特許 6670778 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びその製造方法並びにこれを含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6670778

(24)【登録日】2020年3月4日

(45)【発行日】2020年3月25日

(54)【発明の名称】ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びその製造方法並びにこれを含む組成物

(51)【国際特許分類】

   C08B 13/00 20060101AFI20200316BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20200316BHJP

【ＦＩ】

   C08B13/00

   A61K9/30

【請求項の数】7

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2017-47205(P2017-47205)

(22)【出願日】2017年3月13日

(65)【公開番号】特開2017-165963(P2017-165963A)

(43)【公開日】2017年9月21日

【審査請求日】2019年2月21日

(31)【優先権主張番号】特願2016-48254(P2016-48254)

(32)【優先日】2016年3月11日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002060

【氏名又は名称】信越化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100114591

【弁理士】

【氏名又は名称】河村 英文

(72)【発明者】

【氏名】菊池 一輝

(72)【発明者】

【氏名】吉田 光弘

(72)【発明者】

【氏名】松原 純一

(72)【発明者】

【氏名】山下 達也

(72)【発明者】

【氏名】北村 彰

(72)【発明者】

【氏名】丸山 直亮

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−１４４３５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１９７６７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０３００４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０２３２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１８０６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３２１５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−２１４４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−８１４０２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０８Ｂ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が、１．２以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。

【請求項2】

アルカリ水溶液に１０質量％で溶解した溶液の透光度が、７０％以上である請求項１に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。

【請求項3】

前記アルカリ水溶液が、アンモニア水である請求項２に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、溶媒とを少なくとも含む組成物。

【請求項5】

コーティング用組成物である請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記溶媒が、アンモニア水である請求項４又は５に記載の組成物。

【請求項7】

パルプをアルカリと反応させてアルカリセルロースを得る工程と、
前記アルカリセルロースにメチルエーテル化剤及びヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程と、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースに無水酢酸及び無水コハク酸を反応させヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る工程と
を少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程が、前記メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が４０％以下となるように、又は前記メチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が９０％以下となるように、前記アルカリセルロースに前記メチルエーテル化剤と前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させることを少なくとも含み、
前記得られるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）として１．２以下を有する、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びその製造方法並びにこれを含む組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

腸溶性基材であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」ともいう。）は、コーティング用途や薬物の放出制御用途、また水難溶性薬物と共に用いて加熱溶融押出（ホットメルトエクストルージョン）法又はスプレードライ法により固体分散体を調製する用途等、幅広く使用されている。
ＨＰＭＣＡＳをコーティング用途に使用する場合、多岐にわたるコーティング方法を適用できる。例えば、有機溶剤に溶解してコーティングする方法や、ＨＰＭＣＡＳを微粒子にして可塑剤を含む水中に分散させて使用する水分散コーティング、アルカリ水溶液を用いてＨＰＭＣＡＳを部分的に中和して使用するアルカリ中和水系コーティング、可塑剤をスプレーしながらＨＰＭＣＡＳの微粉品を直接吹き付ける乾式コーティング等に用いることが可能である。

【0003】

ＨＰＭＣＡＳは、セルロース骨格であるグルコース単位の水酸基の水素原子にメチル基（−ＣＨ_３）とヒドロキシプロピル基（−Ｃ_３Ｈ_６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、アセチル基（−ＣＯＣＨ_３）とスクシニル基（−ＣＯＣ_２Ｈ_４ＣＯＯＨ）の２つの置換基を導入してエステル構造として、計４種類の置換基を導入した高分子である（非特許文献１参照）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】信越化学工業株式会社カタログ「ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 信越ＡＱＯＡＴ」

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

一般に、コーティングを行う前に、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた組成物中の未溶解物についてフィルターを用いて除去するが、未溶解物の量が多いとフィルターの目詰まりが発生する。また、フィルターを用いない場合においても、コーティング時に用いるノズルにおいて閉塞を起こす可能性がある。従って、従来のＨＰＭＣＡＳについて、更なる溶解性の向上が求められている。
本発明は、前記事情に鑑みてなされたもので、溶媒に溶解させた際に高い溶解性を有し、未溶解物の発生を抑えることができるＨＰＭＣＡＳ及びその製造方法を提供し、並びにこのＨＰＭＣＡＳを含有する組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、前記の目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＡＳの４種類の置換基のうちヒドロキシプロピル基の分布に着目し、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）を特定の範囲とすることにより、溶媒への溶解性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
本発明の一つの態様としては、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が、１．２以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが提供される。
本発明の別の態様によれば、このヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、溶媒とを少なくとも含む組成物が提供される。
本発明の更に別の態様によれば、パルプをアルカリと反応させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースにメチルエーテル化剤及びヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程と、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースに無水酢酸及び無水コハク酸を反応させヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る工程とを少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程が、前記メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が４０％以下となるように、又は前記メチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が９０％以下となるように、前記アルカリセルロースに前記メチルエーテル化剤と前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させることを少なくとも含み、前記得られるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）として１．２以下を有する、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、ＨＰＭＣＡＳを溶媒に溶解させた際の溶解性が向上し、未溶解物をフィルターで除去する際の目詰まりを改善する。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明のＨＰＭＣＡＳは、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が１．２以下、好ましくは１．０以下、更に好ましくは０．８以下のＨＰＭＣＡＳである。２位ＭＳ／３位ＭＳの値が１．２より大きい場合、溶媒に溶解させた際に未溶解及び半溶解の物質が存在し、フィルターの目詰まり、ノズルの閉塞が発生する。２位ＭＳ／３位ＭＳの値の下限は、特に限定されないが、好ましくは０．１以上である。

【0009】

グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）とは、具体的には、グルコース単位の置換可能な３つの水酸基のうち、２位の炭素上の水酸基の水素原子がヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基に置換され、（１）３位及び６位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換された場合の２位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（２）３位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、６位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の２位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（３）６位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、３位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の２位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（４）３位及び６位炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の２位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、の合計値をいう。
一方、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）とは、具体的には、グルコース単位の置換可能な３つの水酸基のうち、３位の炭素上の水酸基の水素原子がヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基に置換され、（１）２位及び６位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換された場合の３位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（２）２位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、６位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の３位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（３）６位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、２位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の３位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、（４）２位及び６位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の３位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、の合計値をいう。

【0010】

グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）及びグルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）の測定は、まず国際公開２０１３／１５４６０７号公報に記載されているようなＨＰＭＣＡＳの脱アシル化（脱アシル化法）を行った後に、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０，２４１３（１９８７）や繊維学会誌，４０，Ｔ−５０４（１９８４）に記載されているようなＨＰＭＣ置換位置分析を行う。
ＨＰＭＣＡＳの脱アシル化法は、ＨＰＭＣＡＳ（１０ｍｇ）を４ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌することにより溶解させる。次に２００ｍｇの水酸化ナトリウム粉末を加え、窒素雰囲気下にて４５分間撹拌する。その後に５００μＬの水を加えて６０℃で１時間撹拌し、更に２．５ｍＬの水を加えて６０℃で一晩撹拌する。撹拌終了後の液を、透析チューブ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、再生セルロース材質、規格Ｔ１、分画分子量３５００）を用いて２日間透析を行う。透析後、チューブの内容物を凍結乾燥して、ＨＰＭＣＡＳのアセチル基とスクシニル基が脱アシル化されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを得ることができる。
次に、ＨＰＭＣ置換位置分析について述べる。前記脱アシル化により得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｍｇに３質量％の硫酸水溶液２ｍＬを加え１４０℃にて３時間加水分解を行った後、炭酸バリウムを約０．７ｇ加えて中和する。３ｍＬのメタノールを加えて加水分解物を溶解して分散液を得、５００Ｇにて遠心分離した後に、上澄み液を０．４５μｍの目開きのフィルターで濾過する。１．５ｇのＮａＢＨ_４を０．２規定のＮａＯＨ水溶液１０ｍＬ中に溶かした溶液１２０μＬを加えて、グルコース環の還元を３７〜３８℃にて１時間行い、酢酸１００μＬを加えた後、溶媒を乾固させ、ピリジン１ｍＬ、無水酢酸０．５ｍＬを加えて１２０℃にて１．５時間アセチル化する。５００Ｇにて遠心分離した後に、上澄み液を０．４５μｍの目開きのフィルターで濾過する。ろ液から再び溶媒を除去し、ジエチレングリコールジメチルエーテル１ｍＬに再溶解した後、１５０〜２８０℃に昇温したＪ＆Ｗ社のＤＢ−５カラムに１μＬを通し、ＦＩＤ検出器にて各分解成分の保持時間を測定する。予め各検出ピークについて質量分析装置にて分解成分の構造を同定したピークによる同定と面積比により、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）を算出することができる。

【0011】

ＨＰＭＣＡＳにおける置換基であるメチル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは０．７０〜２．９０、より好ましくは１．００〜２．４０、更に好ましくは１．４〜２．０である。
ＨＰＭＣＡＳにおける置換基であるヒドロキシプロピル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは０．２０〜１．５０、より好ましくは０．２０〜１．０、更に好ましくは０．２０〜０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおける置換基であるアセチル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．９５である。
ＨＰＭＣＡＳにおける置換基であるスクシニル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０である。
ヒドロキシプロピル基をはじめとするＨＰＭＣＡＳの置換基含量は、第１６改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。

【0012】

２０℃におけるＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の粘度は、好ましくは１．１〜２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３．６ｍＰａ・ｓである。粘度が１．１ｍＰａ・ｓ未満の場合、スプレーコーティングの際にミストが細かくなり回収率が低下する可能性がある。一方、粘度が２０ｍＰａ・ｓを超える場合は、液組成物の粘度が増加することでスプレーコーティング時の生産性が著しく低下する可能性がある。粘度の測定方法は、第１６改正日本薬局方のＨＰＭＣＡＳの一般試験法に記載の方法により測定することができる。

【0013】

一般的に水系コーティングに用いられる方法であるアルカリ中和水系コーティング法において、アルカリ水溶液、例えばアンモニア水にＨＰＭＣＡＳを１０質量％で溶解させた場合のＨＰＭＣＡＳ溶液の透光度は、未溶解及び半溶解の物質を少なくする点で、好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、更に好ましくは７８％以上である。
アルカリ水溶液としては、例えば、アンモニア水、モノエタノールアミン水溶液、水酸化ナトリウム水溶液が挙げられ、好ましくはアンモニア水である。アルカリ水溶液の濃度は、カルボキシ基の濃度に応じて適宜選択できるが、好ましくは後述するＨＰＭＣＡＳの中和度が、好ましくは８０モル％以上、より好ましくは９５〜１０５モル％となるように添加する。
ＨＰＭＣＡＳのアルカリ水溶液の透光度の測定は、まずプロペラ型撹拌機でおよそ４００ｒｐｍの速度で撹拌しながら、アルカリ水溶液に１０質量％のＨＰＭＣＡＳを添加後、そのまま３時間撹拌を行って、ＨＰＭＣＡＳの１０質量％濃度のアルカリ水溶液を調製する。そして、２０℃の範囲に温度を調整した水溶液を透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定することにより透光度を求めることができる。

【0014】

ＨＰＭＣＡＳ及び溶媒を含む組成物は、例えば薬物のコーティング用組成物として用いられる。ＨＰＭＣＡＳ及び溶媒を含むコーティング用組成物としては、例えば、アルカリ水溶液を用いてＨＰＭＣＡＳを部分的に中和して使用するアルカリ中和水系コーティング用組成物が挙げられる。ＨＰＭＣＡＳは腸溶性基剤であり、酸性液中での溶解を防ぐためカルボキシ基を含有する。そのカルボキシ基を部分的に中和するのに必要な量のアルカリ水溶液を加えて好ましくは３０分間程度撹拌し、ＨＰＭＣＡＳとアルカリを十分に反応させて、アルカリ中和水系コーティング用組成物を得ることができる。
アルカリ水溶液の種類及び濃度としては、前記透光度測定に用いられた水溶液及び濃度と同様である。特にアンモニア水溶液は、コーティング操作における乾燥工程で揮発して脱アンモニア化が起こり、ほぼ完全にアルカリ塩が残らない点で好ましい。

【0015】

アルカリ中和水系コーティング用組成物は、精製水にＨＰＭＣＡＳを加えて前記部分中和工程も含めてプロペラ撹拌又はホモジナイザーにより分散して得られる。その際、泡が発生してＨＰＭＣＡＳが集塊しないようにするために、液を比較的穏やかに撹拌する。好ましい回転数は、プロペラ撹拌の場合１００〜１２００ｒｐｍ、ホモジナイザーの場合５００〜１００００ｒｐｍである。

【0016】

アルカリ水溶液によるＨＰＭＣＡＳの中和度は、ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基を完全中和するために必要なアルカリ当量を１００モル％と定義したときの実際に添加したアルカリの量の比率であり、中和度＝（１００×添加したアルカリの量／ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基を完全中和するために必要なアルカリの量）（単位：モル％）として計算される。アルカリ水溶液によるＨＰＭＣＡＳの中和度は、ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基に対して、好ましくは８０モル％以上、より好ましくは９５〜１０５モル％である。ＨＰＭＣＡＳは、水に溶けないため、コーティング液とするにはアルカリを加えて中和させ、水に溶解させる。この際、ＨＰＭＣＡＳに対して当量のアルカリを加えれば、理論的には中和されて溶解するはずであるが、実際は当量入れても溶けきらない場合があり、更にアルカリを加えるため、結果的に好ましい上限が１００モル％を超えた１０５モル％となる。すなわち、ここでの「中和度」は真に中和された割合ではなく、本来であれば中和されるはずの当量と比べて、どれだけアルカリを添加したかという指標量としての意味合いが強い。
中和度が８０モル％未満の場合には、ＨＰＭＣＡＳの溶解が不十分になる場合がある。中和度が１０５モル％を超える場合には、アルカリ塩が残留することにより導水性が高くなって十分な耐酸性を確保できない場合がある。また、調製するコーティング用組成物の粘度は、溶解しているＨＰＭＣＡＳ濃度にも依存するため、中和度を高くすることによりコーティング操作が可能となるコーティング用組成物の濃度が制限されてしまう場合がある。

【0017】

得られたコーティング用組成物には、製剤学上許容されるトリアセチン、クエン酸トリエチル等の可塑剤、タルクやステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の分散剤、酸化チタンや酸化鉄等の顔料、シリコン樹脂等の消泡剤等、各種添加剤を加えても良い。

【0018】

コーティング用組成物の粘度は、コーティングを実施するためにスプレーできる範囲であれば特に制限されるものではないが、通常、２０℃におけるコーティング用組成物の粘度は、好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以下、更に好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、特に好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下であり、好ましい下限は１ｍＰａ・ｓである。２００ｍＰａ・ｓを超えると、ポンプ及びスプレーガンへの送液が困難となり、コーティング操作性が悪くなる場合がある。なお、前記粘度は第１６改正日本薬局方に記載の粘度測定方法で測定できる。

【0019】

前記コーティング用組成物は、従来公知のコーティング装置を用いて薬物を含有する芯部の周囲を被覆し、固形製剤を製造する用途に使用される。
適用される固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられ、この中には口腔内崩壊錠も含まれる。固形製剤には、薬物含有粒子に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。
被覆する方法としては、例えば、前記コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部に塗布する方法が挙げられる。
前記コーティング装置としては、特に限定されず、例えば、パンコーティング装置、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置等を用いることができる。

【0020】

ＨＰＭＣＡＳ及び溶媒を含む組成物は、コーティング用組成物の他に、例えば固体分散体の調製用途に用いることもできる。固体分散体の調製の方法としては、ＨＰＭＣＡＳと薬物に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は凝集防止剤等のその他の成分を含む溶液又は分散液から溶媒を除去又は析出させることにより製造する。溶媒を除去する方法としては、蒸留乾固法、スプレードライ法等が挙げられる。スプレードライ法は、水難溶性薬物を含む溶液混合物を小さな液滴に分解（噴霧）し、液滴からの溶媒を蒸発により急速に除去する方法を広く指す。好ましい態様としては、液滴を高温乾燥ガスと混合する又は溶媒除去装置内での圧力を不完全真空に維持する等の方法が挙げられる。
固体分散体の調製用途で用いる溶媒は、例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びそれらの混合物が挙げられるが、特に溶解性又は分散性の観点から、アセトンが好ましい。

【0021】

次に、本発明のＨＰＭＣＡＳの製造方法について説明する。
まず、例えば、パルプを水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物溶液に所定量含浸させてアルカリ化して、アルカリセルロースを得る。
ここで、本発明に使用するパルプは、木材パルプ、リンターパルプ等、通常セルロースエーテルの原料となるものであり、粉末状、シート状、チップ状等の全てのパルプの形態が使用できる。また、パルプの重合度は目標とするセルロースエーテルの粘度に応じて適宜選択することができる。

【0022】

その後、必要量の塩化メチル等のメチルエーテル化剤及び酸化プロピレン等のヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させてヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造する。
セルロースのグルコース単位は置換可能な水酸基を３つ有している。一般にメチルエーテル化は、グルコース単位の２位炭素上水酸基で最も反応性が高く、６位炭素上水酸基での反応性はそれより劣り、３位炭素上水酸基は最も反応性が低い。ヒドロキシプロピルエーテル化は、グルコース単位の６位炭素上水酸基で最も反応性が高く、２位及び３位炭素上水酸基での反応性はそれより劣り、また２位炭素上水酸基での反応性と３位炭素上水酸基での反応性は同程度である。そこで、２位炭素上水酸基のヒドロキシプロピルエーテル化を抑え、優先的に３位炭素上水酸基をヒドロキシプロピルエーテル化して、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が１．２以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造するために、好ましくは、ヒドロキシプロピルエーテル化剤よりもメチルエーテル化剤を先行反応させる。

【0023】

好ましくは、メチルエーテル化剤による先行反応を行う。メチルエーテル化剤とヒドロキシプロピルエーテル化剤は、同時に添加してもメチルエーテル化剤もしくはヒドロキシプロピルエーテル化剤を先に添加してもよいが、メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が４０％以下、好ましくは０％を超えて４０％以下となるよう、又はメチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が９０％以下、好ましくは０％を超えて９０％以下となるようメチルエーテル化剤あるいはヒドロキシプロピルエーテル化剤を連続又は適宜仕込みながら製造することが好ましい。ここで、メチルエーテル化剤の反応率とは、ストイチオメトリックな量に対する任意の時点の反応量のモル比をいう。例えば、塩化メチルの反応の場合は、塩化メチルが反応すると等モル量のアルカリが消費されるため、塩化メチルの反応率とは、反応機内初期アルカリ量に対する現時点の塩化メチルの反応量のモル比を表す。通常、メチルエーテル化剤とアルカリを用いてメチルエーテル化を行う場合、メチルエーテル化の効率を高めるため、メチルエーテル化剤の添加量はアルカリに対してストイチオメトリックな量以上となるように添加する。上記メチルエーテル化剤の反応率の定義に従えば、最終的にアルカリに対してストイチオメトリックな量以上のメチルエーテル化剤を加えたとしても、その過剰分は反応率の計算には無関係である。若干異なるが同様に、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率とは、最終的に反応機に加えた全量のヒドロキシプロピルエーテル化剤に対する任意の時点のヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応量のモル比をいう。メチルエーテル化ではアルカリに対してストイチオメトリックな量を基準としたが、ヒドロキシプロピルエーテル化におけるアルカリは触媒であり、アルカリとストイチオメトリックに反応が進行しないため、最終的に反応機に加えた全量のヒドロキシプロピルエーテル化剤を基準とした。

【0024】

メチルエーテル化剤又はヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率は、反応機から素早くメチルエーテル化剤又はヒドロキシプロピルエーテル化剤を除去、回収することにより、その時点で反応機内に残留していたメチルエーテル化剤又はヒドロキシプロピルエーテル化剤の量を調べ、最終的に反応機に加えるはずだったメチルエーテル化剤又はヒドロキシプロピルエーテル化剤の量でその時点の反応量を除する方法（ただし、メチルエーテル化剤はストイチオメトリックな量を基準とする）により求めることができる。また、実験により求められた化学反応速度式によるシミュレーションを用いることによっても求めることができる。

【0025】

メチルエーテル化剤による先行反応を行うことによって、競合するヒドロキシプロピルエーテル化剤のエーテル化反応効率は低下するので、メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率、又はメチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率を、メチルエーテル化剤先行反応の指標とすることができる。

【0026】

メチルエーテル化剤の仕込み時間は、好ましくは５〜８０分間、更に好ましくは５〜５０分間である。ヒドロキシプロピルエーテル化剤の仕込み時間は、好ましくは１０〜９０分間、更に好ましくは３０〜９０分間である。ただし、前記メチルエーテル化剤の仕込み時間には、ヒドロキシプロピルエーテル化剤仕込み開始からメチルエーテル化剤仕込み開始までの遅れ時間を含まない時間であり、前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の仕込み時間には、メチルエーテル化剤仕込み開始からヒドロキシプロピルエーテル化剤仕込み開始までの遅れ時間を含まない時間である。
メチルエーテル化剤あるいはヒドロキシプロピルエーテル化剤を連続又は適宜仕込みながら製造することにより、メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が４０％以下となるか、又はメチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が９０％以下となる。その結果、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が１．２以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造することができる。

【0027】

エーテル化反応の温度は、メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率、又はメチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が本発明の値となれば特に制限はないが、好ましくは、反応初期（いずれかのエーテル化剤の供給開始時点）が５０〜８０℃の範囲であり、０．５時間後に５０〜８０℃の範囲、１時間後に５５〜９０℃の範囲、１．５時間後に６５〜１１０℃の範囲、２時間後に８０〜１１０℃の範囲にする。その後は、好ましくは８０〜１１０℃を保持する。前記スケジュールに関わらずエーテル化反応が完結した時点で反応を終了してよい。
なお、本発明に使用するエーテル化反応における、メチルエーテル化剤の反応率が３０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率、又はメチルエーテル化剤の反応率が５０％の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率以外の製造条件は、公知の方法を使用することができる。

【0028】

前記の方法で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを、例えばコーティング用組成物として用いるために、必要に応じて解重合反応を行い、粘度を調整することができる。解重合反応は、例えば特公平４−７６３６１号公報に記載の方法を用いて行うことができる。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、塩化水素が該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．１〜１質量％及び反応系の水分が３〜８質量％となるように塩化水素水溶液を接触させ、４０〜８５℃の温度で反応させた後、塩化水素を除去することにより行うことができる。解重合反応後の２０℃におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース２質量％の水溶液の粘度は、第１６改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは１．２〜３０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．６〜４．５ｍＰａ・ｓである。

【0029】

ＨＰＭＣＡＳは、このようにして得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを原料として、例えば特開昭５４−６１２８２号公報に記載の方法を用いて製造できる。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させ、その析出物を水洗後、乾燥する。このとき、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が１．２以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを原料として使用すれば、生成するＨＰＭＣＡＳのグルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）も１．２以下となる。

【実施例】

【0030】

以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
木材由来の高純度溶解パルプを、４９質量％ＮａＯＨ水溶液とパルプ中の固体成分との質量比（４９質量％ＮａＯＨ水溶液／パルプ中の固体成分）が１００になるように５０℃の４９質量％ＮａＯＨ水溶液に１２秒間浸漬した後に、プレスして余剰の４９質量％ＮａＯＨ水溶液を除去し、アルカリセルロースを得た。得られたアルカリセルロース中のＮａＯＨとパルプ中の固体成分との質量比（ＮａＯＨ／パルプ中の固体成分）は１．２０だった。
得られたアルカリセルロースのうち、２０２９ｇ（セルロース分５７０ｇ）をプロシェア型内部撹拌羽根つきの圧力容器に仕込み、−９７ｋＰａまで減圧後、窒素を封入して大気圧まで戻した。更に、−９７ｋＰａまで再減圧した。
次に、加圧ポンプを用いて塩化メチル１１２７ｇを３０分間で反応機に仕込んだ。塩化メチル仕込み開始と同時に加圧ポンプを用いて酸化プロピレンの反応機への仕込みを開始し、酸化プロピレンは４９１ｇを５０分間で反応機に仕込んだ。反応機の内温は５０〜８０℃からスタートし０．５時間後に５０〜８０℃の範囲、１時間後に５５〜９０℃の範囲、１．５時間後に６５〜１１０℃の範囲、２時間後に８０〜１１０℃の範囲になるよう調節されエーテル化反応を完結させた。サンプリングのために同じ条件で別途行った実験では、塩化メチルの反応率が３０％の時点において酸化プロピレンの反応率が２５．５％、塩化メチルの反応率が５０％の時点において酸化プロピレンの反応率が３６％だった。
反応物を９５℃以上の熱水にて洗浄し、乾燥して小型ウィリーミルにて乾燥した。第１６改正日本薬局方記載のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の置換度分析方法に従って分析し、メチル基の平均置換度（ＤＳ）１．８９、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）０．２４のヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース４５０ｇを１０Ｌヘンシェルミキサーに入れ２００ｒｐｍで混合しながら、１０質量％濃度の塩化水素水溶液を塩化水素が３ｇ添加されるように噴霧した。その後、２Ｌのガラス製反応器に移し、反応器を７５℃の水浴中で回転させながら２０℃における２質量％水溶液の粘度が３．４ｍＰａ・ｓとなるまで解重合反応をした後、減圧（８０ｍｍＨｇ）下に３０分間塩化水素及び水を揮散させた。
次に、双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー型反応機に前記解重合されたヒドロキシプロピルメチルセルロース４００gと、氷酢酸６４０ｇ、無水コハク酸８１ｇ、無水酢酸２２７ｇを加え、酢酸ナトリウム１９３ｇの存在下で、８５℃で５時間反応させた。これに精製水４５０ｇを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してＨＰＭＣＡＳを粒状に沈殿させ、濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを採取した。この粗ＨＰＭＣＡＳを精製水にて洗浄し、乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、最終水分１．２質量％のＨＰＭＣＡＳを得た。
次に、ＨＰＭＣＡＳの、グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）を求めた。まず、ＨＰＭＣＡＳ脱アシル化法によりＨＰＭＣＡＳを脱アシル化し、引き続きＨＰＭＣ置換位置分析により２位ＭＳ／３位ＭＳを算出したところ、０．６５であった。
また、ＨＰＭＣＡＳの透光度を測定した。ＨＰＭＣＡＳのアンモニア水溶液透光度の測定方法は、室温下で精製水２２８．８ｇにＨＰＭＣＡＳ（２６ｇ）をプロペラ型撹拌機で４００ｒｐｍの速度で撹拌しながら分散し、ＨＰＭＣＡＳ水懸濁液を調製し、ここに、プロペラ型撹拌機で撹拌しながら１０質量％アンモニア水溶液５．２１ｇを加えて、ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の１００モル％を中和して、更に３時間撹拌して２０℃の１０質量％濃度のアンモニア水溶液を調製した。溶液は透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定した。結果を表１に示した。

【0031】

実施例２
塩化メチルの仕込み時間を３４分間、酸化プロピレンの仕込み量を４４５ｇとする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0032】

実施例３
塩化メチルの仕込み時間を５０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を３３分間、酸化プロピレンの仕込み量を３４８ｇとする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0033】

実施例４
塩化メチルの仕込み時間を８０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を１０分間、酸化プロピレンの仕込み量を２６８ｇとする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0034】

実施例５
塩化メチルの仕込み時間を８０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を１０分間、酸化プロピレンの仕込み量を２６８ｇ、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から１０分後とする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0035】

比較例１
塩化メチルの仕込み時間を８０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を１０分間、酸化プロピレンの仕込み量を２６８ｇ、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から１５分後とする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0036】

比較例２
塩化メチルの仕込み時間を８０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を１０分間、酸化プロピレンの仕込み量を２６８ｇ、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から２０分後とする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0037】

比較例３
塩化メチルの仕込み時間を８０分間、酸化プロピレンの仕込み時間を１０分間、酸化プロピレンの仕込み量を２６８ｇ、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から２７分後とする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。

【0038】

【表1】

【0039】

グルコース単位の２位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（２位ＭＳ）を、グルコース単位の３位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度（３位ＭＳ）で除した値（２位ＭＳ／３位ＭＳ）が１．２以下であるＨＰＭＣＡＳを用いた実施例１〜５は、透光度が高く７５％程度の透光度を保持していた。一方で、２位ＭＳ／３位ＭＳの値が１．２より大きい比較例１〜３は、透光度が比較的低く、見た目に濁りが強いことが確認された。これは２位ＭＳ／３位ＭＳの値が低下することにより溶解性が高まったためであると考えられる。