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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6746188
(24)【登録日】2020年8月7日
(45)【発行日】2020年8月26日
(54)【発明の名称】自動分析装置
(51)【国際特許分類】
G01N 35/02 20060101AFI20200817BHJP
G01N 35/04 20060101ALI20200817BHJP
【ＦＩ】
G01N35/02 G
G01N35/04 A
【請求項の数】16
【全頁数】23
(21)【出願番号】特願2019-78261(P2019-78261)
(22)【出願日】2019年4月17日
(62)【分割の表示】特願2017-231390(P2017-231390)の分割
【原出願日】2013年5月24日
(65)【公開番号】特開2019-135497(P2019-135497A)
(43)【公開日】2019年8月15日
【審査請求日】2019年4月17日
(31)【優先権主張番号】特願2012-131492(P2012-131492)
(32)【優先日】2012年6月11日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】501387839
【氏名又は名称】株式会社日立ハイテク
(74)【代理人】
【識別番号】110000350
【氏名又は名称】ポレール特許業務法人
(74)【代理人】
【識別番号】100091720
【弁理士】
【氏名又は名称】岩崎 重美
(72)【発明者】
【氏名】牧野 彰久
(72)【発明者】
【氏名】山崎 創
(72)【発明者】
【氏名】吉川 恵子
(72)【発明者】
【氏名】安藤 学
(72)【発明者】
【氏名】飯島 昌彦
【審査官】
松岡 智也
(56)【参考文献】
【文献】
特開２０１８−０７７２３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１３／１８７２１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０１１−０９９６８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００８−０７０３５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／１１７０４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
米国特許第０４７６６０７８（ＵＳ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｇ０１Ｎ ３５／００−３７／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
反応セル及びディスポーザブル反応容器にサンプルを分注可能に構成されるサンプル分注機構と、
円周上に配置される複数の前記反応セルを保持し、回転可能な反応ディスクと、
当該反応ディスクに保持される反応セルを所定温度に維持する恒温槽と、
試薬を前記反応セルに分注する第１の試薬分注機構と、
前記反応セル中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する生化学分析部と、
昇温機能を備え、前記反応ディスクに保持される反応セルから、血液凝固時間測定用の試薬をディスポーザブル反応容器に分注する第２の試薬分注機構と、
ディスポーザブル反応容器中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する血液凝固時間測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、前記反応ディスクに保持される第１の反応セルにサンプルを分注するように、かつ、当該第１の反応セルとは別の第２の反応セルにはサンプルを分注することなく前記反応ディスクを回転させることにより、当該第２の反応セルを空きの反応セルとするように、前記サンプル分注機構及び前記反応ディスクの動作を制御し、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、当該空きとなった第２の反応セルに、血液凝固時間測定用の第２試薬を分注するように、前記第１の試薬分注機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を吸引して前記ディスポーザブル反応容器に分注したのちに、当該第２の反応セルに収容された第２試薬を吸引し、当該混合液を収容するディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
円周上に配置される複数の前記反応セルを保持し、回転可能な反応ディスクと、
当該反応ディスクに保持される反応セルを所定温度に維持する恒温槽と、
試薬を前記反応セルに分注する第１の試薬分注機構と、
前記反応セル中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する生化学分析部と、
昇温機能を備え、前記反応ディスクに保持される反応セルから、血液凝固時間測定用の試薬をディスポーザブル反応容器に分注する第２の試薬分注機構と、
ディスポーザブル反応容器中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する血液凝固時間測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、前記反応ディスクに保持される第１の反応セルにサンプルを分注するように、かつ、当該第１の反応セルとは別の第２の反応セルにはサンプルを分注することなく前記反応ディスクを回転させることにより、当該第２の反応セルを空きの反応セルとするように、前記サンプル分注機構及び前記反応ディスクの動作を制御し、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、当該空きとなった第２の反応セルに、血液凝固時間測定用の第２試薬を分注するように、前記第１の試薬分注機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を吸引して前記ディスポーザブル反応容器に分注したのちに、当該第２の反応セルに収容された第２試薬を吸引し、当該混合液を収容するディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項2】
請求項１に記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項3】
請求項１に記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項4】
請求項２に記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量が増加するほど、前記第２の反応セルにおいて前記第２の試薬が保持される時間が長くなるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量が増加するほど、前記第２の反応セルにおいて前記第２の試薬が保持される時間が長くなるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項5】
請求項２に記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
当該第２の試薬の種類に応じて、前記第２の反応セルにおいて前記第２の試薬が保持される時間を変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
当該第２の試薬の種類に応じて、前記第２の反応セルにおいて前記第２の試薬が保持される時間を変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項6】
請求項１に記載の自動分析装置において、
複数のディスポーザブル反応容器を保持する反応容器供給部と、
当該反応容器供給部に保持されたディスポーザブル反応容器を移送する反応容器移送機構と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに、血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、所定時間プリヒートするように前記第１の試薬分注機構、前記反応ディスクの動作を制御し、
当該反応容器供給部に保持されたディスポーザブル反応容器を血液凝固時間検出部に移送するように前記反応容器移送機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルにおいてプリヒートされた、サンプルと前記第１試薬または前記希釈液のいずれかとの混合液を吸引して昇温し、前記血液凝固時間測定部に配置されたディスポーザブル反応容器に吐出したのちに、前記反応ディスクに保持される第２の反応セルから前記第２試薬を吸引して昇温し、当該混合液が分注されたディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
複数のディスポーザブル反応容器を保持する反応容器供給部と、
当該反応容器供給部に保持されたディスポーザブル反応容器を移送する反応容器移送機構と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに、血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、所定時間プリヒートするように前記第１の試薬分注機構、前記反応ディスクの動作を制御し、
当該反応容器供給部に保持されたディスポーザブル反応容器を血液凝固時間検出部に移送するように前記反応容器移送機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルにおいてプリヒートされた、サンプルと前記第１試薬または前記希釈液のいずれかとの混合液を吸引して昇温し、前記血液凝固時間測定部に配置されたディスポーザブル反応容器に吐出したのちに、前記反応ディスクに保持される第２の反応セルから前記第２試薬を吸引して昇温し、当該混合液が分注されたディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項7】
請求項１に記載の自動分析装置において、
前記第２の試薬分注機構とは別に設けられた第３の試薬分注機構を備え、
前記第１の試薬分注機構または前記第３の試薬分注機構は、洗浄水または洗剤を分注することができ、
前記制御部は、
前記第２の試薬分注機構によって当該第２の試薬が吸引された後の前記第２の反応セルに、洗浄水または洗剤を分注するように、前記第１の試薬分注機構または前記第３の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記第２の試薬分注機構とは別に設けられた第３の試薬分注機構を備え、
前記第１の試薬分注機構または前記第３の試薬分注機構は、洗浄水または洗剤を分注することができ、
前記制御部は、
前記第２の試薬分注機構によって当該第２の試薬が吸引された後の前記第２の反応セルに、洗浄水または洗剤を分注するように、前記第１の試薬分注機構または前記第３の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項8】
請求項７に記載の自動分析装置において、
前記第１の試薬分注機構及び前記第３の試薬分注機構は、前記生化学分析部に配置され、前記第２の試薬分注機構は、前記血液凝固時間測定部に配置されることを特徴とする自動分析装置。
前記第１の試薬分注機構及び前記第３の試薬分注機構は、前記生化学分析部に配置され、前記第２の試薬分注機構は、前記血液凝固時間測定部に配置されることを特徴とする自動分析装置。
【請求項9】
請求項１に記載の自動分析装置において、
試薬を収容する試薬容器を保持する試薬ディスクを備え、
前記制御部は、
当該試薬ディスクに保持された試薬容器に収容された試薬を、前記第１の試薬分注機構によって第２の反応セルに分注したのちに、前記反応ディスクを回転させることで当該反応セルを前記血液凝固時間測定部側に移送することを特徴とする自動分析装置。
試薬を収容する試薬容器を保持する試薬ディスクを備え、
前記制御部は、
当該試薬ディスクに保持された試薬容器に収容された試薬を、前記第１の試薬分注機構によって第２の反応セルに分注したのちに、前記反応ディスクを回転させることで当該反応セルを前記血液凝固時間測定部側に移送することを特徴とする自動分析装置。
【請求項10】
請求項１に記載の自動分析装置において、
複数のディスポーザブル反応容器を保持する反応容器供給部と、
測定後のディスポーザブル反応容器が廃棄される反応容器廃棄部と、
ディスポーザブル反応容器を移送する反応容器移送機構と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、
ディスポーザブル反応容器を前記反応容器供給部から分注ポジションに移送し、
当該サンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液が分注された前記ディスポーザブル反応容器を前記分注ポジションから前記血液凝固時間測定部に移送し、
測定後、前記血液凝固時間測定部から前記ディスポーザブル反応容器を前記反応容器廃棄部に移送するように、前記反応容器移送機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
複数のディスポーザブル反応容器を保持する反応容器供給部と、
測定後のディスポーザブル反応容器が廃棄される反応容器廃棄部と、
ディスポーザブル反応容器を移送する反応容器移送機構と、を備え、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、
ディスポーザブル反応容器を前記反応容器供給部から分注ポジションに移送し、
当該サンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液が分注された前記ディスポーザブル反応容器を前記分注ポジションから前記血液凝固時間測定部に移送し、
測定後、前記血液凝固時間測定部から前記ディスポーザブル反応容器を前記反応容器廃棄部に移送するように、前記反応容器移送機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項11】
請求項１に記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を前記反応ディスクにおいてプリヒートする時間を変化させるように、
前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を前記反応ディスクにおいてプリヒートする時間を変化させるように、
前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項12】
請求項１に記載の自動分析装置において、
前記第２の試薬分注機構は、
前記反応ディスクにおける複数の異なるポジションに位置づけられるように構成されることを特徴とする自動分析装置。
前記第２の試薬分注機構は、
前記反応ディスクにおける複数の異なるポジションに位置づけられるように構成されることを特徴とする自動分析装置。
【請求項13】
請求項１２記載の自動分析装置において、
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記反応ディスクにおける複数の異なるポジションのうち、分注位置を変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記反応ディスクにおける複数の異なるポジションのうち、分注位置を変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする自動分析装置。
【請求項14】
反応セル及びディスポーザブル反応容器にサンプルを分注するサンプル分注機構と、
円周上に配置される複数の前記反応セルを保持し、回転可能な反応ディスクと、
当該反応ディスクに保持される反応セルを所定温度に維持する恒温槽と、
試薬を前記反応セルに分注する第１の試薬分注機構と、
前記反応セル中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する生化学分析部と、
昇温機能を備え、前記反応ディスクに保持される反応セルから、血液凝固時間測定用の試薬をディスポーザブル反応容器に分注する第２の試薬分注機構と、
ディスポーザブル反応容器中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する血液凝固時間測定部と、
制御部と、を備えた自動分析装置における分析方法であって、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、前記反応ディスクに保持される反応セルにサンプルを分注するように、かつ、当該第１の反応セルとは別の第２の反応セルにはサンプルを分注することなく前記反応ディスクを回転させることにより、当該第２の反応セルを空きの反応セルとするように、前記サンプル分注機構及び前記反応ディスクの動作を制御し、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、当該空きとなった第２の反応セルに、血液凝固時間測定用の第２試薬を分注するように、前記第１の試薬分注機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を吸引して前記ディスポーザブル反応容器に分注したのちに、当該第２の反応セルに収容された第２試薬を吸引し、当該混合液を収容するディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
円周上に配置される複数の前記反応セルを保持し、回転可能な反応ディスクと、
当該反応ディスクに保持される反応セルを所定温度に維持する恒温槽と、
試薬を前記反応セルに分注する第１の試薬分注機構と、
前記反応セル中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する生化学分析部と、
昇温機能を備え、前記反応ディスクに保持される反応セルから、血液凝固時間測定用の試薬をディスポーザブル反応容器に分注する第２の試薬分注機構と、
ディスポーザブル反応容器中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光検出系を有する血液凝固時間測定部と、
制御部と、を備えた自動分析装置における分析方法であって、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目が、２試薬系の分析項目である場合には、前記反応ディスクに保持される反応セルにサンプルを分注するように、かつ、当該第１の反応セルとは別の第２の反応セルにはサンプルを分注することなく前記反応ディスクを回転させることにより、当該第２の反応セルを空きの反応セルとするように、前記サンプル分注機構及び前記反応ディスクの動作を制御し、
当該サンプルが分注された第１の反応セルに血液凝固時間測定用の第１試薬または希釈液のいずれかを分注したのちに、当該空きとなった第２の反応セルに、血液凝固時間測定用の第２試薬を分注するように、前記第１の試薬分注機構の動作を制御し、
当該第１の反応セルに収容されたサンプル、及び前記第１試薬または前記希釈液のいずれかからなる混合液を吸引して前記ディスポーザブル反応容器に分注したのちに、当該第２の反応セルに収容された第２試薬を吸引し、当該混合液を収容するディスポーザブル反応容器に吐出するように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
【請求項15】
請求項１４に記載の分析方法において、
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
前記制御部は、
当該サンプル及び／または当該血液凝固時間測定用の試薬の分注量に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
【請求項16】
請求項１４に記載の分析方法において、
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
前記制御部は、
前記血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、前記第２試薬を前記第２の反応セルから前記混合液を収容するディスポーザブル反応容器に分注するタイミングを変化させるように、前記第２の試薬分注機構の動作を制御することを特徴とする分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、血液や尿などのサンプルに含まれる成分量を分析する自動分析装置であって、特に生化学分析項目と血液凝固時間項目が測定可能な自動分析装置に関する。
【背景技術】
【0002】
サンプルに含まれる成分量を分析する分析装置として、光源からの光を、サンプルと試薬とが混合した反応液に照射して得られる単一又は複数の波長の透過光量または散乱光量を測定して、光量と濃度の関係から成分量を算出する自動分析装置が知られている。
【0003】
特許文献１に記載の自動分析装置においては、回転と停止を繰り返す反応ディスクに、光学的に透明な反応セルが円周状に並べられ、反応ディスク回転中に、予め配置された透過光測定部により、約１０分間、一定の時間間隔で反応による光量の経時変化（反応過程データ）が測定される。反応終了後、反応容器は洗浄機構により洗浄されて、再び分析に使用される。
【0004】
反応液の反応には、基質と酵素との呈色反応を用いる比色分析と、抗原と抗体との結合による凝集反応を用いるホモジニアス免疫分析の、大きく２種類の分析分野が存在し、後者のホモジニアス免疫分析では、免疫比濁法やラテックス凝集法などの測定方法が知られている。
【0005】
免疫比濁法では、抗体を含有した試薬を用い、サンプルに含まれる測定対象物（抗原）との免疫複合体を生成させ、これらを光学的に検出し、成分量を定量する。ラテックス凝集法では、表面に抗体を感作（結合）させたラテックス粒子を含有した試薬を用い、試料中に含まれる抗原との抗原抗体反応によりラテックス粒子を凝集させ、これらを光学的に検出し、成分量を定量する。さらに、化学発光や電気化学発光による検出技術とＢ／Ｆ分離技術によって、より高感度な免疫分析を行うヘテロジニアス免疫分析装置も知られている。
【0006】
また、特許文献２に記載された血液の凝固能を測定する自動分析装置も存在する。血液は血管内部では流動性を保持して流れているが、一旦出血すると、血漿や血小板中に存在する凝固因子が連鎖的に活性化され、血漿中のフィブリノーゲンがフィブリンに変換され析出することで止血に至る。
【0007】
このような、血液凝固能には血管外に漏れ出した血液が凝固する外因性のものと、血管内で血液が凝固する内因性のものが存在する。血液凝固能（血液凝固時間）に関する測定項目としては、外因系血液凝固反応検査のプロトロンビン時間（ＰＴ）、内因系血液凝固反応検査の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と、フィブリノーゲン量（Ｆｂｇ）等が存在する。
【0008】
これらの項目は、いずれも凝固を開始させる試薬を添加することにより析出するフィブリンを、光学的、物理的、電気的手法で検出することによっている。光学的手段を用いる方法としては、反応液に光を照射し、反応液中に析出してくるフィブリンを散乱光や透過光の経時的な強度変化をとらえることで、フィブリンが析出し始める時間を算出する方法が知られている。特許文献２に代表される血液凝固自動分析装置において、血液凝固反応（特にＦｂｇ項目）の凝固時間は数秒と短いため０.１秒間隔程度の短い間隔での測光が必要なことと、反応液が凝固してしまうと洗浄による反応容器の再利用は不可能なため、反応は独立した測光ポートで行われ、反応容器は使い捨てである。血液凝固・線溶検査分野には、血液凝固時間測定のほか、凝固因子測定、凝固・線溶マーカ測定も含まれる。凝固因子測定は主に血液凝固時間測定部にて測定されるが、凝固・線溶マーカは発色性合成基質を用いる合成基質法や、先述したラテックス凝集法による分析が行われる。血液凝固時間項目は従来からのＰＴ、ＡＰＴＴ、Ｆｂｇでほぼ固定されているのに対し、凝固・線溶マーカ項目は、Ｄダイマーやフィブリン／フィブリノゲン分解産物（ＦＤＰ）に加え、可溶性フィブリンモノマー複合体（ＳＦＭＣ）やプラスミン−α２プラスミンインヒビター（ＰＩＣ）など、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等の早期診断・治療の要求から今後も増加が見込まれ、自動分析装置の処理能力向上が必要となってきている。しかしながら、特許文献２においては、凝固・線溶マーカは、透過光測定可能な測光ポートにて測定されており、従来の血液凝固分析装置では、凝固時間も凝固・線溶マーカも固定の測光ポートで分析することが通常であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】米国特許第４４５１４３３号公報
【特許文献2】特開２０００−３２１２８６号公報
【特許文献3】特開２００１−０１３１５１号公報
【特許文献4】ＷＯ２００６／１０７０１６
【特許文献5】特開２０１１−０９９６８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
生化学分析装置と血液凝固分析装置を複合化すれば、検体管理フローの改善、装置管理の省力化等のメリットが考えられるが、単純に組み合わせただけでは、装置の大型化、装置価格の上昇など無視できない問題点が顕在化することとなる。
【0011】
また、一般的な分析時間は、生化学項目は１０分、凝固時間項目は３〜７分と、それぞれ異なるために、単純な組み合わせでは分析時間や検出部の形式によっては、処理能力が低下してしまう場合があった。凝固時間測定は、通常約３分で完了するため測定完了とともに反応容器の廃棄／供給することで処理能力を高く保つことができる。一方、合成基質法、ラテックス凝集法は、通常１０分反応であり、凝固時間法の項目に対し測定時間が長く、これらの分析項目を固定ポートのみを備えた従来の血液凝固分析装置で測定すると、極端に処理能力が低下するという問題があった。
【0012】
このような装置の複合化における課題に対して、特許文献３では直線軌道ベルトコンベア方式の血液凝固分析部と、円軌道ベルトコンベア方式の生化学分析部とを備えた自動分析装置を提案しているが、生化学項目や凝固項目の分析を行う場合に、反応容器は血液凝固分析部を経由し、生化学分析部に移送される構成であり、生化学分析部の処理能力としては２００〜３００［テスト／時間］と推定され、１０００［テスト／時間］以上を誇る特許文献１の方式の生化学自動分析装置に処理能力に関しては及ばないと考えられる。
【0013】
特許文献４に記載の自動分析装置は、共通のディスポーザブル反応容器を使用できる直線軌道ベルトコンベア方式の血液凝固分析部と、ディスポーザブル反応容器によって構成される生化学分析部とを備えているが、ディスポーザブル反応容器を使用する生化学分析部の処理能力は、２００〜３００［テスト／時間］と推定され、やはり処理能力を大きく向上することは難しいと考えられる。
【0014】
また、血液凝固時間測定において、試薬吐出後数秒で反応が開始するため、試薬吐出直後に反応液の温度が３７℃に温調できるよう試薬昇温機能を備えた試薬分注機構が用いられているが、通常５〜１０℃の試薬保冷庫に保管されている試薬を適切な温度まで昇温するためには１０〜２０秒必要なため、装置の処理能力を下げてしまう要因の１つとなっていた。
【0015】
特許文献５によると、この課題を解決するために、ターンテーブル式の生化学分析部にて試薬をプリヒートする技術が紹介されている。特許文献５の技術は、試薬ノズルによる最終的な試薬昇温時間の短縮と、温度制御の安定化に有効な技術であるが、ただ単に生化学分析部と凝固分析部を組み合わせただけでは、生化学分析部の反応セルを効率的に使用できず、装置の処理能力を低下させてしまうことが問題であった。 また、特許文献３および特許文献４における生化学分析部は、ディスポーザブル反応容器を使用することが前提であり、試薬昇温のためだけにディスポーザブル反応容器を使用してしまうことは、消耗品に対する費用が大きくなるためライフサイクルコストの観点から、採用することは事実上不可能であった。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本願発明の代表的なものは以下のとおりである。
【0017】
（１）サンプルと試薬を混合し反応させるための反応セルを円周上に配列し、回転停止を繰り返す反応ディスクと、試薬を反応セルに分注する第１の試薬分注機構と、反応セル中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する光度計と、反応セルを洗浄する反応セル洗浄機構と、サンプルと試薬を混合し反応させるためのディスポーザブル反応容器を供給する反応容器供給部と、ディスポーザブル反応容器に試薬を分注する、試薬昇温機能付き第２の試薬分注機構と、ディスポーザブル反応容器中の反応液に光を照射し、透過光または散乱光を検出する血液凝固時間測定部と、反応セル及びディスポーザブル反応容器にサンプルを分注するサンプル分注機構と、を備える自動分析装置である。 反応セル及びディスポーザブル反応容器にサンプルを分注するサンプル分注機構を備えているため、反応セル用とディスポーザブル反応容器用のそれぞれに専用のサンプル分注機構を設ける場合と比較して、装置の大型化を抑制できる。また、これに伴い、装置価格の上昇やライフサイクルコストの上昇を抑制できる。加えて、生化学分析と血液凝固分析とを１つの装置で実現でき、処理能力の高い自動分析装置を提供することができる。
【0018】
（２）（１）の自動分析装置において、血液凝固時間測定部の分析動作サイクルにおける１サイクル時間が反応ディスクの分析動作サイクルにおける１サイクル時間のｎ倍（ｎは自然数）になるよう血液凝固時間測定部を制御する制御部を備える自動分析装置である。
【0019】
このようにすることで、生化学分析装置に、新たに血液凝固時間測定部を追加しても、生化学分析装置のスループットを大きく低下することなく、血液凝固時間測定を行うことができる。例えば、ｎが２以上の場合には、血液凝固時間測定部の分析動作タイミングが、常に生化学分析の分析動作タイミングの開始になるため、両分析動作に無駄を生じさせることがない。従い、処理能力の高い自動分析装置を提供することができる。
【0020】
（３）（１）または（２）の自動分析装置において、血液凝固時間測定部にサンプルを分注するタイミングで、反応セルにサンプルを分注することなく、反応ディスクを回転させることで空きの反応セルを生じさせ、当該空きの反応セルに第１の試薬分注機構を用いて血液凝固時間測定用の試薬を吐出し、血液凝固時間測定用の試薬をプリヒートする制御を行う自動分析装置である。
【0021】
これにより、血液凝固時間測定で必然的に生じる空きの反応セルを、血液凝固時間測定用の試薬をプリヒートさせるために用いることができ、効率的に反応セルを用いることができる。従い、処理能力の高い自動分析装置を提供することができる。
【発明の効果】
【0022】
本発明の目的は、装置の大型化、装置価格の上昇やライフサイクルコストの上昇を抑制しつつ、生化学分析部と血液凝固分析部を集約した処理能力の高い自動分析装置を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】本発明の一実施の形態のベースとなるターンテーブル方式の自動分析装置の全体構成を示すシステムブロック図である。
【図2】本発明の一実施の形態であるターンテーブル方式の生化学分析部と、血液凝固時間測定部とを備えた自動分析装置の概略図である。
【図3】本発明の一実施の形態における、１試薬系の血液凝固時間測定シーケンスの一例である。
【図4a】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4b】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4c】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4d】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4e】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4f】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4g】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4h】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4i】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図4j】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図5】本発明の一実施の形態における、生化学分析項目と血液凝固時間項目の依頼に対する反応セルの使用の一例を示す図である。
【図6】本発明の一実施の形態における、生化学分析部、血液凝固時間測定部、ヘテロジニアス免疫分析部を備えた自動分析装置の概略図である。
【図7】本発明の一実施の形態における、２試薬系の血液凝固時間測定シーケンスの一例である。
【図8】本発明の一実施の形態において、試薬または混合液の保持時間に応じて、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構の吸引位置を変化させること示した図である。
【図9a】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9b】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9c】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9d】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9e】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9f】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9g】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9h】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9i】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9j】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9k】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図9l】本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（２試薬系）の機構動作の概略を示した図である。
【図10】本発明の一実施の形態における、凝固反応終了時間の予測方法を説明する図である。
【図11】本発明の一実施の形態における、増幅器と増幅器制御部を明示した自動分析装置の概略図である。
【図12】本発明の一実施の形態における、増幅器の零レベルのオフセット機能を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、本実施の形態を説明するための全図において同一機能を有するものは原則として同一の符号を付すようにし、その繰り返しの説明は可能な限り省略するようにしている。
【0025】
本明細書では、分析に第１試薬のみ使用する項目を１試薬系、第１試薬および第２試薬を使用する項目を２試薬系として記載した。
【0026】
図１は、本発明の一実施例のベースとなるターンテーブル方式の自動分析装置の全体構成を示すシステムブロック図である。図１に示すように、自動分析装置１は、主に、反応ディスク１０、サンプルディスク２０、第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂ、光源４０、光度計４１、およびコンピュータ５０から構成されている。
【0027】
反応ディスク１０は、間欠回転可能に設けられており、ディスク上に透光性材料からなる多数の反応セル１１が周方向に沿って装着されている。反応セル１１は、恒温槽１２により所定温度（例えば３７℃）に維持されている。恒温槽１２内の流体は、恒温維持装置１３により温度調整されている。
【0028】
サンプルディスク２０上には、血液、尿等の生体サンプルを収容する多数の検体容器２１が、図示の例では二重に、周方向に沿って載置されている。また、サンプルディスク２０の近傍には、サンプル分注機構２２が配置されている。このサンプル分注機構２２は、可動アーム２３と、これに取り付けられたピペットノズル２４とから主に構成されている。この構成により、サンプル分注機構２２は、サンプル分注時にはピペットノズル２４が可動アーム２３により分注位置に適宜移動して、サンプルディスク２０の吸入位置に位置する検体容器２１から所定量のサンプルを吸入し、そのサンプルを反応ディスク１０上の吐出位置にある反応セル１１内に吐出する。
【0029】
第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂは、第１試薬保冷庫３１ａ、第２試薬保冷庫３１ｂ内部にそれぞれ配置されている。この第１試薬保冷庫３１ａ、第２試薬保冷庫３１ｂには、バーコードのように試薬識別情報を表示したラベルが貼られた複数の第１試薬ボトル３２ａ、第２試薬ボトル３２ｂが、第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂの周方向に沿ってそれぞれ載置されている。これらの第１試薬ボトル３２ａ、第２試薬ボトル３２ｂには、自動分析装置１により分析され得る分析項目に対応する試薬液が収容されている。また、第１試薬保冷庫３１ａ、第２試薬保冷庫３１ｂは、第１バーコード読み取り装置３３ａ、第２バーコード読み取り装置３３ｂが付属されており、これらの装置が試薬登録時に第１試薬ボトル３２ａ、第２試薬ボトル３２ｂの外壁に表示されているバーコードを読み取る。読み取られた試薬情報は、第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂ上のポジションとともにメモリ５６に登録される。
【0030】
また、第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂの近傍には、サンプル分注機構２２と概ね同様の機構をなす第１試薬分注機構３４ａ、第３試薬分注機構３４ｂがそれぞれ配置されている。試薬分注時には、これらが備えるピペットノズルにより、反応ディスク１０上の試薬受け入れ位置に位置付けられる検査項目に応じた第１試薬ボトル３２ａ、第２試薬ボトル３２ｂから試薬を吸入し、該当する反応セル１１内へ吐出する。
【0031】
反応ディスク１０、第１試薬ディスク３０ａ、第２試薬ディスク３０ｂおよび第１試薬分注機構３４ａ、第３試薬分注機構３４ｂに囲まれる位置には、第１攪拌機構３５ａ、第２攪拌機構３５ｂが配置されている。反応セル１１内に収容されたサンプルと試薬との混合液は、この第１攪拌機構３５ａ、第２攪拌機構３５ｂにより攪拌されて反応が促進される。
【0032】
ここで、光源４０は反応ディスク１０の中心部付近に、光度計４１は反応ディスク１０の外周側に配置されており、攪拌を終えた反応セル１１の列は光源４０と光度計４１とによって挟まれた測光位置を通るように回転移動する。なお、光源４０と光度計４１は光検出系を構成する。光度計４１は、透過光または散乱光を検出する光度計である。
【0033】
各反応セル１１内におけるサンプルと試薬との反応液は、反応ディスク１０の回転動作中に光度計４１の前を横切る度に測光される。サンプル毎に測定された散乱光のアナログ信号は、Ａ／Ｄ（アナログ／デジタル）変換器５４に入力される。使用済みの反応セル１１は、反応ディスク１０の近傍に配置された反応セル洗浄機構３６により、内部が洗浄されて繰り返しの使用を可能にする。
【0034】
次に、図１の自動分析装置１における制御系及び信号処理系について簡単に説明する。コンピュータ５０は、インターフェース５１を介して、サンプル分注制御部５２、試薬分注制御部５３、Ａ／Ｄ変換器５４に接続されている。コンピュータ５０は、サンプル分注制御部５２に対して指令を送り、サンプルの分注動作を制御する。また、コンピュータ５０は、試薬分注制御部５３に対して指令を送り、試薬の分注動作を制御する。Ａ／Ｄ変換器５４によってデジタル信号に変換された測光値は、コンピュータ５０に取り込まれる。
【0035】
インターフェース５１には、印字するためのプリンタ５５、記憶装置であるメモリ５６や外部出力メディア５７、操作指令等を入力するためのキーボード５８、画面表示するためのＣＲＴディスプレイ（表示装置）５９が接続されている。表示装置５９としては、ＣＲＴディスプレイの他に液晶ディスプレイなどを採用できる。メモリ５６は、例えばハードディスクメモリまたは外部メモリにより構成される。メモリ５６には、各操作者のパスワード、各画面の表示レベル、分析パラメータ、分析項目依頼内容、キャリブレーション結果、分析結果等の情報が記憶される。
【0036】
次に、図１の自動分析装置１におけるサンプルの分析動作を説明する。自動分析装置１によって分析可能な項目に関する分析パラメータは、予めキーボード５８等の情報入力装置を介して入力されておリ、メモリ５６に記憶されている。操作者は、操作機能画面を用いて各サンプルに依頼されている検査項目を選択する。
【0037】
この際に、患者ＩＤなどの情報もキーボード５８から入力される。各サンプルに対して指示された検査項目を分析するために、サンプル分注機構２２のピペットノズル２４は、分析パラメータにしたがって、検体容器２１から反応セル１１へ所定量のサンプルを分注する。
【0038】
サンプルが分注された反応セル１１は、反応ディスク１０の回転によって移送され、試薬受け入れ位置に停止する。第１試薬分注機構３４ａ、第３試薬分注機構３４ｂのピペットノズルは、該当する検査項目の分析パラメータにしたがって、反応セル１１に所定量の試薬液を分注する。サンプルと試薬の分注順序は、この例とは逆に、サンプルより試薬が先であってもよい。
【0039】
その後、第１攪拌機構３５ａ、第２攪拌機構３５ｂにより、サンプルと試薬との攪拌が行われ、混合される。この反応セル１１が、測光位置を横切る時、光度計４１により反応液の透過光または散乱光が測光される。測光された透過光または散乱光は、Ａ／Ｄ変換器５４により光量に比例した数値に変換され、インターフェース５１を経由して、コンピュータ５０に取り込まれる。
【0040】
この変換された数値を用い、検査項目毎に指定された分析法により予め測定しておいた検量線に基づき、濃度データが算出される。各検査項目の分析結果としての成分濃度データは、プリンタ５５やＣＲＴディスプレイ５９の画面に出力される。 以上の測定動作が実行される前に、操作者は、分析測定に必要な種々のパラメータの設定や試料の登録を、ＣＲＴディスプレイ５９の操作画面を介して行う。また、操作者は、測定後の分析結果をＣＲＴディスプレイ５９上の操作画面により確認する。
【0041】
図２は、本発明の一実施の形態であるターンテーブル方式の生化学分析部と、血液凝固時間測定部とを備えた自動分析装置の概略図である。サンプル分注機構２２を生化学分析部と血液凝固時間測定部で共用する構成となっており、図１のターンテーブル方式の生化学自動分析装置に対して、測定に使用されるディスポーザブル反応容器６２が複数個ストックされている反応容器供給部６３と、凝固時間検出部６１を複数個備えた反応容器温調ブロック６０と、ディスポーザブル反応容器６２を移送する反応容器移送機構６５と、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６と、凝固時間サンプル分注ポジション６４と、反応容器廃棄部６７が追加されている。
【0042】
図３に、本発明の一実施の形態における、１試薬系の血液凝固時間測定シーケンスの一例を示す。ディスポーザブル反応容器６２に吐出されたサンプルの昇温は血液凝固分析部の反応容器温調ブロック６０に備わる凝固時間検出部６１にて行い（ｂ〜ｄ）、試薬のプリヒート（３７℃）は生化学分析部の反応ディスク１０上の反応セル１１にて行う（ｉ〜ｊ）。３７℃にプリヒートされた試薬は、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６にてさらに昇温（例えば４０℃）され、既に３７℃に昇温されたサンプルが入ったディスポーザブル反応容器６２に吐出され、血液凝固反応が開始する（ｅ）。反応終了後（ｆ）、凝固時間が算出され（ｇ）、ディスポーザブル反応容器６２は反応容器廃棄部６７に廃棄される（ｈ）。また、プリヒートされた試薬吸引後の反応セル１１には、第１試薬分注機構３４ａまたは第３試薬分注機構３４ｂにより洗浄水または洗剤が吐出され（ｋ）、その後、反応セル洗浄機構３６にて洗浄される（ｌ）。
【0043】
図４ａ〜図４ｊを用いて、本発明の一実施の形態における、血液凝固時間測定（１試薬系）の機構動作の概略を説明する。図４ａでは、反応容器移送機構６５により、反応容器供給部６３からディスポーザブル反応容器６２が凝固時間サンプル分注ポジション６４に移送済みで、この状態から血液凝固時間測定は開始される。サンプル分注機構２２に分取されたサンプルは、生化学分析部のサンプル分注ポジションを通過して、凝固時間サンプル分注ポジション６４のディスポーザブル反応容器６２に分注される（図４ａ、図４ｂ）。このとき、反応ディスク１０には、分析に使用されない空の反応セル１１が発生する（図４ｂ）。反応容器移送機構６５によりサンプルが分注されたディスポーザブル反応容器６２は、反応容器温調ブロック６０に備わる凝固時間検出部６１へと移送され、サンプルは３７℃まで昇温される（図４ｃ、図４ｄ）。一方、空の反応セル１１には、第１試薬分注機構３４ａにより血液凝固時間測定用の試薬が分注され、複数サイクルかけて３７℃にプリヒートされる（図４ｃ、図４ｄ）。プリヒートのためのサイクル数は、反応容器温調ブロック６０でのサンプルの昇温に必要な時間にあわせて予め設定されている。プリヒートが完了した試薬は、血液凝固試薬吸引ポジションに位置付けられ、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により吸引される（図４ｅ、図４ｆ）。血液凝固時間測定用の試薬は、吐出直後に３７℃となるように予め設定された必要温度（例えば４０℃）まで試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により昇温された後、サンプルが入ったディスポーザブル反応容器６２へ吐出される（図４ｇ）。このとき、試薬吐出勢いによりサンプルと試薬の攪拌も実施され、血液凝固時間測定が開始する（図４ｈ）。血液凝固時間測定が完了したディスポーザブル反応容器６２は、反応容器移送機構６５により、反応容器廃棄部６７に廃棄される（図４ｉ、図４ｊ）。
【0044】
このように、血液凝固時間測定部にサンプルを分注するタイミングで、反応セルにサンプルを分注することなく、反応ディスクを回転させることで空きの反応セルを生じさせ、当該空きの反応セルに第１試薬分注機構３４ａを用いて血液凝固時間測定用の試薬を吐出し、前記血液凝固時間測定用の試薬をプリヒートする制御を行うことで、血液凝固時間測定で必然的に生じる空きの反応セルを、血液凝固時間測定用の試薬をプリヒートさせるために用いることができ、効率的に反応セルを用いることができる。従い、処理能力の高い自動分析装置を提供することができる。また、試薬は試薬ディスクに搭載され、試薬ディスクから血液凝固時間測定部までの試薬の移送は反応ディスクを経由していることが分かる。従い、血液凝固時間測定試薬用の試薬保冷庫を新たに設置すること無く、長距離移動の試薬分注機構を組み込むこと無く装置を構成することが可能となり、装置価格の上昇を抑制できる。
【0045】
一方、プリヒートされた血液凝固時間測定用試薬が吸引された後の反応セル１１には、数サイクル後に第１試薬分注機構３４ａまたは第３試薬分注機構３４ｂにより洗浄水または洗剤が分注され、さらに数サイクル後に反応セル洗浄機構３６により洗浄される（図４ｇ）。 血液凝固時間測定用の試薬を分注する第１試薬分注機構３４ａは、生化学分析部において、第１試薬を分注する試薬分注機構であることが望ましい。第１試薬はサンプルを分注するタイミングに近いサイクルで反応容器に吐出され、第１試薬分注機構３４ａは、これを実現する位置に配置されている。このため、血液凝固時間測定用の試薬の分注のために、ターンテーブル方式の従来の駆動方法を変更する必要がない。また、試薬分注機構を生化学分析部と共用することができ、より小型化が実現できる。
また、血液凝固時間測定用試薬が吸引された後の反応セル１１に洗浄水または洗剤を分注する第３試薬分注機構３４ｂは、第１試薬分注機構３４ａと同じであっても構わない。
しかし、生化学分析部において、第２試薬を分注する試薬分注機構であることが望ましい。第２試薬は、第１試薬を反応セルに吐出した後に、反応セルに吐出され、第３試薬分注機構３４ｂは、これを実現する位置に配置されている。このため、血液凝固時間測定用の試薬を格納した反応セルの洗浄のために、ターンテーブル方式の従来の駆動方法を変更する必要がない。また、試薬分注機構を生化学分析部と共用することができ、より小型化が実現できる。
【0046】
なお、反応ディスクは所定の回転角分回転して、停止することを繰り返している。従い、特定の反応セルに着目した場合、第１試薬分注機構３４ａの分注位置、第２試薬分注機構６６の分注位置、第３試薬分注機構の分注位置の順番に特定の反応セルが立ち寄るよう、第２試薬分注機構６６の分注位置を考慮して第２試薬分注機構６６が配置されていることが望ましい。反応セル洗浄機構３６における洗浄が、血液凝固時間測定用の試薬の分注と第１試薬の分注とを基準にして、同じサイクル数で、実現でき、高処理能力化が図れるためである。
【0047】
図５は、本発明の一実施例の、生化学項目と血液凝固時間項目の分析依頼に対する反応ディスク１０上の反応セル１１使用パターンの一例である。生化学分析部の分析動作サイクルにおける１サイクル時間に対し、血液凝固時間測定部の分析動作サイクルにおける１サイクル時間は２倍として記載した。血液凝固時間測定部では、図４で説明したように、ディスポーザブル反応容器の搬送などを１サイクル時間内に行う必要がある。従い、血液凝固時間測定部の分析動作の１サイクル時間は、生化学分析部の分析動作の１サイクル時間よりも長い方が好ましい場合がある。但し、単に長くすればよいのではなく、血液凝固時間測定部の分析動作タイミングが、常に生化学分析の分析動作タイミングの開始になるように調整できるよう、自然数倍が望ましい。
【0048】
１試薬系の凝固時間項目の場合、図５上段のように、測定依頼が発生したとする。凝固１と凝固２とが連続して測定依頼が発生している。しかし、上記のように血液凝固時間測定部の分析動作の１サイクル時間は２倍であるため、測定依頼の順番に反応セルを使用した場合、１サイクル時間が２倍である血液凝固時間測定部で処理することができない。例えば、４秒と８秒とで考えると、４秒で反応ディスクは回転停止を繰り返すものの、測定に使用されるディスポーザブル反応容器６２が複数個ストックされている反応容器供給部６３、ディスポーザブル反応容器６２を移送する反応容器移送機構６５、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６は８秒周期で駆動するよう制御されているためである。従い、この例の場合には、凝固１と凝固２との間に、生化１が入り、凝固１の血液凝固時間測定が８秒周期で行えるよう、反応セル使用順を入れ替えるように制御する。このように、凝固時間項目が連続で依頼されたとしても、試薬のプリヒートに使用される反応セル１１は、１個置きとなる。仮に、ｎ倍である場合、かつ凝固が連続する場合は、ｎ−１個分の生化分析が入るように反応セル使用順を入れ替えるように制御する。
【0049】
また、２試薬系の凝固時間項目の場合、図５下段のように、測定依頼が発生したとする。２試薬系の凝固１が測定依頼に含まれている。凝固１ａと凝固１ｂの２つの試薬を独立してプリヒートして、ディスポーザブル反応容器に移送する必要があるものの、１サイクル時間が２倍であるため、凝固１ａと凝固１ｂとを連続して反応セルを使用した場合、血液凝固時間測定部で処理することができない。従い、１つのサンプルに対して、これらの２つの試薬のために、空の反応セルを１つ余分に設ける他、空の反応容器を連続して設けるのではなく、凝固１の直後の生化１を繰り上げ、凝固１ａと凝固１ｂとが１個置きとなるように、空の反応セルを１つ余分に設け、かつ、反応セル使用順を入れ替えるよう制御する。具体的には、生化２が分注可能なタイミングであるものの、凝固１ｂ用の反応セルには生化２用のサンプルを分注せずに、１サイクル分待機させる。このようにすることで、１試薬系と２試薬系の試薬が混在したとしても、効率的な処理が可能となる。ｎ倍の場合には、凝固１ａと１ｂとの間に、ｎ−１個分の生化分析が入るように反応セル使用順を入れ替えるように制御する。
【0050】
なお、上段、下段の事象が組み合わさった場合でも、１サイクル時間がｎ倍の場合には、凝固の試薬が入る反応セルがｎ−１個分の生化分析が入るように反応セル使用順を入れ替えるように制御する。但し、生化分析の測定依頼自体がない場合には、ｎ−１サイクル分待機させれば良いことは言うまでもない。図５で説明した制御は、例えば図１のコンピュータ５０に含まれる制御部によって行われる。
【0051】
図６は、本発明の一実施例である生化学分析部、血液凝固時間測定部、ヘテロジニアス免疫分析部を備えた自動分析装置の概略図である。反応容器移送機構６５の稼動範囲内に、ヘテロジニアス免疫項目測定用のヘテロジニアス免疫検出部６８、Ｂ／Ｆ分離機構６９が配置され、ディスポーザブル反応容器６２、反応容器温調ブロック６０、反応容器移送機構６５、反応容器供給部６３、反応容器廃棄部６７は、血液凝固時間測定部と共用する構成となっている。従い、最小限の機構追加でさらに多機能、高機能な自動分析装置を構成することが可能となる。なお、図６では、ヘテロジニアス免疫用試薬ディスク７０が、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６の稼動範囲内に追加されている。本実施例のような構成とすることにより、装置の大型化、装置価格の上昇、ライフサイクルコストの上昇を抑制しつつ、生化学分析部、血液凝固分析部、ヘテロジニアス免疫分析部を集約したＴＡＴが短く処理能力の高い自動分析装置を提供できる。
【0052】
図５では、１試薬系と２試薬系の分析項目共に、サンプルをディスポ−ザブル反応容器にサンプル分注機構を用いて分注し、第１試薬又は、第１試薬と第２試薬を反応セルでプリヒートする形態について説明した。以下、別の形態として、１試薬系の分析項目のサンプルをディスポ−ザブル反応容器にサンプル分注機構を用いて分注し、２試薬系の分析項目のサンプルを反応セルに同分注機構を用いて分注する例について説明する。１試薬系の分析項目例としては、プロトロンビン時間（ＰＴ）、２試薬系の分析項目例としては、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＴＰＰ）が挙げられる。また、フィブリノーゲン量（Ｆｂｇ）は、第１試薬は希釈液であるが、このように第１試薬が希釈液であっても２試薬系として扱う。１試薬系については、図３、図４ａ〜図４ｉ、図５の上段で示しているため、図７以降では、２試薬系の測定シーケンスについて説明する。 図７に、本発明の一実施の形態における、２試薬系の血液凝固時間測定シーケンスの一例を示す。この例では、サンプル分注機構は、血液凝固時間測定部で測定される分析項目に応じて、反応セル又はディスポ−ザブル反応容器にサンプルを分注し、分析項目が１試薬系の項目の場合にディスポ−ザブル反応容器に分注し、２試薬系の項目の場合に反応セルに分注するよう、サンプル分注制御部５２により制御される。
【0053】
サンプルは反応セル１１に分注され、当該反応セル１１に第１試薬分注機構３４ａにより第１試薬または希釈液が吐出され、サンプルと第１試薬または希釈液の混合液のプリヒートが開始される（ｈ〜ｉ）。さらに、既定のサイクルを空けて別の反応セル１１に第１試薬分注機構３４ａにより第２試薬が吐出され、プリヒートが開始される（ｊ）。
【0054】
ディスポーザブル反応容器６２が血液凝固分析部の反応容器温調ブロック６０に備わる凝固時間検出部６１に移送され（ｂ）、生化学分析部の反応ディスク１０上の反応セル１１にて３７℃にプリヒートされた前記混合液と前記第２試薬が、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６にてそれぞれ吸引され（ｋ〜ｌ）、さらに昇温（例えば４０℃）された後、前記ディスポーザブル反応容器６２に吐出され（ｃ〜ｄ）、血液凝固反応が開始する。反応終了後（ｅ）、凝固時間が算出され（ｆ）、ディスポーザブル反応容器６２は反応容器廃棄部６７に廃棄される（ｇ）。
従い、図７における２試薬系の測定シーケンスにおいては、サンプル分注機構２２はサンプルを反応セルに、第１試薬分注機構３４ａは第１試薬または希釈液を当該反応セルに分注し、当該反応セルでこれらの混合液を既定時間保持した後、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６は当該混合液をディスポーザブル反応容器に分注する。また、ディスポーザブル反応容器に分注された混合液に吐出する血液凝固反応開始のための試薬（第２試薬）を収容する第２の反応セルを、混合液を収容する反応セルとは別に設け、サンプル分注制御部５２は、当該第２の反応セルにサンプルを分注することなく、反応ディスクを回転させることで、当該第２の反応セルを空きの反応セルとなるよう、サンプル分注機構を制御し、血液凝固開始のための試薬（第２試薬）は、当該空きの反応セルである第２の反応セルに吐出される。これにより、第２試薬のみならず、混合液に対してもプリヒートを行うことができる。
【0055】
また、プリヒートされた混合液または第２試薬が吸引された後の反応セル１１には、第１試薬分注機構３４ａまたは第３試薬分注機構３４ｂにより洗浄水または洗剤が吐出され（ｍ〜ｎ）、その後、反応セル洗浄機構３６にて洗浄される（ｏ）。 このとき、第２試薬の分注タイミングは、分析項目ごとに動作サイクルの分解能で任意に設定できる。これにより、ＡＰＴＴなどの項目に代表されるような第１試薬による活性化や前処理のための時間が必要な項目において、ターンテーブル方式の従来の駆動方法を変更することなく、保持時間を効率よく確保することができる。つまり、分析項目に応じて、第２試薬を収容する空きセルを設けるタイミングを変えることで、混合液の混合が行われてから血液凝固開始のための試薬（第２試薬）が混合液に吐出されるまでの時間を、分析項目に応じて変えることが望ましい。装置の制御を複雑化させないためには、第１試薬分注機構による第２試薬吐出から第２試薬分注機構による第２試薬吐出するまでの時間を決めることが望ましく、このような場合に、サンプルの反応セルへの吐出から第２試薬用の空きセルを設けるタイミングを項目によらず一律に決めることもできる。しかし、一方では、項目に応じて、サンプルと第１試薬とを混合してから第２試薬を添加するのに理想的な時間が決まっている場合がある。このため、サンプル分注してから第２試薬が収容させる空きセルを設けるタイミングを項目に応じて変えることで、項目に応じて第２試薬の添加時間を調整することが望ましい。
また、図８に第２試薬分注機構の変形例を示す。これまでの第２試薬分注機構では反応ディスク上の１箇所から液体を吸引する構成を説明したが、図８では、反応ディスク上の異なる位置にある反応セルから液体を分注可能な例を示す。図８に示すように、試薬温調機能付き第２試薬分注機構６６を反応ディスク１０の複数のポジション（１）〜（３）に位置づけられるようにすることで、吸引位置により第１試薬による活性化や前処理のための時間を確保する方法も考えられる。さらに、プリヒートする液体の量の増加に伴いプリヒートに必要な時間が長くなるため、混合液や試薬の量に応じて保持時間を制御するために前述の方法を用いることも考えられる。このため、第２試薬分注機構を異なる位置にある反応セルから分注可能とし、液体の種類または分注量に応じて分注位置を変化させることが望ましい。なお、図では、３箇所を例示したが、２箇所や４箇所以上であってもよい。
【0056】
図９ａ〜図９ｌを用いて、本発明の一実施の形態における、２試薬系の血液凝固時間測定の機構動作の概略を説明する。図９ａは、全凝固時間検出部６１が測定中となっているが、その中の１つの凝固時間検出部６１での測定終了時間が決定した状態を示している。次の分析項目が２試薬系の項目であった場合、この時点でサンプル分注機構２２はサンプルの吸引を行い、吸引したサンプルを反応セル１１に分注する（図９ｂ）。このように、測定終了時間が決定した時点で２試薬系のサンプル分注を開始することで、待ち時間を短縮し効率のよい分析が可能となり、処理能力の高い自動分析装置提供することができる。
サンプルの反応セルへの分注からサンプルのディスポーザブル反応容器への分注には一定時間かかるため、全凝固時間検出部６１がすべて埋まっていたとしても、予め反応セルへのサンプル分注を行うことができる。また、最大測定時間に基づき、２試薬系のサンプル分注を開始することも、待ち時間を短縮する方法として有効である。例えば、最大測定時間を３００秒と設定しておき、測定時間が３００秒を経過したディスポーザブル反応容器は測定終了時間の決定の有無に関わらず廃棄するよう設定しておき、反応セルへのサンプルの吐出からディスポーザブル反応容器への混合液の吐出まで（図７の（ｈ）〜（ｋ）および（ｃ））の時間を６０秒とすると、３００秒から６０秒を差し引いた、２４０秒を基準としてサンプル分注を行うことも、待ち時間を短縮する方法としては有効である。
【0057】
前者の測定終了時間決定方法としては、反応過程の微分結果のピークを基に反応終了時間を予測し決定する方法が考えられる。図１０にこの方法について説明する。図１０は、横軸時間、縦軸光強度であり、凝固時間検出部から得られる測定結果の反応過程データ曲線（実線）と、この反応曲線の微分結果（破線）を示している。また、上図は１次微分結果を示し、下図は２次微分結果を示している。いずれの微分結果のピークからでも大凡の反応終了時間が予測できるため、この微分結果のピーク時間に基づき、反応終了時間を予測し、反応終了時間をこの時間が経過する前に決定することができる。このため、この微分結果のピーク時間をサンプル分注開始の基準とすることができる。
【0058】
このように、血液凝固時間測定部は、ディスポーザブル反応容器を載置する複数の凝固時間検出部６１を備え、すべての凝固時間検出部６１がディスポーザブル反応容器で埋まっている場合、予め定められた反応終了判定基準により測定終了時間が決定された時点、又は、予め決められた最大測定時間のいずれかに基づき、反応セルにサンプルを分注する項目をスケジューリングし、凝固時間検出部６１が埋まった状態で、スケジューリングされた項目に対応するサンプルを反応セルに分注することが望ましい。また、この反応終了判定基準は、凝固時間検出部から得られる測定結果の反応過程データ曲線の微分結果のピーク時間に基づき、決めることができる。
【0059】
図９の動作概略に戻ると、サンプルが分注された、当該反応セル１１に、第１試薬分注機構３４ａにより第１試薬または希釈液が吐出される（図９ｃ）。サンプルと第１試薬または希釈液は、試薬の吐出勢いにより攪拌してもよいし、図示していない第１攪拌機構３５ａにより攪拌してもよい。第１攪拌機構３５ａによる攪拌を実施することで、反応の促進と安定が期待できる。サンプルと第１試薬または希釈液の混合液は、反応ディスク１０上で、３７℃にプリヒートされる。このとき、光度計４１により、透過光または散乱光を測定し、サンプル中の干渉物質の量に関する参考値を算出することができる。つまり、混合液を反応セルに保持している間に、サンプル中に含まれる干渉物質の量に関する参考値を算出することができる。
【0060】
例えば、サンプルと第１試薬または希釈液の混合液の吸光度を光度計４１によって測定する場合、混濁、溶血、黄色の程度を、４８０ｎｍ、５０５ｎｍ、５７０ｎｍ、６００ｎｍ、６６０ｎｍ、７００ｎｍの吸光度を用いて、下記の式によって算出する。
【0061】
混濁(Ｌ)＝(１／Ｃ)×(６６０ｎｍと７００ｎｍの吸光度差） 溶血(Ｈ)＝(１／Ａ)×(５７０ｎｍと６００ｎｍの吸光度差
−Ｂ×６６０ｎｍと７００ｎｍの吸光度差）
黄色(Ｉ)＝(１／Ｄ)×(４８０ｎｍと５０５ｎｍの吸光度差
−Ｅ×５７０ｎｍと６００ｎｍの吸光度差
−Ｆ×６６０ｎｍと７００ｎｍの吸光度差）
Ｃ、Ａ、Ｄ：吸光度を血清情報として出力するための係数
Ｂ、Ｅ、Ｆ：吸収スペクトルの重なりを補正するための係数
さらに、干渉物質の量に関する参考値をもとに、ディスポーザブル反応容器での測定結果を補正することもできる。例えば、この参考値と、凝固時間測定における光量との相関関係を求め、凝固時間測定結果を補正することができる。
また、この参考値を用いた増幅器のオフセット制御を行うこともできる。図１１にこの増幅器と増幅器制御部を示す。凝固時間検出部６１は、ディスポーザブル反応容器を介する透過光または散乱光を検出する検出器と、この検出器からの信号を増幅する増幅器７１と、この増幅器を制御する増幅器制御部７２を有している。増幅器制御部７２は干渉物質の量に関する参考値を取得し、この参考値に基づき、増幅器制御部７２は、検出器で光を検出する前に、増幅器の零レベルをオフセットすることができる。また、図１２に、光度計４１の測定結果（上段）と凝固時間検出部６１の測定結果（下段）を示す。例えば、光度計４１による透過光または散乱光の測定結果（干渉物質の量に関する参考値）と予め設定された基準レベルとの差分に基づき、凝固時間検出部６１の信号を増幅する増幅器７１の零レベルをオフセットするように制御する増幅器制御部７２を備えることで、測定不能となるレンジオーバーを抑制した、適切な増幅率での測定が可能となる(図１１、１２)。これにより、測定不能となる頻度が低減し、サンプルや試薬の無駄の少ない分析が可能となる。
【0062】
また、これらの補正や前記の零レベルのオフセットは、同一サンプルを用いたその他の分析項目にも適用可能である。同一サンプルであれば１回の参考値の測定で、他の分析項目に対してもフィードバック可能であるためである。特に、１試薬系の分析項目では、反応ディスク側の光度計４１を経由しないため、この光度計４１で直接干渉物質の量を測定することはできない。このため、同一サンプルを用いた他の分析項目のサンプルのうち１試薬系の分析項目に対するサンプルの測定データに補正をかけたり、測定前に前記の零レベルのオフセットをすることが望ましい。
【0063】
図９の動作概略に戻ると、測定が終了したディスポーザブル反応容器６２は、反応容器移送機構６５により、反応容器廃棄部６７に廃棄される（図９ｄ、図９ｅ）。また、前記混合液が入った反応セル１１とは別の反応セル１１に、既定のタイミングで第２試薬が第１試薬分注機構３４ａにより吐出され、反応ディスク１０上で、３７℃にプリヒートされる（図９ｄ）。反応容器移送機構６５により、反応容器供給部６３上のディスポーザブル反応容器６２が把持され（図９ｆ）、凝固時間検出部６１に移送される（図９ｇ）。プリヒートが完了した混合液は、血液凝固試薬吸引ポジションに位置付けられ、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により吸引される（図９ｇ、図９ｈ）。混合液は、吐出直後に３７℃となるように予め設定された必要温度（例えば４０℃）まで試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により昇温された後、ディスポーザブル反応容器６２へ吐出される（図９ｉ）。その後、プリヒートが完了した第２試薬が、血液凝固試薬吸引ポジションに位置付けられ、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により吸引される（図９ｊ、図９ｋ）。第２試薬も混合液と同様に、吐出直後に３７℃となるように予め設定された必要温度（例えば４０℃）まで試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６により昇温された後、ディスポーザブル反応容器６２へ吐出される（図９ｌ）。このとき、試薬吐出勢いにより混合液と第２試薬の攪拌も実施され、血液凝固時間測定が開始する。血液凝固時間測定が完了したディスポーザブル反応容器６２は、反応容器移送機構６５により、反応容器廃棄部６７に廃棄される。
【0064】
凝固時間項目において、例えばＦｂｇ項目のトロンビン試薬のように、キャリーオーバーにより後続の凝固時間測定に影響を及ぼす場合が知られている。試薬のキャリーオーバー対策のために試薬分注機構を複数設置することも考えられるが、それでは機構が複雑になり装置コストも上昇してしまう。そこで、第１試薬分注機構３４ａが試薬を反応セル１１に吐出した次のサイクルで、洗剤を吸引し反応セル１１に吐出し、試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６がプリヒート完了した試薬を吸引吐出した次のサイクルで、反応セル内の洗剤を吸引吐出することで、第１試薬分注機構３４ａと試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６を効率よく洗浄することができる。また、第１試薬分注機構３４ａを洗浄した洗剤を試薬昇温機能付き第２試薬分注機構６６の洗浄に使用するので、洗剤の消費量も抑制することができる。つまり、項目によっては、第１の試薬分注機構は、試薬を吐出した後に、洗剤を吸引し、吸引した洗剤を反応セルに吐出し、第２の試薬分注機構は、当該洗剤が吐出された反応セルから当該洗剤を吸引し、当該吸引した洗剤を洗浄槽（図示せず）に吐出することが洗剤消費量抑制の観点から望ましい。
【符号の説明】
【0065】
１ 自動分析装置１０ 反応ディスク
１１ 反応セル
１２ 恒温槽
１３ 恒温維持装置
２０ サンプルディスク
２１ 検体容器
２２ サンプル分注機構
２３ 可動アーム
２４ ピペットノズル
３０ａ 第１試薬ディスク
３０ｂ 第２試薬ディスク
３１ａ 第１試薬保冷庫
３１ｂ 第２試薬保冷庫
３２ａ 第１試薬ボトル
３２ｂ 第２試薬ボトル
３３ａ 第１バーコード読み取り装置
３３ｂ 第２バーコード読み取り装置
３４ａ 第１試薬分注機構
３４ｂ 第３試薬分注機構
３５ａ 第１攪拌機構
３５ｂ 第２攪拌機構
３６ 反応セル洗浄機構
４０ 光源
４１ 光度計
５０ コンピュータ
５１ インターフェース
５２ サンプル分注制御部
５３ 試薬分注制御部
５４ Ａ／Ｄ変換器
５５ プリンタ
５６ メモリ
５７ 外部出力メディア
５８ キーボード
５９ ＣＲＴディスプレイ（表示装置）
６０ 反応容器温調ブロック
６１ 凝固時間検出部
６２ ディスポーザブル反応容器
６３ 反応容器供給部
６４ 凝固時間サンプル分注ポジション
６５ 反応容器移送機構
６６ 試薬昇温機能付き第２試薬分注機構
６７ 反応容器廃棄部
６８ ヘテロジニアス免疫検出部
６９ Ｂ／Ｆ分離機構
７０ ヘテロジニアス免疫用試薬ディスク
７１ 増幅器
７２ 増幅器制御部