特許 6671652 体温上昇剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6671652

(24)【登録日】2020年3月6日

(45)【発行日】2020年3月25日

(54)【発明の名称】体温上昇剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/747 20150101AFI20200316BHJP

   A23L 33/135 20160101ALI20200316BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20200316BHJP

【ＦＩ】

   A61K35/747

   A23L33/135

   A61P3/00

【請求項の数】4

【全頁数】7

(21)【出願番号】特願2013-124849(P2013-124849)

(22)【出願日】2013年6月13日

(65)【公開番号】特開2015-851(P2015-851A)

(43)【公開日】2015年1月5日

【審査請求日】2016年6月6日

【審判番号】不服2018-5160(P2018-5160/J1)

【審判請求日】2018年4月13日

【微生物の受託番号】FERM  BP-10632

(73)【特許権者】

【識別番号】301021533

【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000002196

【氏名又は名称】サッポロホールディングス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100176773

【弁理士】

【氏名又は名称】坂西 俊明

(74)【代理人】

【識別番号】100206944

【弁理士】

【氏名又は名称】近藤 絵美

(74)【代理人】

【識別番号】100165526

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 寛

(74)【代理人】

【識別番号】100189452

【弁理士】

【氏名又は名称】吉住 和之

(72)【発明者】

【氏名】大石 勝隆

(72)【発明者】

【氏名】山本 幸織

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 奈々子

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 歴

(72)【発明者】

【氏名】中北 保一

(72)【発明者】

【氏名】金田 弘挙

【合議体】

【審判長】 滝口 尚良

【審判官】 光本 美奈子

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／０２３６６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−２２４２８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０１ ２０１１．９．７ Ｒ１２０７−１２２８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00-33/44,A61K35/747,A23L 33/135

ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＰＬＵＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰＬｕｓ／ＪＭｅｄＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ラクトバチラス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）に属するＳＢＣ８８０３（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６３２）菌株の死菌体であって加熱処理物であるものを有効成分として含有する、体温低下抑制剤である体温上昇剤。

【請求項2】

ラクトバチラス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）に属するＳＢＣ８８０３（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６３２）菌株の死菌体であって加熱処理物であるものを有効成分として含有する体温低下抑制用医薬品。

【請求項3】

ラクトバチラス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）に属するＳＢＣ８８０３（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６３２）菌株の死菌体であって加熱処理物であるものを有効成分として含有する体温低下抑制用飲食品。

【請求項4】

ラクトバチラス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）に属するＳＢＣ８８０３（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６３２）菌株の死菌体であって加熱処理物であるものを有効成分として含有する体温低下抑制用飲食品添加物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、体温上昇剤に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、低体温の子供や高齢者が増加していることが注目されている。また、体温は正常であっても、末端冷え症等の冷えに悩む人も多い。低体温や冷えは、様々な不快症状をもたらし、また、様々な病気のもとになるとも考えられている。したがって、体温を上昇させることのできる体温上昇剤は健康上有用である。例えば、特許文献１には乳酸菌ラクトバチルス・パラカゼイＳＴ１１株が体温上昇効果を有することが記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特表２０１１−５２３４０７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

特許文献１に記載されている菌株は、菌株を摂取後わずか６０分程度という短時間に体温が１．５℃程度上昇することが記載されている。このような体温上昇の程度では、平熱の人が上記菌株を摂取した場合、発熱状態にまで体温が上昇してしまうことになり、体温上昇剤としては適切ではない。

【0005】

また、ストレス性睡眠障害等のストレス下、生活習慣の乱れ、過度の冷房等によって、体温の低下が認められることがあるが、このような体温低下を抑制することができる乳酸菌の菌株はこれまでに知られていない。

【0006】

そこで、本発明は、適度な体温上昇効果を有する新規の体温上昇剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、乳酸菌であるラクトバチラス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＳＢＣ８８０３の菌株又はその処理物そのものに、体温を適度に上昇させる作用があることを見出した。本発明はこの新規な知見に基づくものである。

【0008】

すなわち、本発明は、ラクトバチラス・ブレビスに属するＳＢＣ８８０３菌株の菌体又はその処理物を有効成分として含有する体温上昇剤を提供する。

【0009】

上記体温上昇剤によれば、体温を適度に上昇させることができる。したがって、例えば、低体温である人の体温を適切な体温にまで上昇させるために有効である。

【0010】

なお、ラクトバチラス・ブレビスＳＢＣ８８０３菌株は、２００６年６月２８日に独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６））に寄託された、受託番号がＦＥＲＭ ＢＰ−１０６３２の菌株である。本明細書において、この菌株を「ＳＢＬ８８株」とも称する。

【0011】

また、上記体温上昇剤は、上述のような効果を奏するため、例えば、冷え改善剤としても使用することができる。

【0012】

本発明者らはまた、ＳＢＬ８８株の菌株又はその処理物そのものに、ストレス性睡眠障害等のストレス下、生活習慣の乱れ、過度の冷房等による体温障害時における体温低下を抑制する作用があることも見出した。したがって、上記体温上昇剤は、体温低下抑制剤としても使用することができる。

【0013】

ラクトバチラス・ブレビスは、古くから発酵食品に利用されている乳酸菌の一種であり、生体への安全性が確立されている。したがって、本発明の体温上昇剤は、生体への安全性が高く、長期間継続的に摂取可能である。そのため、医薬品成分、飲食品成分、飲食品添加物等として使用することができる。

【発明の効果】

【0014】

本発明によれば、適度な体温上昇効果を有する新規の体温上昇剤が提供される。また、上記体温上昇剤を含有する医薬品、飲食品、飲食添加物等が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】非ストレス飼育期間及びストレス飼育期間におけるＳＢＬ８８群と対照群のマウスの平均体温の推移を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

【0017】

本発明の体温上昇剤は、ラクトバチラス・ブレビスに属するＳＢＣ８８０３菌株の菌体又はその処理物を有効成分として含有する。

【0018】

本発明の体温上昇剤には、上記菌体及び上記菌体の処理物を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

【0019】

上記菌体は、生菌体及び死菌体のいずれであってもよい。菌体は、生菌を培養することにより大量に生産することができる。培地は、液体培地及び固体培地のいずれでもよいが、窒素源及び炭素源を含有するものが好ましい。窒素源としては、肉エキス、ペプトン、グルテン、カゼイン、酵母エキス、アミノ酸等を、また、炭素源としては、グルコース、キシロース、フルクトース、イノシトール、マルトース、水アメ、麹汁、デンプン、バガス、フスマ、糖蜜、グリセリン等を用いることができる。また、無機質として、硫酸アンモニウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、食塩、鉄、マンガン、モリブデン等を添加することができ、更にビタミン等を添加することができる。好適な培地としては、ＭＲＳ培地、ＬＢＳ培地、Ｒｏｇｏｓａ培地、ＷＹＰ培地、ＧＹＰ培地等が挙げられる。

【0020】

上記菌株の培養は、ラクトバチラス・ブレビスに属する菌株の培養に常用されている培養方法に従って行うことができる。例えば、培養温度は通常２０〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃、より好ましくは３０℃である。培養時間は通常６〜６２時間であり、好ましくは１２〜４８時間であり、より好ましくは１５〜３０時間である。培地のｐＨは通常３〜８、好ましくは４〜７であり、より好ましくは６〜７である。培養はインキュベーター中で行ってもよく、また、培養の際は通気振とうしてもよい。

【0021】

菌体の処理物としては、上記菌体（生菌体又は死菌体）に、加熱、加圧、乾燥、粉砕、破砕、破壊又は自己溶解等の処理を行って得られる処理物が挙げられる。これらの処理は２種以上を組み合わせてもよい。菌体の処理物としては、例えば、菌体を１００℃以上で数分以上加熱して得られる処理物（例えば、菌体に、１０５〜１２５℃の温度で１０分以上、オートクレーブ処理を施して得られる処理物）、菌体に対して凍結乾燥、噴霧乾燥等を行って得られる処理物、菌体を有機溶媒（アセトン、エタノール等）に接触させて得られる処理物、菌体を酸若しくはアルカリ溶液に接触させて得られる処理物、菌体を酵素的に破砕して得られる処理物、又は菌体を超音波、フレンチプレス等で物理的に破壊して得られる処理物が挙げられる。このような菌体処理物は、未処理菌体（特に生菌体）と比較して、取り扱いが容易な点で好適である。

【0022】

本発明の体温上昇剤は、固体（例えば、凍結乾燥させて得られる粉末）、液体（水溶性又は脂溶性の溶液又は懸濁液）、ペースト等のいずれの形状であってもよく、また、散剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤等のいずれの剤形であってもよい。

【0023】

上述の各種製剤は、有効成分である上記菌体又はその処理物のみからなるものであってもよく、例えば、当該菌体又はその処理物を上記剤形に成形することによって調製することができる。上述の各種製剤はまた、上記有効成分と、薬学的に許容される添加剤（賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤等）とを混和し、成形することによって調製することもできる。この場合の上記有効成分の含有量は、製剤全量を基準として、例えば、０．５〜５０質量％である。

【0024】

例えば、賦形剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン、デキストリン等が挙げられる。結合剤としては、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。崩壊剤としては、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン等が挙げられる。乳化剤又は界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。基剤としては、セトステアリルアルコール、ラノリン、ポリエチレングリコール、米糠油、魚油（ＤＨＡ、ＥＰＡ等）、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。懸濁化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0025】

本発明の体温上昇剤は、ヒトに投与しても、非ヒト哺乳動物に投与してもよい。投与量及び投与方法は、投与される個体の状態、年齢等に応じて適宜決定することができる。好適な投与方法としては、例えば、経口投与が挙げられる。投与量及び投与方法の一例として、体温上昇剤を有効成分量が０．５ｍｇ〜５００ｍｇとなる量を１日１回経口で投与する方法を挙げることができる。

【0026】

本発明の体温上昇剤は、医薬品成分、飲食品成分、飲食品添加物、飼料成分、飼料添加物等として使用することができる。

【0027】

例えば、本発明の体温上昇剤は、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醗酵食品、発酵乳、醤油、味噌、菓子類等の飲食品への添加物として使用することができる。これらの飲食品は、当分野で通常使用される他の添加物を更に含有してもよく、そのような添加物としては、例えば、苦味料、香料、リンゴファイバー、大豆ファイバー、肉エキス、黒酢エキス、ゼラチン、コーンスターチ、蜂蜜、動植物油脂；グルコース、フルクトース等の単糖類；スクロース等の二糖類；デキストロース、デンプン等の多糖類；エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類；ビタミンＣ等のビタミン類、が挙げられる。本発明の体温上昇剤はまた、特定保健用食品、特別用途食品、栄養補助食品、健康食品、機能性食品、病者用食品等の成分として使用することもできる。上記飲食品は、本発明の体温上昇剤を添加する工程を含む製造方法によって得ることができる。本発明の体温上昇剤を含有する飲食品は、上記菌株で牛乳、脱脂乳、豆乳、野菜、果汁、穀物、及びそれらの加工品等を発酵させて得られる発酵物であってもよい。

【0028】

本発明の体温上昇剤は、適度に体温を上昇させる効果を奏する。すなわち、本発明の体温上昇剤によれば、例えば、０．０５〜０．５０℃上昇させることができる。したがって、平熱の人が摂取しても発熱状態にまで体温が上昇しないため、例えば、冷え等の症状を改善するための冷え改善剤として用いることができる。

【0029】

また、本発明の体温上昇剤は、ストレス性睡眠障害等のストレス下、生活習慣の乱れ、過度の冷房等による体温障害時における体温低下を抑制する効果を奏する。これらの体温障害時には正常時に比べて体温が低下する傾向があるが、本発明の体温上昇剤を摂取することにより、体温の低下を抑制し、より正常時に近い体温を維持することができる。したがって、本発明の体温上昇剤は、体温低下抑制剤として用いることができる。

【実施例】

【0030】

以下、実施例等に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

【0031】

〔実施例１〕
（試験方法）
＜菌体処理物の調製＞
ＳＢＬ８８株を培地（組成：マルトース２質量％、酵母エキス１．４質量％、酢酸ナトリウム０．５質量％、硫酸マンガン０．００５質量％、ｐＨ６．５〜７．０）に植菌し、３０℃で１日間静置培養した。得られた培養液（約８×１０^８ｃｆｕ／ｍｌ）を８，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、菌体を回収した。回収した菌体を蒸留水に再懸濁し、８，０００ｒｐｍで１０分遠心分離し、菌体を回収した。この操作を２度繰り返した。回収した菌体を蒸留水に懸濁し、１０５℃で１０分間加熱処理した後、凍結乾燥して加熱処理菌体粉末（菌体処理物）を得た。

【0032】

＜マウス飼料の調製＞
粉末飼料ＡＩＮ−９３Ｍ（オリエンタル酵母工業株式会社製）にＳＢＬ８８株の菌体処理物を０．５質量％添加した後、ペレット化して菌体処理物を含むマウス飼料（ＳＢＬ８８含有ＡＩＮ−９３Ｍ飼料）を調製した。対照として、粉末飼料ＡＩＮ−９３Ｍをペレット化して菌体処理物を含まないマウス飼料（ＡＩＮ９３Ｍ飼料）を調製した。

【0033】

＜マウスの飼育＞
全期間を通して、マウスを回転かご（ＳＷ−１５Ｓ、有限会社メルクエスト）内で飼育した。マウスの活動量は、クロノバイオロジーキット（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＣＡ）を用いて測定した。

【0034】

Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ系統のマウス（６週齢の雄性、１３匹、日本エスエルシー株式会社）を１０日間馴化飼育した。馴化飼育開始３日後、温度データロガー（サーモクロンＳＬ ＫＮラボラトリー社製）をマウスの腹腔内に埋め込んだ。馴化飼育後、総活動量の順にマウスを２群に分け、対照群の６匹には食餌としてＡＩＮ−９３Ｍ飼料を、被検群（ＳＢＬ８８群）の７匹には食餌としてＳＢＬ８８含有ＡＩＮ−９３Ｍ飼料を与え、自由摂食させた。

【0035】

＜平均体温の測定＞
ＡＩＮ−９３Ｍ飼料又はＳＢＬ８８含有ＡＩＮ−９３Ｍ飼料を与え始めて１日後から、データロガーを用いて体温の測定を開始した。測定は１５分毎に行い、１日（２４時間）の平均体温を求めた。各群の平均体温は、各群のマウスの体温の平均値として求めた。有意差の有無は、多重比較検定の後にＴｕｋｅｙの方法により群間比較を行った。

【0036】

＜マウスへのストレス負荷＞
ＳＢＬ８８群及び対照群において、体温の測定開始日（０日目）から２６日目までを非ストレス飼育期間とし、２７日目からストレス飼育期間を開始した。ストレス負荷方法としては、物理的に遮蔽してマウスが回転輪から降りられないように制限することにより、ストレス性睡眠障害を２週間連続的に誘発した。

【0037】

＜結果＞
図１は、非ストレス飼育期間及びストレス飼育期間におけるＳＢＬ８８群と対照群のマウスの平均体温の推移を示すグラフである。図１中、＊を付したデータはｐ＜０．０５であり、＊＊を付したデータはｐ＜０．０１であることを示す。非ストレス飼育期間（０〜２６日目）では、ＳＢＬ８８群は対照群と比較して平均体温が統計的に有意差を持って高い値を示した。

【0038】

ストレス飼育期間（２７〜４１日目）においても、ＳＢＬ８８群は対照群に対して平均体温が統計的に有意差を持って高い値を示した。また、ストレス飼育期間では、非ストレス飼育期間と比較してＳＢＬ８８群と対照群との平均体温の差がより顕著であった。対照群では、ストレスを負荷すると、非ストレス飼育期間と比較して平均体温が徐々に大きく低下していく傾向が観察された。一方、ＳＢＬ８８群では、ストレスを負荷された状態であっても、体温の低下を抑制し、より正常時に近い体温を維持していた。非ストレス下及びストレス下のいずれにおいても、ＳＢＬ８８群と対照群の平均体温の差は１℃以下であった。すなわち、ＳＢＬ８８の菌体処理物の投与により、体温を適度に上昇させることができた。また、ストレス負荷状態にあっては、ＳＢＬ８８の菌体処理物の投与により、体温の低下を抑制することができた。

【図1】