特許 6777904 新規抗がん薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6777904

(24)【登録日】2020年10月13日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】新規抗がん薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20201019BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201019BHJP

   G01N 33/15 20060101ALI20201019BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20201019BHJP

   C12N 9/99 20060101ALI20201019BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20201019BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20201019BHJP

   C12N 9/14 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D409/14ZNA

   A61K31/506

   C07D417/14

   C07D401/12

   C07D405/14

   A61K31/551

   A61K31/5377

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   G01N33/15 Z

   G01N33/50 F

   C12N9/99

   C12N5/10

   C12Q1/02

   C12N9/14

【請求項の数】22

【全頁数】136

(21)【出願番号】特願2017-547625(P2017-547625)

(86)(22)【出願日】2016年10月27日

(86)【国際出願番号】JP2016004733

(87)【国際公開番号】WO2017073065

(87)【国際公開日】20170504

【審査請求日】2019年10月23日

(31)【優先権主張番号】特願2015-211575(P2015-211575)

(32)【優先日】2015年10月28日

(33)【優先権主張国】JP

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２９年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、革新的がん医療実用化研究事業「難治性固形がんに有効なＰＡＲＧ阻害剤の実用化研究」委託研究開発、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願

(73)【特許権者】

【識別番号】506374708

【氏名又は名称】一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(74)【代理人】

【識別番号】100102255

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 誠次

(74)【代理人】

【識別番号】100096482

【弁理士】

【氏名又は名称】東海 裕作

(74)【代理人】

【識別番号】100131093

【弁理士】

【氏名又は名称】堀内 真

(73)【特許権者】

【識別番号】504147243

【氏名又は名称】国立大学法人 岡山大学

(73)【特許権者】

【識別番号】504205521

【氏名又は名称】国立大学法人 長崎大学

(73)【特許権者】

【識別番号】501241645

【氏名又は名称】学校法人 工学院大学

(73)【特許権者】

【識別番号】500439250

【氏名又は名称】学校法人銀杏学園

(73)【特許権者】

【識別番号】591043581

【氏名又は名称】東京都

(73)【特許権者】

【識別番号】391022614

【氏名又は名称】学校法人幾徳学園

(73)【特許権者】

【識別番号】507219686

【氏名又は名称】静岡県公立大学法人

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(74)【代理人】

【識別番号】100102255

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 誠次

(74)【代理人】

【識別番号】100096482

【弁理士】

【氏名又は名称】東海 裕作

(74)【代理人】

【識別番号】100188352

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 一弘

(74)【代理人】

【識別番号】100131093

【弁理士】

【氏名又は名称】堀内 真

(74)【代理人】

【識別番号】100150902

【弁理士】

【氏名又は名称】山内 正子

(74)【代理人】

【識別番号】100141391

【弁理士】

【氏名又は名称】園元 修一

(74)【代理人】

【識別番号】100198074

【弁理士】

【氏名又は名称】山村 昭裕

(74)【代理人】

【識別番号】100145920

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 聡

(74)【代理人】

【識別番号】100096013

【弁理士】

【氏名又は名称】富田 博行

(72)【発明者】

【氏名】益谷 美都子

(72)【発明者】

【氏名】佐久間 浩彰

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 由香

(72)【発明者】

【氏名】小泉 史明

(72)【発明者】

【氏名】小寺 康夫

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 貴之

(72)【発明者】

【氏名】下山 達

(72)【発明者】

【氏名】井上 謙吾

(72)【発明者】

【氏名】松野 研司

(72)【発明者】

【氏名】大川原 正

(72)【発明者】

【氏名】イスラム ラフィクル

(72)【発明者】

【氏名】高村 岳樹

(72)【発明者】

【氏名】入江 徹美

(72)【発明者】

【氏名】石川 吉伸

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５３１４７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０５６０１６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０３２４１１９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２６３６７５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５１７６５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／２１０２９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１５７２６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry ，２０１１年，Vol.54, No.15，pp.5403-5413

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００６年，Vol.16, No.5，pp.1421-1425

【文献】 PloS one，２０１５年 ３月２５日，Vol.10, No.3，e0120089(1-17)

【文献】 Journal of cell science，２００８年，Vol.121, No.21，pp.3581-3588

【文献】 Oncogene，２００６年，Vol.25, No.1，pp.79-90

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ｇ０１Ｎ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ａは、置換又は非置換の単環性芳香族環が連結したビアリールであり、
Ｂは、単環性の含窒素芳香族環であり、
Ｃは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、
Ｄは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。］
で表わされるポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）のＡの単環性芳香族環がチオフェン、ベンゼン、フラン又はチアゾールであることを特徴とする請求項１に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）のＡが、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

式（Ｉ）のＢが、ピリジンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項5】

式（Ｉ）のＲ^１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（II）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ａは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Ｂは、ピリジンであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基である］
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、フッ素、ピリジン、チオフェン、ベンゾチアゾール、及びテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項６に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、以下の式（III）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３は、
水素、フッ素、シアノ基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝のアルキル基、ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、及びＲ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり）、ＯＲｙで表される基（式中、Ｒｙは、水素、又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）、ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基（式中、Ｒｚは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５、及びＮＨＮＲ^４Ｒ^５から選ばれるいずれか一つであり）、及び、ＣＨ_２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びＲ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり））から選ばれるいずれか一つであり、
波線は隣接する炭素原子への結合を表す。］
で表される構造であることを特徴とする、請求項６に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項9】

式（II）で表される化合物が、以下の式（IV）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ａは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン及び置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^２は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基であり、
ａ、ｂはそれぞれ独立して、ＣＨ又はＮである（ただし、ａ及びｂは、共にＣＨ又は共にＮではない）］
で表わされることを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項10】

式（II）で表される化合物が、以下の式（Ｖ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒｙは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする請求項８に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項11】

式（II）で表される化合物が、以下の式（VI）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒｚは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする請求項８に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項12】

式（II）で表される化合物が、以下の式（VII）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒｗは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする請求項８に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤。

【請求項14】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）集積促進剤。

【請求項15】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。

【請求項16】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。

【請求項17】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

【請求項18】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤。

【請求項19】

抗がん剤であることを特徴とする請求項１８に記載の治療剤。

【請求項20】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤の効果増強剤。

【請求項21】

請求項１〜１２のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する放射線増感作用剤。

【請求項22】

請求項１３に記載のＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンの濃度を定量し、得られた濃度をリボシルアデノシン濃度の正常値又はリボシルイノシン濃度の正常値と比較することを特徴とする、前記生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンの分析方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害活性、若しくはポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）集積作用を有する新規なポリ芳香族化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩や、前記新規ポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするＰＡＲＧ阻害剤、ＰＡＲ集積促進剤、細胞増殖阻害剤、増殖性疾患治療剤、放射線増感作用剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞、ＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法等に関する。

【背景技術】

【0002】

蛋白質の翻訳後修飾の一つであるＡＤＰ−リボシル化は、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＲＴ）によって触媒され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）を基質として、核蛋白質残基にＡＤＰ−リボースを転移させる反応である。また、ポリＡＤＰ−リボシル化反応では、ポリ（ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を触媒として、さらに次々にＡＤＰ−リボース残基を伸張してポリ（ＡＤＰ−リボース）となる。他方、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を特異的に分解する酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、核及び細胞質に局在し、ポリ（ＡＤＰ−リボース）のリボース−リボース結合を切断し、ＡＤＰ−リボースを生成する。ポリＡＤＰ−リボシル化反応は、細胞内では、ＰＡＲＰによる合成と、ＰＡＲＧによる分解によって調節されている。この反応は、細胞間の情報伝達やＤＮＡ修復、アポトーシスなど多くの細胞機能に関わっている。従って、ＰＡＲＰや、ＰＡＲＧの阻害剤は、抗がん剤や、抗がん剤の効果増強剤として期待されている。

【0003】

例えば、下記式（Ａ）で表わされるポリ（エテノＡＤＰ−リボース）は、ＰＡＲＧによる分解耐性を有し、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、特許文献１参照）。

【0004】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0005】

また、対称的に二置換された下記式（Ｂ）や（Ｃ）等で表わされる三環性化合物が、ＰＡＲＧ阻害活性を有していることが知られている（例えば、特許文献２参照）。

【0006】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0007】

（式中、Ａは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓなど、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｃｌ）_２など、Ｙは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど、Ｑは、アリール、ヘテロアリールなど、ｎは、０〜４を表わす）

【0008】

また、下記式（Ｄ）で表わされるグルコース誘導体（例えば、特許文献３、４及び非特許文献２参照）や、（Ｅ）で表わされるアデノシン誘導体（例えば、特許文献３及び５参照）や、リグニン配糖体（例えば、特許文献３、６及び７参照）が、ＰＡＲＧ阻害に基づく抗がん活性を有していることが知られている。

【0009】

【化3】

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【0010】

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_５は、ガロイル基などを表わす）

【0011】

また、下記式（Ｆ）で表わされるアデノシン５’−二リン酸（ヒドロキシメチル）ピロリジンジオール（ＡＤＰ−ＨＰＤ）が、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、非特許文献１参照）。

【0012】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

また、ＰＡＲＧ阻害活性を有する下記式（Ｇ）等で表わされるサルチルアニリド誘導体（例えば、非特許文献３参照）や、下記式（Ｈ）等で表わされる化合物（例えば、非特許文献４参照）が知られている。

【0014】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0015】

（式中、Ｒはカルボキシル基又はテトラゾール、Ｘ_１は塩素又は臭素、Ｘ_２は１又は２のフッ素及び／又は塩素を表わす）

【0016】

この他にも、下式（Ｊ）で表わされるピリドン化合物が、ＰＡＲＧ阻害活性を有し、神経変性疾患治療薬として用いることができることが知られている（例えば、特許文献８参照）。

【0017】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

（式中、Ｒは、炭素又は窒素、Ｙはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アシル基等を、Ｚはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アミド基等を、Ｘ_１〜Ｘ_５は、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基及びアルコキシ基を表わす）

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】特開２００７−２２３９７４号公報

【特許文献2】特表２００４−５３１４７４号公報

【特許文献3】特表２００２−５４００６０号公報

【特許文献4】特開平４−２７５２２３号公報

【特許文献5】特開平４−２７５２９６号公報

【特許文献6】特開平４−１３６８４号公報

【特許文献7】特開平３−２０５４０２号公報

【特許文献8】ＷＯ２００７／０１４２２６号公報

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５；３８；３８９−３９３

【非特許文献2】Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８；１５５；１２３５−１２４９

【非特許文献3】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１；５４；５４０３−５４１３

【非特許文献4】ＡＣＳ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２；７；５６３−５７０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

本発明の課題は、ＰＡＲＧ阻害作用、ＰＡＲ蓄積促進作用、細胞増殖阻害作用、抗がん作用等の抗増殖性疾患作用、放射線増感作用等を有する化合物を提供することである。また、該化合物を含有するＰＡＲＧ阻害剤、ＰＡＲ蓄積促進剤、細胞増殖阻害剤、抗がん剤等の増殖性疾患治療剤、放射線増感作用剤等を提供することにある。さらに、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、ＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明者らは、式（Ｏ）で表されるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ＰＡＲＧ阻害活性を有し、抗がん剤等として有用であることを見いだしている（特開２０１４−１５２１４８号）。

【0023】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

（式中、Ｘは、１〜３価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環等を表わし、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子、アルキル基等を表わし、ｎは、１、２又は３を表わし、ｍは２〜５の整数を表す）

【0025】

本発明者らは、さらにＰＡＲＧ阻害活性に優れた化合物を見いだすべく、様々な化合物を合成しＰＡＲＧ阻害活性についてスクリーニングを鋭意行った結果、ビアリール構造を有するある種のポリ芳香族化合物が、ＰＡＲＧ阻害活性作用やＰＡＲ蓄積促進作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。

【0026】

本発明の化合物は、前述の特異な活性を有する特徴から、細胞増殖阻害剤及び増殖性疾患治療剤として用いることができ、さらに抗がん剤及び抗がん剤の効果増強剤としても用いることができる。

【0027】

また、本発明の化合物は、がんの放射線治療において、放射線増感作用剤としても用いることができる。

【0028】

さらに、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、ＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供する。

【0029】

すなわち本発明は、

【0030】

（１）式（Ｉ）

【0031】

【化8】

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【0032】

［式中、Ａは、置換又は非置換の単環性芳香族環が連結したビアリールであり、
Ｂは、単環性の含窒素芳香族環であり、
Ｃは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、
Ｄは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。］
で表わされるポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。

【0033】

また、本発明は、
（２）式（Ｉ）のＡの単環性芳香族環がチオフェン、ベンゼン、フラン又はチアゾールであることを特徴とする上記（１）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（３）式（Ｉ）のＡが、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記（１）又は（２）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（４）式（Ｉ）のＢが、ピリジンであることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（５）式（Ｉ）のＲ^１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（６）式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（II）

【0034】

【化9】

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【0035】

［式中、Ａは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Ｂは、ピリジンであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基である］
で表わされることを特徴とする、上記（１）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（７）Ｒ^１が、フッ素、ピリジン、チオフェン、ベンゾチアゾール、及びテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記（６）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（８）Ｒ^１が、以下の式（III）

【0036】

【化10】

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【0037】

［式中、Ｒ^３は、
水素、フッ素、シアノ基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝のアルキル基、ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、及びＲ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり）、ＯＲｙで表される基（式中、Ｒｙは、水素、又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）、ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基（式中、Ｒｚは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５、及びＮＨＮＲ^４Ｒ^５から選ばれるいずれか一つであり）、及び、ＣＨ_２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びＲ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり））から選ばれるいずれか一つであり、
波線は隣接する炭素原子への結合を表す。］
で表される構造であることを特徴とする、上記（６）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（９）式（II）で表される化合物が、以下の式（IV）

【0038】

【化11】

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【0039】

［式中、Ａは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン及び置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^２は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基であり、
ａ、ｂはそれぞれ独立して、ＣＨ又はＮである（ただし、ａ及びｂは、共にＣＨ又は共にＮではない）］
で表わされることを特徴とする上記（６）〜（８）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（１０）式（II）で表される化合物が、以下の式（Ｖ）

【化12】

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［式中、Ｒｙは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする上記（８）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（１１）式（II）で表される化合物が、以下の式（VI）

【化13】

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［式中、Ｒｚは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする上記（８）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（１２）式（II）で表される化合物が、以下の式（VII）

【化14】

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［式中、Ｒｗは、前記と同じ意味である］
で表わされることを特徴とする上記（８）に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩、に関する。

【0040】

さらに、本発明は、
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤や、
（１４）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）集積促進剤や、
（１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
（１６）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬や、
（１７）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物や、
（１８）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤や、
（１９）抗がん剤であることを特徴とする請求項（１８）に記載の治療剤や、
（２０）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤の効果増強剤や、
（２１）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する放射線増感作用剤、
に関する。

【0041】

また上記ＰＡＲＧ阻害剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、ＰＡＲＧ阻害を必要とする患者に投与することにより、ＰＡＲＧ（発現増加又は活性化）に起因する疾患（がん）を治療する方法や、ＰＡＲＧ阻害に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、ＰＡＲＧ阻害剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0042】

また上記ＰＡＲ集積促進剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、ＰＡＲ集積促進を必要とする患者に投与することにより、ＰＡＲ集積低下に起因する疾患（がん）を治療する方法や、ＰＡＲ集積促進に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、ＰＡＲ集積促進剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0043】

また上記細胞増殖阻害剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、細胞増殖阻害を必要とする患者に投与することにより、細胞増殖に起因する疾患（がん）を治療する方法や、細胞増殖阻害に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、細胞増殖阻害剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0044】

また上記増殖性疾患治療剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、増殖性疾患患者に投与することにより、増殖性疾患（がん）を治療する方法や、増殖性疾患治療剤に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、増殖性疾患治療剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0045】

また上記抗がん剤の効果増強剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、抗がん剤の効果増強を必要とする患者に投与することにより、がんを治療する方法や、抗がん剤の効果増強剤に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、抗がん剤の効果増強剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0046】

また上記放射線増感作用剤のその他の態様としては、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、放射線増感作用を必要とする患者に投与することにより、放射線治療する方法や、放射線増感作用剤に使用するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、放射線増感作用剤を調製するための上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。

【0047】

また、本発明は、
（２２）ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤のスクリーニングに用いるためのＤＵＳＰ２２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、ＣＡＰＮ２、ＰＥＡ１５又はＰＡＸ５をノックダウンした細胞や、
（２３）上記（１３）に記載のＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することを特徴とする抗がん治療の有効性の判定方法に関する。

【0048】

上記本発明の判定方法は、医師による抗がん治療の有効性の診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。また、上記判定方法のその他の態様としては、抗がん治療の有効性を判定するためのデータを収集する方法を挙げることができる。

【発明の効果】

【0049】

本発明のポリ芳香族化合物は、ＰＡＲＧに対して、これまで知られていなかった優れた阻害活性を示し、ＰＡＲの蓄積を促進する効果を有するため、抗がん剤として使用できる。また、本発明のポリ芳香族化合物は放射線増感作用剤を示し、放射線治療において顕著な効果を示す。さらに、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、ＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】ＰＡＲ集積の標準判定基準を表す図である。

【図2】ヒトがん細胞株の生存率曲線を表す図である。

【図3】コロニー数の計測結果を示す図である。

【図4】Ａ５４９細胞におけるＡＰＯＢＥＣ３ＡおよびＡＬＳ２ＣＲ１２遺伝子の機能阻害によるVI-4（ＭＯ２４５５とも称す）に対する増感効果を示す図である。縦軸の「ＭＯ２４５５ sensitivity」は、各種ノックダウン（「Ｎ．Ｃ．」、「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」、又は「ＡＬＳ２ＣＲ１２」）した細胞について、VI-4非存在下で培養した場合の生存率に対する、VI-4存在下で培養した場合の細胞生存率の比を示す。また、「Ｎ．Ｃ．」における比を１．０とした。

【図5】Ａ５４９細胞におけるＣＡＰＮ２遺伝子の機能阻害によるVI-4（ＭＯ２４５５とも称す）感受性の低下を示す図である。縦軸の「ＭＯ２４５５ sensitivity」は、図４と同様である。

【図6】Ａ５４９細胞におけるＣＡＳＰ１、ＮＡＲＰ３の機能阻害によるVI-4に対する耐性付与効果を示す図である。Ａは、Ｃａｓｐａｓｅ Ｉ阻害剤、Ｂ： ＮＬＲＰ３遺伝子の機能阻害）

【図7】マウス血漿のリボシルアデノシン及びマウス尿中のリボシルイノシンの定量のＬＣ／ＭＳ／ＭＳスペクトラムを表す図である。Ａは、標準物質リボシルアデノシンのＬＣ／ＭＳ／ＭＳスペクトラム、Ｂは、マウス血漿のリボシルアデノシンのＬＣ／ＭＳ／ＭＳスペクトラム、Ｃは、標準物質リボシルイノシンのＬＣ／ＭＳ／ＭＳスペクトラム、Ｄは、マウス尿中のリボシルイノシンのＬＣ／ＭＳ／ＭＳスペクトラムである。

【図8】ＰＡＲＰ阻害剤投与後の血漿中のマウス血漿のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量の結果を表す図である。

【図9】Ａ５４９細胞由来皮下移植腫瘍を有するヌードマウスにおけるVI-4（ＭＯ２４５５とも称す）投与後の抗腫瘍効果を示す図である。

【図10】ヒト正常線維芽細胞ＷＩ−３８細胞に対するＭＯ２４５５及びＭＯ２２８２の増殖抑制を示す図である。

【図11】ＰＡＸ５及びＰＥＡ１５遺伝子の発現レベル、並びにＰＡＸ５及びＰＥＡ１５ノックダウンを行ったHeLa細胞におけるＭＯ２４５５に対する感受性を示す図である。

【図12】Ａ５４９細胞におけるＣＡＰＮ２遺伝子をノックダウンした場合、及びノックダウンしなかった場合の発現量を示す図である。

【図13】ＰＡＲＧｓｉ／ＤＵＳＰ２２ｓｉ効果のマウス腫瘍モデルでの検証結果を示す図である。

【図14】各薬剤の細胞増殖抑制効果を示す図である。

【図15】ＰＡＲＧ阻害活性を有する本発明のＭＯ２４５５化合物のアポトーシス誘導性を示す図である。

【図16】ＰＡＲＧ阻害活性を有する本発明のＭＯ２４５５化合物によるポリ（ＡＤＰ−リボース）集積作用の亢進効果を示す図である。

【図17】ＰＡＲＧ阻害活性を有する本発明のＭＯ２４５５化合物による腫瘍サイズの減少効果を示す図である。

【発明を実施するための最良の形態】

【0051】

以下に、式（Ｉ）で表わされるポリ芳香族化合物［以下、化合物（Ｉ）ともいう］における各基の定義について具体例について説明するが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。

【0052】

式（Ｉ）で表される化合物において、Ａで表される単環性芳香族環が連結したビアリールを構成する単環性芳香族環は、例えば、５員環若しくは６員環のアリール又はヘテロアリールであり、具体的には、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等を挙げることができる。

【0053】

上記、単環性芳香族環が連結したビアリールとしては、単環性芳香族環が二個単結合で連なった構造であれば、いかなるビアリールでも良いが、好ましくは置換若しくは非置換のビチオフェン、置換若しくは非置換のチオフェニルベンゼン、置換若しくは非置換のフェニルチオフェン、置換若しくは非置換のビフェニル、置換若しくは非置換のチエニルフラン又は置換若しくは非置換のチエニルチアゾールであり、さらに好ましくは置換若しくは非置換のビチオフェン、置換若しくは非置換のフェニルチオフェン、置換若しくは非置換のビフェニル、置換若しくは非置換のチエニルフラン又は置換若しくは非置換のチエニルチアゾールであり、より好ましくは置換若しくは非置換の２，２−ビチオフェン、置換若しくは非置換の２−フェニルチオフェン、又は置換若しくは非置換のビフェニルであり、最も好ましくは２，２−ビチオフェン、２−フェニルチオフェン、又はビフェニルである。
前記ビアリールの置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基等を挙げることができる。

【0054】

前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基としては、具体的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。

【0055】

式（Ｉ）で表される化合物において、Ｂで表される単環性の含窒素芳香族環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等を挙げることができる。
前記含窒素芳香族環のうち、Ｂとして好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、より好ましくはピリジン、ピラジンであり、最も好ましくはピリジンである。

【0056】

式（Ｉ）で表される化合物のＢにおける−ＮＨ−ＣＯ−Ａと−ＣＯ−ＮＨ−の置換位置の関係は、いかなる位置関係でもよいが、例えばＢがピリジンである場合、２位に−ＮＨ−ＣＯ−Ａが４位に−ＣＯ−ＮＨ−が置換する位置関係、又は、３位に−ＮＨ−ＣＯ−Ａが５位に−ＣＯ−ＮＨ−が置換する位置関係が好ましく、３位に−ＮＨ−ＣＯ−Ａが５位に−ＣＯ−ＮＨ−が置換する位置関係がより好ましい。

【0057】

式（Ｉ）で表される化合物において、Ｃは置換若しくは非置換のベンゼンである。上記ベンゼンが置換基を有する場合、当該置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基を挙げることができる。

【0058】

前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基としては、具体的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。

【0059】

式（Ｉ）で表される化合物において、Ｃは、Ｂと−ＣＯ−ＮＨ−を介して、Ｄと−ＮＨ−を介して連結するが、このときＣに対する−ＣＯ−ＮＨ−と−ＮＨ−の置換位置の関係は、いかなる位置関係でもよいが、メタ又はパラの関係が好ましく、メタの関係がより好ましい。

【0060】

式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄは、−ＮＨ−を介してＣと連結するが、Ｄはピリミジンであり、−ＮＨ−のピリミジンへの置換位置はピリミジンの炭素原子のいずれでもよく、好ましくは２位である。２位に置換することでＤと−ＮＨ−が一緒になってグアニジン構造を形成する。

【0061】

式（Ｉ）で表される化合物において、ＤのピリミジンはＲ^１で表される置換基を有していてもよい。

【0062】

上記Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。
前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。

【0063】

上記直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１-メチルペンチル基、２-メチルペンチル基、３-メチルペンチル基、４-メチルペンチル基、１，１-ジメチルブチル基、
１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン−２−イル基、２，３-ジメチルブタン−２−イル基、３−ヘキシル基等を挙げることができる。

【0064】

上記直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル−１−プロペニル基、２-メチル−１−プロペニル基、２-メチル−２−プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。

【0065】

上記直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１，３−ブタンジイニル基、１-メチル−２−プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。

【0066】

上記炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。

【0067】

上記有機オキシ基は、−ＯＱ^１で表され、Ｑ^１としては、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルケニル基、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルキニル基、前記の置換若しくは非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基と同様の基を挙げることができる。

【0068】

上記アリール基としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。

【0069】

上記ヘテロアリール基としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、アザインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、イミダゾピリジン、イソキサゾロピリジン、チアナフタレン、プリン、キサンチン、アデニン、グアニン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン等が挙げられる。

【0070】

上記ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゾカン、アゼパン、ジアゼパン、チオモルホリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、オキサチオラン、オキシラン、オキセタン、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。

【0071】

上記アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。

【0072】

上記ヘテロアリールアルキル基としては、メチレン、エチレン等のアルキレンリンカーを介して式（Ｉ）中の隣接するＤに結合する上記ヘテロアリール基が挙げられる。

【0073】

前記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基における置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキルエステル基、−ＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミノ基、−ＣＯＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、−ＯＱ^１で表される有機オキシ基等を挙げることができる。

【0074】

上記の置換基中、ハロゲンとしては、Ｒ^１におけるハロゲンと同じである。
上記の置換基中、直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキルエステル基における直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキルとしては、Ｒ^１における直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基と同じである。
上記の置換基中、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基における直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基は、Ｒ^１における直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基と同じであり、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、アセチル基、−ＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミノ基、−ＣＯＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミド基である。
上記の置換基中、−ＯＱ^１で表される有機オキシ基におけるＱ^１としては、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができる。上記置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、−ＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミノ基、−ＣＯＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。

【0075】

上記−ＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミノ基及び−ＣＯＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミド基において、Ｑ^２及びＱ^３としては、水素、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環等を挙げることができる。また、Ｑ^２とＱ^３が一緒になって、置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環であってもよい。置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数２〜６のアルキニル基、ヘテロシクロアルキル基は、Ｒ^１におけるそれらと同じである。

【0076】

上記置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環における３〜７員環の含窒素複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン等を挙げることができる。
上記置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環における置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲン；水酸基；カルボキシル基；アセチル基等のアシル基；水酸基、上記−ＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミノ基、上記−ＣＯＮＱ^２Ｑ^３で表されるアミド基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；アセチル基等のアルキルカルボニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；を挙げることができる。

【0077】

前記Ｒ^１として、好ましくは、水素、フッ素、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランである。ここで、上記置換基は、前述したＲ^１のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
前記Ｒ^１として、さらに好ましくは、ピリジン又は以下の式（III）

【0078】

【化15】

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（波線は隣接する炭素原子への結合を表す。）

【0079】

で表される置換又は非置換のフェニル基である。

【0080】

式（III）で表される置換又は非置換のフェニル基において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基、メルカプト基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルチオ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルスルフィニル基、ＮＲ^４Ｒ^５で表されるアミノ基、ＯＲｙで表されるアルコキシ基、ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基、及びＣＨ_２−Ｒｗで表される置換メチル基である。

【0081】

前記Ｒ^３において、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が挙げられる。前記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基等を挙げることができる。

【0082】

前記Ｒ^３において、ＮＲ^４Ｒ^５で表されるアミノ基としては、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環、又は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基が挙げられる。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルチオ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキルスルフィニル基における置換基は、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、置換若しくは非置換の含窒素複素環基（例えば、モルホリル基、４−（置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）−１−ピペリジニル基、、４−（置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）−１−ピペラジニル基）が挙げられる。上記置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、前述したＲ^１のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。

【0083】

上記Ｒ^４及びＲ^５において、直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。上記直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基の置換基としては、ハロゲン；水酸基；カルボキシル基；エステル基；ジメチルアミノ基等のアミノ基；アミド基；スルホン酸基；スルホン酸エステル基；シアノ基；ニトロ基；置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基；置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基；置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基；メトキシ基、エトキシキ等のアルコキシ基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のピリジン；置換又は非置換のチオフェン；置換又は非置換のベンゾチアゾール；置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基；置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環基等を挙げることができる。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、置換又は非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、Ｒ^１のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。

【0084】

また、置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環における含窒素複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン等を挙げることができる。

【0085】

上記３〜７員環の含窒素複素環の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲン；水酸基；カルボキシル基；水酸基、ジメチルアミノ基、フェニル基、上記置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；アセチル基等のアルキルカルボニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基等を挙げることができる。

【0086】

前記Ｒ^３における、ＯＲｙで表される有機オキシ基のＲｙは、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基である。上記置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、ＮＲ^４Ｒ^５であるアミノ基、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。上記ＮＲ^４Ｒ^５としては、Ｒ^３におけるＮＲ^４Ｒ^５と同様の基を挙げることができる。Ｏｒｙの例として、モルホリノエチルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルエチルオキシ基、４−エチル−１−ピペラジニルエチルオキシ基、ジメチルアミノエチルオキシ基、カルボキシメチル基、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルメチルオキシ基等が挙げられる。

【0087】

前記Ｒ^３における、ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基としては、Ｒｚが水酸基であるカルボキシル基、ＲｚがＮＲ^４Ｒ^５であるアミド基、ＲｚがＮＨＮＲ^４Ｒ^５であるヒドラゾン基、及びＲｚが置換若しくは非置換のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基が挙げられる。前記ＮＲ^４Ｒ^５としては、Ｒ^３におけるＮＲ^４Ｒ^５と同様の基を挙げることができる。ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基のＲｚがＮＲ^４Ｒ^５であるアミド基において、Ｒ^４及びＲ^５が、同一または異なって、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは非置換の３〜７員環の含窒素複素環である場合の置換基の例としては、４−（置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）−１−ピペラジニル基、４−（置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）−１−ピペリジニル基、ジメチルアミノ基、水酸基、１−ピペリジニル基、モルホリニル基、ホスホノキシ基（リン酸基）、ジフェニルホスホノキシ基、３−カルボキシ−１−アミノプロピルカルボニルオキシ基、１，５−ジアミノペンチルカルボニルオキシ基、２−カルボキシ−１−アミノエチルカルボニルオキシ基、３−メトキシカルボニル−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。ＣＯＲｚで表されるカルボン酸誘導基のＲｚがＮＲ^４Ｒ^５であるアミド基において、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基の例として、モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−フェニル−１−ピペラジニル基、４−（置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル基、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル基、４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル基、４−（４’−エチル−１’−ピペラジニル）エチル−１−ピペリジニル基、４−エチル−１−ホモピペラジニル基等が挙げられる。

【0088】

前記Ｒ^３における、ＣＨ_２−Ｒｗで表される置換メチル基としては、Ｒｗが水酸基であるヒドロキシメチル基、及びＲｗがＮＲ^４Ｒ^５であるアミノメチル基が挙げられる。前記ＮＲ^４Ｒ^５としては、非置換アミノ基、モノ置換アミノ基及びジ置換アミノ基のいずれであってもよく、Ｒ^３におけるＮＲ^４Ｒ^５と同様の基を挙げることができる。Ｒｗの例として、水酸基、メチルアミノ基、ジメチルアミノエチルアミノ基、１−ピペリジニル基、モルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル基、１−メチル−４−ピペリジニルアミノ基、３−アゼチジルアミノ基、４−メチル−１−ピペラジニルエチルアミノ基、モルホリノエチルアミノ基、１−ピペリジニルエチルアミノ基、１−メチル−４−ピペリジニルエチルアミノ基、４−ジメチルアミノエチル−１−ピペリジニル基、４−イソプロピル−１−ピペリジニル基等が挙げられる。

【0089】

上記Ｒ^３としては、前述の構造であればいかなる基又は構造であっても構わないが、好ましくは、水素、フッ素、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリノ、置換アルキルアミド基、含窒素ヘテロ環のヒドラゾン、又は含窒素ヘテロ環のアミド基であり、より好ましくは水素、Ｎ−アルキルピペラジニル、置換アルキルアミド基、含窒素ヘテロ環のヒドラゾン、又は含窒素ヘテロ環のアミド基であり、さらに好ましくは水素、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルピペラジンアミノカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、又はＮ−アルキルピペラジンカルボニルである。

【0090】

式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素原子をもつとき、又はキラリティー軸をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含む。それら光学異性体は任意の比であってよい。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でもよく、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物でもよい。

【0091】

式（Ｉ）で表される化合物の中でも、好ましくは式（II）で表される化合物である。式（II）中のＡは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、Ｂは、ピリジンであり、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、Ｒ^２は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基である。上記直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基は、ハロゲンで置換されていてもよい。

【0092】

【化16】

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【0093】

本発明の式（II）で表される化合物の中でも、好ましくは、以下の式（IV）、（Ｖ）、及び（VI）及び（VII）で表される化合物である。

【0094】

【化17】

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【0095】

［式中、Ａは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン及び置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
Ｒ^２は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基であり、ａ、ｂはそれぞれ独立して、ＣＨ又はＮである（ただし、ａ及びｂは、共にＣＨ又は共にＮではない）］

【0096】

上記置換のビチオフェン、置換のフェニルチオフェン、置換のビフェニル、置換のチエニルフラン、置換のチエニルチアゾールにおける、置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルコキシ基等を挙げることができる。
置換のフェニル、置換のピリジン、置換のチオフェン、置換のベンゾチアゾール、置換のテトラヒドロフランにおける、置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２〜６のアルキニル基、−ＯＱ^１で表される有機オキシ基、ＮＲ^４Ｒ^５で表されるアミノ基等を挙げることができる。

【0097】

【化18】

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【0098】

［式中、Ｒｙは、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基である］

【0099】

式（Ｖ）におけるＲｙは、式（III）におけるＲｙと同じ意味である。また、ＯＲｙ基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、パラ位であるが、好ましくはパラ位である。

【0100】

Ｒｙの置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜３のアルキル基における置換基は、前記Ｒ^１における炭素数１〜６のアルキル基の置換基と同様の置換基を挙げることができるが、好ましくは、カルボキシル基、ＮＲ^４Ｒ^５であるアミノ基、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５で表されるアミド基である。また、上記アミノ基及びアミド基におけるＮＲ^４Ｒ^５の中でも、ジアルキルアミノ基、Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを形成しているのが好ましい。

【0101】

【化19】

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【0102】

［式中、Ｒｚは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５、及びＮＨＮＲ^４Ｒ^５から選ばれるいずれか一つである］

【0103】

式（VI）におけるＲｚは、式（III）におけるＲｚと同じ意味である。また、ＯＲｚ基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、パラ位であるが、好ましくは、メタ位、パラ位である。

【0104】

上記ＮＲ^４Ｒ^５及びＮＨＮＲ^４Ｒ^５におけるＮＲ^４Ｒ^５の中でも、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジンを形成しているのが好ましい。また、上記アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキルは、水酸基、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンで置換されていてもよい。

【0105】

【化20】

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【0106】

［式中、Ｒｗは、水酸基、ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びＲ^４とＲ^５が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つである］

【0107】

式（VII）におけるＲｗは、式（III）におけるＲｗと同じ意味である。

【0108】

上記ＮＲ^４Ｒ^５の中でも、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が好ましく、また、Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のピペラジン、置換若しくは非置換のモルホリン、置換若しくは非置換のホモピペラジンを形成しているのが好ましい。また、上記アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキルは、水酸基、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のオキセタン、置換若しくは非置換のアゼチジン、置換若しくは非置換のピペラジン、置換若しくは非置換のモルホリンで置換されていてもよい。

【0109】

以下の表に式（IV）で表される化合物の例（表１−１〜表１−７）、式（Ｖ）で表される化合物の例（表２）、式（VI）で表される化合物の例（表３−１〜表３−４）、及び式（VII）で表される化合物の例（表４−１〜表４−３）、及び式（II）で表される化合物であって、式（IV）〜（VII）のいずれにも包含されない化合物の例（表５−１〜表５−２）を挙げる。

【0110】

【表1-1】

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【0111】

【表1-2】

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【0112】

【表1-3】

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【0113】

【表1-4】

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【0114】

【表1-5】

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【0115】

【表1-6】

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【0116】

【表1-7】

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【0117】

【表2】

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【0118】

【表3-1】

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【0119】

【表3-2】

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【0120】

【表3-3】

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【0121】

【表3-4】

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【0122】

【表4-1】

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【0123】

【表4-2】

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【0124】

【表4-3】

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【0125】

【表5-1】

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【0126】

【表5-2】

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【0127】

式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、鉄、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。

【0128】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、公知の有機化学反応によって合成することができ、その製造法の例について、以下に一般的な合成法を説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、試薬として入手可能な化合物もある。

【0129】

式（Ｉ）で表される化合物のＡ部分であるビアリールは、Ａ１及びＡ２で表される単環性芳香族環をクロスカップリングすることで得ることができる。下式においてＡ１及びＡ２で表される単環性芳香族環のＥは、カップリング反応で用いることのできる脱離基であり、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、具体的には塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキル基であり、前記と同義である。また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記単環性芳香族環と同義であり、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子及びアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。

【0130】

一方、下式においてＡ１及びＡ２で表される単環性芳香族環のＭはカップリング反応に用いることのできる有機金属基である。前記、有機金属基Ｍとしては、一般的な芳香族カップリング反応に用いられる基であればよく、具体的にはホウ素化合物、トリアルキル錫、ハロゲン化マグネシウム等を挙げることができる。前記ホウ素化合物としては、例えば、ジメチルボラン等のジアルキルボラン、ジメトキシボラン等のジアルコキシボラン、ピナコールボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。前記トリアルキル錫としては、例えば、トリメチル錫、トリブチル錫等が挙げられる。前記ハロゲン化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等が挙げられる。

【0131】

【化21】

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【0132】

上記式で表せるカップリング反応において、Ａ１とＡ２とを遷移金属触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、ビアリールであるＡ部分を合成することができる。

【0133】

遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられ、遷移金属触媒は、Ａ１及びＡ２に対して、１〜５０モル％、配位子は、Ａ１及びＡ２に対して、１〜２００モル％用いられる。

【0134】

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。

【0135】

Ａ部分であるビアリールは、Ｂ部分との連結のために、Ｒで表されるホルミル基又はカルボキシル基を有することが好ましい。上記反応中、これらの基は適切な保護基で保護されていても良い。このような保護基としては、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3^rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。

【0136】

式（Ｉ）で表される化合物のＢ部分である単環性の含窒素芳香族環には、以下の含窒素芳香族環化合物（Ｂ１）を使用することができる。上記Ｂ１で表される化合物は、アミノ基、及びカルボキシル基を適宜保護していても良く、このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3^rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、tert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃと略する）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃと略する）、又はベンジルオキシカルボニル基（ＺまたはＣｂｚと略する）が挙げられる。一方、カルボキシル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、又はtert-ブチルエステルの形で保護される。

【0137】

【化22】

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【0138】

式（Ｉ）で表される化合物のＣ部分であるベンゼンには、２つのアミノ基を有する化合物（Ｃ１）を使用することができるる。前記、Ｃ１で表される化合物は、アミノ基を適宜保護していてもよく、このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3^rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。

【0139】

【化23】

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【0140】

式（Ｉ）で表される化合物のＤ部分であるピリミジンは、アミノ基を有する化合物（Ｄ１）又はカップリングに用いることができる脱離基Ｅを有する化合物（Ｄ２）からなる。前記脱離基Ｅは、上記Ａ部位の脱離基Ｅと同様の基を用いることができる。

【0141】

【化24】

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【0142】

式（Ｉ）で表される化合物のＡ〜Ｄ部分の連結は公知の方法で行うことができる。また、Ａ→Ｂ→Ｃ→Ｄの順に連結しても良く、Ｄ→Ｃ→Ｂ→Ａの順に連結しても良く、ＢとＣを連結した後にＡ及びＤを連結してもよい。以下に一般的な各部分の連結方法を説明するが、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法はこれらの連結方法に限定されるものではない。

【0143】

式（Ｉ）で表される化合物のＡ−Ｂの連結、すなわちアミド結合の形成における、Ａ−Ｂのアミド化反応としては、例えば縮合剤としてカルボジイミド系縮合剤を用いる方法やトリアゾール系の縮合剤を用いる方法が挙げられる。前記カルボジイミド系縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等を挙げることができる。また、前記トリアゾール系縮合剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡt）等を単独で又は混合して用いることができる。前記アミド化反応の際には、アミンを添加しても良く、前記アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンを用いることができる。アミド化反応に用いる溶媒としては、アミド化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ピリジン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンである。反応は、０℃〜溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、室温で反応させることが好ましい。前記反応では、触媒を用いても良く、前記触媒としてはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等を用いることができる。

【0144】

式（Ｉ）で表される化合物のＢ−Ｃの連結、すなわちアミド結合の形成における、Ｂ−Ｃのアミド化反応としては、上記Ａ−Ｂのアミド化反応と同様の方法を用いることができる。

【0145】

式（Ｉ）で表される化合物のＣ−Ｄの連結がアミノ結合である場合、Ｃ−Ｄのアミノ化反応としては、例えばブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）反応が挙げられる。上記反応に用いる、遷移金属触媒、配位子、及び塩基としては、Ａ１及びＡ２との連結に用いることができる遷移金属触媒、配位子、及び塩基と同様のものが挙げられる。反応に用いる溶媒としては、アミノ化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒又はトルエン、キシレン等の非極性溶媒を用いることができ、好ましくはキシレンである。反応は、０℃〜溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、１００℃前後で反応させることが好ましい。

【0146】

また、式（Ｉ）で表される化合物のＣ−Ｄの連結がアミノ結合であり、Ｄ部位のピリミジンとＺで表されるＮＨが一緒になってグアニジン構造を形成する場合、Ｃ−Ｄの連結は以下に示すように、Ｄ部位のピリミジンの形成を伴って行うことができる。

【0147】

【化25】

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【0148】

Ｃ部位のアミノ基とシアナミドを反応させ、グアニジン基をＣ部位に導入する。このグアニジン誘導体はJ. Med. Chem., 48, 249-255, (2005)に記載の方法で合成することができる。得られたグアニジン誘導体と不飽和カルボニル化合物を縮環させることで、グアニジン構造を有するＣ−Ｄの連結構造を得ることができる。ただし、上記式中Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂのいずれか一方は上記Ｒ^１と同義であり、もう一方は水素である。

【0149】

さらに、式（Ｉ）で表される化合物のＣ−Ｄの連結がアミノ結合であり、Ｄ部位のピリミジンとＮＨが一緒になってグアニジン構造を形成する場合、下記に示す求核置換アミノ化反応により、Ｃ−Ｄの連結を形成することもできる。下記式において、脱離基Ｅとしては、上記Ａ部位の合成で用いる脱離基Ｅと同様の基を用いることができる。反応に用いる溶媒としては、アミノ化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒を用いることができ、好ましくはＤＭＦである。反応は、室温〜溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、１００℃前後で反応させることが好ましい。また、反応の促進のためにヨウ化カリウムを加えても良い。

【0150】

【化26】

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【0151】

上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

【0152】

本発明のポリ芳香族化合物の塩を得る場合、ポリ芳香族化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

【0153】

また、本発明のポリ芳香族化合物及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のポリ芳香族化合物として使用することができる。

【0154】

本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。

【0155】

また、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、公知の抗がん剤と併用することで、その作用を増強する。

【0156】

投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。

【0157】

投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。

【0158】

本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。

【0159】

本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩によって治療される細胞増殖性疾患は、悪性腫瘍と良性腫瘍に大別でき、浸潤がみられ、転移する腫瘍である悪性腫瘍としては、悪性黒色腫（メラノーマ）、皮膚がん、肺がん、気管及び気管支がん、口腔上皮がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、肝臓及び肝内胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、脳腫瘍等の上皮細胞などが悪性化したがん、骨肉腫、筋肉腫等の支持組織構成細胞が悪性化したがんや腫瘍を挙げることができる。他方、自律的に増殖するが、発生した場所でのみ増殖する腫瘍である良性腫瘍としては、乳頭腫、腺腫、嚢腺腫等の上皮性細胞から発生するものと、線維腫、粘液腫、脂肪腫、軟骨腫、骨腫、横紋筋腫、平滑筋腫、血管腫等の非上皮性細胞から発生するものを例示することができる。悪性腫瘍又は良性腫瘍の存在する組織としては特に限定されないが、脳、眼球、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門、子宮頚、生殖器、腎臓、前立腺、筋肉、骨、造血細胞を挙げることができる。本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、白血病の治療に使用することもできる。

【0160】

さらに、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、放射線増感作用を有する。このため、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することにより、放射線治療の効果を高めることが期待できる。

【0161】

本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を、放射線増感作用剤として用いる場合、有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。

【0162】

本発明のＰＡＲＧ阻害剤、ＰＡＲ集積促進剤、細胞増殖阻害剤、増殖性疾患治療剤、抗がん剤の効果増強剤、又は放射線増感作用剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。

【0163】

本発明の細胞は、「ＰＡＲＧ阻害剤のスクリーニングに用いるため」という用途が限定されたＤＵＳＰ２２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、又はＣＡＰＮ２遺伝子がノックダウンされ、かかる遺伝子のｍＲＮＡの発現量や、かかる遺伝子がコードするタンパク質の発現量が減少（抑制）された細胞であり、ここで細胞の生物種としては、特に制限されず、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ等のウサギ目、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄目、イヌ、ネコ等のネコ目、ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の霊長類を挙げることができる。

【0164】

本発明の細胞は、ＤＵＳＰ２２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、又はＣＡＰＮ２遺伝子若しくはその一部、又はそれらの相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子（例えば、アンチセンスオリゴＤＮＡ、アンチセンスｃＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はそれを生じるｄｓＲＮＡ若しくはｓｓＲＮＡ）を用いてアンチセンス法、ＲＮＡｉ法等により調製することができる。上記核酸分子のヌクレオチド配列は、ＮＣＢＩ（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/guide/）のデータベースに登録されているＤＵＳＰ２２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、又はＣＡＰＮ２遺伝子の塩基配列情報を参照して、適宜選択することができる。

【0165】

ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を、ＤＵＳＰ２２遺伝子のみがノックダウンされたＨｅＬａ細胞に添加した場合、前記ＤＵＳＰ２２遺伝子のみがノックダウンされたＨｅＬａ細胞の生存率をさらに低下させる。したがって、ＤＵＳＰ２２遺伝子がノックダウンされたＨｅＬａ細胞は、ＰＡＲＧ阻害剤選択のためのバイオマーカーとして利用できる。

【0166】

本発明の判定方法としては、上記ＰＡＲＧ阻害剤を投与した対象（被験者）から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することにより、抗がん治療の有効性を判定する方法であれば特に制限されず、かかる生物学的試料としては、組織、細胞、器官等の非液性試料や、血液、尿、唾液等の液性試料や、血液から調製された血清や血漿を挙げることができる。

【0167】

本発明の判定方法において、対照者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度の正常値と比較して、上記ＰＡＲＧ阻害剤を投与した被検者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度が増加している場合、被検者における抗がん治療の有効性が高いと判定することができ、対照者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度の正常値と比較して、上記ＰＡＲＧ阻害剤を投与した被検者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度が増加していない場合、被検者における抗がん治療の有効性が低いと判定することができる。

【実施例】

【0168】

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

【0169】

［実施例１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-1）
以下に、Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドの合成法を示す。

【0170】

【化27】

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（化合物IV-1）

【0171】

２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の合成

【0172】

【化28】

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【0173】

市販の２，２’−ビチオフェン−５−カルボアルデヒド（５．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温下、３ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）を加え、この溶液にＡｇＮＯ_３（１０．４ｇ，６１ｍｍｏｌ）水溶液を少しずつ、激しく撹拌しながら加えた。一晩撹拌した反応溶液にメタノール（２０ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った。固形物をメタノールと１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液（２０ｍＬ，２：３ｖ／ｖ）を用いて二度洗浄した。濾液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。析出した固形物をろ取し、ついで水でよく洗浄し、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸を収率８７％で得た。

【0174】

５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成

【0175】

【化29】

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【0176】

市販の５−アミノニコチン酸（４．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、０℃で塩化チオニル（１０ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下、留去し、残渣を水に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、５−アミノピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。これは精製せずに次の工程に用いた。
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸（１１．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（８ｍＬ，３３１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その後６時間還流した。反応物を室温へ冷却した後に、溶媒を減圧留去し、減圧下で一晩乾燥した。得られた２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸クロリドは次の工程に直接、使用した。
上記で合成した５−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（８ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸クロリド（２０ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながらゆっくり加えた。その後、混合物を５０℃で４時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過により得た。前記残渣を水で洗浄後、乾燥し、５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸メチルの粗結晶を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸メチルを収率８３％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0177】

５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸の合成

【0178】

【化30】

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【0179】

５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸メチル（６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶液し、室温で１．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え１２時間室温で撹拌した。反応溶液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、水で希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下一晩乾燥し、５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸を収率９１％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0180】

３−（３−ジメチルアミノアクリロイル）ピリジンの合成

【0181】

【化31】

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【0182】

市販の３−アセチルピリジン（３．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１７．９ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の混合物を還流し、減圧濃縮後、残渣を水で粉砕し、３−（３−ジメチルアミノアクリロイル）ピリジンを収率７３％で得た。

【0183】

２−グアニジノ−４−ニトロトルエンの合成

【0184】

【化32】

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【0185】

市販の２−メチル−５−ニトロアニリンおよびシアナミドを用いて、J. Med. Chem., 48, 249-255, (2005) に記載の方法に準じて、２−グアニジノ−４−ニトロトルエンの硝酸塩を得た。前記２−グアニジノ−４−ニトロトルエンの硝酸塩（６．０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を室温で０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に懸濁し、一晩撹拌した。沈殿物をろ取し、冷水で洗浄し、２−グアニジノ−４−ニトロトルエンを収量３．９ｇ（収率８６％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0186】

２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンの合成

【0187】

【化33】

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【0188】

３−（３−ジメチルアミノアクリロイル）ピリジン（２．８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と２−グアニジノ−４−ニトロトルエン（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３０ｍＬ）溶液混合物を一晩還流し、冷却した。沈殿物をろ過し、固形物を得た。得られた２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンは次の工程に直接、使用した。

【0189】

２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンの合成

【0190】

【化34】

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【0191】

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジン（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素気流下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。その後、窒素を水素に置換し、水素雰囲気下で１２時間反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、ついで少量のＴＨＦで洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンを得た。得た化合物は精製をせずに、次の工程に用いた。

【0192】

Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド（化合物IV-1）の合成

【0193】

【化35】

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（化合物IV-1）

【0194】

５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］−ピリジン−３−カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、これにＨＢＴＵ（３７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と無水ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を３０分撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その溶液に２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジン（０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。その後、反応混合物を冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、得られた素結晶をろ過により得た。素結晶をメタノールから再結晶化し、Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド（化合物IV-1）を収率７５％で得た。

【0195】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0196】

［実施例２］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-2）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに市販の４−ビフェニルカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0197】

【化36】

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（化合物IV-2）

【0198】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0199】

［実施例３］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-3）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに市販の５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0200】

【化37】

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（化合物IV-3）

【0201】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0202】

［実施例４］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-4）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりにＷＯ２０１２／０４０１７０に記載の方法で得られる５−（２−チエニル）−２−フランカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0203】

【化38】

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（化合物IV-4）

【0204】

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0205】

［実施例５］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-5）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに市販の２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0206】

【化39】

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（化合物IV-5）

【0207】

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５０−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８５−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0208】

［実施例６］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-6）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりにＷＯ２０１１／１２３４１９に記載の方法で得られる５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0209】

【化40】

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（化合物IV-6）

【0210】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．０９−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．５０−８．５４（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0211】

［実施例７］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド｝ニコチンアミド （化合物IV-7）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに市販の４−（２−チエニル）安息香酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0212】

【化41】

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（化合物IV-7）

【0213】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２５（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５０−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．４８−８．５４（２Ｈ，ｍ），８．６９−８．７１（２Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．

【0214】

［実施例８］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛２−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-8）
実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0215】

【化42】

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（化合物IV-8）

【0216】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．４５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0217】

［実施例９］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛４−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-9）
実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0218】

【化43】

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（化合物IV-9）

【0219】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０９−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４８−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９９−９．００（２Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）．

【0220】

［実施例１０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-10）
後述の実施例１１で合成した化合物IV-11の合成中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより得た。

【0221】

【化44】

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（化合物IV-10）

【0222】

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０８−８．０３（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0223】

［実施例１１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−カルボキシルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-11）
以下に、Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−カルボキシルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドの合成を示す。

【0224】

【化45】

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（化合物IV-11）

【0225】

５−（３−ジメチルアミノアクリロイル）安息香酸メチルの合成

【0226】

【化46】

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【0227】

上記実施例１における３−（３−ジメチルアミノアクリロイル）ピリジンの合成法において、３−アセチルピリジンの替わりに、４−アセチル安息香酸メチルを用い、５−（３−ジメチルアミノアクリロイル）安息香酸メチルを収率８０％で得た。

【0228】

実施例１１の化合物の合成

【0229】

【化47】

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（化合物IV-11）

【0230】

上記で合成した５−（３−ジメチルアミノアクリロイル）安息香酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成を行ったところ、２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−｛３−（４−メトキシカルボニル）フェニル｝ピリミジンと２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−｛３−（４−ブトキシカルボニル）フェニル｝ピリミジンの混合物が得られた。このため、以降の反応を混合物のまま行い、Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛３−（４−メトキシカルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド及びＮ−［４−メチル−３−｛［４−｛３−（４−ブトキシカルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドの混合物を得た。前記両エステルの混合物（０．８８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、これに室温で１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加えた後に酢酸で酸性にした。この反応溶液を減圧下５０ｍＬに濃縮した後に、水（２００ｍＬ）に注ぎ、生じた素生成物をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。素生成物をＴＨＦと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶化し、Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−カルボキシルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドを収量４８０ｍｇで得た。

【0231】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３．４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0232】

以下の実施例１２〜１４においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販のアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0233】

［実施例１２］
Ｎ−［４−メチル−３−｛（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-12）

【0234】

【化48】

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（化合物IV-12）

【0235】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．６１（ｍ，１１Ｈ），８．０１−８．１１（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．

【0236】

［実施例１３］
Ｎ−［４−メチル−３−｛（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル］−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-13）

【0237】

【化49】

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（化合物IV-13）

【0238】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，５Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0239】

［実施例１４］
Ｎ−［４−メチル−３−｛（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル］−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-14）

【0240】

【化50】

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（化合物IV-14）

【0241】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８０−８．２１（ｍ，３Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0242】

以下の実施例１５〜１７においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の２−メチルアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0243】

［実施例１５］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-15）

【0244】

【化51】

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（化合物IV-15）

【0245】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0246】

［実施例１６］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-16）

【0247】

【化52】

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（化合物IV-16）

【0248】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，９Ｈ），７．７５−７．９８（ｍ，５Ｈ），８．１２−ｂｒ（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），，８．７１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0249】

［実施例１７］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-17）

【0250】

【化53】

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（化合物IV-17）

【0251】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0252】

以下の実施例１８〜２０においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４−フルオロアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0253】

［実施例１８］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-18）

【0254】

【化54】

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（化合物IV-18）

【0255】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0256】

［実施例１９］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-19）

【0257】

【化55】

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（化合物IV-19）

【0258】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0259】

［実施例２０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-20）

【0260】

【化56】

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（化合物IV-20）

【0261】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0262】

以下の実施例２１〜２３においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４−ヒドロキシアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0263】

［実施例２１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-21）

【0264】

【化57】

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（化合物IV-21）

【0265】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0266】

［実施例２２］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-22）

【0267】

【化58】

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（化合物IV-22）

【0268】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0269】

［実施例２３］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-23）

【0270】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物IV-23）

【0271】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0272】

以下の実施例２４〜２６においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４−ジメチルアミノアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0273】

［実施例２４］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-24）

【0274】

【化60】

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（化合物IV-24）

【0275】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0276】

［実施例２５］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-25）

【0277】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物IV-25）

【0278】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，６Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0279】

［実施例２６］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-26）

【0280】

【化62】

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（化合物IV-26）

【0281】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，ＣＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，ＣＨ），８．３０（ｓ，ＣＨ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，ＣＨ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0282】

［実施例２７］
Ｎ−［４−メチル−３−｛（ピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-27）

【0283】

【化63】

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（化合物IV-27）

【0284】

２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）ピリミジンの合成

【0285】

【化64】

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【0286】

４−メチル−３−ニトロアニリン（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３ｍＬ）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃で無水酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後に、氷水（７０ｍＬ）を残渣に加え、析出物をろ取し、水で良く洗浄し、５０−６０℃で乾燥し、黄色粉末のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを収量５．８９ｇ（収率９２％）で得た。
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（４．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、窒素気流下、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、水素気流下、一晩、Ｐａａｒ接触還元装置で還元した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）アセトアミドを収量３．１８ｇ（収率９４％）で得た。
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）アセトアミド（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、これに２−クロロピリミジン（１．９５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．２２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応収量後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、析出した素結晶をろ取し、冷水で洗浄後、ＴＨＦ−エタノール−ヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、黄色のＮ−［４−メチル−３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］アセトアミドの結晶を収量１．４４ｇ（収率４９％）で得た。
エタノール（１０ｍＬ）にＮ−［４−メチル−３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］アセトアミド（１．０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を懸濁し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。この反応溶液を４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を最小量の水（約１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液でｐＨ８にした。生じた沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥し、黄色粉末の２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）ピリミジンを収量７２７ｍｇ（収率８８％）で得た。

【0287】

２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンの替わりに２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）ピリミジンを用い、実施例１に記載の合成法に準じて、標記化合物を得た。

【0288】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．９０（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0289】

［実施例２８］
Ｎ−［４−メチル−３−｛（ピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル］−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-28）
２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに市販の４−ビフェニルカルボン酸を用い、実施例２７に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0290】

【化65】

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（化合物IV-28）

【0291】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0292】

以下の実施例２９〜３０においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の２−アセチルチオフェンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0293】

［実施例２９］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-29）

【0294】

【化66】

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（化合物IV-29）

【0295】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0296】

［実施例３０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-30）

【0297】

【化67】

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（化合物IV-30）

【0298】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0299】

以下の実施例３１〜３２においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の２−アセチルフランを用い、実施例１に記載の方法に準じて２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−（２−フラニル）ピリミジンを合成した。次いで、実施例１に記載の方法に準じて、水素添加して２−（５−アミノ−２−メチルアニリノ）−４−（２−テトラヒドロフラニル）ピリミジンを合成し、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、標記化合物を得た。

【0300】

［実施例３１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-31）

【0301】

【化68】

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（化合物IV-31）

【0302】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．９４−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．９６（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0303】

［実施例３２］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-32）

【0304】

【化69】

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（化合物IV-32）

【0305】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．４８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0306】

以下の実施例３３〜３５においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0307】

［実施例３３］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-33）

【0308】

【化70】

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（化合物IV-33）

【0309】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0310】

［実施例３４］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-34）

【0311】

【化71】

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（化合物IV-34）

【0312】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，４Ｈ），６．９６（ｂｒ，３Ｈ），７．１６（ｂｒ，２Ｈ），７．４２（ｂｒｍ，４Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．５７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0313】

［実施例３５］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-35）

【0314】

【化72】

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（化合物IV-35）

【0315】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０，４２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１．４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0316】

以下の実施例３６〜３８においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４−モルホリノアセトフェノンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0317】

［実施例３６］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（モルホリン−４−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-36）

【0318】

【化73】

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（化合物IV-36）

【0319】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，４Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0320】

［実施例３７］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（モルホリン−４−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-37）

【0321】

【化74】

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（化合物IV-37）

【0322】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，５Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，５Ｈ），６．０１−６．１０（ｍ，６Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．９２（ｍ，７Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１２Ｈ），８．３０−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．５５−８．８１（ｍ，４Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0323】

［実施例３８］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（モルホリン−４−イル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-38）

【0324】

【化75】

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（化合物IV-38）

【0325】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0326】

［実施例３９］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（ヒドロキシメチル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-39）
実施例１０で得られた化合物IV-10（１．００ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で６時間攪拌した。反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、１時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、溶媒留去後の粗結晶をペンタンで洗浄することにより標記化合物（８００ｍｇ）を収率８３％で得た。

【0327】

【化76】

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（化合物IV-39）

【0328】

ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0329】

以下の実施例４０及び４１においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販の４’−シアノアセトフェノンを用い、対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0330】

［実施例４０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-40）

【0331】

【化77】

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（化合物IV-40）

【0332】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0333】

［実施例４１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）ニコチンアミド （化合物IV-41）

【0334】

【化78】

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（化合物IV-41）

【0335】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0336】

［実施例４２］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−２−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝イソニコチンアミド （化合物IV-42）
５−アミノニコチン酸の替わりに市販の２−アミノピリジン−４−カルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0337】

【化79】

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（化合物IV-42）

【0338】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．５８（ｍ，５Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．０１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0339】

以下の実施例４３〜４４においては、２−メチル−５−ニトロアニリンの替わりに市販の３−ニトロアニリンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0340】

［実施例４３］
Ｎ−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物IV-43）

【0341】

【化80】

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（化合物IV-43）

【0342】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６９（ｍ，４Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0343】

［実施例４４］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−（４−フェニルベンズアミド）ニコチンアミド （化合物IV-44）

【0344】

【化81】

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（化合物IV-44）

【0345】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．１５８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．９３（ｍ，５Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0346】

［実施例４５］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛２−（モルホリン−４−イル）エトキシ｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-1）
４−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ，１．３６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮ−モルホリノエタノール（１．３ｍＬ）を加え，さらにトリフェニルホスフィン（２．６ｇ）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート（６０％トルエン溶液）を３ｍＬ加え，室温で４時間撹拌した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−モルホリノエトキシ）アセトフェノン（１．７ｇ）を白色固体として得た。収率６８％。

【0347】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．

【0348】

３−アセチルピリジンの替わりに、上記で得られた４−（２−モルホリノエトキシ）アセトフェノンを用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0349】

【化82】

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（化合物Ｖ-1）

【0350】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0351】

以下の実施例４６〜４８においては、Ｎ−モルホリノエタノールの替わりに対応する市販のアルコールを用い、実施例４５に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0352】

［実施例４６］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-2）

【0353】

【化83】

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（化合物Ｖ-2）

【0354】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１．１４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0355】

［実施例４７］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-3）

【0356】

【化84】

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（化合物Ｖ-3）

【0357】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４ （ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．９，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５．１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0358】

［実施例４８］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛２−（ジメチルアミノ）エトキシ｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-4）

【0359】

【化85】

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（化合物Ｖ-4）

【0360】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0361】

［実施例４９］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（カルボキシメトキシ）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-5）
３−アセチルピリジンの替わりにＷＯ２００９／０１２６５０記載の方法により得られる２−（４−アセチルフェノキシ）酢酸メチルを用い、実施例１に記載の方法に準じてＮ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドを合成した。次いで常法によりメチルエステルを加水分解し、標記化合物を得た。

【0362】

【化86】

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（化合物Ｖ-5）

【0363】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0364】

［実施例５０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物Ｖ-6）
３−アセチルピリジンの替わりにＷＯ２００９／０１２６５０記載の方法により得られる２−（４−アセチルフェノキシ）酢酸メチルを用い、実施例１に記載の方法に準じて４−［４−（ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）ピリミジンを合成した。次いで常法によりブチルエステルを加水分解し、４−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］−２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）ピリミジンを得た。

【0365】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．

【0366】

【化87】

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【0367】

４−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］−２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）ピリミジン（０．４７ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（０．１４ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＴ−ＭＭ（０．４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後の残渣をメタノールから再結晶させることにより、４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ］フェニル｝−２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）ピリミジン（０．４９ｇ）を収率８６％で得た。

【0368】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0369】

２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジンの替わりに上記で得られた４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ］フェニル｝−２−（５−ニトロ−２−メチルアニリノ）ピリミジンを用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0370】

【化88】

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（化合物Ｖ-6）

【0371】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ），２．３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0372】

［実施例５１］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-1）

【0373】

【化89】

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（化合物VI-1）

【0374】

実施例１１で合成した化合物（IV-11，１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、これにＨＢＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と無水ＨＯＢｔ（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を３０分撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その溶液にＮ−メチルピペラジン（０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日半撹拌した。その後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた素結晶をろ過により得た。素結晶をＴＨＦとヘキサンの混合溶媒から再結晶化し、標記化合物を収率７４％で得た。

【0375】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，８Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0376】

以下の実施例５２〜５４、及び、５６〜６１においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例５１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0377】

［実施例５２］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-2）

【0378】

【化90】

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（化合物VI-2）

【0379】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0380】

［実施例５３］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−アザカルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-3）

【0381】

【化91】

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（化合物VI-3）

【0382】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，８Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0383】

［実施例５４］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-4）

【0384】

【化92】

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（化合物VI-4）

【0385】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，６Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0386】

［実施例５５］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛３−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-5）
４−アセチル安息香酸メチルの替わりに市販の３−アセチル安息香酸メチルを用い、Ｎ−メチルピペラジンの替わりにＮ−エチルピペラジンを用い、実施例５１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0387】

【化93】

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（化合物VI-5）

【0388】

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ），３．３２−３．２９（２Ｈ，ｂｒ），２．３７−２．３３（２Ｈ，ｂｒ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４（５Ｈ，ｂｒｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．

【0389】

［実施例５６］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-6）

【0390】

【化94】

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（化合物VI-6）

【0391】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５４（ｂｒｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，３Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0392】

［実施例５７］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-7）

【0393】

【化95】

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（化合物VI-7）

【0394】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．８０（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0395】

［実施例５８］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-8）

【0396】

【化96】

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（化合物VI-8）

【0397】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，８Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．６２（ｍ，８Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ），８．１３（ｓ，ＣＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，ＣＨ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｓ，ＣＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．

【0398】

［実施例５９］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-9）

【0399】

【化97】

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（化合物VI-9）

【0400】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２０−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨ），７．３８−７．７０（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＣＨ），８．１３（ｓ，ＣＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｓ，ＣＨ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0401】

［実施例６０］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-10）

【0402】

【化98】

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（化合物VI-10）

【0403】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，４Ｈ），８．４７−８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６７．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0404】

［実施例６１］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-11）

【0405】

【化99】

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（化合物VI-11）

【0406】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．６３（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．

【0407】

［実施例６２］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド 塩酸塩（化合物VI-12）
Ｎ−メチルピペラジンの替わりに市販のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用い、実施例５１に記載の方法に準じてＮ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドを合成した。次いで４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液により脱Ｂｏｃ化し、標記化合物を得た。

【0408】

【化100】

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（化合物VI-12）

【0409】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0410】

以下の実施例６３〜７４においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例５１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0411】

［実施例６３］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-13）

【0412】

【化101】

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（化合物VI-13）

【0413】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，６Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0414】

［実施例６４］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（４−ヒドロキピペリジン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-14）

【0415】

【化102】

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（化合物VI-14）

【0416】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0417】

［実施例６５］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-15）

【0418】

【化103】

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（化合物VI-15）

【0419】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0420】

［実施例６６］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−［４−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-16）

【0421】

【化104】

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（化合物VI-16）

【0422】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0423】

［実施例６７］
Ｎ−｛４−メチル−３−｛［４−｛４−［４−｛２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル｝ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-17）

【0424】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-17）

【0425】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0426】

［実施例６８］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−（ヘキサヒドロ−４−エチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-18）

【0427】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-18）

【0428】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ），２．６８（１Ｈ，ｂｒ），２．６０（１Ｈ，ｂｒ），２．５２−２．４１（６Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｒ），１．６５（１Ｈ，ｂｒ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２（Ｍ）^＋．

【0429】

［実施例６９］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（メチルアミノ）カルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-19）

【0430】

【化107】

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（化合物VI-19）

【0431】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0432】

［実施例７０］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（ジメチルアミノ）カルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-20）

【0433】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-20）

【0434】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0435】

［実施例７１］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（オキセタン−３−イル）アミノカルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-21）

【0436】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-21）

【0437】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0438】

［実施例７２］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-22）

【0439】

【化110】

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（化合物VI-22）

【0440】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0441】

［実施例７３］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−［４−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル｝フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-23）

【0442】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-23）

【0443】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0444】

［実施例７４］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニルフェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-24）

【0445】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-24）

【0446】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５０（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４８−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0447】

［実施例７５］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルフェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-25）
Ｎ−メチルピペラジンの替わりにJournal of Organic Chemistry, 2009, 74, 1791-1793に記載の方法により得られる２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルアミンを用い、実施例５１に記載の方法に準じてＮ−［４−メチル−３−｛［４−｛（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アミノカルボニルフェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミドを合成した後、１ｍｏｌ／ＬのテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液で脱ＴＢＳ化して標記化合物を得た。

【0448】

【化113】

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（化合物VI-25）

【0449】

ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0450】

以下の実施例７６〜７９においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例５１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0451】

［実施例７６］
Ｎ−｛４−メチル−３−［｛４−（２−ピペリジニルエチルアミノカルボニルフェニル）ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル｝−５−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド］ニコチンアミド （化合物VI-26）

【0452】

【化114】

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（化合物VI-26）

【0453】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５６（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５０−８．５５（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0454】

［実施例７７］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−［｛２−（モルホリン−４−イル）エチル｝アミノカルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-27）

【0455】

【化115】

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（化合物VI-27）

【0456】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0457】

［実施例７８］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−［｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル｝アミノカルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-28）

【0458】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VI-28）

【0459】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0460】

［実施例７９］
Ｎ−［４−メチル−３−｛［４−｛４−［｛２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル｝アミノカルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−５−｛５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド｝ニコチンアミド （化合物VI-29）

【0461】

【化117】

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（化合物VI-29）

【0462】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0463】

上記各化合物に準じて製造された化合物のＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）データを以下に記載する。なお、実施例８０〜８６、８８〜８９においては、5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するアミンと縮合させることにより標記化合物を合成した。

【0464】

［実施例８０］

【化118】

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（化合物IV-45）

【0465】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0466】

以下の実施例８１〜８４においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例８０に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0467】

［実施例８１］

【化119】

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（化合物IV-46）

【0468】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0469】

［実施例８２］

【化120】

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（化合物IV-47）

【0470】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0471】

［実施例８３］

【化121】

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（化合物IV-48）

【0472】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0473】

［実施例８４］

【化122】

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（化合物IV-49）

【0474】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0475】

［実施例８５］
実施例８３で得られた化合物（化合物IV-48）を常法により脱Boc化することにより標記化合物を得た。

【0476】

【化123】

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（化合物IV-50）

【0477】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0478】

以下の実施例８６においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例８０に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0479】

［実施例８６］

【化124】

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（化合物IV-51）

【0480】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0481】

［実施例８７］
5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するボロン酸とカップリングさせることにより標記化合物を合成した。

【化125】

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（化合物IV-52）

【0482】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0483】

以下の実施例８８〜８９においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例８０に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0484】

［実施例８８］

【化126】

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（化合物IV-53）

【0485】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0486】

［実施例８９］

【化127】

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（化合物IV-54）

【0487】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0488】

［実施例９０］
後述する化合物IV-56をHClで脱保護することにより標記化合物を合成した。

【化128】

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（化合物IV-55）

【0489】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0490】

［実施例９１］
化合物IV-52を常法により接触還元することにより標記化合物を合成した。

【化129】

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（化合物IV-56）

【0491】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0492】

実施例９２−９３においては、5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するボロン酸とカップリングさせることにより標記化合物を合成した。
［実施例９２］

【化130】

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（化合物IV-57）

【0493】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0494】

［実施例９３］

【化131】

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（化合物IV-58）

【0495】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0496】

実施例９４−９５においては、化合物IV-55を対応するアミンと還元的アミノ化反応により対応するアミンと反応させることにより表記化合物を合成した。
［実施例９４］

【化132】

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（化合物IV-59）

【0497】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0498】

［実施例９５］

【化133】

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（化合物IV-60）

【0499】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0500】

以下の実施例９６〜９７においては、Ｎ−メチルピペラジンの替わりに対応するアミンを用い、実施例５１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0501】

［実施例９６］

【化134】

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（化合物VI-46）

【0502】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0503】

［実施例９７］

【化135】

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（化合物VI-47）

【0504】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0505】

以下の実施例９８〜１０１においては、実施例７５で得られた（化合物VI-25）を、対応するアルコール（反応点に関係しないアミノ基およびカルボキシル基は適切に保護）とEDCIを用いて縮合させ、その後にHClにより脱保護することにより表記化合物を得た。

【0506】

［実施例９８］

【化136】

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（化合物VI-48）

【0507】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0508】

［実施例９９］

【化137】

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（化合物VI-49）

【0509】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0510】

［実施例１００］

【化138】

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（化合物VI-50）

【0511】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0512】

［実施例１０１］

【化139】

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（化合物VI-51）

【0513】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0514】

実施例７５で得られた（化合物VI-25）を、対応するアルコールとEDCIを用いて縮合させることにより表記化合物を得た。

【0515】

［実施例１０２］

【化140】

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（化合物VI-52）

【0516】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0517】

［実施例１０３］
実施例１０２で得られた（化合物VI-52）を、トリフルオロ酢酸により脱Boc化することにいより表記化合物を得た。

【0518】

【化141】

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（化合物VI-53）

【0519】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0520】

［実施例１０４］
実施例１０で得られた（化合物IV-10）をＬｉＡｌＨ_４で還元することにより、表記化合物を得た。

【0521】

【化142】

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（化合物VII-1）

【0522】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0523】

［実施例１０５］

【化143】

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（化合物VII-2）

【0524】

実施例１０４で得られた（化合物VII-1）を常法により二酸化マンガンで酸化して得られたアルデヒド体（100mg, 0.16mmol）をTHF（5mL）に溶解させ、メチルアミン塩酸塩（22mg, 0.32mmol）および触媒量の酢酸を加え、室温で３０分撹拌した。次いでNa(OAc)₃BH（103.2mg, 0.48mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をEtOAc/THF (1:1)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をHPLCにて精製することにより、表記化合物（48mg）を得た。収率４７％。

【0525】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0526】

以下の実施例１０６〜１２３においては、メチルアミン塩酸塩の替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例１０５に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0527】

［実施例１０６］

【化144】

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（化合物VII-3）

【0528】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0529】

［実施例１０７］

【化145】

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（化合物VII-4）

【0530】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0531】

［実施例１０８］

【化146】

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（化合物VII-5）

【0532】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0533】

［実施例１０９］

【化147】

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（化合物VII-6）

【0534】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0535】

［実施例１１０］

【化148】

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（化合物VII-7）

【0536】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0537】

［実施例１１１］

【化149】

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（化合物VII-8）

【0538】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0539】

［実施例１１２］

【化150】

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（化合物VII-9）

【0540】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0541】

［実施例１１３］

【化151】

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（化合物VII-10）

【0542】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0543】

［実施例１１４］

【化152】

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（化合物VII-11）

【0544】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0545】

［実施例１１５］

【化153】

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（化合物VII-12）

【0546】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0547】

［実施例１１６］

【化154】

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（化合物VII-13）

【0548】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0549】

［実施例１１７］

【化155】

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（化合物VII-14）

【0550】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0551】

［実施例１１８］

【化156】

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（化合物VII-15

【0552】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0553】

［実施例１１９］

【化157】

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（化合物VII-16）

【0554】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0555】

［実施例１２０］

【化158】

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（化合物VII-17）

【0556】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0557】

［実施例１２１］

【化159】

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（化合物VII-18）

【0558】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0559】

［実施例１２２］

【化160】

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（化合物VII-19）

【0560】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0561】

［実施例１２３］

【化161】

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（化合物VII-20）

【0562】

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0563】

以下の実施例１２４〜１３０においては、３−アセチルピリジンの替わりに対応するメチルケトンを用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0564】

［実施例１２４］

【化162】

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（化合物IV-61）

【0565】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．１（Ｍ）^＋．

【0566】

［実施例１２５］

【化163】

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（化合物IV-62）

【0567】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．４（Ｍ）^＋．

【0568】

［実施例１２６］

【化164】

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（化合物IV-63）

【0569】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．５（Ｍ）^＋．

【0570】

［実施例１２７］

【化165】

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（化合物IV-64）

【0571】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．４（Ｍ）^＋．

【0572】

［実施例１２８］

【化166】

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（化合物IV-65）

【0573】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．１（Ｍ）^＋．

【0574】

［実施例１２９］

【化167】

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（化合物IV-66）

【0575】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６．１（Ｍ）^＋．

【0576】

［実施例１３０］

【化168】

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（化合物IV-67）

【0577】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０．３（Ｍ）^＋．

【0578】

以下の実施例１３１においては、３−アセチルピリジンの替わりに市販のメチルケトンを用い、実施例１に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0579】

［実施例１３１］

【化169】

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（化合物IV-68）

【0580】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４．１（Ｍ）^＋．

【0581】

以下の実施例１４８〜１４９においては、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに対応する市販のカルボン酸を用い、実施例５４に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0582】

［実施例１３２］

【化170】

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（化合物VIII-1）

【0583】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６．３（Ｍ）^＋．

【0584】

［実施例１３３］

【化171】

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（化合物VIII-2）

【0585】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２．３（Ｍ）^＋．

【0586】

以下の実施例１３４〜１３７においては、２−メチル−５−ニトロアニリンの替わりに対応する市販のアニリンを用い、実施例５４に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0587】

［実施例１３４］

【化172】

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（化合物VIII-3）

【0588】

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.65 (1H, brs), 10.26 (1H, brs), 9.13 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.09 (1H, brs), 8.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.66 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz), 7.52-7.50 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 3.63 (2H, br), 3.32 (2H, br), 2.42 (2H, br), 2.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, br), 2.16 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 729 (M)⁺.

【0589】

［実施例１３５］

【化173】

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（化合物VIII-4）

【0590】

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.67 (1H, brs), 10.45 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 7.52-7.50 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.60 (2H, br), 3.30 (2H, br), 2.37 (2H, br), 2.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.28 (2H, br), 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 744 (M)⁺.

【0591】

［実施例１４６］

【化174】

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（化合物VIII-5）

【0592】

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.66 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 9.76 (1H, brs), 9.15 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.96 (1H, m), 8.72 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51-7.44 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 5.1 Hz, J = 3.6 Hz), 3.60 (2H, br), 3.32 (2H, br), 2.37 (2H, br), 2.32 (2H, q, J= 7.5 Hz), 2.27 (2H, br), 2.23 (3H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz). EI-MS (m/z): 729 (M)⁺.

【0593】

［実施例１３７］

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物VIII-6）

【0594】

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.67 (1H, brs), 10.60 (1H, brs), 9.25 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.66 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 7.1 Hz, 2.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65 (1H, m), 7.51-7.45 (6H, m), 7.28 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 3.61 (2H, br), 3.30 (2H, br), 2.39 (2H, br), 2.35-2.29 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 733 (M)⁺.

【0595】

以下の実施例１３８〜実施例１４４に示す化合物の合成に関しては、Ｎ−モルホリノエタノールの替わりに対応するアルコールを用い、実施例４５に記載の方法に準じて標記化合物を得た。保護基が必要なアルコールに関しては、適切に保護されたアルコールを用い、脱保護することにより目的物を得た。

【0596】

［実施例１３８］
５−（［２，２’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３−（（４−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0597】

【化176】

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5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)-N-(3-((4-(4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methylphenyl)nicotinamide

【0598】

¹H-NMR（DMSO_d6, 400MHz）: 10.67 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H ), 8.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.3 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M+H⁺]:759.25, found 759.19

【0599】

［実施例１３９］
５−（［２，２’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）−Ｎ−（４−メチル−３−（（４−（４−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ニコチンアミド

【0600】

【化177】

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5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)-N-(4-methyl-3-((4-(4-(2-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)amino)ethoxy)phenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)nicotinamide

【0601】

¹H-NMR（DMSO_d6, 400MHz）: 10.51 (brs, 1H), 9.16 (brs, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H) , 8.44(brs, 1H), 8.20-8.10 (m, 4H), 7.68 (brs, 1H), 7.51(m, 3H), 7.32-7.13 (m, 5H), 4.11(brs, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.66(s, 4H), 2.55 (brs,4H). (several peaks were missing due to broad absorbance signal )ESI-MS calculated molecular ion [M+H⁺]:774.29, found 774.37

【0602】

［実施例１４０］
５−（［２，２’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）−Ｎ−（４−メチル−３−（（４−（４−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ニコチンアミド

【0603】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

2-(4-(2-((5-((5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)pyridin-3-yl)amino)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetic acid

【0604】

¹H-NMR（DMSO_d6, 400MHz）: 10.67 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 -8.37(m, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 4H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M+H⁺]:635.15, found635.23

【0605】

［実施例１４１］
３−（２−（４−（２−（（５−（５−（［２，２’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）ニコチンアミド）−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジンン−４−イル）フェノキシ）アセトアミド）−２−スルホプロパン酸

【0606】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

3-(2-(4-(2-((5-(5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)nicotinamido)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetamido)-2-sulfopropanoic acid

【0607】

¹H-NMR（DMSO_d6, 400MHz）: 10.65 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H ), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67- 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 1.90 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M-H⁺]:812.13, found 811.97

【0608】

［実施例１４２］
３−（４−（２−（（５−（５−（［２，２’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）ニコチンアミド）−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジンン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸

【0609】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

3-(4-(2-((5-(5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)nicotinamido)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-2-aminopropanoic acid

【0610】

¹H-NMR（DMSO_d6, 400MHz）: 10.69 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 3.49(overlapped with water signal), 3.21-3.17 (m, 1H) 2.99-2.89 (m, 1H), 3.67- 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M-H⁺]:676.17, found 676.34

【0611】

以下の化合物は、Ｎ−メチルピペラジンの替わりにＮ−エチルピペラジンを用い、２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の替わりに対応するカルボン酸を用い、実施例５０ に記載の方法に準じて標記化合物を得た。

【0612】

［実施例１４３］
５−（３−（チオフェン−２−イル）フェニルカルボキサミド）−Ｎ−（３−（（４−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0613】

【化181】

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MM086098

【0614】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２．２（Ｍ）^＋．

【0615】

［実施例１４４］
５−（［２，３’−ビチオフェン］−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３−（（４−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0616】

【化182】

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MM086099

【0617】

ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８．１（Ｍ）^＋．

【0618】

上記で合成した化合物のＰＡＲＧ阻害試験、ＰＡＲ集積試験、及び細胞増殖阻害試験を行った。以下にその詳細を示す。

【0619】

［実施例１４５］

【0620】

［ＰＡＲＧ阻害試験］
ＰＡＲＧ活性の測定には、ラットリコンビナントＰＡＲＧを次の方法で調製して用いた。
Ｎ末端側にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼを融合させた完全長１３６ｋＤａ（ＲＰＧ３００−ＰＧＥＸ４Ｔ＃１１）のＰＡＲＧ（ＧＳＴ−ＰＡＲＧ）を大腸菌で発現させ、下川らの方法（J.Biochem(Tokyo)1999、126:748-755）を参考にして、以下のようにＧＳＨ−セファロースを用いてアフィニティー精製を行った。まず、ＬＢ培地−１００μｇ／ｍＬアンピシリンの５００ｍＬ培養液を調製し、最後に１ｍＭイソプロピル−β−チオガラクトピラノシドを加えて発現誘導し、３時間培養した。６０００ｇ、４℃、１５分間遠心分離し、沈殿させ、緩衝液Ａ［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、１５０ｍ ＮａＣｌ]で洗浄して、７０００ｇ、４℃、１０分間遠心分離し、沈殿に、緩衝液ＡにＣｏｍｐｌｅｔｅ（Roche社）及び終濃度１ｍｇ／ｍＬ 卵白リゾチーム（Sigma社）を加え、氷上で１０分間保温後、トリトンＸ−１００を終濃度１％、ＮａＣｌを０．４Ｍとなるように加え、よく攪拌した後、超音波破砕を氷水中で１０秒間、３回行った。１０，０００ｇで３０分間遠心して、上清と沈殿に分けた。上清に０．１％硫酸プロタミンを加え、４℃で１時間攪拌した後、１０，０００ｇで１時間遠心し、上清に緩衝液Ｂ［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．１％ トリトンＸ−１００］を１５０ｍＭ ＮａＣｌ濃度となるように加え、ＧＳＨ−セファロース４Ｂ樹脂（Amersham社）１０ｍＬを添加後、１時間、４℃で転倒混和した。５００ｇで５分遠心分離後、上清を除去し、緩衝液Ｃ［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、１５０ｍＭ ＮａＣｌ］を加え、転倒混和後、５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返した。次に、溶出緩衝液を加えて５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返して溶出した後、セントリコン−５０（Amicon社）を用いて濃縮した。緩衝液Ｄ［５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０％グリセロール、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭβ−メルカプトエタノール］を入れて−８０℃において保存した。

【0621】

［^３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）は、下川らの方法（Organic Chemistry Insights、2009、2:1-5）により、［^３２Ｐ］−ＮＡＤを用いて調製した。反応混合液［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、５０ｍＬ ＫＣｌ、４．０μＭ ［^３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）］に、試験化合物を終濃度が２５μＭ、７５μＭになるように加え、あるいは１μＭ−１００μＭ範囲の異なる濃度となるように加え、ＧＳＴ−ＰＡＲＧ １５ｎｇを加えて２０μＬとした。３０℃で３０分間インキュベーション後に、最終濃度１％になるようにＳＤＳを加えて反応を終了させた。反応液をポリエチレンイミン−セルロースＴＬＣプレート（Macherey-Nagel社）に２μＬをスポットし、展開溶液（０．１Ｍ ＬｉＣｌ、３Ｍ 酢酸、３Ｍ 尿素）で展開を行った。放射能を富士イメージングプレート（富士フイルム社）に感光し、ＢＡＳ−２５００（富士フイルム社）によって解析を行った。

【0622】

放射能の強さは、そのまま検出されるスポットの濃度に反映されるため、反応液をスポットした原点と、反応生成物が検出される領域の濃度を計測し、全体に占める分解産物の割合を計測した。すなわち未分解物は反応液をスポットした原点に残り、ＰＡＲＧにより分解された［^３２Ｐ］ＡＤＰ−リボースはＲｆ０．２２のスポットとなる。そして、ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性は下記［式１］より算出した。

【0623】

［式１］
ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性（arbitrary unit）＝（分解産物の放射能）／（全放射能）

【0624】

各試験化合物の７５μＭでのポリ（ＡＤＰ−リボース）分解を阻害する割合を算出した。その結果を［表６］に示す。

【0625】

また、各試験化合物について、１μＭ−１００μＭ範囲の異なる濃度となるように加えた場合のＩＣ_５０値を表７に示す。

【0626】

【表6】

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【0627】

【表7】

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【0628】

［実施例１４６］

【0629】

［ウェスタンブロッティングを用いたＰＡＲ集積試験］
肺がん細胞の一種であるＡ５４９細胞を培養用の６ウェルプレートに７×１０^５（細胞/ウェル/１．８ｍＬ）ずつ播種した。３７℃、二酸化炭素濃度５％条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を２０μＭに希釈し，プレートの各ウェルに２００μＬずつ添加し、３７℃、二酸化炭素濃度５％条件下にて４時間インキュベートした。インキュベート後、２００ｍＭに調整した過酸化水素水を１０μＬ添加し、１０分間インキュベートした。各ウェルの培養上清を除去し、ＰＢＳ（−）で洗浄後、ＰＢＳ（−）を１ｍＬずつ添加した。セルスクレーパーにて細胞をプレートより掻き集め、遠心（４℃、１５００ｒｐｍ、５分）して上清を完全に除去し、Protease inhibitor及びPhosphatase inhibitorを含むLysis bufferで細胞を懸濁し、氷中にて数分間放置して細胞を溶解した。細胞溶解物を遠心（４℃、１２０００ｒｐｍ、１０分）して上清を回収し、Bradford法によりタンパク定量した。等量のタンパクになるよう各試料にバッファーを加えて調整し、これを９５℃にて５分間加熱処理し、氷中で２分間以上急冷させ、ウェスタンブロッティングを用いたＰＡＲ集積アッセイ解析に供した。

【0630】

上記試料を、グラジエントSDS-polyacrylamideゲル（４〜２０％）を用いて電気泳動した。電気泳動後のゲルを、PVDF membraneに転写した。転写後のメンブランをＴＢＳ−Ｔにて洗浄し、５％ブロッキングBuffer（５％スキムミルク／ＴＢＳ−Ｔ）にて室温で１時間振とう（ブロッキング）した。一次抗体にPAR Rabbit Polyclonal Antibody（１：２０００、TREVIGEN社）を用いて、４℃にて一晩振とうした。一次抗体反応後、メンブランをＴＢＳ−Ｔにて洗浄し、二次抗体としてAnti-Rabbit IgG-Peroxidase antibody（１：５０００、Sigma-Aldrich社）を用いて、室温にて１時間振とうした。このメンブランをＴＢＳ−Ｔにて洗浄後、ECL Prime Western Blotting Detection Reagents（GE Healthcare社）内の発光試薬にて発光させた。これを、LASイメージングアナライザー（LAS-4000-mini、GE Healthcare社）にて検出した。図１の標準判定基準に基づいたＰＡＲ集積アッセイの結果を［表８］に示す。ＰＡＲ集積判定は、以下の５段階で行った。
−（バンドなし）：ＰＡＲ集積なし、±：ＰＡＲ集積の可能性あり、＋：ＰＡＲ集積（小）、＋＋：ＰＡＲ集積（中）、＋＋＋： ＰＡＲ集積（大）
±は、図１中の＋で表されるほどＰＡＲは集積していないが、集積が認められる結果である。

【0631】

【表8】

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【0632】

［実施例１４７］

【0633】

肺がん細胞の一種であるＡ５４９細胞を培養用の９６穴ウェルプレートに等量ずつ播種した。３７℃、ＣＯ_２５％条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を適切な濃度に希釈し，プレートの各ウェルに添加した。７２時間培養した後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬を各ウェルに加えて４時間培養した。プレートを遠心し，培養上清を除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに加えて撹拌し、吸光光度計で５７０ｎｍの吸光度を測定した。細胞の培養は３７℃、ＣＯ_２５％条件下行った。各試験化合物における増殖抑制率から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ_５０(μＭ)）を算出した。その結果を［表９］に示す。

【0634】

【表9】

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【0635】

［実施例１４８］

【0636】

［放射線増感作用試験］
ヒトがん細胞株に対する放射線増感作用を解析した。
［方法］
ヒト肺がん細胞株Ａ５４９細胞、及びヒト骨肉腫ＳＡＯＳ細胞は、ＲＰＭＩ１６４０（Gibco Life Technologies社）、及びＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ（Sigma-Aldrich社）にそれぞれ終濃度１０％牛胎児血清（Hyclone社）とペニシリン−ストレプトマイシン（Gibco Life Technologies社）を１／１００量加えて調製した培養液（以下、それぞれ「ＲＰＭＩ１６４０培養液」及び「ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培養液」という）中で培養した。

【0637】

化合物（IV-1、ＭＯ２２８２とも称す）及び非添加群にはdimethyl sulfoxideを等濃度となるように照射２時間以上前に細胞培養液に添加した。２５ｃｍ^２フラスコ（ファルコン社）中でＡ５４９及びＳＡＯＳ細胞の各３サンプルについて炭素線照射を行い、照射後、６ウェルプレート（Thermo Scientific社）に細胞を播種した。なお、炭素線照射は放射線医学総合研究所ＨＩＭＡＣ(heavy ion medical accelerator at the National Institute of Radiological Sciences)による炭素線単回照射を２９０ＭｅＶ／ｎ、７０ｋｅＶ／μｍの条件で行った。非照射サンプルでは、各３サンプルを１ウェルあたり２００細胞ずつ、６ウェルプレートに播種した。各ウェルあたりの培養液は３ｍＬとした。化合物（ＭＯ２２８２）及び非添加群にはdimethyl sulfoxideを等濃度となるように細胞培養液に添加した。炭素線照射後のＡ５４９及びＳＡＯＳ細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で炭酸ガスインキュベーターに７−１４日間、０．４μＭの化合物IV-1存在下（図２の「ＭＯ２２８２」）又は非存在下（図２の「ＣＴＲＬ」）のＲＰＭＩ１６４０培養液及びＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培養液中で培養し、４％中性緩衝ホルマリン（Wako社）で固定、０．１％クリスタルバイオレットで染色し水２ｍＬで洗浄後、風乾させた。５０細胞以上の細胞により形成されたコロニーを１つのコロニーと見なし、コロニー数を計測した。非照射サンプルについてplating efficiency＝（コロニー数）／（播種細胞数）とし、図２にその結果から得られる生存率曲線を示した。放射線増感率（ＥＲ，enhancement ratio）は生存率曲線から、下記［式２］より算出した。

【0638】

［式２］
ＥＲ＝（薬剤非添加時の１０％生存率を与える線量）／（薬剤添加時の１０％生存率を与える線量）

【0639】

［結果］
炭素線照射したＡ５４９細胞及びＳＡＯＳ細胞のＥＲは、それぞれ１．４及び１．３であった。この結果は、化合物（IV-1）はがん細胞に対する放射線増感作用を有することを示している。

【0640】

［実施例１４９］

【0641】

［ＰＡＲＧ阻害剤のスクリーニングにおける、ＤＵＳＰ２２機能が低下した細胞の利用］
各種がんにおいてＤＵＳＰ２２遺伝子変異が知られている。ＤＵＳＰ２２の機能不全がＰＡＲＧ阻害下で合成致死を示すか検討するために、ヒト子宮頚がん細胞株であるＨｅＬａに対し、ｓｉＲＮＡを用いてＤＵＳＰ２２又はＰＡＲＧ、もしくはその両方をノックダウンしそれぞれの条件での細胞生存率をcolony formation assayによって検討した。

【0642】

［方法］
６ウェルプレート（TrueLine社）に播種したＨｅＬａ細胞に対し、ＤＵＳＰ２２ノックダウン用ｓｉＲＮＡ（dｓｉＤＵＳＰ２２）、ＰＡＲＧノックダウン用ｓｉＲＮＡ（dｓｉＰＡＲＧ）、或いは前記ｓｉＤＵＳＰ２２及びｓｉＰＡＲＧの両方を、それぞれ最終濃度が１２．５ｎＭとなるように添加し、Hiperfect transfection Regent（Qiagen社）を用いて無血清条件下でトランスフェクションした。トランスフェクションして４時間後に等量の２０％血清含有ＲＰＭＩ１６４０（Gibco Life Technologies社）を加え、さらに２日間培養することで、標的タンパク質濃度を低下させた。その後、accutase（MS Technosystems社）を用いて細胞を分散させ、新しい６ウェルプレートに３００cells/wellで播種し（ｎ＝３）、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で炭酸ガスインキュベーターにて７日間培養した。各ウェルのＲＰＭＩ１６４０培養液量は３ｍＬとした。７日後、各ウェルをＰＢＳで洗浄し、４％中性緩衝ホルマリン（Wako社）を２ｍＬ／ウェル加え、室温で３０分間固定した。ホルマリンをアスピレーターにて除去後、コロニーを０．０２％クリスタルバイオレット液で染色し、風乾させた。５０細胞以上で形成されているコロニーを１つのコロニーとみなし、コロニー数を計測することで、各条件での生存細胞数を算出した。dｓｉＤＵＳＰ２２及びdｓｉＰＡＲＧの塩基配列を表１０に示す。コントロールにはdsi RNA (Negative Control (DS NC1)、Integrated DNA Technologies社)を用いた。

【0643】

［結果］
ＨｅＬａ細胞中のＰＡＲＧをノックダウンしたところ、細胞生存率低下は認められなかった（図３の右から２番目の棒グラフ）。一方、ＨｅＬａ細胞中のＤＵＳＰ２２をノックダウンしたところ、細胞生存率の低下が認められた（図３の右から３番目の棒グラフ）。さらに、ＤＵＳＰ２２及びＰＡＲＧの両方をノックダウンしたところ、ＤＵＳＰ２２単独でノックダウンした場合と比べ、細胞生存率のさらなる低下が認められた（図３の左から１番目の棒グラフ）。この結果より、ＤＵＳＰ２２とＰＡＲＧ両遺伝子の機能不全は合成致死性を誘導することが示された。

【0644】

上記結果より、ＤＵＳＰ２２をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下を指標として、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。

【0645】

また、上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、ＤＵＳＰ２２遺伝子が正常である細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、がん細胞に対する特異的な細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。

【0646】

［実施例１５０］
［ＰＡＲＧ阻害剤のスクリーニングにおける、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、又はＣＡＰＮ２機能が低下した細胞の利用］
ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、及びＣＡＰＮ２遺伝子変異についてもがんとの関連性が指摘されている。そこで、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、及びＣＡＰＮ２の機能不全がＰＡＲＧ阻害下で合成致死を示すか検討した。

【0647】

［方法］
２４ウェルプレート（TrueLine社）に播種したＡ５４９細胞に対し、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＬＳ２ＣＲ１２、及びＣＡＰＮ２ノックダウン用二本鎖ｓｉＲＮＡ（ＤｓｉＲＮＡ）を終濃度１０ｎＭ又は３０ｎＭとなるように、Lipofectamine RNAiMAX（Life Technologies社）１μＬ（図４の左図）又は２μＬ（図４の右図）を用いて導入した。かかるＤｓｉＲＮＡ（Integrated DNA Technologies）の配列は表１０に示す。５％ＣＯ_２存在下で３７℃にて２４時間培養後、accutase（MS Technosystems社）を用いて細胞を剥離し、９６ウェルプレート（TrueLine社）に２００cells/wellで播種し（ｎ＝３）、さらに２４時間培養した。その後、終濃度５００ｎＭのVI-4（ＭＯ２４５５とも称す）のメシル酸塩を含むＲＰＭＩ１６４０培養液に交換して２日間培養した後、同じ組成の培地に交換してさらに２日間培養し、細胞の生存率をＣＣＫアッセイ（Dojindo社）により調べた。

【0648】

VI-4存在下で培養したＡ５４９細胞において、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ及びＡＬＳ２ＣＲ１２をそれぞれノックダウンした場合（図４の「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」及び「ＡＬＳ２ＣＲ１２」）、ノックダウンしなかった場合（図４の「Ｎ．Ｃ．」）と比べ、細胞生存率は３８〜６４％に低下した。この結果は、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ又はＡＬＳ２ＣＲ１２をノックダウンした細胞は、VI-4に対する感受性が高まったことを示している。一方、VI-4存在下で培養したＡ５４９細胞において、ＣＡＰＮ２をノックダウンした場合（図５の「ＣＡＰＮ２」）、ノックダウンしなかった場合（図５の「Ｎ．Ｃ．」）と比べ、VI-4に対する細胞生存率を２．８倍に上昇させた（図５）。この結果は、ＣＡＰＮ２をノックダウンした細胞は、VI-4に対する感受性が低下し、耐性付与されたことを示している。

【0649】

上記結果より、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ又はＡＬＳ２ＣＲ１２をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下を指標として、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物をスクリーニングでき、また、ＣＡＰＮ２をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下抑制を指標として、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。

【0650】

【表10】

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【0651】

［実施例１５１］

【0652】

［カスパーゼ１阻害剤による影響］
９６ウェルプレート（Nunc）に２５００cells/wellの密度で血清１０％とカスパーゼ１阻害剤（Ｚ−ＷＥＨＤ−ＦＭＫ）１００ｎＭを含むＤＭＥＭ培養液５０μＬと共にマウスメラノーマＢ１６細胞を播種した。２時間後、１μＭ VI-4を含むＤＭＥＭ培養液を５０μＬ加えた。炭酸ガスインキュベーターで３７℃、２日間培養後、培養液を除去し、Cell Counting Kit（ＣＣＫ）solution（Dojindo社）を１０％含むＤＭＥＭ培養液１００μＬを氷上で加え、３０分間、３７℃で反応させ、４５０／６００ｎｍの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ１の阻害剤処理は、Ｂ１６細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を打ち消した。その結果を図６Ａに示す。

【0653】

［ＮＬＲＰ３機能阻害］
２４ウェルプレート（TrueLine社）に２×１０^５cells/wellで播種したＡ５４９細胞に対し、翌日ｄｓｉＣＡＳＰ１、ｄｓｉＮＬＲＰ３、及びｄｓｉＮＣ（コントロール）をLipofectamine RNAi MAX（Life Technologies社）を用いて血清条件下でトランスフェクションした。ｄｓｉＲＮＡの最終濃度は１０ｎＭとした。さらに翌日、accutase（MS Technosystems社）を用いて細胞を分散させ、９６ウェルプレート（Nunc社）に３３０cells/wellで播種した。さらに翌日、アスピレーターで培養液を除去し、３００ｎＭ VI-4及び１０％血清を含むＲＰＭＩ培養液を１００μＬ加え、３７℃の炭酸ガスインキュベーターで４日間培養した。培養液の交換は、同組成のＲＰＭＩ１６４０培養液を用いて３日目に一度行った。アスピレーターで培養液を除去し、ＣＣＫ solutionを１０％含むＤＭＥＭ培養液１００μＬを氷上で加え、２時間３７℃で反応させ、４５０／６００ｎｍの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ１経路の活性化に寄与するＣＡＳＰ１の機能阻害そしてＮＬＲＰ３遺伝子のノックダウンは、Ａ５４９細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を抑制した。ｄｓｉＮＬＲＰ３の塩基配列を表１０に示す。その結果を図６Ｂに示す。

【0654】

この結果は、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ及びＡＬＳ２ＣＲ１２の機能不全下では合成致死性が誘導されることを示す。また、ＣＡＰＮ２、ＮＬＲＰ３、カスパーゼ１の機能不全があるがん細胞では、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物に耐性的性質を示す。

【0655】

上記結果より、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ及びＡＬＳ２ＣＲ１２をノックダウンした細胞を用い、細胞生存率の低下を指標として、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。

【0656】

また、上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ及びＡＬＳ２ＣＲ１２の機能が正常である細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、がん細胞を特異的な細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。

【0657】

また、上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ及びＡＬＳ２ＣＲ１２の機能不全があるがん細胞では、生存阻害活性が高いため、この性質を調べることで、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。

【0658】

また、上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、ＣＡＰＮ２、ＮＬＲＰ３、カスパーゼ１の機能不全があるがん細胞では、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物に耐性的性質を示すため、この性質を調べることで、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。

【0659】

［実施例１５２］

【0660】

［ＰＡＲＧ阻害剤の薬物動態マーカーとして代謝物リボシルアデノシンとリボシルイノシンの測定］
標準物質リボシルアデノシン（ribosyladenosine, R-ado）の調製は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）にＰＤＥを添加し、ＰＤＥ buffer [１０ｍＭ sodium-phosphate緩衝液(ｐＨ７．０)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２]中、３７℃で一晩反応させ、ホスホリボシル−ＡＭＰとＡＭＰに分解し、後述のＨＰＬＣによりホスホリボシル−ＡＭＰの保持時間１７分のピークを分取した。ホスホリボシル−ＡＭＰに０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）存在下でＢＡＰを添加し６０℃で１時間反応させ、同様にＨＰＬＣにより保持時間３２分のピークを分取し、後述のＬＣ/ＭＳにより分子量が３９９であることとその紫外線吸収スペクトルを確認し、リボシルアデノシンを得た。標準物質リボシルイノシン（ribosylinosine, R-ino）の調製はリボシルアデノシンを０．０５Ｍpottasium-phosphate（ｐＨ７．５）中でadenosine deaminase（Sigma社）１０Ｕ／ｍＬと２５℃で３０分反応させた。ＨＰＬＣにより保持時間２６分のピークを分取し、ＬＣ/ＭＳにより分子量が４００であることと、その紫外線吸収スペクトルを確認した。

【0661】

マウス血漿のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量を上記の標準物質リボシルアデノシンとリボシルイノシンを用いて以下のように行なった。

【0662】

マウス血漿はヘパリンで湿らせた採血管で採取、秤量後、３倍量のアセトニトリルを添加し懸濁後、１００００ｇ、１０分間４℃で遠心し、上清を回収し、−８０℃で保存した。溶解後、filtrationを行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで以下の条件で分析を行った結果を図７Ａ、Ｂに示す。（Ａは標準物質リボシルアデノシン）

【0663】

HPLC conditions: column; InertSustain C18 (2.1× 150 mm), eluent; solvent A, 3mM ammonium acetate, solvent B, acetonitrile, from 0 min to 5 min 0 % B, and then from 5 min to 20 min, linear gradient to the final percent of 7.5 % B, flow rate, 0.3 ｍＬ/min.
MS/MS conditions: ion source; turbo spray, curtain gas ; 40.0 L/min, collision gas; 4 L/min, ion spray voltage; 5000 V, temperature; 500 ℃, ion source gas 1; 50 L/min, ion source gas 2; 80L/min.

【0664】

マウス尿検体のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量は以下の手順で行なった。

【0665】

マウス尿検体は自由摂餌条件でmetabolic cageを用いて一晩採取し秤量し−８０℃で保存した。尿試料は水及びメタノールで前処理を行ったAutoprep EDS-1（２５０ｍｇ）を用いて行った。尿試料をカラムに添加後、水１ｍＬで洗浄し、メタノール１ｍＬで目的化合物を溶出させた。メタノールを遠心エバポレートした後、水に再溶解させたものをＬＣ／ＭＳ／ＭＳの試料とした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの分析を行った結果を図７Ｃ、Ｄに示す。Ｃは標準物質リボシルイノシン）

【0666】

ＰＡＲＰ阻害剤（olaparib：ＡＺＤ２２８１、Selleck社）の効果測定にはＣ５７ＢＬ／６Ｊ系統のマウス（オス、日本クレア社）を使用した。Olaparib溶液（１００ｍｇ／ｍＬ Olaparib-１００％（ｖ／ｖ）dimethyl sulfoxide（ＤＭＳＯ、Sigma-Aldrich社）と溶媒液（１1％（ｗ／ｖ）2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin（Sigma-Aldrich社）含有phosphate buffered saline（ＰＢＳ））を１：９の液量比で混和しフィルター滅菌後、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように７日間連日で１日一回腹腔内投与を行った（各ｎ＝３）。ＰＡＲＰ阻害剤投与後の血漿中のマウス血漿のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量の結果を図８に示す。

【0667】

マウス血漿中のリボシルアデノシンおよびマウス尿中リボシルイノシンについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの抽出条件と分析条件を至適化し測定したところ、マウス血漿中のリボシルアデノシンとマウス尿中リボシルイノシンが感度よく検出できた。

【0668】

また、マウス血漿中のリボシルアデノシンはマウス個体にポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤を投与すると、約１／３に低下したことから体内のポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝状態のモニタリングに有効であり、本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物によるポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝状態のモニタリングの変動の測定に有効であると考えられる。

【0669】

［実施例１５３］
本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証した。
［Ａ５４９移植腫瘍モデルマウスにおけるVI-4の抗腫瘍効果］

【0670】

１０％牛胎児血清(Gibco社) および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Gibco Life Technologies社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養したＡ５４９細胞を遠心回収し、１×１０^７cells/ｍＬの細胞懸濁液を調製し、０．１ｍＬ（１×１０^６cells）をマウス（ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ、雄、５週齢)の右脇腹皮下に移植した。細胞を移植して３日おきに、腫瘍径および体重を計測し、腫瘍体積（長径×短径^２／２）が約１００ｍｍ^３に達した後に全マウスに０．３Ｍ ＨＰβＣＤ ０．３６ｍＬ／２５ｇ体重で３日間前投与し、VI-4投与群および対照群（ＨＰβＣＤ投与）の２群に群分け（ｎ＝６）を行った。VI-4投与群および対照群の薬剤投与前の平均腫瘍体積（平均±Ｓ．Ｅ．）はそれぞれ１４２．７±２５．６ｍｍ^３および１４１．９±２４．４ｍｍ^３、平均体重はそれぞれ２２．１±０．５ｇおよび２２．５±０．６ｇであった。VI-4投与群は、０．３Ｍ ＨＰβＣＤに溶解したVI-4（１．３５−１．２７ｍｇ／ｍＬ）を１８ｍｇ／ｋｇ体重で、一日おきに腹腔内に投与した。対照群は、０．３Ｍ ＨＰβＣＤ を０．３６ｍＬ／２５ｇ体重で同様の間隔で投与した。体重は２日おき、腫瘍径は２−４日おきに計測した。阻害剤を投与して２週間以降の腫瘍体積の増加速度は対照群と比べて低下し、VI-4による腫瘍の増殖抑制傾向が認められた（図９）。

【0671】

［結果］
上記実施例１５３の実験の目的と、得られた結果と、その結果から導き出される結論
本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト肺がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに２日おきに腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。上記の結果より、本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆され、抗がん剤として利用できると考えられる。

【0672】

［実施例１５４］
ヒト正常線維芽細胞WI-38細胞を96ウェルプレートに播種し（TrueLine）（ｎ＝３）、MO2455、MO2282またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、3日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をＣＣＫアッセイ（Dojindo）により調べた。使用した培地は全て10% FBS（Gibco）および1% penicillin-streptomycin（Thermo Fisher Scientific）を含む。ヒト正常線維芽細胞WI-38に対してMO2455は増殖抑制を示さなかったが、MO2282は増殖抑制を示し、IC50は約2 microMであった（図１０）。上記の結果は正常細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のMO2455は、がん細胞に対する特異性が高い細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。

【0673】

［実施例１５５］
12ウェルプレート（TrueLine）または24ウェルプレートに7x10^4 （７×１０^４）cells/wellまたは3.5x10^4 （３．５×１０^４）cells/wellとなるように播種したHeLa細胞に対し、PEA15、PAX5あるいはA549細胞に対しCAPN2のdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製、配列は表１１に示す。) またnegative controlを終濃度10 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 4.4 μl（HeLa細胞）、1.0 μl（A549細胞）を用いてMEM培地中でトランスフェクションを行った。５％ ＣＯ_２存在下で37℃にて2日または3日間培養し、High Pure RNA isolation kit (Roche) を用いてRNAを精製した後、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific) を用いてキットに添付のプロトコールに従ってcDNAを合成した。その後、PEA15およびPAX5の遺伝子の発現レベルを調べるためにリアルタイムPCR（qRT-PCR）を行った。qRT-PCRはPower SYBR Green PCR Master Mix（Thermo Fisher Scientific）またはSYBR Select Master Mix（Thermo Fisher Scientific）を用いて販売会社のプロトコールに従って行った。用いたプライマーの配列は表１２に示す。PEA15、PAX5図１１左図）およびCAPN2 (図１２)発現レベルはそれぞれの dsiRNA処理により顕著に低下を示した。

【0674】

24ウェルプレート（TrueLine）に3.5x10^4（３．５×１０^４）cells/wellで播種したHeLa細胞に対し、PEA15、PAX5のdsiRNAまたはnegative control を終濃度10 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX 2.2 μlを用いてMEM培地中でトランスフェクションした。 ＤsiRNAの配列は表１０に示す。５％ ＣＯ_２存在下で37℃にて約２４時間培養後、accutase（MS Technosystems）を用いて細胞を剥離した。96ウェルプレートに500 cells／wellで播種し（ｎ＝３）、１日培養後、終濃度５００ｎＭのMO2455を含むMEM培地に交換してさらに培養した。３日後、新しいMEM培地に交換し、細胞の生存率をＣＣＫアッセイ（Dojindo）により調べた。使用した培地は全て10% FBS（Gibco）および1% penicillin-streptomycin（Thermo Fisher Scientific）を含む。PAX5およびPEA15ノックダウン細胞におけるMO2455に対する感受性はコントロールと比較して上昇を示した図１１右図)。CAPN2ノックダウン細胞におけるMO2455に対する感受性はコントロールと比較して低下を示した（実施例１５０にすでに示している)。

【0675】

上記結果より、PAX5およびPEA15をノックダウンした細胞を用い、細胞生存率の低下を指標として、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。また、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、PAX5およびPEA15の機能不全があるがん細胞では、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物に感受性亢進を示すため、この性質を調べることで、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。

【0676】

［実施例１５６］
10 cmディッシュに9x10^5（９×１０^５）個となるように播種したA549細胞に対し、DUSP22とPARGについてそれぞれ単独、あるいは両者を、またはnegative controlのdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製) をそれぞれ終濃度6 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 24 μlを用いてRPMI1640培地 ［10% FBS (Sigma)］ 中でトランスフェクションを行った。ＤsiRNA（Integrated DNA Technologies）の配列は表１０に示す。５％ ＣＯ_２存在下で37℃にて約17.5時間後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、2.9x10^5 cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、11週齢のヌードマウス(Balb/c nu/nu)の両足の皮下に移植した（n = 3）。細胞移植5日後から、3-5日の間隔で腫瘍径を測定し、移植29日後に腫瘍重量を測定した。腫瘍体積は（長径ｘ短径ｘ高さ）/2より求めた。DUSP22及びPARGの両者をノックダウンした場合、それぞれ単独及びコントロール群に比較して、有意な腫瘍サイズの減少 (P<0.05) を示した図１３)。
上記結果より、ＤＵＳＰ２２遺伝子が機能低下したがん細胞に対してはＰＡＲＧを阻害することで、細胞増殖阻害が亢進することから、増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。

【0677】

［実施例１５７］
マウスメラノーマB16細胞株を96ウェルプレートに播種し（TrueLine）（ｎ＝３）、各薬剤またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、数日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をＣＣＫアッセイ（Dojindo）により調べた。使用した培地は全て10% FBS（Gibco）および1% Penicillin Streptomycin（Thermo Fisher Scientific）を含む。各薬剤は異なる細胞増殖抑制活性を示し、MO2455ではIC50値は約0.3 microMと高感受性を示し、MO2442、MO2443はもっとも高い細胞増殖抑制活性をB16細胞株に対して示した(図１４)。

【0678】

上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、マウスメラノーマB16細胞株と同様の性質を示すがん細胞では、生存阻害活性が高いため、この性質を調べることで、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。

【0679】

［実施例１５８］
本発明の化合物がマウスメラノーマB16細胞株に対してアポトーシス誘導活性を示すかどうかを調べるためにB16細胞株を直径10 cmプレートに播種し（TrueLine）、MO2455またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、培養後、経時的に細胞を回収した。その後、回収した細胞を3%のFBSを含むPBS(-)（3S-PBS）で2回洗浄した後、70% エタノールを添加し-20℃で一晩固定した。固定細胞液を3S-PBSにより3回洗浄後、染色液(50 mg/ml propidium iodide (SIGMA-Aldrich), 0.1 mg/ml RNase A (SIGMA-Aldrich) in FACS Staining buffer)を添加し、遮光条件下において室温で2時間反応させることによりDNAを染色した。染色した細胞を41 mmのナイロンメンブレンに通した後、FACSCalibur（Beckon Dickinson）を用いて、propidium iodideにより得られた蛍光強度を用いて、DNA含量を測定した。

【0680】

また、本発明の化合物がマウスメラノーマB16細胞株に対してポリ（ＡＤＰ−リボース）集積作用を示すかどうかを調べるために、B16細胞株を直径10 cmプレートに播種し（TrueLine）、MO2455またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で培養後、 経時的に細胞をスクレーパーで氷上でかき集め、培養上清ごと遠心チューブに移して、1500 rpmで5分間遠心した。上清を除き、ペレットをPBS(-)でピペッティングにより洗浄して5000 rpmで5分間遠心した。PBS(-)による洗浄は計2回行い、洗浄した細胞はLeammli’s sample buffer (10% glycerol、2% SDS、50 mM Tris-Cl (pH 6.8)、10% β-mercaptoethanol、Phosphostop (Roche)、Complete Mini (Roche))で溶解し、94℃ 4分間加熱してタンパク質を完全に変性させた後、Handy Sonic (UR-21P、TOMY)で超音波処理してゲノムDNAを切断し、Bradford法にてタンパク質濃度を定量した。細胞溶解液を混合して不溶分画を再度均一化し、可溶化タンパク質を含む細胞溶解液と5×SDS sample buffer (5×SDS loading buffer、0.31 M Tris-HCl (pH6.8)、10% SDS、25% sucrose、0.025% bromophenol blue、5 % β-mercaptoethanol)を混合、定電流下でSDS-polyaclylamidegel electrophoresis (SDS-PAGE)を行った。さらにblotting buffer (25 mM Tris、192 mM glycine、10% methanol、20% SDS)を用いて、親水化したpolyvinylidenedifluoride (PVDF) membrane (Bio-Rad)に上記泳動後にタンパク質をblottingした。Blotting済みPVDF membraneは5% スキムミルクTBSTを用いて室温で1時間blocking後、Anti-PAR rabbit polyclonal antibody(Cat# 4336-BPC-100)を用いて一次抗体反応を行った。このとき、抗体は5% スキムミルクTBSTで希釈し室温で1時間の反応を行った。その後、PVDF membraneをTris-buffer-saline (TBS)/ 0.1% Tween20 (TBST)で洗浄し、二次抗体反応を行った。二次抗体は室温で60分間の反応を行った。抗体反応済みPVDF membraneをTBSTで洗浄しHRPの基質としてImmobilon (Millipore)を加え、X線フィルムを感光させてシグナルを検出した。本発明のＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物MO2455は、マウスメラノーマB16細胞株に対して処理10時間後にはアポトーシスの進行を示すサブG1細胞画分を増加させることが示された（図１５）。また、本発明のＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物MO2455は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）集積作用を添加１時間後より亢進させることが示された（図１６）。

【0681】

上記結果より、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は、マウスメラノーマB16細胞株と同様の性質を示すがん細胞では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）集積作用とアポトーシス誘導性が高いため、この性質を調べることで、ＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。

【0682】

［実施例１５９］
ヒト胃がん細胞株NCI-N87を培養後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、5x10^6（５×１０^６）cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、ヌードマウス(Balb/c nu/nu)の脇腹の皮下に移植した。平均サイズが100 mm³に達したのち、薬剤の投与を開始し、腫瘍径を経時的に測定した(n=7)。本発明のMO2455の溶解型製剤はMO2455を 21 mg、マクロゴール400を1000 mgを混合し、超音波処理を出力50％で40 分行い調製した。本発明のMO2455の乳化型製剤はMO2455を21 mg、マクロゴール400を870 mg、ポリソルベート80を130 mg混合し、超音波処理を出力50％で50分行い調製し、5mlガラスバイアルに分注し室温において遮光下で保管した。製剤コントロールとしては上記にMO2455を含まない製剤を同様に調製し用い、４%マンニトールで希釈した製剤及び製剤コントロールを投与に用いた。本発明のMO2455の溶解型製剤は２−３日おきに一回、30 mg/kg体重で尾静脈あるいは30 mg/kg体重で腹腔内投与を行った。乳化型製剤は週5日、50 mg/kg体重で尾静脈投与を行った。尾静脈投与が困難となった一部の個体に対しては腹腔内投与を行った。腫瘍体積の変化は測定した腫瘍径により求めた。MO2455の投与群ではコントロール群に比較して、腫瘍サイズの減少傾向を示した(図１７)。
上記の結果より、本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト胃がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに静脈投与あるいは腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。
上記の結果より、本発明におけるＰＡＲＧ阻害活性を有する化合物は抗がん剤として利用できる。

【0683】

【表11】

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【0684】

【表12】

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【産業上の利用可能性】

【0685】

本発明は、医薬品、特に抗がん剤の分野において極めて有用である。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]