特許 6787913 複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6787913

(24)【登録日】2020年11月2日

(45)【発行日】2020年11月18日

(54)【発明の名称】複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/88 20060101AFI20201109BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201109BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/88CSP

   C07D401/06

   C07D401/14

   C07D403/06

   C07D403/10

   C07D405/14

   A61K31/517

   A61K31/53

   A61P25/04

   A61P25/16

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P25/28

   A61P43/00 111

【請求項の数】12

【全頁数】93

(21)【出願番号】特願2017-546578(P2017-546578)

(86)(22)【出願日】2016年10月19日

(86)【国際出願番号】JP2016081016

(87)【国際公開番号】WO2017069173

(87)【国際公開日】20170427

【審査請求日】2019年10月15日

(31)【優先権主張番号】特願2015-206780(P2015-206780)

(32)【優先日】2015年10月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】杉本 貴裕

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 新吉

(72)【発明者】

【氏名】坂本 博輝

(72)【発明者】

【氏名】山田 昌美

(72)【発明者】

【氏名】中村 実

(72)【発明者】

【氏名】鎌田 信

(72)【発明者】

【氏名】下川 賢一郎

(72)【発明者】

【氏名】荻野 正樹

(72)【発明者】

【氏名】木村 英司

(72)【発明者】

【氏名】村上 正鷹

(72)【発明者】

【氏名】小島 拓人

(72)【発明者】

【氏名】米森 仁一

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０４６２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３１５３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０８３５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０５９７７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０２５８５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０８４３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７５３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００３１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０９６３３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１２３７１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４９７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０６−５０９５７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２７４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Expert Opinion on Therapeutic Patents，２０１２年，Vol.22, No.12，pp.1385-1398

【文献】 J. Biol. Chem. ，２０１４年，Vol.289, No.48，pp.33701-33711

【文献】 ACS Chemical Neuroscience，２０１６年 ２月１８日，7，647-661

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ^３は、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または
(6) (a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基を示し；
環Ａは、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環を示し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または
(6) (a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(3) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(4) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または
(5) (a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環である、
請求項２記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) (a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環である、
請求項４記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩。

【請求項8】

3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン、またはその塩。

【請求項9】

3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩。

【請求項10】

請求項１〜９の何れか１項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。

【請求項11】

コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、請求項１０記載の医薬。

【請求項12】

アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療剤等の医薬として有用な複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。

【0002】

（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に投射している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、およびレヴィー小体型認知症等の予防又は治療剤として有用であると期待されている(非特許文献１)。

【0003】

ＷＯ２０１４／１０２２３３（特許文献１）には、ＣＯＭＴ阻害剤であって、パーキンソン病、認知症、鬱、統合失調症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0004】

【化1】

【0005】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0006】

ＷＯ２００７／０２０４１１（特許文献２）には、サイトカイン阻害剤であり、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0007】

【化2】

【0008】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0009】

ＷＯ２００６／０９０１４３（特許文献３）には、サイトカイン阻害剤であり、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0010】

【化3】

【0011】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0012】

ＷＯ２００１／００７４３６（特許文献４）には、ＦＸａ阻害剤であり、抗凝血、関節炎、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0013】

【化4】

【0014】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0015】

ＷＯ２０００／０３２５９０（特許文献５）には、ＦＸａ阻害剤であり、抗凝血、関節炎、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0016】

【化5】

【0017】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0018】

ＷＯ９９／３７３０４（特許文献６）には、ＦＸａ阻害剤であり、抗凝血、関節炎、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0019】

【化6】

【0020】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0021】

ＷＯ２０１３／１２９６２２（特許文献７）には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｍ１ＰＡＭ）活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0022】

【化7】

【0023】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【0024】

ＷＯ２０１４／０７７４０１（特許文献８）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。

【0025】

【化8】

【0026】

［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］

【先行技術文献】

【特許文献】

【0027】

【特許文献1】ＷＯ２０１４／１０２２３３

【特許文献2】ＷＯ２００７／０２０４１１

【特許文献3】ＷＯ２００６／０９０１４３

【特許文献4】ＷＯ２００１／００７４３６

【特許文献5】ＷＯ２０００／０３２５９０

【特許文献6】ＷＯ９９／３７３０４

【特許文献7】ＷＯ２０１３／１２９６２２

【特許文献8】ＷＯ２０１４／０７７４０１

【非特許文献】

【0028】

【非特許文献1】Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0029】

コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療剤として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。

【課題を解決するための手段】

【0030】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【0031】

即ち、本発明は、以下に関する。
［１］
式：

【0032】

【化9】

【0033】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基を示し；
Ｒ^２は、水素原子、または置換基を示し；
Ｒ^３は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、または（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基および（３）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環、さらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環を示し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］ 環Ａが、さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環である、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または
(6) (a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または
(6) (a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ^１が、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］ 8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩。
［８］ 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン、またはその塩。
［９］ 3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩。
［１０］ 前記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１１］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、前記［１０］記載の医薬。
［１２］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である前記［１０］記載の医薬。
［１３］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、前記［１］記載の化合物またはその塩。
［１４］ 前記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［１５］ 前記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法。
［１６］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］記載の化合物またはその塩の使用。

【発明の効果】

【0034】

本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療剤等の医薬として有用である。

【0035】

（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

【0036】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

【0037】

本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。

【0038】

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基が挙げられる。

【0039】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（５８）Ｃ_２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ_２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ_６−１４アリール基。

【0040】

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。

【0041】

本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。

【0042】

本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。

【0043】

本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【0044】

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ_３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。

【0045】

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。

【0046】

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。

【0047】

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。

【0048】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。

【0049】

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。

【0050】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ_７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。

【0051】

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ_１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。

【0052】

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ_３−１０シクロアルカン、Ｃ_３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。 本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

【0053】

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。

【0054】

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

【0055】

以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基を示す。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｃ_１−６アルキル基が好ましい。
Ｒ^１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。
Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。Ｒ^１は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）である。Ｒ^１は、さらに好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であり、なかでもＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましい。

【0056】

Ｒ^２は、水素原子、または置換基を示す。
Ｒ^２で示される「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基が好ましい。
Ｒ^２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｃ_１−６アルキル基が好ましい。
Ｒ^２で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。
Ｒ^２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。Ｒ^２は、より好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）である。
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外である。

【0057】

Ｒ^３は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、または（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基および（３）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を示す。
Ｒ^３で示される「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の置換基としては、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基が好ましい。
Ｒ^３で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）が好ましい。その置換基としては、シアノ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基が好ましい。
Ｒ^３で示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の「非芳香族炭化水素環基」としては、Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）が好ましい。その置換基としては、１ないし３個のヒドロキシ基が好ましい。
Ｒ^３で示される「（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基および（３）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「芳香族炭化水素環基」としては、Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）が好ましい。その置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基が好ましい。

【0058】

Ｒ^３は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(6) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）である。
Ｒ^３は、より好ましくは、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
Ｒ^３は、さらに好ましくは、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
Ｒ^３の別の実施態様において、好ましくは、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(3) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(4) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および(b) シアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）である。
Ｒ^３の別の実施態様において、より好ましくは、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である。
Ｒ^３の別の実施態様において、さらに好ましくは、
１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である。

【0059】

環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環、さらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環を示す。
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環、さらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環、または（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されたヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環を示す。
環Ａは、より好ましくは、さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環を示す。

【0060】

環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環」の「４ないし６員単環式炭化水素環」としては、ベンゼン環、Ｃ_４−６シクロアルカン環（例、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環）、Ｃ_４−６シクロアルケン環（例、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環）が挙げられる。「４ないし６員単環式炭化水素環」としては、好ましくは、ベンゼン環が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし６員単環式炭化水素環」の置換基としては、（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。

【0061】

環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環」の「５ないし６員単環式芳香族複素環」としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、トリアジン環）が挙げられる。「５ないし６員単環式芳香族複素環」としては、好ましくは、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環」の置換基としては、（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。

【0062】

環Ａで示される「（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、（４）置換されていてもよい複素環基および（５）置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環」の「４ないし６員単環式非芳香族複素環」としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロフラン環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、オキサゾリン環、オキサゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、チアゾリン環、チアゾリジン環、テトラヒドロイソチアゾール環、テトラヒドロイソオキサゾール環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロチオピラン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環）が挙げられる。「４ないし６員単環式非芳香族複素環」としては、好ましくは、ピペリジン環が挙げられる。

【0063】

環Ａにおいて、「４ないし６員単環式非芳香族複素環」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。
環Ａにおいて、「４ないし６員単環式非芳香族複素環」の置換基である「置換されたヒドロキシ基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。
環Ａにおいて、「４ないし６員単環式非芳香族複素環」の置換基である「置換されていてもよい複素環基」としては、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）が好ましい。
環Ａにおいて、「４ないし６員単環式非芳香族複素環」の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基が好ましい。

【0064】

環Ａは、好ましくは、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）である。

【0065】

環Ａは、より好ましくは、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）である。

【0066】

環Ａは、さらに好ましくは、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）である。

【0067】

環Ａの別の実施態様において、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ａの別の実施態様において、より好ましくは、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。

【0068】

環Ａのさらに別の実施態様において、好ましくは、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）である。

【0069】

Ｘは、好ましくはＣＨまたはＮである。
Ｘは、より好ましくはＮである。

【0070】

化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(6) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）。

【0071】

［化合物Ｉ−２］
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(6) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）（ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外である。）。

【0072】

［化合物Ｉ−２−１］
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(3) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(4) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(5) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
環Ａが、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）である、
前記［化合物Ｉ−２］。

【0073】

［化合物Ｉ−２−２］
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
前記［化合物Ｉ−２−１］。

【0074】

［化合物Ｉ−２−３］
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(3) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、または
(4) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および(b) シアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）である、
前記［化合物Ｉ−２−２］。

【0075】

［化合物Ｉ−２−４］
Ｘが、Ｎである、前記［化合物Ｉ−２−３］。

【0076】

［化合物Ｉ−３］
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）、または
(3) (a) シアノ基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）。

【0077】

［化合物Ｉ−３−１］
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) (a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および(b) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）である、
前記［化合物Ｉ−３］。

【0078】

［化合物Ｉ−３−２］
環Ａが、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
前記［化合物Ｉ−３−１］。

【0079】

［化合物Ｉ−３−３］
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である、
前記［化合物Ｉ−３−２］。

【0080】

［化合物Ｉ−３−４］
Ｘが、Ｎである、前記［化合物Ｉ−３−３］。

【0081】

［化合物Ｉ−４］
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）。

【0082】

［化合物Ｉ−４−１］
Ｒ^１が、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）である、
前記［化合物Ｉ−４］。

【0083】

［化合物Ｉ−４−２］
環Ａが、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１ないし３個の５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
前記［化合物Ｉ−４−１］。

【0084】

［化合物Ｉ−４−３］
Ｒ^３が、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である、
前記［化合物Ｉ−４−２］。

【0085】

［化合物Ｉ−４−４］
Ｘが、Ｎである、前記［化合物Ｉ−４−３］。

【0086】

［化合物Ｉ−５］
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^３が、
(1) 水素原子、
(2) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
(4) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(6) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）。

【0087】

［化合物Ｉ−６］
Ｒ^１が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^３が、
(1) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環、イソオキサゾール環、ピラゾール環）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
化合物（Ｉ）。

【0088】

［化合物Ｉ−７］
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）であり；
環Ａが、
(1) シアノ基、および
(2) ５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい４ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環）であり；
Ｘが、ＣＨである、
化合物（Ｉ）。

【0089】

式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、実施例１〜２８、３０〜３２および３４〜５９の化合物が挙げられる。

【0090】

化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

【0091】

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。

【0092】

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

【0093】

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

【0094】

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

【0095】

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。

【0096】

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【0097】

これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

【0098】

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

【0099】

本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。

【0100】

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

【0101】

以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

【0102】

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

【0103】

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。

【0104】

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

【0105】

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。

【0106】

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。

【0107】

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。

【0108】

各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。

【0109】

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

【0110】

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【0111】

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。

【0112】

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

【0113】

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

【0114】

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

【0115】

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。

【0116】

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。

【0117】

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

【0118】

各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。

【0119】

各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

【0120】

各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

【0121】

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。

【0122】

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

【0123】

各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

【0124】

各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。

【0125】

各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。

【0126】

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

【0127】

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。

【0128】

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

【0129】

各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

【0130】

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリドなどのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。

【0131】

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）も挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。

【0132】

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

【0133】

各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

【0134】

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、臭素、４８％臭化水素酸、三臭化リンなどが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

【0135】

各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

【0136】

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが挙げられる。

【0137】

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

【0138】

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。

【0139】

各工程において、アントラニルアミドのピリミジノン環形成反応を行う場合、使用される試薬としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール、ホルムアミジン酢酸塩などが挙げられる。

【0140】

各工程において、アントラニルアミドのトリアジノン環形成反応を行う場合、使用される試薬としては、亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。また、使用される酸としては、塩酸などが挙げられる。

【0141】

Ｘが、ＣＨである化合物（Ｉ）、すなわち化合物（ＩＡ）は、以下のスキームに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。

【0142】

【化10】

【0143】

反応式中のＲ^４およびＲ^５はそれぞれハロゲン原子であり、環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^３は前記と同じ意味を持つ。

【0144】

化合物（２）は、化合物（１）と臭素などのハロゲン化剤とのハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（３）は、化合物（２）とＲ^３−ＮＨ_２などのアミン類とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（４）は、化合物（３）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールとのピリミジノン環形成反応により製造することができる。
化合物（５）は、化合物（４）とビスピナコラートジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（５）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。

【0145】

化合物（ＩＡ）は、化合物（２）より以下の方法によっても製造することができる。

【0146】

【化11】

【0147】

反応式中の環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^５は前記と同じ意味を持つ。

【0148】

化合物（７）は、化合物（２）とホルムアミジン酢酸塩とのピリミジノン環形成反応により製造することができる。
化合物（８）は、化合物（７）とビスピナコラートジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（９）は、化合物（８）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（９）とハロゲン化アルキルとのアルキル化反応により製造することができる。

【0149】

化合物（ＩＡ）は、化合物（４）より以下の方法によっても製造することができる。

【0150】

【化12】

【0151】

反応式中のＲ^６は亜鉛ハライドであり、環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^４は前記と同じ意味を持つ。

【0152】

化合物（ＩＡ）は、化合物（４）と化合物（６−Ｉ）とのカップリング反応により製造することができる。

【0153】

化合物（ＩＡ）は、化合物（４）より以下の方法によっても製造することができる。

【0154】

【化13】

【0155】

反応式中の環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^４は前記と同じ意味を持つ。

【0156】

化合物（１０）は、化合物（４）とビニルボロン酸の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）の酸化反応により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（１１）とアミン類の存在下、還元剤を用いる還元的アミノ化反応により製造することができる。

【0157】

化合物（ＩＡ）は、化合物（１２）より以下の方法によっても製造することができる。

【0158】

【化14】

【0159】

反応式中のＲ^７は低級アルキル基（Ｃ_１−６アルキル基）であり、環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^５は前記と同じ意味を持つ。

【0160】

化合物（１３）は、化合物（１２）とビスピナコラートジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１４）は、化合物（１３）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１５）は、化合物（１４）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（１６）は、化合物（１５）とＲ^３−ＮＨ_２などのアミン類のアミド化反応により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（１６）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールとのピリミジノン環形成反応により製造することができる。

【0161】

Ｘが、Ｎである化合物（Ｉ）、すなわち化合物（ＩＩ）は、以下のスキームに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（３）より以下の方法で製造することができる。

【0162】

【化15】

【0163】

反応式中の環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^５は前記と同じ意味を持つ。

【0164】

化合物（１７）は、化合物（３）と亜硝酸ナトリウムとのトリアジノン環形成反応により製造することができる。
化合物（１８）は、化合物（１７）とビスピナコラートジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（１８）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。

【0165】

化合物（ＩＩ）は、化合物（１６）より以下の方法によっても製造することができる。

【0166】

【化16】

【0167】

反応式中の環ＡおよびＲ^１〜Ｒ^３は前記と同じ意味を持つ。

【0168】

化合物（ＩＩ）は、化合物（１６）と亜硝酸ナトリウムとのトリアジノン環形成反応により製造することができる。

【0169】

化合物（ＩＡ）を製造する際に原料として用いられる化合物（１）、化合物（２）、アミン類、化合物（３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール、化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）、化合物（７）、ホルムアミジン酢酸塩化合物（８）、化合物（９）、ハロゲン化アルキル、化合物（１０）、化合物（１１）、化合物（１２）、化合物（１３）、化合物（１４）、化合物（１５）、化合物（１６）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＩ）を製造する際に原料として用いられる化合物（１６）、化合物（１７）、亜硝酸ナトリウム、化合物（１８）、アミン類は、自体公知の方法により製造することができる。

【0170】

化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）に包含される。

【0171】

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

【0172】

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

【0173】

２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。

【0174】

３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

【0175】

化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。

【0176】

化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。

【0177】

化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【0178】

化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）痛み
等の疾患の予防または治療剤として有効である。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療剤として有効である。

【0179】

化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。

【0180】

化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。

【0181】

化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（本明細書中、「本発明の医薬」と略記する場合がある）は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれの形態（製剤の形態）であってもよい。

【0182】

本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。

【0183】

本発明の医薬において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体（医薬全体）に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。

【0184】

化合物（Ｉ）は、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。

【0185】

例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。

【0186】

化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。

【0187】

本発明の医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明のる医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。

【0188】

前記の「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0189】

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【0190】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

【0191】

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0192】

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0193】

溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。

【0194】

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0195】

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0196】

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。

【0197】

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

【0198】

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

【0199】

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0200】

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

【0201】

医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、化合物（Ｉ）を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。

【0202】

化合物（Ｉ）は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用してもよい。

【0203】

併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ_１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ_３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ_１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（アプレピタント、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ_２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。

【0204】

化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

【0205】

以下、化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。

【0206】

本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

【0207】

本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

【0208】

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、化合物（Ｉ）又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。

【0209】

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

【0210】

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【0211】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

【0212】

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0213】

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0214】

溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。

【0215】

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0216】

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0217】

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。

【0218】

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

【0219】

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

【0220】

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0221】

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

【0222】

本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

【0223】

例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。

【0224】

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。

【0225】

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。

【0226】

また、化合物（Ｉ）及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

【実施例】

【0227】

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム（ＶＩＩＩ） (約7%含量)を示す。また、「水素化ナトリウム」は60% のオイルディスパージョン（鉱油混合物）を示す。

【0228】

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl₃: 重クロロホルム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d₆: 重ジメチルスルホキシド
¹H NMR: プロトン核磁気共鳴スペクトル
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
tRn(n=1-4)：高速液体クロマトグラフィーにおける保持時間(数字は流出順を示す)

【0229】

¹H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]⁺、[M-H]^- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H₂Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]_D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。

【0230】

実施例1
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(2.0 g)のDMSO(25 mL)溶液に、水冷下臭化水素酸(48% v/v,10.2 g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水(25 mL)を加え、0℃で10分間冷却した。析出物を濾取して水で洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(2.41 g)を得た。
MS: [M-H]^- 242.0, 244.0.

【0231】

B) 2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(0.50 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.78 g)、およびトリエチルアミン(2.07 g)のDMF(10 mL)混合液に、HATU(1.94 g)を室温で加え一晩攪拌し、80℃で更に一晩撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.61 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 341.1, 343.1

【0232】

C) 6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.30 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.67 g)に溶解させ、80℃で15時間撹拌した。反応液混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(0.17 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 351.1, 353.1

【0233】

D) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.17 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.18 g)、酢酸カリウム(0.14 g)およびトルエン(4.0 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.17 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 399.2

【0234】

E) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.16 g)、炭酸ナトリウム(0.09 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.10 g)、DME(2.4 mL)および水(0.8 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加えて80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.07 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.27-1.40 (3H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.95 (1H, br. s), 4.19 (2H, s), 4.37 (1H, br. s), 4.90 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.48-6.55 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.67-7.86 (4H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0235】

実施例2
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3,4-ジメチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(0.10 g)、trans-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.06 g)、トリエチルアミン(0.10 g)およびHATU(0.19 g)のDMF(2.0 mL)混合液を、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.17 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 327.1, 329.1

【0236】

B) 6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.13 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.49 mL)に溶解させ、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 337.1, 339.1

【0237】

C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.09 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.08 g)、酢酸カリウム(0.08 g)およびトルエン(3 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(0.06 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 385.2

【0238】

D) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.06 g)、炭酸ナトリウム(0.03 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.04 g)、DME(0.75 mL)および水(0.25 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.57 (1H, dt, J = 12.2, 8.0 Hz), 1.71-1.86 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.29 (1H, s), 4.19 (2H, s), 4.33-4.53 (1H, m), 4.53-4.69 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.45-6.57 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.82 (4H, m), 8.36 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0239】

実施例3
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
A) 2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(0.10 g)、trans-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール塩酸塩(0.05 g)、トリエチルアミン(0.10 g)およびDMF(2 mL)の混合液に、HATU(0.19 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.19 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 343.1, 345.1

【0240】

B) 6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.14 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.49 mL)に溶解させ、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.10 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 353.1, 355.1

【0241】

C) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.09 g)、酢酸カリウム(0.09 g)およびトルエン(3 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 401.2

【0242】

D) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.11 g)、炭酸ナトリウム(0.06 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.06 g)、DME(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて再結晶化し、標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.84 (1H, brs), 2.10-2.23 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.62 (1H, td, J = 11.4, 2.5 Hz), 3.95-4.13 (3H, m), 4.17 (2H, s), 4.35-4.46 (2H, m), 6.39-6.48 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s).

【0243】

実施例4
7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(0.10 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(0.04 g)、トリエチルアミン(0.10 g)およびDMF(2 mL)の混合液に、HATU(0.19 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.18 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 327.1, 329.1

【0244】

B) 6-ブロモ-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド(0.13 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.49 mL)に溶解させ、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 337.1, 339.1

【0245】

C) 7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.11 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.10 g)、酢酸カリウム(0.09 g)およびトルエン(3 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 385.2

【0246】

D) 7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)キナゾリン-4(3H)-オン
7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.11 g)、炭酸ナトリウム(0.06 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.07 g)、DME(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.57-1.70 (1H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.68-3.81 (1H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.19-4.27 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 13.6, 3.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.15 (1H, s).

【0247】

実施例5
7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 6-ブロモ-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(2.0 g)、ホルムアミジン酢酸塩(3.41 g）および2-メトキシエタノール(50 mL)の混合液を、130℃で終夜加熱還流した。その後、反応混合物を、減圧下濃縮した。析出物を濾取してメタノールで洗浄し、標題化合物(1.67 g)を得た。
MS: [M-H]^- 251.0, 253.0

【0248】

B) 7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.57 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.65 g)、酢酸カリウム(1.83 g)およびトルエン(45 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.22 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、析出物を濾取し、トルエンおよび水で洗浄して、標題化合物(2.30 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 301.1

【0249】

C) 7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.86 g)、炭酸ナトリウム(1.31 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(1.47 g)、DME(24 mL)および水(8 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ2.29 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 4.17 (2H, s), 6.46-6.55 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.82 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.10 (1H, brs).

【0250】

実施例6
2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
2,3-ジフルオロベンゾニトリル(0.04 g)、炭酸カリウム(0.06 g)、7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.05g)およびDMF(1 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、更に分取HPLC(C18、水/アセトニトリル、0.1% トリフルオロ酢酸含有)を用いて精製し、目的分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.32 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.73 (6H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, s).

【0251】

実施例8
3,7,8-トリメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 3,7,8-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、炭酸カリウム(0.14 g)、ヨウ化メチル(0.05 g)およびDMF(2 mL)の混合物を、95℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、標題化合物(0.06 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.24 (12H, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.57 (3H, s), 8.02 (1H, s), 8.05 (1H, s).

【0252】

B) 3,7,8-トリメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3,7,8-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.06 g)、炭酸ナトリウム(0.04 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.05 g)、DME(0.75 mL)および水(0.25 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC(C18、水/アセトニトリル、0.1% トリフルオロ酢酸含有)で精製後、目的分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.006 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.27 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.40-6.47 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 4.2 Hz).

【0253】

実施例9
1-((3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-ビニルキナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.07 g)、炭酸ナトリウム(0.06 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)、DME(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 285.2

【0254】

B) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルバルデヒド
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-ビニルキナゾリン-4(3H)-オン(0.09 g)、酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）(0.04 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.32 g)、アセトニトリル(1.5 mL)、アセトン(1.5 mL)および水(1.5 mL)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.03 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 287.1

【0255】

C) 1-((3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルバルデヒド(0.03 g)、4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル二塩酸塩(0.03 g)、トリエチルアミン(0.03 g)、THF(1.0 mL)およびトルエン(1.0 mL)の混合物を、室温にて5分間撹拌後、減圧下反応混合物を濃縮した。残渣にTHF(1.0 mL)およびトルエン(1.0 mL)を加えて、室温にて5分間撹拌後、減圧下反応混合物を濃縮した。この操作を2回行った。この残渣、THF(1.6 mL)、およびナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.05 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に室温で5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.003 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.73-1.87 (1H, m), 1.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.18 (4H, m), 2.20-2.39 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.54-2.65 (5H, m), 2.98 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.60-4.74 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.66-7.80 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.5 Hz).

【0256】

実施例10
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール
3-ブロモ-1-メチルピラゾール(0.91 g)、トルエン(18 mL)、エタノール(3.0 mL)および水(3.0 mL)の混合物に、(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(1.1 g)、炭酸ナトリウム(0.60 g)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.52 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 189.1

【0257】

B) 3-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール(0.22 g)、三臭化リン(0.38 g)およびトルエン(3 mL)の混合液を、氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物を、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.21 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 251.0, 253.0

【0258】

C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.08 g)、炭酸ナトリウム(0.04 g)、3-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.05 g)、DME(1.0 mL)および水(0.33 mL)の混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)をアルゴン雰囲気下加え、85℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.06 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.71-2.02 (3H, m), 2.06-2.22 (2H, m), 2.28 (4H, s), 2.56 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.93 (3H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 4.41 (1H, dt, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.67 (1H, td, J = 8.5, 5.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).

【0259】

実施例11
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) (4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール
トリフェニルホスフィン(1.5 g)のメタノール(25 mL)溶液に、臭化銅(II)(0.31 g)を60℃で加え、同温で10分間撹拌した。固形物を回収し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、臭化銅(I)トリフェニルホスフィン付加物[CuBr(PPh₃)₃](1.18 g)を得た。得られた臭化銅(I)トリフェニルホスフィン付加物を、(4-エチニルフェニル)メタノール(0.50 g)、アジ化ナトリウム(0.32 g)およびヨウ化メチル(0.54 g)のDMSO(8 mL)−水(2 mL)混合物に室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温にて加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.45 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 190.1

【0260】

B) 4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール
(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール(0.10 g)のDMF(1 mL)混合液をアルゴン雰囲気下、0℃にて5分撹拌した。混合液に三臭化リン(0.17g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.12 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ4.16 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.77-7.84 (2H, m).

【0261】

C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.08 g)、炭酸ナトリウム(0.04 g)、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.05 g)、DME(1.0 mL)および水(0.33 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.06 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.75-1.88 (1H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.20-2.37 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.00-4.25 (5H, m), 4.32-4.49 (1H, m), 4.67 (1H, td, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.07-7.21 (2H, m), 7.62-7.77 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, s).

【0262】

実施例12
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((2'-メチル-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.76 g)、(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(11.3 mL)およびTHF(3 mL)の混合液に、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.23 g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾別して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.72 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.74-1.90 (1H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.21-2.37 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.11 (1H, brs), 4.08-4.16 (2H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 4.66 (1H, td, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz).

【0263】

B) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((2'-メチル-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.11 g)、炭酸カリウム(0.14 g)、THF(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.74-1.89 (1H, m), 1.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.07-2.21 (2H, m), 2.28 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.21 (2H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.59-7.65 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.53-8.62 (2H, m).

【0264】

実施例14
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン
(6-クロロピリジン-3-イル)メタノール(6.50 g)、1H-イミダゾール(6.16 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン（6.82 g）およびTHF(40 mL)の混合液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g) を得た。
MS: [M+H]⁺ 258.1

【0265】

B) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン
5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン(8.98 g)、エチニルトリメチルシラン(5.13 g)、ヨウ化銅(I)(0.33 g)、トリエチルアミン(52.9 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.42 g)およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 320.0

【0266】

C) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-エチニルピリジン
5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(11.1 g)、炭酸カリウム(4.80 g)のメタノール(50 mL)混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.60 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 248.0

【0267】

D) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン
5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-エチニルピリジン(8.60 g)、臭化銅(I)トリフェニルホスフィン付加物(3.07 g)、ヨウ化メチル(5.43 g)およびDMSO(80 mL)混合物に、アジ化ナトリウム(3.39 g)の水(20 mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。室温にて反応混合物を水で希釈し、析出物を濾取した。単離した析出物をエタノールに溶解させ、生成した不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.03 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 305.3

【0268】

E) (6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
1M テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(69.3 mL)、および5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(7.03 g)のTHF(70 mL)混合液を、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.78 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 191.2

【0269】

F) 5-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン
(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(0.40 g)のアセトニトリル(8 mL)混合液に、三臭化リン(0.85 g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 253.1, 255.1

【0270】

G) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、炭酸ナトリウム(0.06 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(0.07 g)、DME(1.0 mL)および水(0.33 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化して、標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.89-2.02 (2H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.26 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.16 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.03-8.09 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, s).

【0271】

実施例15
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.11 g)、炭酸カリウム(0.14 g)、THF(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.09 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.81 (1H, dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 1.88-2.02 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.35-4.48 (1H, m), 4.66 (1H, td, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s).

【0272】

実施例17
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
A) (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタノール
(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(10.1 g)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(9.76 g)、リン酸カリウム塩(38.6 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.50 g)、トルエン(200 mL)、エタノール(40 ml)および水(40 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、不溶物（目的物の粗結晶を含む）を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化させた。先に取れていた粗結晶と合わせて、80℃で酢酸エチルに溶解させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化させて標題化合物(8.07 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.95 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 0.8 Hz).

【0273】

B) 4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタノール(8.07 g)、メシルクロリド(9.82 g)およびトリエチルアミン(8.68 g)のTHF(170 mL)混合液を、アルゴン雰囲気下50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(8.11 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 207.1

【0274】

C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.15 g)、炭酸ナトリウム(0.08 g)、4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.08 g)、DME(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化して、標題化合物(0.12 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.75-1.90 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.06-2.19 (2H, m), 2.28 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.42 (1H, s), 4.59-4.75 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, s).

【0275】

実施例22
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン (光学異性体：保持時間小)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.04 g)をHPLC (CHIRALPAK AD (AF003)、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール/ヘキサン)にて光学分割し、保持時間の小さい方(tR1)として標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.74-1.87 (1H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.19-2.38 (4H, m), 2.58 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.14 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.41 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.60-4.74 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.76 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).

【0276】

実施例23
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン (光学異性体：保持時間大)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.04 g)をHPLC (CHIRALPAK AD (AF003)、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール/ヘキサン)にて光学分割し、保持時間の大きい方(tR2)として標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.74-1.88 (1H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 2.30 (4H, s), 2.58 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.14 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.75 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).

【0277】

実施例38
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート
メチル 2-アミノ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート(21.1 g)および酢酸エチル(105 mL)の混合液に、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(34.6mL)を室温にて加えた。反応混合物にヘキサン(100 mL)を加え、析出物を濾別した。得られたメチル 2-アミノ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート 塩酸塩(18.4 g)およびDMF(180 mL)の混合液に、氷冷下N-ブロモスクシンイミド(15.2 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(15.8 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ2.31 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 5.75 (2H, brs), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz).

【0278】

B) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート
窒素気流下、反応容器に塩化リチウム(0.32 g)、亜鉛粉末(0.50 g)および撹拌子を加え、減圧下180℃で15分加熱した。室温に冷却後、反応容器に窒素を充填し、THF(2 mL)および1,2-ジブロモエタン(0.04 g)を加え、混合物を気泡が発生するまで加熱した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(0.02 g)を加え、70℃にて15分撹拌した。この混合物に室温で1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.96 g)を加えた後、70℃にて2時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、酢酸パラジウム(0.02 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.06 g)およびメチル 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート(1.0 g)のTHF(5 mL)混合液を滴下し、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.2 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 340.2

【0279】

C) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-4-メチルベンゾアート(0.20 g)およびTHF(10 mL)の混合液に、4M 水酸化リチウム水溶液(0.59 mL)を加え、室温で終夜撹拌後、60℃にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下2M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 326.1

【0280】

D) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(0.19 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.07 g)、WSC塩酸塩(0.14 g)、HOBt１水和物(0.10 g)およびDMF(3.0 mL)の混合液に、トリエチルアミン(0.07 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に室温にて水を加え、析出物を水で洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(0.23 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 425.2

【0281】

E) 8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
N,N-ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(1.0 mL)および5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(0.06 g)の混合物を、85℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆)δ1.60 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.92-2.06 (1H, m), 2.29 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.39-3.54 (1H, m), 3.58-3.75 (1H, m), 3.79-3.97 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.21-4.31 (1H, m), 4.33-4.50 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.82 (4H, m), 8.38-8.42 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0282】

実施例39
7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
A) 6-ブロモ-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド(2.68 g)、6規定塩酸(8.19 mL)および水(30 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.59 g)の水(7.0 mL)溶液を滴下し、2.5時間撹拌した。反応混合液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取して標題化合物(2.37 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 338.0, 340.0

【0283】

B) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(1.25 g)、(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(18.5 mL)およびTHF(18 mL)の混合液に、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.38 g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温で10分間撹拌した。不溶物を濾別して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 385.1

【0284】

C) 7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.20 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.22 g)、炭酸カリウム(0.29 g)、THF(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.15 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.70-1.85 (1H, m), 1.85-2.17 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.71-3.85 (1H, m), 3.92-4.01 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.42-4.57 (3H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.38 (1H, s).

【0285】

実施例40
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
A) 6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3,4-ジメチルベンズアミド(1.34 g)、6規定塩酸(4.5 mL)および水(15 mL)の混合液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.30 g)の水(3.5 mL)溶液を滴下し、2.5時間撹拌した。反応混合物を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取して標題化合物(1.35 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.75-1.89 (1H, m), 1.97 (2H, dt, J = 14.5, 7.0 Hz), 2.14-2.31 (2H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.71 (1H, brs), 2.87 (3H, s), 4.48-4.62 (1H, m), 5.16 (1H, td, J = 8.3, 5.5 Hz), 8.43 (1H, s).

【0286】

B) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.06 g)、酢酸カリウム(1.18 g)、6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(1.35 g)およびトルエン(30 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.14 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、析出した目的物の粗結晶を濾取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣と先の粗結晶とを合わせて、標題化合物(0.75 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 386.0

【0287】

C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.25 g)、炭酸ナトリウム(0.14 g)、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.16 g)、DME(3.0 mL)および水(1.0 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.16 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.77-1.89 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.43 (5H, m), 2.78-2.84 (4H, m), 4.14 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.46-4.64 (1H, m), 5.16 (1H, td, J = 8.3, 5.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 8.06 (1H, s).

【0288】

実施例41
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
A) 6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(1.01 g)、6規定塩酸(3.22 mL)および水(10 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.21 g)の水(2.2 mL)溶液を滴下し、2.5時間撹拌した。反応混合物を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取して、標題化合物(0.99 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 353.2, 355.0

【0289】

B) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.45 g)、酢酸カリウム(0.50 g)、6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.60 g)およびトルエン(15 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.06 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物(0.40 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 402.2

【0290】

C) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.20 g)、炭酸ナトリウム(0.11 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.12 g)、DME(3.0 mL)および水(1.0 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.15 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.83-2.02 (1H, m), 2.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 13.0, 5.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.54-3.65 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 5.09 (1H, td, J = 10.3, 4.6 Hz), 6.38-6.49 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, s).

【0291】

実施例42
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-((6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
A) 6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-カルバルデヒド
6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(19.3 g)、イミダゾール(11.1 g)および炭酸カリウム(37.5 g)のDMF(200 mL)混合物を、100℃にて16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて、水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(10.0 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.24 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.31 (1H, dd,J = 8.8, 2.4 Hz), 8.46 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s).

【0292】

B) (6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-カルバルデヒド(10.0 g)およびメタノール(100 mL)の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.29 g)を氷冷下加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン−イソプロパノール(10:1)で希釈した。析出物を濾取し、減圧下乾燥させて、標題化合物(8.50 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.57 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.39 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85-7.97 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.51 (1H, s).

【0293】

C) 5-(ブロモメチル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン リン酸塩
(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(3.92 g)およびジクロロメタン(50 mL)の混合物に、三臭化リン(6.07 g)を0℃にて加え、23℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾取した固形物をジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(5.28 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.85 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.97 (1H, s).

【0294】

D) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-((6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.20 g)、炭酸ナトリウム(0.53 g)、DME(3.0 mL)および水(1.0 mL)の混合物に、5-(ブロモメチル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン リン酸塩(0.25 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて1時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、メタノール−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.05 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.85-2.01 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz), 2.39 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.52-3.65 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.14 (2H, td, J = 11.0, 5.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.42-4.58 (1H, m), 5.09 (1H, td, J = 10.3, 4.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.30 (2H, s).

【0295】

実施例43
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 2-アミノ-5-ブロモ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(0.42 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.20 g)、トリエチルアミン(0.43 g)、WSC塩酸塩(0.39 g)およびHOBt(無水物)(0.28 g)のDMF(8 mL)混合物を、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.59 g; 含DMF)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]⁺ 343.1, 345.1

【0296】

B) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.59 g; 含DMF)、6規定塩酸(1.88 mL)および水(6 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.12 g)の水(1.3 mL)溶液を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取して、標題化合物(0.50 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.82-2.00 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.82-2.89 (3H, m), 3.58 (1H, td, J = 12.2, 2.1 Hz), 3.79 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.48 (1H, td, J = 10.4, 5.0 Hz), 5.07 (1H, td, J = 10.3, 4.7 Hz), 8.43 (1H, s).

【0297】

C) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.38 g)、酢酸カリウム(0.42 g)、6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.50 g)およびトルエン(10 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(0.05 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて4時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 402.2

【0298】

D) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.10 g)、炭酸ナトリウム(0.05 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.06 g)、DME(1.5 mL)および水(0.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.08 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.84-2.01 (1H, m), 2.06 (1H, d, J = 6.5 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.05-4.21 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.40-4.58 (1H, m), 5.09 (1H, td, J = 10.3, 4.7 Hz), 6.41-6.49 (1H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, s).

【0299】

実施例47
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.26 g)、炭酸ナトリウム(0.17 g)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.15 g)、DME(2.0 mL)および水(0.67 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物(0.19 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.85-2.03 (1H, m), 2.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 12.9, 5.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.51-3.66 (1H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.04-4.26 (4H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.09 (1H, td, J = 10.3, 4.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 8.07 (1H, s).

【0300】

実施例49
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3-フルオロ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(0.06 g)および2規定塩酸(0.42 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.01 g)の水(1.0 mL)溶液を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾別した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.53-1.79 (1H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.39 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.39-3.73 (3H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz), 4.31 (2H, s), 4.74-4.89 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.75-7.81 (2H, m), 7.85 (1H, s).

【0301】

実施例50
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(光学異性体：保持時間小)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.06 g)をSFC (CHIRALCEL IB、50 mmID×500 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール = 700/300)にて光学分割し、保持時間の小さい方(tR1)を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを用いて固化して、標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.43-1.64 (1H, m), 1.67-2.15 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 4.52-4.71 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.75-8.44 (5H, m).

【0302】

実施例51
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(光学異性体：保持時間大)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.06 g)をSFC (CHIRALCEL IB、50 mmID×500 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール = 700/300)にて光学分割し、保持時間の大きい方(tR2)を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを用いて固化して、標題化合物(0.02 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.43-1.63 (1H, m), 1.66-2.12 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.35-4.51 (1H, m), 4.54-4.69 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.39-7.49 (1H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.73-8.45 (5H, m).

【0303】

実施例52
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(光学異性体：保持時間小)
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール(光学異性体：保持時間小)
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.03 g)をHPLC (CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の小さい方(tR1)を酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.49-1.72 (1H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 3.46 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.59-3.74 (1H, m), 3.77-3.97 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.22-4.33 (1H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0304】

実施例53
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(光学異性体：保持時間大)
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール(光学異性体：保持時間大)
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.03 g)をHPLC (CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の大きい方(tR2)を酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.48-1.70 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.38-3.54 (1H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.21-4.32 (1H, m), 4.40 (1H, brs), 5.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.9 Hz), 7.16-7.31 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0305】

実施例54
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
A) 2-アミノ-5-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(1.91 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(0.99 g)、HOBt１水和物(1.20 g)、WSC塩酸塩(1.80 g)およびDMF(30 mL)の混合液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に室温にて水を加え、析出物を濾別した。析出物を水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物(2.63 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 341.0, 343.0

【0306】

B) 6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド(2.63 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(10.2 mL)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え室温で10分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(2.39 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 351.0, 353.0

【0307】

C) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.0 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.07 g)およびTHF(10 mL)の混合物に、(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(7.97 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.95 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.33-1.54 (3H, m), 1.83-2.07 (4H, m), 2.18-2.23 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.82-4.02 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.40-4.65 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.93 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz).

【0308】

実施例55
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(3.0 g)およびDMF(50 mL)の混合溶液に、炭酸セシウム(6.01 g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(2.09 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 257.8, 259.8

【0309】

B) メチル 2-アミノ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート(3.7 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.28 g)、酢酸カリウム(4.22 g)およびトルエン(100 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(1.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。不溶物を濾別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化して、標題化合物(0.7 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 306.0

【0310】

C) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-アミノ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.69 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.46 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.26 mL)およびDME(20 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.09 g)を加えて80℃で終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 336.1

【0311】

D) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチルベンゾアート (0.65 g)およびTHF(5 mL)−メタノール(5 mL)の混合溶液に、8M 水酸化ナトリウム水溶液(2.42 mL)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M 塩酸でpHが4になるように調整した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.51 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 322.1

【0312】

E) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(0.50 g)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール塩酸塩(0.25 g)、WSC塩酸塩(0.36 g)、HOBt１水和物(0.26 g)、およびDMF(3 mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.32 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 421.2

【0313】

F) 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.50 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(1.6 mL)の混合物を、90℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.22 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.78-1.91 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.49 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.41-4.61 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.50-6.53 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.39-8.48 (2H, m).

【0314】

実施例56
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.15 g)および2M塩酸(1.07 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.03 g)の水(1.0 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合液を氷冷下8M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取した。得られた固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.15 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.93 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 2.13 (1H, qd, J = 12.5, 4.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.20 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.44-3.56 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.10 (1H, ddt, J = 15.1, 10.1, 5.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 11.9, 9.8, 4.5 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.74-7.81 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 2.5, 0.4 Hz).

【0315】

実施例57
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.06 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.25 mL)およびDME(3.0 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加えて90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.07 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.23-1.43 (3H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.25-4.50 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 1.7 Hz).

【0316】

実施例58
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.44 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)およびTHF(1.0 mL)の混合物に、(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(5.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.20 g)を得た。
MS: [M+H]⁺ 401.2

【0317】

B) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチルベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.06 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.04 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.14 mL)およびDME(3.0 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加えて90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.03 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.55-1.82 (1H, m), 2.03 (1H, dd, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.39 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.48 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.58 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (2H, dd, J = 10.7, 4.4 Hz), 4.20-4.27 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.82 (1H, td, J = 10.2, 4.8 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz).

【0318】

実施例59
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.06 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.25 mL)および DME(3.0 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加えて、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、その後メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.01 g)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.24-1.39 (3H, m), 1.66-1.84 (4H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89-4.02 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.20-4.51 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33-8.40 (2H, m).

【0319】

表１中の実施例１〜６、８〜１２、１４、１５、１７、２２、２３、３８〜４３、４７および４９〜５９の化合物は上記の実施例に示した方法で、表１中の実施例７、１３、１６、１８〜２１、２４〜２８、３０〜３２、３４〜３７、４４〜４６および４８の化合物は上記の製造法および実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って製造した。実施例化合物を表１に示す。表中のMSは実測値を示す。

【0320】

【表1-1】

【0321】

【表1-2】

【0322】

【表1-3】

【0323】

【表1-4】

【0324】

【表1-5】

【0325】

【表1-6】

【0326】

【表1-7】

【0327】

【表1-8】

【0328】

【表1-9】

【0329】

【表1-10】

【0330】

【表1-11】

【0331】

【表1-12】

【0332】

製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。

【0333】

製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。

【0334】

試験例１
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度(最終濃度0.8 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート(BDファルコン)にヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO₂インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A(Recording medium(同仁化学)、0.1% BSA(和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM(同仁化学)、0.08% Pluronic F127(同仁化学)、1.25 mM probenecid(同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO₂インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。3.2 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B(HBSS(Invitrogen)、20 mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FDSS/μCELL（浜松ホトニクス）で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。

【0335】

【表2】

【0336】

表２に示されるように、本発明の化合物は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有する。

【産業上の利用可能性】

【0337】

本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療剤等の医薬として有用である。

【0338】

本出願は、日本国で２０１５年１０月２０日に出願された特願２０１５−２０６７８０号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。