₃．Ｍｅ₂Ｓの１０Ｍ溶液（２ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間
体１２（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＮ₂雰囲気下一夜
還流した。その後、該混合物を氷水浴上で冷却しかつ６ＮＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を該
混合物に慎重に添加した。該溶液をその後再度３０ｍｉｎ還流しそしてその後氷水浴上で
再度冷却した。固体ＮａＯＨをｐＨ＞９まで添加した。該混合物をＤＣＭ（２回３００ｍ
ｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させ
た。褐色残渣をＨＣｌ／２−プロパノールでＨＣｌ塩（１：１）に転化した。収量：５ｇ
の中間体１３（９６％収率）。

【0189】

実施例Ａ６
ａ）中間体１４の製造

【0190】

【化18】

【0191】

Ｎ₂雰囲気下の反応：トルエン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾニ
トリル（６．０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）および（１−エトキシエテニル）トリブチルス
ズ（１１．２ｍｌ、３３．００ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ
₃）₂Ｃｌ₂（０．７２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、そして該ｒ．ｍ．を
一夜還流温度で加熱かつ攪拌した。該混合物を冷却しかつ２ＮＫＦ溶液（５０ｍｌ）を
攪拌しながら該混合物に添加した。３０ｍｉｎ後に６ＮＨＣｌ溶液を該混合物に添加し
（１００ｍｌ）、そして該混合物を２ｈ７０℃に加熱しかつ攪拌した。不溶性物質を濾過
分離しかつ濾液をＥｔＯＡｃ（３回８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：４．３ｇの中
間体１４（８８％収率）。

【0192】

中間体１４は、実施例Ａ４に記述された反応プロトコルに類似にさらに反応させて化合
物２９を得ることができる。

【0193】

実施例Ａ７
ａ）中間体１５の製造

【0194】

【化19】

【0195】

ＤＭＦ（２０ml）中の４−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．６６ｇ、
９．５６ｍｍｏｌ）、ピロール（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（３．７
ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌した。その後固形物を濾過分離しかつ溶媒を減圧
により除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル１０／１）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた
。収量：１．１ｇの中間体１５（１５％収率；白色固形物）。

【0196】

中間体１５は、実施例Ａ１に記述された反応プロトコルに類似にさらに反応させて化合
物３２を得ることができる。

【0197】

Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造

【0198】

【化20】

【0199】

ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１（９．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４−（１，
１−ジフルオロエチル）−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の混合物を
４ｈ攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ一夜結晶化した。沈殿物を濾過分離
し、イソプロピルエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥した。収量：８．０ｇの化合物１（
５２．２％収率）。
ｂ）化合物２および化合物３の製造

【0200】

【化21】

【0201】

化合物１をキラルＳＦＣ（カラムＡＤ３００ｍｍ×５０ｍｍ、２０μＭ；移動相：
ＣＯ₂／ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）６０／４０；流速：２００ｍｌ／ｍｉｎ）によりそ
の鏡像異性体に分離した。２種の異なる画分を収集し、そして双方の画分をＨＣｌ／Ｅｔ
ＯＨ１／１でＨＣｌ塩の形態に転化した。
収量：３．２ｇの化合物２（２０．８％収率；Ｓ配置）。
収量：３．０ｇの化合物３（１９．６％収率；Ｒ配置）。

【0202】

実施例Ｂ２
ａ）化合物４の製造

【0203】

【化22】

【0204】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物１（０．３３４ｇ、０．０００９ｍｏｌ）およびＭｎＯ
₂（２．６ｇ、０．０２９９ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で９６ｈ攪拌した。その後沈殿
物をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣにより精製し
て０．１９ｇの化合物４（５９％）を生じた。
ｂ）化合物４の代替製造法
中間体２（４．０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（１２ｍｌ）に溶解した。該
混合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物
をＮａＯＨでｐＨ７に中和しそしてその後ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化して化合物４
（５６．３％収率）を生じた。

【0205】

実施例Ｂ３
ａ）化合物１８の製造

【0206】

【化23】

【0207】

中間体６（１．４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（１０ｍｌ）に溶解した。該混
合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物を
ＮａＯＨでｐＨ７まで中和しそしてその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ４／１）により精製した。生成物画分を
収集しかつ溶媒を蒸発させて１５０ｍｇの化合物１１８（２１．６％収率）を生じた。

【0208】

実施例Ｂ４
ａ）化合物２１の製造

【0209】

【化24】

【0210】

中間体９（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（３ｍｌ）に溶解した。該混合
物を１００℃で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．を氷水中に注いだ。ＮａＯＨをｐＨ８〜
９まで添加した。該混合物をその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：１０／１から５／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製
した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：０．５１０ｇの化合物
２１（収率６８％）。

【0211】

実施例Ｂ５
ａ）化合物２４の製造

【0212】

【化25】

【0213】

ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１３（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）および４−（１，１−
ジフルオロエチル）ベンズアルデヒド（０．３７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を還流に４ｈ
加熱した。その後該混合物を室温に冷却し、そして固形物を収集しかつ乾燥した。収量：
０．６ｇの化合物２４（８０％収率；．ＨＣｌ）。

【0214】

前述の実施例に記述されたと類似の反応プロトコルを使用することにより、以下の化合
物を製造した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。「Ｐｒ．」はそのプロト
コルに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。塩の形態が示されない場合、該化合
物は遊離塩基として得た。Ｒ³およびＲ⁴が水素でありかつそれについて特定の立体化学が
表１に示されない化合物は、鏡像異性体の混合物として得た。

【0215】

Ｂ１若しくはＢ５に記述されると類似のプロトコルを使用することにより得られる最終
化合物がＨＣｌ塩の形態に完全に転化されなかった場合、該化合物は当業者に既知の手順
を使用することによりＨＣｌ塩の形態に転化した。典型的な一手順において、化合物を例
えば２−プロパノールのような溶媒に溶解し、そしてその後例えば２−プロパノールのよ
うな溶媒中のＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。ある時間、典型的には約１０分の攪拌が反
応の速度を高め得た。

【0216】

【表1】

【0217】

【表2】

【0218】

【表3】

【0219】

Ｃ．分析結果
ＬＣＭＳ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用された波長２２０
ｎｍ）、カラムヒーター、および下のそれぞれの方法で指定されるところのカラムを含ん
でなるＡｇｉｌｅｎｔ１１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡ
ｇｉｌｅｎｔＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器
はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴い構成された。質量スペクト
ルは１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオ
ン化モードについて２５００Ｖおよび陰イオン化モードについて３０００Ｖであった。断
片化電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／ｍｉｎの流速で３５０℃で維持した
。逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ、
５０×２．０ｍｍ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ
を含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ₃ＣＮ）を使用した。最初に９０％Ａ
および１０％Ｂを０．８ｍｉｎ保持した。その後、勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまで３
．７ｍｉｎで適用しかつ３ｍｉｎ保持した。２μｌの典型的な注入容量を使用した。オー
ブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）

【0220】

融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、ＳｈａｎｇｈａｉＰｒｅｃｉｓｉｏｎ
ａｎｄＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．Ｌｔｄ．から購入され
たＷＲＳ−２Ａ融点装置で測定した。融点は０．２〜５．０℃／ｍｉｎの直線的加熱速度
を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった。

【0221】

分析的測定の結果を表２に示す。

【0222】

【表4】

【0223】

¹ＨＮＭＲ
多数の化合物について、¹ＨＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重
水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ₃）若しくはＤＭＳＯ−ｄ₆（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル
−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで稼働する
、標準パルスシーケンスを伴うＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−３００若しくはＢｒｕｋｅｒＤ
ＰＸ−４００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

【0224】

化合物番号１：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．
９Ｈｚ、３Ｈ）３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３０（ｔ、
Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５７−７．７７（ｍ、５Ｈ）
７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号２：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．
９３Ｈｚ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．
９４Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３１
（ｔ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５７−７．７８（ｍ
、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号３：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．
９３Ｈｚ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．
９４Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｄ、Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ
）６．３１（ｔ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．６４、１．５１Ｈ
ｚ、１Ｈ）７．５６−７．７９（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）１
０．４０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号４：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．８４（ｔ、Ｊ＝１８．０８
Ｈｚ、３Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．２５−６
．５４（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）７
．４２（ｍ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｍ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号５：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．
９７Ｈｚ、３Ｈ）３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．
３２Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、１Ｈ
）６．３０（ｔ、Ｊ＝３．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．０３、１．４１Ｈ
ｚ、１Ｈ）７．７０（ｍ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４２Ｈｚ、
１Ｈ）７．９１（ｍ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４２Ｈｚ、１Ｈ
）１０．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号６：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９３（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈ
ｚ、３Ｈ）４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、
１Ｈ）６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４１−７．６６
（ｍ、５Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号８：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈ
ｚ、３Ｈ）４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）５．４６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、
１Ｈ）６．３８−６．４６（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４
（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５
８（ｍ、３Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号９：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈ
ｚ、３Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３８−６．
５７（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
７．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７６
（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９５（ｔ、Ｊ＝１８．３
Ｈｚ、３Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．８０（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）
７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．６９
（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．
３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１１：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８
．８Ｈｚ、３Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１４．３
Ｈｚ、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３２（ｔ
、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６５−７．７９（ｍ、３Ｈ
）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号１３：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１９
．０Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．９
Ｈｚ、１Ｈ）５．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３０（ｔ
、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ
、２Ｈ）７．７７−７．９４（ｍ、４Ｈ）１０．４２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号１４：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９０（ｔ、Ｊ＝１８．１
Ｈｚ、３Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４３−６
．５５（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．４５（ｍ、３Ｈ）７
．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（
ｓ、１Ｈ）。
化合物番号１５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２
Ｈｚ、３Ｈ）４．７４（ｓ、２Ｈ）６．４３−６．５１（ｍ、１Ｈ）６．５３（ｄｄ、Ｊ
＝３．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．
４３（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７８（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
、２Ｈ）。
化合物番号１６：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９３（ｔ、Ｊ＝１８．１
８Ｈｚ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ
．、１Ｈ）６．４２−６．５３（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７
．２４（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｍ、
Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．７５（ｍ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１８：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１
Ｈｚ、３Ｈ）４．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４５−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．４９−
６．５３（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄｔ
、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７
．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７５（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６
Ｈｚ、３Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５９（ｂ
ｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０６−７．２６（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．
４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、１Ｈ）。
化合物番号２１：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．６
Ｈｚ、３Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５０−６
．７９（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１
Ｈ）７．４３−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．８５−８．１５（ｍ、２Ｈ）。
化合物番号２２：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１
Ｈｚ、３Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ
、１Ｈ）６．３９−６．４６（ｍ、１Ｈ）６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．４Ｈｚ、１
Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．
５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７
．８３（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２３：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６
Ｈｚ、３Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４５−６．５２（ｍ、２Ｈ）６．８５（
ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）７．０７
−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．８１（ｍ
、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２４：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８
．９７Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｄ、Ｊ＝１４
．１３Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３
２（ｔ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝
９．２８、２．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８
０７．００Ｈｚ、２Ｈ）１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ
）。
化合物番号２５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９９（ｔ、Ｊ＝１８．４
Ｈｚ、３Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４４−６
．５５（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１
Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．
７１−７．８３（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２６：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９９（ｔ、Ｊ＝１８．３
Ｈｚ、３Ｈ）４．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６
．５５（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２
０（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）
７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２７：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２
Ｈｚ、３Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６
．５５（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄｄ、
Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８
．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｍ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２８：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９１（ｔ、Ｊ＝１８．２
Ｈｚ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）５．１１（
ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）６．３３−６．４４（ｍ、１Ｈ）６．４４−６．５３（ｍ
、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
７．４５−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２９：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．９
Ｈｚ、３Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６
．５０（ｍ、１Ｈ）６．５０−６．５６（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）７
．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４
６−７．６３（ｍ、３Ｈ）。
化合物番号３０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６
Ｈｚ、３Ｈ）４．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４２−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．５０−
６．５７（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４７−７．６１（ｍ、３Ｈ）。
化合物番号３１：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．４
Ｈｚ、３Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４４−６
．５１（ｍ、１Ｈ）６．５１−６．５９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．
４Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝
２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物番号３２：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１
Ｈｚ、３Ｈ）４．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４３−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．１１（
ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．
３９（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｍ、Ｊ＝８．１Ｈｚ
、２Ｈ）。
化合物番号３３：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ２．０２（ｔ、Ｊ＝１８
．９７Ｈｚ、３Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．５５（ｔ、Ｊ＝３．２３Ｈｚ、１
Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．８４、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．４
９、２．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ、２
Ｈ）７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．６２、１．４１
Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号３４：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．８８−２．１０（ｍ、３
Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４５−６．５０（
ｍ、２Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８
．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝２
．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ、１Ｈ
）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号３５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．９３−２．０６（ｍ、３
Ｈ）４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）
６．３９−６．４５（ｍ、１Ｈ）６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．
１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．
５９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．７９−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．０３
（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【0225】

Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：ｉｎｖｉｔｒｏの抗真菌活性の測定
標準的感受性スクリーニングを９６ウェルプレート（Ｕ字底、ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ
−Ｏｎｅ）で実施した。２０ｍＭ化合物ストック溶液の連続希釈（２倍若しくは４倍）を
１００％ＤＭＳＯで作成し、次いで水で中間期釈した。これらの連続希釈（１０μｌ）を
その後、２週の最大期間４℃で暗所に保存され得た試験プレートにスポットした。最高試
験中濃度として６４μＭを含む十分な広範な用量範囲を包含した。培地ＲＰＭＩ−１６４
０にＬ−グルタミン、２％グルコースを補充しかつ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスル
ホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０±０．１に緩衝した。

【0226】

多様な真菌種／単離株（表３ａ）を低温保存しかつ使用直前に培地で１／１０００希釈
した。１０³コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含有する２００μｌの標準接種物をその後各
ウェルに添加した。陽性対照（１００％増殖＝抗真菌薬を含まない真菌培養物）および陰
性対照（０％増殖＝ＲＰＭＩ−ＭＯＰＳ培地）を各プレートに包含した。最適インキュベ
ーション時間および温度は真菌種に依存し、そして酵母について２４ｈ（３７℃）から皮
膚糸状菌について１週若しくはそれ以上（２７℃）まで変動する。真菌増殖の阻害を、生
存細胞が非蛍光の青色レサズリンを桃色かつ蛍光のレゾルフィンに転化して追加インキュ
ベーション時間（表３ａに挙げられる「ｒｅｓａ」時間）後に蛍光測定示度（λ_ex ５５
０ｎｍおよびλ_em ５９０ｎｍ）を可能にするという原理に基づき、１０μｌの０．００
５％（ｗ／ｖ）レサズリン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加した後に測
定した。結果をｐＩＣ₅₀値として表３ｂに示す。

【0227】

【表5】

【0228】

【表6】

【0229】

【表7】

【0230】

実施例Ｄ．２：溶解性
「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ＨＰＢＣＤ」は２−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを意味している。

【0231】

試験されるべき化合物の量、典型的には２ｍｇと４ｍｇの間を、微量天秤を使用して正
確に秤量し、そして２０ｍｌの澄明ガラスバイアル中の下の緩衝系の１種の０．５ｍｌに
添加した。すなわち
Ａ）０．０１ＮＨＣｌ
Ｂ）緩衝液ｐＨ４：ＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝溶液に従ったリン酸（０．２Ｍ）−クエン
酸混合物（０．１Ｎ）
Ｃ）１０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ４
Ｄ）２０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ４
Ｅ）緩衝液ｐＨ７．４：ＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝溶液に従ったリン酸（０．２Ｍ）−ク
エン酸混合物（０．１Ｎ）
Ｆ）１０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ７．４
Ｇ）２０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ７．４
磁気攪拌子を該混合物に添加した。該混合物を周囲温度で最低２時間攪拌し、そしてそ
の後視覚的に検査した。

【0232】

化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量の２倍／ｍｌ）。

【0233】

化合物が溶解されなかった場合は、０．５ｍｌの余分の溶媒を該懸濁液に添加した。該
混合物を周囲温度で最低別の２時間攪拌し、次いで検査した。

【0234】

化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量／ｍｌ）。

【0235】

化合物が溶解されなかった場合は、１ｍｌの余分の溶媒を該懸濁液にピペットで測り取
る。該混合物を周囲温度で一夜振とうし（ＥｄｍｕｎｄＢｕｈｌｅｒＳＭ２５１７
５ＳＰＭ）そしてその後検査した。

【0236】

化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量の半分／ｍｌ）。

【0237】

化合物が溶解されなかった場合は該懸濁液をフィルターディスクで濾過した。濾液のア
リコートを適切な溶媒（０．１ＮＨＣｌ／アセトニトリル１／１）で希釈し、そして
一般的ＵＰＬＣ法を使用する濃度測定（ｍｇ／ｍｌ）のため提出した。

【0238】

【表8】

【0239】

実施例Ｄ．３：ｉｎｖｉｖｏでの薬物動態測定（生物学的利用率）
３動物（マウスについて平均重量２０±７ｇおよびモルモットについて２７５±２０）
を投与経路、時間点および製剤あたりに使用した。

【0240】

経口（ＰＯ）溶液製剤のため、化合物を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で２０％ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）溶液に溶解した。ＨＣｌを添加して
溶解を促進した。溶解後にｐＨをＮａＯＨで３．７までもたらした。マンニトールを添加
して溶液を等張にした。ＰＯ懸濁液製剤のためには、化合物を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で
０．５％メトセルに懸濁した。該製剤を光から保護して室温で保存し、そして調製の日に
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量分析した。製剤の安定性を投与の日に確認した。

【0241】

動物に、最終用量１０ｍｇ／ｋｇを得るように１０ｍｌ／ｋｇで胃挿管により経口投与
した。３匹の投与された動物を、溶液としてのＰＯ用量投与後１５および３０ｍｉｎ、１
、２、３、４、６、８および２４ｈ、ならびに懸濁液としてのＰＯ用量投与後３０ｍｉｎ
、１、２、４、６、８および２４ｈに血液サンプリングのため殺した。

【0242】

血液を複数サンプリングにより尾静脈からＭｕｌｔｉｖｅｔｔｅ^(R) ６００Ｋ３Ｅ
チューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に収集した。サンプルを直ちにおよそ４℃に置き、そして
血漿をおよそ１９００×ｇで４℃で１０分間の遠心分離後に得た。全サンプルは分析前に
日光から遮蔽しかつ−１８℃以下で保存した。

【0243】

血漿サンプルは適格な研究ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して投与された化合物について分
析した。該方法の重要な分析成績（直線性、定量上および下限、正確性および精度）を血
漿濃度と一緒に報告した。

【0244】

限定された薬物動態分析を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バー
ジョン５．２．１）を使用して実施した。線形／対数補間を伴う線形／対数台形法則を使
用する非コンパートメント分析を全データに使用した。

【0245】

【表9】

【0246】

実施例Ｄ．４：ｉｎｖｉｖｏでの抗真菌活性の測定
全般
下述される試験で使用された動物は雌性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ、
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、２００ｇ）であった。これらの動物を５６×３３×２０ｃ
ｍ³のケージ中２若しくは３匹の群で飼育した。食餌ペレット（ＣａｒｆｉｌＱｕａｌ
ｉｔｙ）および水は、小さい１日量の干し草に加え任意に利用可能であった。標準的畜産
条件を採用した。すなわち室温：２２℃、湿度レベル：６０℃および１２ｈの日夜周期。

【0247】

接種物の調製のため、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）（株Ｂ６８
１２８）を感染前最低１週間（７〜１０日）サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレ
ート上で増殖させた（２７℃）。感染の日に、該プレートに４〜５ｍｌの滅菌水を添加す
ること、および湾曲パスツールピペットを用いて感染性物質を懸濁することにより胞子を
収集した。再収集された液体から、１０μｌを１正方形中の胞子の数（数個の正方形の平
均）の決定のためＫＯＶＡ計数チャンバーに添加した。必要とされる場合は追加希釈（１
０倍若しくは１００倍）を調製した。１正方形中の胞子の平均数×希釈×９０．０００＝
ｃｆｕ／ｍｌ。１×１０⁷ｃｆｕ／ｍｌの接種物をハチミツと水の混合物（５０％−５０
％）中で調製した。

【0248】

下述される試験において、半定量的病変スコアを多様な臨床パラメータに基づき与えた
。０と３．５の間のスコアは病変の重症度および大きさに基づき割り当てた。基準を表６
に詳細に列挙する。

【0249】

【表10】

【0250】

試験Ｄ．４．１：連続７日間の多様な投薬量での経口処置後のモルモットにおけるイヌ胞
子菌（Ｍ．ｃａｎｉｓ）に対する化合物４および化合物１４の活性
人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシで乱刺前にＶｅｅｔ^(R)クリームで３分
間さらに脱毛した。１５０μｌ（７５μｌｍＱ＋７５μｌハチミツ）中１０⁶ｃｆｕ接
種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種
物が完全に乾燥するまで固定されて保った。

【0251】

製剤
ベヒクル：メトセル０．５％、Ｔｗｅｅｎ８０^(R)（ポリソルベート８０）、脱イオ
ン水
参照化合物：６．２５ｍｇ／ｍｌのイトラコナゾール
試験化合物：２５ｍｇ／ｍｌで調製し、その後さらに希釈した

【0252】

投与および実験群
経口処置（胃管栄養法０．１６ｍｌ／１００ｇ１日１回）を感染約２時間前に開始し
、そして連続７日間１日１回継続した。動物は用量について補正するため処置の３日後に
秤量した。

【0253】

Ｇ１：ベヒクル処置感染対照（ＶＩＣ）（２動物）
Ｇ２：テルビナフィン（１０ｍｇ／ｋｇ）（多数の実験の平均値）
Ｇ３：イトラコナゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）（２動物）
Ｇ４：化合物４（４０ｍｇ／ｋｇ）（２動物）
Ｇ５：化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ６：化合物４（５ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ７：化合物１４（４０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ８：化合物１４（２０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ９：化合物１４（１０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）

【0254】

感染のモニタリング
病変の発生を、第３、５、７、１０、１２、１４、１７および２０日に半定量的病変評
価系（表６を参照されたい）に従って評価した。結果を表７に示す（「ＤＰＩ」は感染後
日数を意味している）。表７の報告される値は平均値である。

【0255】

【表11】

【0256】

表７から、ベヒクル処置感染対照（Ｇ１）が通常の感染経過、すなわちほぼ第１２日に
最大重症度を伴う約５日後の最初の病変を発生したと結論づけ得る。双方のモルモットは
実験の終了時（第２０日）に若干の白色鱗屑をなお示した。

【0257】

イトラコナゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置された動物（Ｇ３）はいかなる病変も決し
て発生しなかった。試験化合物に関して明確な用量反応が見られた。化合物４は、４０ｍ
ｇ／ｋｇ）（Ｇ４）でテルビナフィン群（Ｇ２）より顕著により活性である。群Ｇ５およ
びＧ７の活性はＧ２に匹敵する。

【0258】

比較のため、Ｒ⁵若しくはＲ⁶位に１，１−ジフルオロエチル部分を有しない２化合物を
類似のプロトコルで試験した。すなわち

【0259】

【表12】

【0260】

人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシでの乱刺前にＶｅｅｔ^(R)クリームで７
分間さらに脱毛した。２００μｌ（１００μｌｍＱ＋１００μｌハチミツ）中１０⁶ｃ
ｆｕの接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動
物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。

【0261】

製剤
ベヒクル：メトセルＦ４ＭＰｒｅｍｉｕｍＥＰ、Ｔｗｅｅｎ８０^(R)（ポリソ
ルベート８０）、脱イオン水。
試験化合物：３０ｍｇ／ｍｌで調製し、その後６ｍｇ／ｍｌまでさらに希釈した。

【0262】

投与および実験群
経口処置（胃管栄養法０．４０ｍｌ／モルモット１日１回）を感染約２時間前に開始
し、そして連続７日間１日１回継続した。

【0263】

感染のモニタリング
病変の発生を、第３、５、７、１０、１２、１４、１８および２１日に半定量的病変評
価系（表６を参照されたい）に従って評価した。結果を表８に示す。表８の報告される値
は平均値である。

【0264】

【表13】

【0265】

Ｇ１０およびＧ１１で使用された化合物は部分的活性を示した。しかしながら、より高
用量（５０ｍｇ／ｋｇ）ででさえ、Ｇ１０およびＧ１１で使用された化合物は、Ｇ７およ
びＧ４（双方とも４０ｍｇ／ｋｇで）で使用された本化合物１４および４より少なく活性
であることが判明した。

【0266】

実施例Ｄ．５：スクアレンエポキシダーゼ阻害
鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）の細胞内分画を使用して、エル
ゴステロール生合成の多様な段階に対する化合物の影響を定量することを可能にする方法
を開発した。

【0267】

鵞口瘡カンジダ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）株Ｂ２６３０を、１００ｍｌのＣＹＧ培地（
０．５％カゼイン加水分解物、０．５％酵母エキスおよび０．５％グルコース）を含有す
る５００ｍｌ三角フラスコ中で回転振とう機中３７℃で嫌気的に２４時間（ｈ）増殖させ
た。このインキュベーション時間後に１ｍｌのアリコートを使用して別の１００ｍｌのＣ
ＹＧ培地に接種した。細胞を約８ｈ増殖させた。この８ｈ培養物の５ｍｌを使用して５０
０ｍｌ三角フラスコ中の２００ｍｌのＰＹＧ培地（１％ポリペプトン、１％酵母エキスお
よび４％グルコース）に接種した。細胞を、静置培養物として３０℃で８ｈ、および１０
０ｒｐｍの回転振とう機中で別の８ｈ増殖させた。

【0268】

インキュベーション後に酵母細胞を遠心分離（１５００ｇで５ｍｉｎ）により収集しそ
して氷冷生理学的食塩水で２回洗浄した。細胞を１５ｍｌ均質化緩衝液（１００ｍＭリン
酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中３０ｍＭニコチンアミド、５ｍＭＭｇＣｌ₂および５ｍ
Ｍ還元型グルタチオン）に再懸濁し、そして４０ｍｌのガラスビーズを含有する氷冷８０
ｍｌＢｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ受け器に持ち込んだ。Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒの外側ジャ
ケットを氷冷水で充填した。細胞は間歇的冷却を伴い３回１ｍｉｎ均質化した。ホモジェ
ネートを８０００ｇで４℃で２０ｍｉｎ遠心分離した。８０００ｇ上清のタンパク質濃度
をＢｉｏ−Ｒａｄ法により測定した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ法は迅速タンパク質測定法である。
それはＢｒａｄｆｏｒｄの方法に基づく多様な濃度のタンパク質に応答した色素の差別的
色変化に基づく色素結合アッセイである。典型的アッセイにおいて、０．１ｍｌの適正に
希釈されたサンプルを５．０ｍｌ色素試薬と混合した。青緑色が生じ、これを５９５ｎｍ
で分光光度計により読取った。標準曲線を１０〜１５０マイクログラムのγ−グロブリン
を使用して作成した。

【0269】

¹⁴Ｃメバロン酸取り込みを、１ｍｌの最終容量に：９００μｌのＳ８０００画分（タン
パク質４ｍｇ／ｍｌ）、３ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＭｎＣｌ₂、５．４ｍＭＡＴＰ、
１．３８ｍＭＮＡＤＨ、１．５１ｍＭＮＡＤＰＨ、０．３μＣｉ ¹⁴Ｃ−メバロン酸
ならびに１０μ１薬物および／若しくは溶媒を含有する反応混合物中で測定した。１２０
ｓｐｍ（１分あたりシンチレーション）の往復式振とう機中３０℃で２ｈのインキュベー
ション時間後に、反応を１ｍｌの９０％エタノール中１５％ＫＯＨの添加により停止した
。８０℃で１ｈの鹸化および冷却後に鹸化不可能な脂質を３ｍｌのｎ−ヘプタンで抽出し
、そして抽出液を窒素流下に乾燥した。脂質を、７５容量のＨＩＡ（ｎ−ヘプタン／ジイ
ソプロピルエーテル／酢酸、６０／４０／４、ｖ／ｖ／ｖ）および２５容量の酢酸エチル
よりなる溶媒系を使用するＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ₂₅₄、Ｍｅｒｃｋ）により分離した
。脂質画分をホスホルイメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｉｍａｇｉｎｇ）により可視化
し、Ｔｙｐｈｏｏｎ９２００ＶａｒｉａｂｅｌＭｏｄｅＩｍａｇｅｒで走査しか
つＩｍａｇｅＱｕａｎｔ５．０ソフトウェアを使用して定量した。上述された方法を使
用して、１４α−デメチラーゼならびにスクアレンエポキシダーゼとΔ１４還元酵素およ
びΔ７−Δ８イソメラーゼの阻害剤を検出し得た。

【0270】

上述されたプロトコルに従うことにより、式（Ｉ）の化合物がスクアレンエポキシダー
ゼ阻害剤であることが確認された。

【0271】

Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、そのいかなる立体化学異
性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；
具体的には例示される化合物のいずれか１種に関する。

【0272】

実施例Ｅ１：注入可能な溶液。
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの水酸化ナトリウム
を約０．５ｌの沸騰注射用水に溶解した。約５０℃に冷却した後に、攪拌しながら０．０
５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を添加した。該溶液を室温に
冷却しかつ注射用水ｑ．ｓ．を補充して１ｌとし、４ｍｇ／ｍｌの有効成分を含んでなる
溶液を生じた。該溶液を濾過により滅菌しかつ無菌容器に充填した。

【0273】

実施例Ｅ２：経爪組成物。
０．１４４ｇのＫＨ₂ＰＯ₄、９ｇのＮａＣｌ、０．５２８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄．２Ｈ₂Ｏ
を８００ｍｌのＨ₂Ｏに添加しかつ該混合物を攪拌した。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調節
しそして５００ｍｇのＮａＮ₃を添加した。エタノール（４２ｖ／ｖ％）を添加しそして
ｐＨをＨＣｌで２．３に調節した。１５ｍｇの有効成分を２．２５ｍｌのＰＢＳ（リン酸
緩衝生理的食塩水）／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）に添加し、そして該混合物を攪
拌しかつ超音波で処理した。０．２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）
を添加し、そして該混合物を全部の有効成分が溶解されるまでさらに攪拌しかつ超音波で
処理して、所望の経爪組成物を生じた。

【0274】

実施例Ｅ３：経口滴剤
５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの水酸化ナトリウム溶液および１．
５ｌのポリエチレングリコールに溶解した。３０〜４０℃に冷却した後に３５ｌのポリエ
チレングリコールを添加しかつ該混合物を十分に攪拌した。その後、２．５ｌの精製水中
の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、そして攪拌しながら２．５ｌ
のカカオ香料およびポリエチレングリコールｑ．ｓ．を５０ｌの容量まで添加して、１０
ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口滴剤溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に
充填した。

【0275】

実施例Ｅ４：カプセル剤
２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムのデンプン、
５６グラムの乳糖、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素および１．２グラムのステア
リン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物をその後、１０００個の適す
る硬化ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ２０ｍｇの有効成分を含んだ。

【0276】

実施例Ｅ５：フィルムコーティング錠
錠剤核の製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムの乳糖および２００グラムのデンプンの混合物
を十分に混合し、そしてその後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム
および１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。該湿粉末混合物を篩過し、
乾燥しかつ再度篩過した。その後１００グラムの結晶セルロースおよび１５グラムの硬化
植物油を添加した。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を生じ
、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含有した。

【0277】

コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジ
クロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を添加した。その後７５ｍｌのジク
ロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加した。１０グラム
のポリエチレングリコールを融解しかつ７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶
液を前者に添加し、そしてその後２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラム
のポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を添加しかつ全体を均質化した
。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中で被覆した。

【0278】

実施例Ｅ６：２％クリーム
ステアリルアルコール（７５ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、モノステアリン
酸ソルビタン（２０ｍｇ）およびミリスチン酸イソプロピル（１０ｍｇ）を二重壁ジャケ
ット付き容器に導入し、そして該混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、
液体用ホモジェナイザーを使用しながら、７０ないし７５℃の温度を有する精製水、プロ
ピレングリコール（２００ｍｇ）およびポリソルベート６０（１５ｍｇ）の別個に調製さ
れた混合物に添加する。生じる混合物を継続的に混合しながら２５℃より下に冷却させる
。Ａ．Ｉ．（２０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ）および１ｇにする精製水ｑ．ｓ
．の溶液、ならびに精製水中無水亜硫酸ナトリウム（２ｍｇ）の溶液を次に、継続的に混
合しながら該乳液に添加する。該クリームを均質化しかつ適するチューブに充填する。

【0279】

実施例Ｅ７：２％クリーム
Ａ．Ｉ．（２ｇ）、ホスファチジルコリン（２０ｇ）、コレステロール（５ｇ）および
エチルアルコール（１０ｇ）の混合物を完全な溶液まで５５〜６０℃で攪拌かつ加熱し、
そして精製水（１００ｇにする）中のメチルパラベン（０．２ｇ）、プロピルパラベン（
０．０２ｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．１５ｇ）および塩化ナトリウム（０．３ｇ）
の溶液に均質化しながら添加する。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１
．５ｇ）を添加し、そして膨潤が完了するまで混合を継続する。

【0280】

以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．式（Ｉ）の化合物

【化26】

若しくはその立体異性体［ここで
Ｒ¹は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は水素であるか；
若しくは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶は水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵は水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶は１，１−ジフルオロエチルである
］；
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
２．Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロである、１．に記載の化合物。
３．Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；およびＲ²がクロロ、フルオロ若しくはメチ
ルである、１．に記載の化合物。
４．Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ⁶が水素若しくはフルオロであるか；ま
たは、Ｒ⁵が水素若しくはフルオロであり、およびＲ⁶が１，１−ジフルオロエチルである
、
１．に記載の化合物。
５．Ｒ¹がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ²が水素であり；
Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって結合を形成し；
Ｒ⁵が１，１−ジフルオロエチルであり；
Ｒ⁶が水素である、
１．に記載の化合物。
６．Ｒ¹が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；ならびに
Ｒ²が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルである、
１．に記載の化合物。
７．化合物が７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、１．に記載の化合物。
８．製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の１．ないし７
．のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
９．医薬品としての使用のための１．ないし７．のいずれか１つに記載の化合物。
１０．真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための１．ないし７．のいずれか１つ
に記載の化合物。
１１．真菌感染症が、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ；アスペルギルス属
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒ
ｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクスシェンキイ（Ｓｐｏ
ｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ
ｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬
菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）ス
ピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコールシルシ
ネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ）スピーシーズ；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニ
ウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃ
ｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス
属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉ
ｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属
（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）
スピーシーズ；ペニシリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆ
ｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりな
る群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる、１０．に記載の
使用のための化合物。
１２．真菌感染症が、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコッ
クスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロ
トリクスシェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌
（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐ
ｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリ
ウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）ス
ピーシーズ；ムコールシルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ
）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍ
ｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリ
オプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇ
ｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリ
ウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅ
ｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニ
シリウムマルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブ
ラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択される
真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる、１０．に記載の使用のための化合物
。
１３．真菌感染症が、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬
菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルスフミガツス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以
上により引き起こされる、１０．に記載の使用のための化合物。

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