特許 6791873 イミダゾロニルキノリンおよびＡＴＭキナーゼ阻害剤としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6791873

(24)【登録日】2020年11月9日

(45)【発行日】2020年11月25日

(54)【発明の名称】イミダゾロニルキノリンおよびＡＴＭキナーゼ阻害剤としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20201116BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201116BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 105C

   A61K31/4745

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】26

【全頁数】135

(21)【出願番号】特願2017-551589(P2017-551589)

(86)(22)【出願日】2016年3月31日

(65)【公表番号】特表2018-510191(P2018-510191A)

(43)【公表日】2018年4月12日

(86)【国際出願番号】EP2016000542

(87)【国際公開番号】WO2016155884

(87)【国際公開日】20161006

【審査請求日】2019年4月1日

(31)【優先権主張番号】15000968.6

(32)【優先日】2015年4月2日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】フックス，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】シーマン，カイ

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３６２５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０２３９９２１８（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２８８２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１０１２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／１７００８１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＶ）

【化1】

式中
Ｈｅｔ^１は、ピラゾリルであり、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、
ＨａｌまたはＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、各場合において独立して、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４または５個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、ならびに
ＨＥＴは、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−４−イル、および、３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−４−イルから選択される、
で表される化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項2】

Ｈｅｔ^１が以下のもの：１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、および３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物、
および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項3】

式

【化2】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項4】

式

【化3】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項5】

式

【化4】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項6】

式

【化5】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項7】

式

【化6】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項8】

式

【化7】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項9】

式

【化8】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項10】

式

【化9】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項11】

式

【化10】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項12】

式

【化11】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項13】

式

【化12】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項14】

式

【化13】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項15】

式

【化14】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項16】

式

【化15】

で表される請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。

【請求項17】

有効量の少なくとも１種の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を、任意に少なくとも１種の薬学的に耐容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項18】

医薬として使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

がん、腫瘍および／または転移の処置のための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項20】

放射線療法と組み合わせて、がん、腫瘍および／または転移を処置するための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項21】

少なくとも１種の抗がん剤と組み合わせて、がん、腫瘍および／または転移を処置するための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項22】

腫瘍が扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、骨、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／またはがんが単球性白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、腸がん、乳がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

さらに少なくとも１種の抗がん剤を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

（ａ）請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる抗がん剤の有効量
の別個のパックからなる、キット。

【請求項25】

少なくとも１種の抗がん剤が、アルキル化剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）−ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＲ（血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連）阻害剤、抗がん抗生物質、およびα放射体から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項26】

少なくとも１種の抗がん剤が、アルキル化剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）−ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＲ（血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連）阻害剤、抗がん抗生物質、およびα放射体から選択される、請求項２４に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
本発明は、特定のイミダゾロニルキノリン化合物ならびにシグナル伝達のキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼによる阻害、調節および／または変調におけるそれらの使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴＭキナーゼに関連する疾患、特にがんの処置のための化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

セリン／トレオニンプロテインキナーゼＡＴＭ（血管拡張性失調症変異キナーゼ）は、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）と同族である触媒ドメインを有するキナーゼのＰＩＫＫファミリーに属する。これらのキナーゼは、多様な重要な細胞機能、例えば細胞成長、細胞増殖、移動、分化、生存および細胞接着に関係する。特に、これらのキナーゼは、細胞周期停止およびＤＮＡ修復プログラム（ＤＤＲ：ＤＮＡ損傷応答）の活性化によってＤＮＡ損傷に対して反応する。ＡＴＭは、ＡＴＭ遺伝子の生成物であり、相同組換えおよび非相同の端々接合（ＮＨＥＪ）によってＤＮＡ二本鎖に対する損傷（ＤＳＢ．二本鎖切断）の修復において重要な役割を果たす。このタイプの二本鎖損傷は、特に細胞毒性である。

【0003】

ヒトにおける腫瘍の定常的な特徴の１つは、それらのゲノム不安定性であり、ここでほとんどのタイプのがんにおけるＤＮＡ修復機構の特定の欠陥は、現在まで知られていない。この不安定性は、化学療法のための治療的出発点を表し、それは、暫くの間主に実行されている。さらに、基本的な遺伝的影響因子が機能の損失を伴って反応を変調させてＤＮＡ二本鎖を損傷する遺伝子の変異に起因し得る少数の症候群がある。

【0004】

これは、血管拡張性失調症を含み、それは欠陥のあるＡＴＭ遺伝子によって引き起こされる。これらのすべての症候群の共通の特徴は、それらが極端な放射線感受性を引き起こすことである（Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177；Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555、参照によってそれらの全体において本明細書中に組み込ませる）。ＡＴＭ欠陥細胞は、ＤＮＡ二本鎖に対して損傷を引き起こす剤および手段に対して相応して感受性であり、それによってＡＴＭががん処置における化学的および放射線感作の魅力的な標的になる。

【0005】

この背景に対して最初に調査された分子カフェインおよびワートマニンは、放射線感作を示し、とりわけＡＴＭの阻害に起因したが、それらは、しかしながら可能な治療的使用にはin vivoで過度に有毒である。ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２の化学的構造から見て、KuDOS Pharmaceuticalsは、最初の有力であり、選択的なＡＴＭ阻害剤を開発した：ＫＵ−５５９３３（２−モルホリノ−６−（チアントレン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン）。これは放射線およびＤＮＡ二本鎖損傷化学療法薬のイオン化に対して増感を促進した（Hickson, I., et al. (2004).Cancer Res 64, 9152-9159、参照によってその全体において本明細書中に組み込ませる）。しかしながら、ＫＵ−５５９３３は、おそらくその高い親油性のために、in vivoでの使用に好適でないと分かった。

【0006】

ＫＵ−５５９３３に基づいて、ＫＵ−６００１９（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（５−（６−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）アセトアミドおよびＫＵ−５５９４０３（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−モルホリノ−４−オキソピラン−２−イル）チオキサンテン−２−イル］アセトアミド）が、基本構造のわずかな修正で開発され、可溶性および有効性を改善することが可能になった。一方、例えば、神経膠芽腫開始細胞を照射のために安全かつ有効にＫＵ−６００１９によって感作することが可能であり、それから、ＫＵ−６００１９が全体の一連の脳腫瘍の放射線増感のために機能することができることが結論付けられたことが、報告された（Vecchio D. et al. (2015), Int. J. Cancer 136: 1445、参照によってその全体において本明細書中に組み込ませる）。

【0007】

キナーゼ、特にＡＴＭキナーゼによるシグナル伝達を有効に阻害、調節および／または変調する小分子の提供が望ましく、本発明の目的である。
このタイプのキナーゼ阻害剤が選択性である、すなわち他のキナーゼに対する活性を有しないかまたは著しく低いことが、さらに望ましい。したがって、オフターゲットの効果または関連する毒性を、低減することができる。

【発明の概要】

【0008】

発明の説明
当該目的は、驚くべきことに、式（Ｉ）

【化1】

【0009】

式中
Ｒ１は、Ａを示し、
Ｒ３は、ＡまたはＨを示し、
Ａは、各場合において独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、

【0010】

Ｈｅｔ^１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、
Ｈａｌ，Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−Ｈｅｔ^２および／もしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ^２は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよく、

【0011】

ＨＥＴは、１、２または３個のＮ原子および任意にＯ原子またはＳ原子を有する５または６員環の芳香族複素環を示し、ここでこの複素環は、骨格のＮ原子に環のＣ原子を介して結合しており、かつここでこの複素環は、非置換であるか、または、互いに独立して：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2、ＣｙＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＳＯ_２−Ｙおよび−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｙからなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの置換基によって置換されていてもよく、かつここでこの複素環は、二環式の１１または１２員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、−ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2、−ＣｙＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＳＯ_２−Ｙ、ａｎｄ−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｙ，からなる群から選択された１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、

【0012】

Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
ＣｙＡは、３、４、５、６、７または８個の環のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹおよび／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換もしくは多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、ならびに
ｐは、０、１、２、３、４、５または６を示し、
ｔは、１、２、３、４、５または６を示す、
で表される化合物、および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物によって達成された。

【0013】

以下により詳細に述べるように、化合物は、原子、例えば、各場合においてＨ、Ｃ、Ｎがまたこれらの原子のより重い同位体を含むように理解されるべきである。これは、特にＨに該当し、ここで重水素を、例によって示すように有利に使用することができる。

【0014】

本発明による化合物は、驚くべきことに、ＡＴＭキナーゼの有力な阻害剤であると分かった。尚より驚くべきことは、他の関連するキナーゼ、例えばｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）キナーゼ、ＰＩＫキナーゼファミリーからのさらなるプロテインキナーゼ（またクラスＩＶ ＰＩ３Ｋとして知られている）についての選択性である。

【0015】

本発明に対する完全な対照において、国際特許出願WO 2010/139731には、当該出願で記載され、クレームされているイミダゾロニルキノリン化合物が好ましくはクラスＩ ＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤であることが開示されている。クラスＩ ＰＩ３キナーゼは、脂質キナーゼである。相応して、実験データは、３ｎＭより低い、すなわち極めて強い阻害までの範囲内のｍＴＯＲについてのＩＣ_５０値を示す。

【0016】

本発明による化合物は、再び、一見して比較的小さく見える構造的差異が生物学的活性に対して重大な影響をいかにして及ぼすかを印象深く確認する。
さらに、本発明による化合物はまた、心臓のイオンチャネル、特にＫｖ１．１１ ｈＥＲＧの頻繁に観察される所望されない阻害の欠如によって識別され、その遮断の結果、生命に危険のある不整脈がもたらされ得る。

【0017】

本発明による化合物は、したがって、がん療法における、例えば欠陥ＤＮＡ二本鎖修復能力を有する腫瘍の場合における単独療法として、または放射線療法もしくは化学療法と組み合わせての、特にがんの処置における放射線または化学増感剤としての、特に好ましくは放射線増感剤としての完全に新たな可能性を開拓する。

【0018】

式（Ｉ）で表される化合物を、したがって、がんの阻害、ならびにがん細胞の抗がん剤および／またはイオン化放射線に対する増感のために使用することができる。本発明はまた、放射線療法および／または抗がん剤、好ましくは放射線療法と組み合わせてのがん、腫瘍および／または転移の処置における、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。

【0019】

本明細書中で、ラジカルＲ１、Ｒ３、Ｙ、Ａ、Ｚ、ＣｙＡ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ＨＥＴおよびＨａｌならびにｐおよびｔは、他に明確に示さない限り、式（Ｉ）の場合において上に示した意味を有する。化合物またはラジカル内の個々の残基の複数の出現の場合において、残基は、他に明確に示さない限り、互いに独立して示した意味を採る。例えば、それらが複数回出現し得るラジカル−ＮＹＹ中の残基ＹＹは、同一であるかまたは異なっているが、好ましくは、他に明確に示さない限り、各場合において互いに独立して本明細書中に示した意味から選択される（例えばメチルおよび／またはエチル）。

【0020】

Ｙの複数の発生の場合において、ラジカルは、あるいはまたＹ’、Ｙ’’、Ｙ’’’およびＹ’’’’によって示され得る。対応する状況は、他の残基または数変数に該当する。それに対応して、処方物「非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、Ａ、．．．および／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換もしくは多置換されているシクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルが前記置換基の１つによって単置換されていてもよいか、または、互いに独立して、前記置換基、シクロアルキルの場合においてはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹおよび／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹから選択された複数の置換基、すなわち、例えば３つの置換基フッ素、塩素、および−ＣＨ_２−ＮＨ_２を有するシクロヘキシルを有してもよいことを意味する。

【0021】

化合物の定義のために本明細書中において使用する用語は、一般に化合物、および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の前述の化合物の説明のための用語は、明細書または特許請求の範囲で他に示さない限り常に以下の意味を有する。

【0022】

用語「非置換」は、ラジカル、基または残基が置換基を担持しないことを意味する。用語「置換」は、ラジカル、基または残基が１つ以上の置換基を担持することを意味する。置換が特定的に上記の式（Ｉ）に関して定義されているある基またはあるラジカルに関して「置換」のみが以下に述べられる場合、他に特定的に示さない限り、この置換が上に述べたものに相当することは、言うまでもない。また、ここで、本発明の意味において、ラジカルがより詳細なその特定なしで「上に述べた意味」の言及によって対応するラジカルについての記載において以前に述べたすべての意味を採り得ることは、言うまでもない。

【0023】

「Ａ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい。「Ａ」は、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、互いに独立して、１、２、３、４または５個のＨ原子は、Ｈａｌ、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩによって置き換えられていてもよい。Ｈａｌがこの関連において様々なハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表すことができることは、言うまでもなく、すなわち、例えば、１個のＨはＦによって置き換えられていてもよく、別のＨはＣｌによって置き換えられていてもよい。

【0024】

極めて特に好ましいのは、Ｃ_１〜４アルキルであり、ここで、互いに独立して、１、２または３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい。このタイプのＣ_１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、最も好ましくはメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。「Ａ」のそれぞれの意味が本発明による式で表されるラジカルにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。

【0025】

「アルキル」は、ここで飽和炭化水素ラジカルを示し、それは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、すなわちＣ_１〜１０アルキルである。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシルである。

【0026】

「Ｚ」は、本明細書中で、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、特にまた２つの二重結合（ジエン）を有していてもよい。好適なアルケニルの例は、ビニル、アリル、プロペニル−（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３；−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_３）、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニルおよびヘキセニル、特に好ましくはアリルである。

【0027】

用語「ＣｙＡ」は、本明細書中で、シクロアルキル、特に３、４、５、６、７または８個の環のＣ原子を有する環状アルキル、すなわちＣ_３〜６シクロアルキルを示し、それは、非置換であるか、あるいは単置換または多置換、例えば、互いに独立して
Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹおよび／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって二置換もしくは三置換されていてもよい。非置換シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。非置換シクロアルキル基、特にシクロプロピルが、ここで好ましい。

【0028】

「Ｈｅｔ^１」は、ここで単環式または二環式の芳香族複素環、すなわち２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子、すなわち少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘタリールまたはヘテロアリールを示し、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、
Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−Ｈｅｔ^２および／もしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2
によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。

【0029】

「Ｈｅｔ^１」は、したがって５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５員環、好ましくは５〜１０員環の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを示し、それは、少なくとも１個、適切な場合また２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子は、同一、異なっていてもよい。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は、互いに独立して０または１であり、ここで少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。窒素原子を含む複素環が、好ましい。

【0030】

「Ｈｅｔ^１」を、さらなる置換とは無関係に、例えば以下から選択することができる：フリル、特に２−または３−フリル、チエニル、特に２−または３−チエニル、ピロリル、特に１−、２−または３−ピロリル、イミダゾリル、特に１−、２−、４−または５−イミダゾリル、ピラゾリル、特に１−、３−、４−または５−ピラゾリル、オキサゾリル、特に２−、４−または５−オキサゾリル、イソオキサゾリル、特に３−、４−または５−イソオキサゾリル、チアゾリル、特に２−、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、特に３−、４−または５−イソチアゾリル、ピリジル、特に２−、３−または４−ピリジル、ここでピリジルおよびピリジニルを本明細書中で同義的に使用し、ピリミジニル、特に２−、４−、５−または６−ピリミジニル、トリアゾリル、特に１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、トリアジニル、テトラゾリル、特に１−または５−テトラゾリル、オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、ピリダジニル、特に３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、特に１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、イソインドリル、特に４−または５−イソインドリル、ベンズイミダゾリル、特に１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、特に１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、ベンゾピラゾリル、特に１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、ベンゾキシアゾリル、特に２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、特に３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、特に２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、キノリル、特に２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、イソキノリル、特に１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、シンノリニル、特に３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、キナゾリニル、特に２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリニル、特に５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、フタラジニル、インドリジニルおよびプテリジニル。

【0031】

結合「−」Ｈｅｔ^１は、それが化学的に適切と見られる限りヘテロアリール基の任意の環要素を介して起こり得、ここでＣ原子を介しての結合が好ましい。二環式の芳香族複素環（アネレートされた(annelated)環）中の２つの環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含む場合、結合は、好ましくはヘテロ原子（単数または複数）を含む環を介して起こる。両方の環に割り当てられるべきである原子を含み、環を形成する原子のいずれもヘテロ原子でない場合、１つの環はヘテロ原子を含まない。Ｈｅｔ１の特に好ましい態様を、以下に述べる。

【0032】

本明細書中の「Ｈｅｔ^２」は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環であり、それは、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい。「Ｈｅｔ^２」は、好ましくは、３、４または５個のＣ原子ならびに１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示す。Ｈｅｔ^２の例は、アジリジニル、オキシラニル、チアラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジチオラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニルおよびアゼパニルである。

【0033】

Ｎを含む単環式の飽和複素環、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが好ましく、ここでこれらは、一般的な定義に従って非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい。非置換アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、好ましい態様の中で計数され、特に好ましくはアゼチジニルおよびピペラジニルである。さらに、テトラヒドロピラニルはまた、好ましい。基−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2中の結合「−」Ｈｅｔ^２は、典型的にはＣ原子を介して起こる。他には、すなわち、例えばＨＥＴの置換基として、結合は、それが化学的に適切と見られる限り複素環式基の任意の環要素を介して起こり得、ここでまたＣ原子を介しての結合も、好ましい。

【0034】

本発明の目的のために、「ＨＥＴ」は、１、２または３個のＮ原子および任意にＯ原子またはＳ原子を有する５または６員環の芳香族複素環を表し、ここでこの複素環は、骨格のＮ原子に環のＣ原子を介して結合し、かつここでこの複素環は、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2、ＣｙＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＳＯ_２−Ｙおよび−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｙからなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの置換基によって置換されていてもよく、かつここでこの複素環は、二環式の１１または１２員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、−ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2、ＣｙＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＳＯ_２−Ｙ、および−（ＣＹ_２）_ｐＳＯ_２−Ｙからなる群から選択された１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。

【0035】

言いかえれば、二環式芳香族複素環の第２の環もまた、対応して置換されていてもよい。第１の態様において、「ＨＥＴ」は、したがって単環式の５または６員環の芳香族複素環であり、第２の態様において、二環式の１１または１２員環の芳香族複素環であり、ここでイミダゾロニルキノリン骨格への結合が単環式ＨＥＴに相当する二環式複素環の環を介して起こることが、理解されるべきである。具体的には、これは、例えばベンズアネレートされた系の場合において、結合が、ヘテロ原子（単数または複数）が１つのみの環に割り当てられる（および第２の環への結合に関係しない）べきである限りは、ヘテロ原子（単数または複数）を含む環を介して起こることを意味する。二環式の１１または１２員環の芳香族複素環において、両方の環は、芳香族である。二環式複素環が全体として１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいという事実は、したがって、全体として複素環のあらゆる所望の場所（すなわち環部分のいずれか１つ上で所望されるように）に配置され得るこれらの置換基に等しい。

【0036】

用語「Ｈａｌ」またはまた「ハロゲン」「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」は、本明細書中でフッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）またはヨウ素（Ｉ）の１個以上の原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、２つ、３つまたは４つの置換基に関し、ここで各置換基を、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味する。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ_３およびＣＦ_３Ｏ）上の置換基である場合、ＦおよびＣｌが、特に好ましい。

【0037】

「ＣＮ」は、シアノおよびまたイソシアノの両方を表すことができ、ここでシアノ（−ＣＮ）の意味が好ましい。
−ＰＯＡＡ、−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯＯＹおよび−ＮＹ−ＣＯＹは、以下の基についての従来の表記法である：

【化2】

指数ｐは、好ましくは０、１、２または３、特に好ましくは０を示す。
指数ｔは、好ましくは１、２、３または４、特に好ましくは２を示す。

【0038】

−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＳＯ_２−Ｙ、および−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｙの例は、したがって以下のものである：
−ＯＹ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａ、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨＦ_２、−Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＹ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＹＹ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＹＹ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２−ＮＨＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＹ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＹ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＹ、−ＯＣＨ_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_２−ＯＡ、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＡ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＡ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ｙ、−Ｏ−ＣＨ_２ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＮＹＹ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡ、−ＮＡＡ、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＹＹ、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＮＨＡ、−ＣＨ_２ＮＡＡ、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＯＹ、−ＣＯＯＡ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＹ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＡＡ、−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＡＡ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＡ。

【0039】

対応して、本発明は、式（Ｉ）で表され、式中前記ラジカルの少なくとも１つが上に示した意味の１つを有する化合物に関する。式（Ｉ）、その副次式またはその上のあらゆる残基の１つの文脈においてより詳細に示していないラジカルは、本発明の目的を達成するために本明細書中に開示したように、式（Ｉ）の場合において示した意味を有することを意図する。これは、前記ラジカルが、すべての好ましい態様を含む本明細書中に記載したようにそれらに割り当てられるすべての意味を、それに限定されずに、かつ別の特定の文脈におけるそれらの出現とは独立して採り得ることを意味する。特に、あるラジカルの各態様を１つ以上の他のラジカルの各態様と組み合わせることができることは、言うまでもない。

【0040】

例示的な態様において：
Ｈｅｔ^１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示し、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹおよび／もしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、

【0041】

ＨＥＴは、１、２または３個のＮ原子および任意にＯ原子またはＳ原子を有する５または６員環の芳香族複素環を示し、ここでこの複素環は、骨格のＮ原子と環のＣ原子を介して結合しており、かつここでこの複素環は、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹもしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2からなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの置換基によって置換されていてもよく、二環式の１１または１２員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、−ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹもしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2
からなる群から選択された１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、

【0042】

Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６を示し、ならびに
ｔは、１、２、３、４、５または６を示す。

【0043】

式（Ｉ）で表され、式中Ｒ３＝Ａである化合物をまた、以下のように描写することができる：

【化3】

式中、基Ａは同一であるかまたは異なる意味を有することができることが、理解されるべきである。

【0044】

式（Ｉ）または（ＩＡ）で表される化合物の好ましい態様において、Ｒ１は、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、特に好ましくはメチルを表す。対応して、本発明は、以下の式（ＩＩ）で表される好ましい化合物：

【化4】

および式中Ｒ３＝Ｈである代替物を提供する。

【0045】

式（Ｉ）または（ＩＡ）および（ＩＩ）で表される化合物の好ましい態様において、Ｒ３は、Ｈまたは、より好ましくは１、２もしくは３個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４または５個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい。Ｒ３は、特に好ましくはメチルを示す。本発明は、したがってまた以下の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物を提供する：

【化5】

【0046】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の各々において、Ｈｅｔ^１は、好ましくは、２、３または４個のＣ原子および１、２または３個のＮ原子を有し、式（Ｉ）を有する化合物において示して定義したように非置換または置換であり得る単環式ヘテロアリールである。Ｈｅｔ^１（示した式の各々において）は、さらに、特に好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、それは、上に定義したように非置換または置換であり得、ここでピラゾリルおよびトリアゾリル、特に１，２，３−トリアゾリルが、特に好ましい。

【0047】

Ｈｅｔ^１は、例えば、非置換であるか、または、好ましくは、互いに独立して以下のもの：Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹおよび−Ｈｅｔ^２から選択された１つもしくは２つの置換基によって置換されている、特に好ましくはアルキル、それは、非置換であるまたはハロゲン、特にＦによって単置換もしくは多置換されていてもよい；−ＯＹ、−ＮＹＹ、ハロゲンおよび−Ｈｅｔ^２、特に好ましくはメチル、エチル、アミノ、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、アゼチジニルであり得、ここでメチルおよびエチルが、特に好ましい。

【0048】

Ｈｅｔ^１（示した式の各々において）は、特に好ましくは、以下のものから選択される：１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル。

【0049】

Ｈｅｔ^１は、極めて好ましくはピラゾリルであり、それは、上に定義したように非置換であるかまたは置換されていてもよく、例えば１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択することができ、ここで１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および特に好ましい。

【0050】

あるいはまた、Ｈｅｔ^１は、好ましくはトリアゾリルであり、それは、上に定義したように非置換であるかまたは置換されていてもよく、例えば２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、特に好ましくは２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択することができる。

【0051】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の各々の１種で表される化合物の他の態様において、Ｈｅｔ^１は、６、７または８個のＣ原子および１、２または３個のＮ原子を有し、上に定義したように非置換または置換であり得る二環式ヘテロアリールであり得る。好ましい置換基は、単環式ヘテロアリールと同様にしてＨａｌ、Ａ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹおよび−Ｈｅｔ^２、特に好ましくはアルキルである。例えば、Ｈｅｔ^１を、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾジアゾリルから選択することができ、それは、式（Ｉ）および上に関して好ましいとして述べたように非置換または置換であり得、好ましくは、例えば２−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。

【0052】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の各々の１種で表される化合物の好ましい態様において、ＨＥＴは、以下の芳香族複素環から選択され、それは、各場合において、上に定義したように非置換または置換であり得る：

【0053】

ＨＥＴは、可能な置換とは無関係に、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびテトラゾリル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル；インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、プリニル、インドジリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ［ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、フロピリジニルおよびチエノピリジニルを示す。

【0054】

ＨＥＴは、特に好ましくは、以下の５または６員環の単環式の芳香族複素環から選択され、それは、各場合において、上に定義したように非置換または置換であり得る：ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル。

【0055】

ＨＥＴについてのこれらの好ましいのはまた、特に、Ｈｅｔ^１、特にピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリル、ならびにベンズイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾジアゾリルからのＨｅｔ^１の選択についての好ましい態様と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物に該当し、それは、各場合において、上に定義したように非置換または置換であり得、例えば１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール４−イル、３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、ならびにとりわけ、および特にまたＨｅｔ^１がピラゾリルを表す態様、それは、上に定義したように非置換または置換であり得、例えば１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択することができる。

【0056】

ＨＥＴに関する可能な置換基の中で、好ましいのは、以下のものである：Ｈａｌ、特にＦ、Ｃｌ；Ａ、特にメチル、エチル、プロピル；Ｈｅｔ^２、特にアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル；ＣＮ；−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＨ、好ましくは、各場合において式中ｐ＝０、１、２、３；
−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＺ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｈｅｔ^２、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＡ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＡ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＨＡ、ＣｙＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ｙ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ｙ、−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＳＯ_２−Ａ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ａ

【0057】

例えば、芳香族複素環ＨＥＴは、一般に、および特に好ましい態様、例えばピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリルは、各場合において１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、それらは、互いに独立して以下のものからなる群から選択される：Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＮ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３）、２−メチルアミノ−エトキシ、１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ、トリデューテリオメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニルメトキシ、メチルスルホニル、シクロプロピル、アリルオキシ、ピペラジニル、およびアゼチジニルオキシ。非置換、単置換または二置換が、好ましい。

【0058】

ＨＥＴの好ましい態様は、非置換または置換ピリジニル、例えば単置換または二置換ピリジニルである。単置換ピリジニルは、好ましくはピリジン環の３位において置換され、２または４位を介して結合しており、二置換ピリジニルは、好ましくはピリジン環の３および５位において置換され、２または４位を介して結合している。この好ましい態様を、有利には、Ｈｅｔ^１の好ましい態様、特に、Ｈｅｔ^１が非置換もしくは置換ピラゾリルまたは、代替的に非置換もしくは置換トリアゾリルである好ましい態様と、および特に上述の特に好ましい態様と組み合わせることができる。

【0059】

他の好ましい態様において、ＨＥＴは、非置換、しかし好ましくは単置換または二置換ピラゾールである。この態様をまた、有利には、Ｈｅｔ^１の好ましい態様、特に、Ｈｅｔ^１が非置換もしくは置換ピラゾリルまたは、あるいは代替的に非置換もしくは置換トリアゾリルである好ましい態様と、および特に上述の特に好ましい態様と組み合わせることができる。

【0060】

さらなる好ましい態様において、ＨＥＴは、非置換、しかし好ましくは単置換ピリミジンであり、ここでピリミジンは、好ましくは５位において置換され、２または４位を介して結合している。この態様をまた、有利には、Ｈｅｔ^１の好ましい態様、特に、Ｈｅｔ^１が非置換もしくは置換ピラゾリルまたは、代替的に非置換もしくは置換トリアゾリルである好ましい態様と、および特に上述の特に好ましい態様と組み合わせることができる。

【0061】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の各々の１つの好ましい態様において、ＨＥＴを、例えば、以下の５または６員環の単環式の芳香族複素環から選択することができる：ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−アリルオキシ−３−フルオロピリジン−２−イル、５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル、３−シクロプロピルピリジン−４−イル、３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−４−イル、５−ジフルオロメトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル、５−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−（１−メチルアゼチジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチルスルホニルメトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチルスルホニルピリジン−２−イル ３−フルオロ−５−（２−メチルアミノエトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３−エチルピリジン−４−イル、３−エチル−５−フルオロピリジン−４−イル、３−エチル−５−メチルピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−４−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、３−シアノピリジン−４−イル、３−シアノピリジン−６−イル、３−シアノ−５−フルオロピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−２−イル、５−フルオロ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−６−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フルオロ−１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル。

【0062】

特に好ましいのは、以下のものである：５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−４−イル、５−ジフルオロメトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル、５−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチルスルホニルメトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３−エチルピリジン−４−イル、３−エチル−５−フルオロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−メチルチアゾール−４−イル。

【0063】

前述の５または６員環の単環式の芳香環または複素環についての好ましいのはまた、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物に該当し、Ｈｅｔ^１についての好ましい態様と組み合わせ、特にピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからのＨｅｔ^１の選択、それは、上に定義したように非置換または置換であり得、および特に、および特にまたＨｅｔ^１がピラゾリルを表す態様に、それは、上に定義したように非置換または置換であり得、例えば明示的に上に述べた例から選択することができる。それらはまた、特に、Ｈｅｔ^１がトリアゾリルを表し、例えば明示的に上に述べた例から選択することができる態様に該当する。

【0064】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の各々の１つの他の例示的な態様において、ＨＥＴを、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルおよびキノリニルから選択することができ、それは、各場合において、化合物（Ｉ）について、および特に単環式の好ましい態様について述べたように非置換または置換であり得る。例は、各場合において、特にまた上に述べたＨｅｔ^１の好ましい態様の１つと組み合わせて各場合において、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルまたは５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルである。

【0065】

極めて特に好ましいのは、以下に表１に示す化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む遊離形態である。

【0066】

【表1-1】

【0067】

【表1-2】

【0068】

【表1-3】

【0069】

【表1-4】

【0070】

【表1-5】

【0071】

【表1-6】

【0072】

【表1-7】

【0073】

【表1-8】

【0074】

【表1-9】

【0075】

【表1-10】

【0076】

【表1-11】

【0077】

【表1-12】

【0078】

【表1-13】

【0079】

【表1-14】

【0080】

【表1-15】

【0081】

【表1-16】

【0082】

【表1-17】

【0083】

【表1-18】

【0084】

【表1-19】

【0085】

【表1-20】

【0086】

【表1-21】

【0087】

【表1-22】

【0088】

【表1-23】

【0089】

【表1-24】

【0090】

【表1-25】

【0091】

【表1-26】

【0092】

【表1-27】

【0093】

上記の好ましい化合物の文脈において開示したＲ１、Ｒ３、ＨＥＴおよびＨｅｔ１についての意味の各々はまた、分子の基本的構造の別の置換とは無関係に、すなわち、各場合において互いに独立してＲ１、Ｒ３、ＨＥＴおよびＨｅｔ１の可能な意味として、対応するラジカルの好ましい意味と見なされるべきである。

【0094】

製造
式（Ｉ）で表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、文献（例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているように、自体知られている方法によって、かつ／または当業者に知られており、公知で且つ前記反応に適している反応条件下で製造する。ここでより詳細に述べない自体知られている変形をまた、使用することができる。本発明による化合物を、例１〜１３において詳細に記載した合成によって、またはそれと同様にして、出発物質の好適な選択または適合を通じて製造することができる。本発明によるほとんどの化合物について、例１に記載した合成を、好適に修正し、したがって同様に使用することができる。対応する合成において使用することができるアミン誘導体およびボロン酸エステルまたは類似体を、以下にスキーム４において要約する。さらに、開示WO 2010/139731をまた参照し、それを、その全範囲において本開示中に参照によって包含させるべきである。

【0095】

反応混合物のプロセスおよびその後のワークアップを、基本的にバッチ反応として、または連続的な反応手順において行うことができる。連続的な反応手順は、例えば、連続的攪拌タンク反応器、撹拌タンクカスケード、ループまたはクロスフロー反応器、フロー管中の、またはマイクロリアクター中の反応を含む。反応混合物を、任意に、所要に応じて、固相、クロマトグラフィー、不混和性相間の分離（例えば抽出）、固体支持体上への吸着、溶媒および／または共沸混合物からの蒸留、選択的蒸留、昇華、結晶、同時結晶(co-crystallisation)によるろ過によって、または膜上のナノろ過によってワークアップする。

【0096】

出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。所望により、出発物質を、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらを本発明による化合物にさらに変換することによりin situで生成することができる。反応を段階的に行うことが、同様に可能である。

【0097】

薬学的に使用可能な形態
本発明の目的のために、本発明による化合物を、それらがまた薬学的に使用可能な誘導体、塩、水和物を含む溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学的に活性な形態（例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体）を含むように定義する。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における使用に関する。それらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。

【0098】

化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力によって生成する不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。

【0099】

薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩および当該化合物のいわゆる前駆体またはプロドラッグを意味するものと解釈される。プロドラッグまたは前駆体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解釈され、それは、有機体中で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を生成する。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。in vivoで生物活性剤に変換され得るあらゆる化合物、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の意味における前駆体である。本発明による化合物のin vivo代謝から生じるあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の意味における代謝産物である。

【0100】

本発明による前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、様々な有機および無機酸および塩基から当該分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態にあるこれらの化合物の使用を包含する。本発明による化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分は、従来の方法によって製造される。化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生成することにより形成することができる。かかる塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

【0101】

塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、ならびにその後の蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成するもの、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびその対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩など）である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、本発明による化合物の単離および／または精製のために使用することができる。

【0102】

上に述べたものに関して、本関連における表現「薬学的に使用可能な塩」またはまた「薬学的に許容し得る塩」は、特に、当該化合物のこの塩形態がその遊離形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合、その塩の１種の形態にある本発明による化合物を意味するものと解釈されるべきであることが、明らかであり得る。当該化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この化合物に所望の薬物動態学的特性を初めて供給し得、さらに身体中のその治療的効能に関して当該化合物の薬力学に対して正の影響を及ぼすことができる。

【0103】

本発明による化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し得る。それらは、したがってラセミ体または光学的に活性な形態において存在することができる。式Ｉで表される化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体において使用することができる。

【0104】

原子が通常の天然に存在する原子質量または質量数と異なり得る原子質量または質量数を有することができることは、一般に知られている。商業的に入手でき、本発明による化合物中に既知の方法によって組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌである。より重い同位体、特に重水素（^２Ｈ）の本発明による化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝的安定性の中にそれらの根源を有する治療的利点を有する。より高い代謝的安定性の結果、直接増加したin vivo半減期がもたらされ、それによって、より低い投薬が可能になる。

【0105】

本発明による化合物において使用する原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義は、したがってまたこれらの原子のより重い同位体に関する。
特に好ましいのは、本発明において、水素（^１Ｈ）の代わりのＤ（重水素、^２Ｈ）の使用である。重水素を、本発明による化合物中に、例えば、ＨＥＴ、例えばトリデューテリオメチルまたはトリデューテリオメトキシ上の好適な置換基によって組み込むことができる。

【0106】

使用
驚くべきことに、本発明による化合物がプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの特定の阻害に影響することが見出された。それに対応して、本発明は、本発明による化合物から選択されるＡＴＭ阻害剤を提供する。

【0107】

本明細書中に提示した本発明の一部として、新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン化合物が、初めて提供された。本発明による化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼを親密に、かつ／または選択的にコントロールする。式（Ｉ）で表される化合物およびその誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造コストおよび容易な取り扱いによって識別される。かかる特性は、再現可能な作用のモードおよび対応する標的の構造との信頼性があり、安全な相互作用についての根拠を形成する。本発明はまた、本２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン誘導体のセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼのシグナリングカスケードの阻害、調節および／または変調のための使用を含み、したがって研究および／または診断学のための新規なツールを提供する。

【0108】

本発明は、したがってさらに、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの阻害のための使用に関する。用語「阻害」は、後者が認識、結合および遮断が可能になるように標的分子と相互作用することができるという点で本発明による特定の化合物の作用に基づく活性のあらゆる低減に関する。当該化合物は、ＡＴＭキナーゼへの高い親和性によって識別され、キナーゼ活性の信頼可能な結合および好ましくは完全な遮断を確実にする。当該化合物は、さらに極めて選択的であり、したがってＡＴＭキナーゼの排他的かつ直接的な認識を可能にする。用語「認識」は、ここで、化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有または非共有結合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン引力、水素結合、リガンド／受容体相互作用、ヌクレオチドの塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用に関する。

【0109】

本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭの活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の処置において使用するのに適している。

【0110】

本発明は、医薬として使用するための、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0111】

本発明は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の処置において使用するための、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を開示する。

【0112】

本発明は、したがってまた、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の処置における使用のための、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。本発明は、対応してまた、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の処置のための医薬の調製のための、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の使用に関する。言いかえれば、本発明はまた、ＡＴＭキナーゼの阻害によって影響される疾患の処置における使用のための、本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を開示する。

【0113】

対応するシグナリング経路の識別のために、および様々なシグナリング経路間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデル系が開発されており、例えば細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783)および遺伝子導入動物のモデル(White et al. (2001) Oncogene 20: 7064)である。シグナリングカスケードのある段階を決定するために、相互作用する化合物を、シグナルを変調させるために使用することができる(Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95)。さらに、本発明による化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的な疾患におけるキナーゼ依存性シグナリング経路を試験するための試薬として使用することができる。ここで議論するように、これらのシグナリング経路は、様々な疾患のために適切である。したがって、本発明による化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＡＴＭキナーゼによる関与を伴うシグナリング経路に依存性である疾患の予防、療法および／または進行制御において有用である。

【0114】

本発明はまた、がん、腫瘍および／または転移の処置において使用するための、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、正確にこれらの使用のための医薬の調製におけるそれらの使用に関する。

【0115】

腫瘍は、特に、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／またはがんは、単球性白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、腸がん、乳がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。

【0116】

本発明はさらに、好ましくはがんおよび／または腫瘍、好ましくは上に述べたがんまたは腫瘍のタイプの処置において使用するための医薬の調製方法であって、以下のこと：
ｉ．本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体が、ＡＴＭキナーゼの活性の５０％阻害を達成する、５００ｎＭまたはそれ以下、好ましくは１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ以下である濃度の決定、ならびに
ｉｉ．化合物を含む医薬組成物の調製
を含む、前記方法に関する。

【0117】

ＡＴＭキナーゼの活性の５０％阻害の決定を、好ましくは、ここで、本明細書中に記載したアッセイの補助によって行う（ＩＣ５０ ＡＴＭ）。
本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、老化プロセスの遅延における使用に好適であり得、ここで遅延させることは、処置する宿主または細胞の寿命、その細胞培養、組織または器官の、対応する正の、もしくは負の対照および／または統計との比較を参照して生じる。

【0118】

本発明はさらに、がん、腫瘍および／または転移の処置のための方法であって、本発明による少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効な量を処置するべき対象に投与する、前記方法を教示する。本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。当該当業者が本発明による化合物を投与することができ、それを当然また本発明による医薬組成物として、様々な用量において有機体、特にヒト患者に使用することができることは、ここで当業者に知られている。有効量および投与のタイプは、当業者によって常習的な実験によって決定され得る。それが適切と見られる場合、本発明およびその態様の前の教示は有効であり、限定されずに処置方法に適用することができる。

【0119】

本発明による化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、特に細胞増殖および移動の阻害の視点で、前記臨床像の場合におけるのみならず、同様にＡＴＭシグナリングカスケードとの関連におけるすべての疾患の診断および療法においても有効である。

【0120】

さらに、本発明による阻害剤を、レトロウイルス統合の抑制によるレトロウイルス疾患の処置において使用することができる(R. Daniel (1999) Science 284: 644)。最後に、本発明による阻害剤を、免疫変調剤およびテロメア維持の変調剤として使用することができる。

【0121】

本発明はさらに、本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の、プロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼのin vitroでの阻害のための使用に関する。

【0122】

本発明による化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＡＴＭキナーゼの阻害のための前記使用を、in vitroまたはin vivoモデルにおいて行うことができる。本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitroで試験することにより決定することができる。典型的には、細胞の培養を、本発明による化合物と共に、様々な濃度で、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは細胞増殖、細胞成長力もしくは移動を阻害することを可能にするのに十分である期間にわたって、通常約１時間〜１週間インキュベートする。

【0123】

in vitroで試験するために、生検試料からの培養した細胞を、使用することができる。処理後に残留する細胞の量を、次に決定する。in vitroでの使用は、特に、がん、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または病原性の老化プロセスに苦しんでいる哺乳動物種の試料において起こる。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、しかしまたげっ歯動物（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する実験的調査のために興味深い。

【0124】

複数の特定の化合物の試験によって、患者の処置のために最も好適であると見られる化合物または活性化合物の選択が可能になる。選択した化合物のin vivo用量を、有利には、in vitroデータを考慮してキナーゼの感受性および／または患者の疾患の重篤度に整合させ、その結果治療効果は顕著に上昇する。用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療量は、典型的には、標的組織における所望されない細胞集団を縮小するのに十分であり、一方患者のバイアビリティを維持する。

【0125】

処置のための医薬の調製として、またはそのための化合物の使用に関する本明細書中に開示した本発明およびその態様の教示は、有効であり、それが適切と見られる場合、限定されずにキナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に適用することができる。

【0126】

処理を、一般に、相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的にもはや所望されない細胞が身体において検出されなくなるまで継続することができる。このタイプの試験において、本発明による化合物は、阻害効果を示し、引き起こし、それは、通常好適な範囲における、好ましくはマイクロモル範囲における、およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ_５０値によって立証される。キナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭより低い、好ましくは０．５μＭに等しいかまたはそれより低い、特に好ましくは０．１μＭ、０．０５μＭまたは０．００１μＭより低い場合に５０％の程度まで阻害される。この濃度は、ＩＣ_５０値と称され、好ましくは本明細書中に記載したアッセイの補助によって決定される（ＩＣ５０ ＡＴＭ）。通常の命名法に従って、「μＭ」は、リットル当たりミクロモルを表し、「ｎＭ」は、リットル当たりナノモルを表す。

【0127】

アッセイ
本発明による化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づいたアッセイにおいて例証され得る有利な生物学的活性を示す。

【0128】

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知である手法である。基質、例えばヒストン(Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための総括的な試験系は、文献(Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535)に記載されている。様々なアッセイ系が、キナーゼ阻害剤の識別のために利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、ＡＴＰを使用して測定する。阻害化合物の存在において、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能でない。さらに、均質時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として有用である(Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191)。他の非放射性ＥＬＩＳＡ方法は、特異的なホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合を、化学発光によって、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して検出することができる。

【0129】

本発明の目的のために、ＡＴＭの活性の阻害を、好ましくは、以下のアッセイの補助によって決定する：
ＡＴＭキナーゼアッセイ−ＡＴＭ阻害（ＩＣ５０ ＡＴＭ）の決定：
ＩＣ_５０値を、生化学的ＡＴＭキナーゼアッセイの補助によって決定した。アッセイは、２つのステップからなる：酵素反応および検出ステップ。第１に、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異）タンパク質および試験物質を、異なる濃度で、基質タンパク質ｐ５３およびＡＴＰを加えてインキュベートする。ＡＴＭは、アミノ酸Ｓ１５で含むいくつかの位置でｐ５３のリン酸化を媒介する。リン酸化されたｐ５３の量を、特定の抗体およびＴＲ−ＦＲＥＴ手法の補助で決定する。酵素的ＡＴＭアッセイを、ＴＲ−ＦＲＥＴ(HTRF^TM, Cisbio Bioassays)に基づく３８４ウェルアッセイとして行う。

【0130】

第１のステップにおいて、精製したヒト組換えＡＴＭ（ヒトＡＴＭ、全長、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤNＭ＿００００５１、哺乳動物細胞系中で発現）を、負の、または中性の対照として様々な濃度での、および試験物質のないＡＴＭ阻害剤で１５分間アッセイ緩衝液中でインキュベートする。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇ（ＣＨ_３ＣＯＯ）_２、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、０、１％のＢＳＡおよび０、０１％のＢｒｉｊ（登録商標）３５、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む。試験物質溶液を、マイクロタイタープレート中に、ＥＣＨＯ ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して分配した。

【0131】

第２のステップにおいて、精製したヒト組換えのｃｍｙｃで標識したｐ５３（ヒトｐ５３、全長、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ ＢＣ００３５９６、Ｓｆ２１昆虫細胞中で発現）およびＡＴＰを加え、反応混合物を２２℃で３０〜３５分間インキュベートする。薬理学的に適切なアッセイ容積は、５μｌである。反応混合物のインキュベーション中のアッセイにおける最終濃度は、０．３〜０．４ｎＭ ＡＴＭ、５０〜７５ｎＭ ｐ５３および１０μＭ ＡＴＰである。酵素反応を、ＥＤＴＡの添加によって停止する。ＡＴＰの存在におけるＡＴＭで媒介した反応の結果としてのリン酸化されたｐ５３の生成を、特定の抗体によって検出し［供与体としてのフルオロホレン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅｎｅ）ユウロピウム（Ｅｕ）および受容体としてのｄ２で標識した（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）］、それによってＦＲＥＴが可能になる。２μｌの抗体含有停止溶液（１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１２５ｍＭのＥＤＴＡ、３０ｍＭの塩化ナトリウム、３００ｍＭのフッ化カリウム、０．１００６％のＴｗｅｅｎ−２０、０．００５％のＢｒｉｊ（登録商標）３５、０．２１ｎＭの抗ホスホ−ｐ５３（ｓｅｒ１５）−Ｅｕ抗体および１５ｎＭの抗ｃｍｙｃ−ｄ２抗体）を、反応混合物に加える。

【0132】

インキュベーションの後に、通常２時間（１．５〜１５ｈ）、シグナル発生のために、プレートを、プレートリーダ（ＥｎＶｉｓｉｏｎ， ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で、ＴＲＦモードを使用して（およびレーザー励起を伴って）分析する。３４０ｎｍの波長での供与体ユウロピウムの励起の後に、６６５ｎｍでの受容体ｄ２およびまた６１５ｎｍでの供与体Ｅｕの両方の発光した蛍光を、測定する。リン酸化されたｐ５３の量は、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍで発光した光、すなわち相対的な蛍光単位（ＲＦＵ）の量の商に正比例する。測定データを、Genedata Screenerソフトウェアによって加工した。ＩＣ_５０決定を、特に、用量／作用曲線をデータポイントに非線形回帰アッセイによって適合させることにより行う。

【0133】

ＩＣ_５０＝最大半量阻害濃度ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝均一時間分解蛍光
ＨＥＰＥＳ＝２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）エタンスルホン酸Ｍｇ（ＣＨ_３ＣＯＯ）_２＝酢酸マグネシウム
ＭｎＣｌ_２＝塩化マンガン（ＩＩ）
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＴＲＦ＝時間分解蛍光

【0134】

本発明による物質の細胞環境中での活性を、以下のアッセイの補助によって決定することができる：
細胞ｐＣＨＫ２アッセイ：
アミノ酸トレオニン６８でのプロテインキナーゼＣＨＫ２のリン酸化を阻害する物質の識別のために、免疫蛍光法に基づいた「高含量」分析アッセイを、ＨＣＴ１１６細胞中で使用した。

【0135】

ヒト結腸がん細胞系ＨＣＴ１１６中のＣＨＫ２（ホスホ−Ｔｈｒ６８）のブレオマイシン誘発リン酸化の阻害剤の識別のためのin vitroの細胞に基づいた免疫蛍光法アッセイ：
ＨＣＴ１１６細胞を、定義された細胞密度において、培養培地（ＤＭＥＭ高グルコース、２ｍＭのGlutaMax、１ｍＭのピルビン酸Ｎａ、１０％のＦＣＳ）中の３８４ウェルプレート中に播種し、３７℃および１０％のＣＯ_２で一晩インキュベートした。翌日、試験物質を、定義された濃度範囲（１ｎＭ〜３０μＭ）において１０μＭブレオマイシンと組み合わせて加え、ここで溶媒ＤＭＳＯの濃度を、０．５％で一定に保持する。３７℃および１０％のＣＯ_２での４時間にわたるインキュベーションの後、細胞を固定し（５ｍｉｎ、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒド）、透過性にし（１０ｍｉｎ、ＰＢＳ中の０．２％のTriton X100）、および非特異性結合部位の遮断（１０％のヤギ血清、ＰＢＳ中の１％のＢＳＡ）の後、４℃で一晩、特異的な抗ｐＣＨＫ２抗体（細胞シグナリング＃２６６１）と共にインキュベートした。

【0136】

ｐＣＨＫ２（Ｔｈｒ６８）を、Alexa488で標識した二次的抗ウサギＩｇＧ抗体を使用して決定する。ＤＮＡのプロピジウムヨージドでの平行する染色によって、細胞計数の決定が可能になる。ｐＣＨＫ２シグナルを、高含量イメージャー(Molecular Devices IMX Ultra)および機器に属するMetaXpressソフトウェアを使用して、自動画像解析を使用して検出する。定義された背景の上のｐＣＨＫ２シグナルを有する細胞核の数を、決定する。

【0137】

さらに、他のキナーゼの効果、特に阻害およびしたがって本発明による化合物の選択性を、以下のアッセイの補助によって決定することができる：
ｍＴＯＲ（ヒト）
ｍＴＯＲ（ヒト）を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のTween 20、２ｍｇ／ｍｌの基質、３ｍＭのＭｎＣｌ_２および［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要に応じて濃度）と共にインキュベートした。当該反応を、ＭｇＡＴＰ溶液の添加によって開始した。４０分間の室温でのインキュベーションの後、反応を、３％リン酸の添加によって停止した。１０μｌの反応溶液を、次にＰ３０フィルターマット上に滴で移送し、７５ｍＭリン酸で５分間３回およびメタノールで１回洗浄し、乾燥し、液体シンチレーション計数によって評価した。

【0138】

ＰＩ３Ｋ ｐ１１０α／ｐ８５α（ヒト）、非放射性アッセイ
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０α／ｐ８５α（ヒト）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸およびＭｇＡＴＰ（所要に応じて濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、ＭｇＡＴＰ溶液の添加によって開始した。４０分間の室温でのインキュベーションの後、反応を、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴで標識したＧＲＰ１ ＰＨドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって読み取り、対応するシグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）によって評価した。

【0139】

ＰＩ３Ｋ ｐ１１０β／ｐ８５α（ヒト）、非放射性アッセイ
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０β／ｐ８５α（ヒト）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸およびＭｇＡＴＰ（所要に応じて濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、ＭｇＡＴＰ溶液の添加によって開始した。室温での３０分のインキュベーション時間の後、反応を、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴで標識したＧＲＰ１ ＰＨドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって読み取り、対応するシグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）によって評価した。

【0140】

ＰＩ３Ｋ ｐ１１０δ／ｐ８５α（ヒト）、非放射性アッセイ
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０δ／ｐ８５α（ヒト）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸およびＭｇＡＴＰ（所要に応じて濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、ＭｇＡＴＰ溶液の添加によって開始した。室温での３０分のインキュベーション時間の後、反応を、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴで標識したＧＲＰ１ ＰＨドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって読み取り、対応するシグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）によって評価した。

【0141】

ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）（ヒト）、非放射性アッセイ
ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）（ヒト）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸およびＭｇＡＴＰ（所要に応じて濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、ＭｇＡＴＰ溶液の添加によって開始した。室温での３０分のインキュベーション時間の後、反応を、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴで標識したＧＲＰ１ ＰＨドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって読み取り、対応するシグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）によって評価した。

【0142】

ＭｇＡＴＰ＝マグネシウム５’−Ｏ−［ヒドロキシ（｛［（ヒドロキシホスフィナト）オキシ］ホスフィナト｝オキシ）ホスホリル］アデノシン
ＭｇＣｌ_２＝二塩化マグネシウム
ＥＧＴＡ＝エチレングリコールビス（アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
Tween 20＝ポリソルベート２０

【0143】

医薬／医薬組成物
本発明はまた、本発明による少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む薬物または医薬に関する。

【0144】

本発明はさらに、任意に少なくとも１種の薬学的に耐容されるアジュバントまたは任意に賦形剤および／もしくはアジュバントと一緒の、有効量の本発明による少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／もしくはその立体異性体の１種、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬組成物に関する。

【0145】

「薬物」、「医薬」および「医薬組成物」または、「医薬製剤」は、少なくとも一時的に、好ましくはがん、腫瘍および／または転移の結果として、患者有機体の全体的な状態または個々の部分の状態の病原性変性を示す患者の予防、療法、進行制御または後処置において使用することができるあらゆる組成物を意味するものと解釈されるべきである。

【0146】

本発明による化合物の保護的または治療的作用を増大させるために、薬学的に耐容されるアジュバントを加えることができる。本発明の目的のために、本発明による化合物での効果を促進、増強または修正するあらゆる物質は、「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えばアルミニウム化合物、例えば水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ、ＭＦ ５９、ホスファチビルコリン(phosphatdibylcholine)、スクワレンまたはポリオールである。フロイント完全アジュバント中の卵アルブミンの同時適用によって、同様に増大した細胞性免疫が引き起こされ、したがって生成した抗体を中和する作用が支持され得る。さらに、免疫刺激特性を有するか、または例えばサイトカインのようにアジュバント効果を有するタンパク質をコード化するＤＮＡを、平行して、または構成物において適用することができる。

【0147】

医薬組成物の細胞または有機体中への導入を、本発明において、キナーゼが組成物中に存在する化合物と接触することを可能にし、その結果応答が誘発されるあらゆる方法において行うことができる。本発明の医薬組成物を、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、膣内に、直腸内に、肺内に、腸内に、および／または非経口的に投与することができる。選択した投与のタイプは、徴候、投与するべき用量、個々に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、様々なタイプの投与によって、部位特異的療法が促進され、それによって副作用が最小限になり、活性化合物用量が減少する。極めて特に好ましい注射は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内注射である。投与を、例えば、いわゆる接種銃の補助で、または注射器によって行うことができる。物質を有機体、好ましくはヒト患者によって吸入されるエアゾールとして提供することがまた、可能である。

【0148】

医薬組成物の投与形態を、従来の固体もしくは液体賦形剤および／または希釈剤、ならびに好適な投薬、および自体知られている方法における所望のタイプの投与に対応して通常使用する補助剤を使用して製造する。したがって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的に本発明による医薬組成物の一部を形成することができ、ここで単回投与を製造するために活性化合物と組み合わせる賦形剤材料の量は、処置するべき個体および投与のタイプに依存して変化する。これらの薬学的に耐容される添加剤は、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠剤コーティング、風味剤、染料、防腐剤、調整剤などを含む。

【0149】

このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプンなど、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。医薬製剤は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、シロップ、果汁、ドロップ、溶液、分散系、懸濁液、坐剤、エマルジョン、移植片、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、血清、油、スプレー、エアゾール、接着剤、硬膏剤または包帯の形態であり得る。

【0150】

製造する経口投与形態は、好ましくは、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、シロップ、果汁、ドロップ、溶液、分散系または懸濁液である−デポー形態として含む。さらに、非経口医薬形態、例えば坐剤、懸濁液、エマルジョン、移植片または溶液、好ましくは油性または水溶液を、考慮するべきである。

【0151】

局所適用のために、医薬活性化合物を、従来の方式において、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル、例えば微結晶性セルロース、および任意にさらなる補助剤、例えば保湿剤と共に処方して、固体処方物を得、それを皮膚に適用することができ、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、散剤もしくはエマルジョン、または液体処方物を得、それを皮膚に適用することができ、例えば溶液、懸濁液、ローション、血清、油、スプレーまたはエアゾールである。

【0152】

医薬組成物は、好ましくは注射溶液の形態にある。注射溶液の調製のために、水性溶媒、例えば蒸留水または生理的食塩水溶液を使用することができ、ここで後者は、酸および塩基付加塩を含む。医薬組成物はまた、固体組成物の形態、例えば凍結乾燥状態にあり得、次に使用の前に溶解剤、例えば蒸留水の添加によって製造する。当業者は、凍結乾燥物の調製の基本的原理を熟知している。

【0153】

活性化合物の処方物中での濃度は、０．１〜１００重量パーセントであり得る。医薬組成物が活性化合物として有効量の化合物を薬学的に耐容される補助剤と一緒に含むことは、重大である。用語「有効量」または「有効用量」を、本明細書中で交換可能に使用し、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病理学的変化に対して予防的に、または治療的に関連する作用を有する医薬活性化合物の量を示す。「予防的作用」は、個々の典型の移入の後の疾患またはさらに病原体での感染の激増を、その後の伝播が大幅に低減されるかまたはそれがさらに完全に非活性化されるように防止する。「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の増大を含む。

【0154】

予防は、特に個体が前述の疾患の発症のための素因、例えば家族歴、遺伝子欠陥または最近乗り切った疾患を有する場合には望ましい。「治療的に関連する作用」は、部分的に、もしくは完全に、１種、１種より多い、もしくはすべての疾患症状から解放するか、または１種、１種より多い、もしくはすべての生理学的もしくは生化学的パラメーターの部分的な、もしくは完全な逆転をもたらし、それは、正常な状態への疾患または病理学的変化に関係するかまたは結果的に伴う。進行制御をまた、化合物を、例えば疾患の症状を完全に解消するためにある時間間隔で投与する場合に、治療的処置の１つのタイプであると解釈する。本発明による化合物の投与についてのそれぞれの用量または用量範囲は、生物学的または医学的応答の誘発の所望される予防的または治療的効果を達成するのに十分大きい。

【0155】

一般に、用量は、患者の年齢、構成および性別と共に変化し、疾患の重篤度を考慮するだろう。投与の特定の用量、頻度および継続時間がさらに多様な因子、例えば化合物の標的および結合能力、処置するべき個体の食性、投与のタイプ、排せつ速度および他の薬物との組み合わせに依存することは、言うまでもない。個々の用量を、原因疾患に関して、およびまたあらゆる合併症の発生に関して調整することができる。正確な用量は、当業者によって、既知の手段および方法を使用して確立され得る。本発明のこの教示は有効であり、それが適切であると見られる限り限定されずに本発明による化合物を含む医薬組成物に適用することができる。

【0156】

本発明の態様において、化合物を、投薬単位当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの用量において投与する。一日量は、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。

【0157】

細胞プロセスを二本鎖ＤＮＡの修復によって調節するそれらの驚異的に強く、かつ／または選択的なキナーゼ阻害、特にＡＴＭキナーゼの阻害のために、本発明の化合物を、有利に低い用量において投与することができ、一方それらは、より強力でないかまたはより選択的でない阻害剤と比較して同様であるかまたはさらに優れた生物学的効能を達成する。低下した用量は、典型的には低下した医学的副作用に関係している。さらに、高度に選択的な阻害は、一般にまた所望されない副作用の低減において反映される。

【0158】

医薬または医薬処方物のすべての前記の、およびさらなる構成要素または構成成分は、当業者が熟知しており、常習的な実験において本発明による教示についての特別の処方を受けてもよい。

【0159】

併用療法
本発明による化合物を含む医薬および医薬組成物、ならびにキナーゼ媒介障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、ヒトおよび動物における症状の直接的かつ即時の寛解の達成を可能にする広範囲の療法のための高度に有望なアプローチである。これは、上に概説したように単独療法として、または他の療法、例えば化学療法もしくは放射線療法と組み合わせて、重篤な疾患、例えばがんの有効な対抗のために特に有利である。ＡＴＭのＤＮＡ修復プロセスにおける重要な関与およびＡＴＭキナーゼ欠乏によって哺乳動物細胞がより放射線感受性になることが可能になるという証拠によって、好ましくはＤＮＡ二本鎖損傷に向けて、放射線療法および／または化学療法による例えば固形がん腫瘍の処置の一部としてＡＴＭに特異的な阻害剤の治療的使用が、可能になる。

【0160】

医学的作用を支持するために、医薬組成物は、対応して、本発明の態様において、また１種以上のさらなる活性化合物、例えば抗がん剤を含んでもよく、ここで同時の、または連続的な投与が考えられる。本発明による医薬組成物の治療的作用は、例えば、キナーゼ阻害または用量の低減によって低減されるこれらの医薬の副作用の数によってより良好な作用を有するある抗がん剤にあり得る。対応して、本発明による化合物を、他の活性化合物、抗がん剤を含む、と組み合わせて投与することができる。

【0161】

本発明の好ましい態様において、本発明による医薬組成物を、抗がん剤と組み合わせるか、またはそれを含む。対応して、本発明はまた、少なくとも１種の抗がん剤と組み合わせてがん、腫瘍および／または転移の処置において使用するための、本発明による化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体に関する。
本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんの処置の目的のためにがん、腫瘍および／または転移を有する患者に投与するあらゆる剤に関する。

【0162】

抗がん剤は、特に好ましくは、サイトカイン、ケモカイン、プロアポトーシス剤、インターフェロン、放射性化合物、エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。抗がん剤が核酸および／またはタンパク質代謝、細胞分裂、ＤＮＡ複製、プリン、ピリミジンおよび／またはアミノ酸生合成、遺伝子発現、ｍＲＮＡ加工、タンパク質合成、アポトーシスまたはその組み合わせを修正、特に低減するのが、好ましい。

【0163】

本発明において好ましい抗がん剤は、腫瘍細胞のＤＮＡを損傷し、したがってＤＮＡ複製、ＤＮＡ転写または遺伝子発現に従事するものである。以下のものが、特にこの目的のために適している：
−アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファントシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、

【0164】

− 白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
−ＤＤＲ（ＤＮＡ損傷応答）阻害剤、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、トポテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、アムサクリン；ポリ（ＡＤＰ−リボース）−ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばタラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ(rucaparib)、ＣＥＰ ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ−２９０；ＡＴＲ（血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連）阻害剤、例えばＶＥ−８２２、ＡＺ２０、ＡＺＤ６７３８

【0165】

−ＤＮＡ変化剤、例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)；
−抗がん抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
−α放射体、例えばアルファラジン(alpharadin)（二塩化^２２３Ｒａ、Xofgio）、^２１１Ａｔ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ；

【0166】

特に好ましいのは、ブレオマイシン、アルファラジンおよびＤＤＲ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、トポテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、アムサクリン、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、ＣＥＰ ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ−２９０；ＶＥ−８２２、ＡＺ２０、ＡＺＤ６７３８である。

【0167】

本発明をまた、本発明による化合物を含むキットとして実行することができる。キットは、（ａ）本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る誘導体、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量の別個のパックからなる。さらなる活性化合物は、好ましくは抗がん剤である。

【0168】

キットは、好適な容器、例えば箱もしくはカートン、個別のビン、袋またはアンプルを含む。キットは、例えば、各々が有効量の本発明による化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、あるいは溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物を含む個別のアンプルを含んでもよい。本発明のキットはまた、書面の指示を含むかまたは、使用者を本発明の化合物の取り扱いを説明する書面の指示の方向に向ける記事を含んでもよい。

【0169】

本発明のさらなる態様は、放射線療法と、および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせての、好ましくは放射線療法および／または抗がん剤と組み合わせての、本発明による化合物に関する。言いかえれば、本発明のさらなる態様は、放射線療法との組み合わせにおけるがん、腫瘍および／または転移の処置における使用のための本発明による化合物に関する。本発明はさらに、がん細胞の抗がん剤および／またはイオン化放射線に対する増感における使用のための、本発明による化合物またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／もしくは立体異性体に関する。

【0170】

臨床的に使用する産業照射方法は、好ましくは、それらに限定されずに、光子照射（古典的、電磁気的Ｘ線／ガンマ放射線）、プロトン照射、重イオン照射（イオン化された炭素）およびニュートロン照射を含む。これらの放射線療法および本発明の意味における他の好適な放射線療法は、例えばHerrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich、第４版、67-68；Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25；Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172から当業者に知られている。

【0171】

最も頻繁な適用として、光子照射は、可能な最も正確な集束のための照射プランニングおよび遂行においてＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）方法によって、および画像化方法（三次元等角放射線療法）によって技術的に改良された。本発明による化合物は、既存の療法および照射において相乗効果を達成し、かつ／または既存の療法および照射の効能を回復する。本発明の尚さらなる態様は、少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、がん細胞の抗がん剤および／またはイオン化放射線（放射線療法）に対する増感のための使用に関し、ただし増感は、ヒトまたは動物体に対してin vivoで起こらない。

【0172】

増感を、好ましくは、化合物をセリン／トレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養、組織または器官に投与することにより、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで行う。ｅｘ ｖｉｖｏでの使用を、特に、がん、腫瘍、転移および／または血管新生障害の群から選択された疾患によって影響される動物有機体から発生する動物細胞の場合において使用する。ｅｘ ｖｉｖｏで処理した細胞を、その後の調査のために培養中に保持、または動物中に移送することを継続することができ、それは、宿主動物または別の動物であり得る。本発明によるｅｘ ｖｉｖｏ増感は、化合物の特定の作用を試験するために特に有利であり、したがってｉｎ ｖｉｖｏ用量を、これらのｅｘ ｖｉｖｏデータの評価で対応してあらかじめ調節することができる。その結果、治療的効果は、著しく向上する。あるいはまた、本発明はまた、ｉｎ ｖｉｖｏの使用のために設計されており、がん細胞の抗がん剤および／またはイオン化放射線に対する増感のための使用のための、本発明による少なくとも１種の化合物、ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0173】

要約すると、本発明による化合物を個々に、ならびに／または他の処置手段、例えば外科的介入、免疫療法、放射線療法および／もしくは化学療法と組み合わせて使用することができることに、注目するべきである。後者は、単独療法としてのあらゆる所望のＮＭＥ（すなわちＮＣＥおよび／もしくはＮＢＥ）との標的療法、ならびに／またはオンターゲット／オフターゲット併用療法に関する。
記載において引用したすべての文献は、これによって、それらの全体において本発明の開示中に参照によって包含されることを意図する。

【0174】

本発明が、かかるものが変化し得るので、本明細書中に記載した特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されないことは、言うまでもない。さらに、本明細書中で使用する用語が特定の態様の記載の目的を専ら果たし、本発明の保護の範囲を限定することを意図しないことは、言うまでもない。添付した特許請求の範囲を含む明細書中でここで使用する単数形における語形、例えば「a」または「the」は、文脈が他に特定的に示さない限り複数形における等価なものを含む。例えば、「１種の（a）化合物」への言及は、単一の化合物または次に同一であるかもしくは異なり得る複数種の化合物を含み、あるいは「１つの（a）方法」への言及は、当業者に知られている等価なステップ（複数）および方法（複数）を含む。

【0175】

さらなる化合物
式（Ｉ）で表される前述の化合物に加えて、本発明は、以下の一般式（Ｘ）で表される化合物を包含する：

【化6】

式中
Ｒ１は、Ａまたは−（ＣＹ_２）_ｎ−Ａｒを示し、
Ｒ２は、Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−（Ｃ［ＹＲ４］）_ｓ−Ｒ５または−Ａｌｋ−Ｒ５を示し、
Ｒ３は、Ｙ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹまたは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹを示し、
Ｒ４は、Ｙ、Ｈａｌ、−（ＣＹ_２）_ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｎ−ＮＹ−ＣＯＯ−（ＣＹ_２）_ｎ−ＳｉＡ_３、−（ＣＹ_２）_ｎ−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ_２）_ｎ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ_２）_ｎ−ＮＹＹまたは−ＳＯ_２Ａを示し、
Ｒ５は、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ａｒまたは−（ＣＹ_２）_ｐ−、Ｈｅｔ^１を示し、

【0176】

Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓまたは単結合を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、

【0177】

Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニレンを示し、ここで１、２、３または４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよく、
ＣｙＡは、３、４、５、６、７または８個の環のＣ原子を有し、非置換であるかまたは、互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹおよび／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換もしくは多置換されているシクロアルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹおよび／もしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、

【0178】

Ｈｅｔ^１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、または、互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹおよび／もしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式ヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ^２は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい単環式の飽和複素環を示し、

【0179】

ＨＥＴは、１、２または３個のＮ原子および任意にＯ原子またはＳ原子を有する５または６員環の芳香族複素環を示し、ここでこの複素環は、骨格のＮ原子に環のＣ原子を介して結合しており、かつここでこの複素環は、非置換であるか、または、互いに独立して：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、−ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹもしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2からなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの置換基によって置換されていてもよく、二環式の１１または１２員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して：
Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＮ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＹ_２）_ｔ−ＰＯＡＡ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹもしくは−ＳＯ_２−Ｈｅｔ2からなる群から選択された１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、

【0180】

Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎ、ｐ、ｓは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６を示し、ならびに
ｔは、１、２、３、４、５または６を示す、
ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、

【0181】

ここで、式（Ｉ）に加えて、またはそれとは対照的に、Ｒ１およびＲ３がＡを示し、Ｘが単結合を示し、Ｒ２が−（ＣＹ_２）_ｐ−（Ｃ［ＹＲ４］）_ｓ−Ｒ５を示し、ここでｐおよびｓ＝０であり、Ｒ５が−（ＣＹ_２）_ｐ−Ｈｅｔ^１を示し、ここでｐ＝０であることは、同時には可能でない。

【0182】

ここでの用語「Ａｌｋ」は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルケニレン、すなわちＣ_２〜６アルケニルを示し、ここで、互いに独立して、１、２、３または４個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよい。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、特に、また２つの二重結合（ジエン）を有してもよい。

【0183】

好適なアルケニレンの例は、ビニル、アリル、プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３；−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_３）、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニルおよびヘキセニル、すなわち
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−。に基づいた２価のアルケンラジカルである。

【0184】

「Ａｌｋ」は、特に好ましくは、２または３個のＣ原子を有するアルケニレンを示し、ここで１または２個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよい。その極めて特に好ましい例は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（プロペンジイル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−）である。「Ａｌｋ」のそれぞれの意味が本発明による式で表されるラジカルにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。

【0185】

「Ａｒ」は、本明細書中で、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ_２）_ｐ−ＣＯ−ＮＹＹもしくは−（ＣＹ_２）_ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。「Ａｒ」は、特に好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示す。「Ａｒ」のそれぞれの意味が本発明による式で表されるラジカルにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。

【0186】

好適な「Ａｒ」の例は、特に、（非置換）、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。

【0187】

式（Ｉ）で表される化合物に関して述べた定義および好ましい意味または態様は、他の変数、ラジカルおよび置換基に関して該当する。
式（Ｘ）で表される化合物において、Ｒ１は、Ａ、好ましくは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、特に好ましくはメチルを表すことができる。対応して、本発明は、以下の式で表される化合物を提供する：

【化7】

【0188】

さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｙ、すなわちＨもしくはＡ、またはＨａｌを表す。Ｒ３は、特に好ましくは、Ａ、特に１、２または３個のＣ原子を有し、ここで１、２、３、４または５個のＨ原子が互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを表す。Ｒ３は、特に好ましくは、非置換Ｃ_１〜３アルキルおよび特に好ましくはメチルを示す。

【0189】

それに対応して、本発明は、以下の式で表される化合物を提供する：

【化8】

【0190】

例
本発明を、特定の態様の非限定的例を参照してより詳細に以下に説明する。当該例（特に化合物例）を、特に、それらが特定的に例示する特徴組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を、次に本発明の目的が達成される限り自由に組み合わせることができるように解釈するべきである。

【0191】

分析方法
ＮＭＲ（^１Ｈ）を、以下のパラメーターで行った。
機器：Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
標準状態（個々の場合において異なる）
参照：ＴＭＳ
ＴＤ（時間ドメイン＝データポイントまたはデジタル分解能の数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６
ＮＳ（＝走査の数）：３２
ＳＦ（分光計周波数）：上記を参照
ＴＥ（温度）：２９７Ｋ
結合定数（Ｊ）を、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。

【0192】

ＨＰＬＣ−ＭＳを、以下のパラメーターで行った。
機器：
− Shimadzu LCMS-2020,
− Shimadzu SP-M20A 2010EV
− Shimadzu UFLC-MS 2010EV
使用したカラム：
− Shim-pack VP-ODS,
− Shim-pack XR-ODS,
− Kinetex XB-C18 100A,
− Xbridge BEH C18,
− Gemini-NX 3u C18 110A
− ACE UltraCore 2.5 SuperC18
方法：以下のものでの溶媒勾配
− Ａ：水＋０．１％のギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸；
− Ａ：水＋０．０５％のトリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％のトリフルオロ酢酸
− Ａ：水＋５ｍＭの炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２２０ｎｍ
ＭＳタイプ：ＡＰＩ−ＥＳ

【0193】

合成の説明
例１：１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１４）

【化9】

スキーム１：化合物例１４の合成

【0194】

ａ．５−ブロモ−４−メトキシ−２−［［（Ｅ）−２−ニトロビニル］アミノ］安息香酸の合成
ニトロメタン（０．６３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を、室温で、水酸化ナトリウム（１４．７ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を水（３３ｍｌ）に溶解した溶液に、撹拌しながら滴加した。混合物を、その後４５℃で５分間撹拌しながらゆっくり加温した。反応溶液を、次に室温に冷却し、ニトロメタン（０．６３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を再び滴加した。反応混合物を、その後さらに１０分間撹拌し、その間透明な帯赤色の溶液が生成した。５０℃で短時間加温した（５分）後、混合物を室温に冷却し、氷（１１ｇ）上にデカントした。水溶液を、濃塩酸を使用してｐＨ＜２に注意深く酸性化し、その後直ちに２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（８．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を水（２５９ｍｌ）に溶解した溶液に加え、撹拌しながら濃塩酸（１２６ｍｌ、２．７５ｍｏｌ）を使用して酸性化した。得られた懸濁液を、一晩撹拌し、その後ろ過した。残留物を５０°で乾燥し、９．６０ｇ（９３％）の５−ブロモ−４−メトキシ−２−［［（Ｅ）−２−ニトロビニル］アミノ］安息香酸を無色固体として得た。

【0195】

ｂ．６−ブロモ−７−メトキシ−３−ニトロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの合成
５−ブロモ−４−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．０７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、その後撹拌しながら室温で加えた。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。アセトニトリル（１２０ｍｌ）を、その後加えた。得られた懸濁液を冷却し、次にろ別した。黄色残留物をジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で一晩乾燥し、３．０ｇ（８０％）の６−ブロモ−７−メトキシ−３−ニトロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを無色固体として得た。

【0196】

ｃ．６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリンの合成
６−ブロモ−７−メトキシ−３−ニトロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２．５０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥窒素雰囲気下で導入した。ホスホリルクロリド（２０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を、その後加えた。反応溶液を、１１５℃で１２時間撹拌しながら加熱した。混合物を、その後真空中で蒸発させ、得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８７：１３、容積による比率）によって精製し、２．４０ｇ（９０％）の６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリンを無色固体として得た。

【0197】

ｄ．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した３−フルオロピリジン−２−アミン（３９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥窒素雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム（６３０ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、その後溶液に加え、混合物を、室温でさらに５分間撹拌した。６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、次に反応混合物に加え、混合物を、室温で３０分間撹拌し、反応を、その後氷水（１００ｍｌ）の添加によって終了した。水溶液を、各回１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で蒸発乾固させ、１．０ｇ（８１％）の６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンを黄色固体として得た。

【0198】

ｅ．６−ブロモ−Ｎ−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミンの合成
メタノール（５０ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、最初に窒素保護ガス雰囲気下で導入した。ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、その後溶液に加え、反応混合物を、水素雰囲気下で周囲圧力で３０分間撹拌した。窒素での通気の後、懸濁液をろ過し、濾液を真空中で蒸発乾固させ、０．８ｇ（８７％）の６−ブロモ−Ｎ−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミンを黄色固体として得た。

【0199】

ｆ．８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
テトラヒドロフランに溶解した６−ブロモ−Ｎ−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミン（０．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、最初に導入した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（１．４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、その後加えた。反応溶液を、４０℃で撹拌しながら２時間加温した。反応を、次に氷水（２００ｍｌ）の添加によって終了した。水相を、各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で蒸発乾固させ、０．８ｇ（９３％）の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡黄色固体として得た。

【0200】

ｇ．８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥窒素保護雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．４６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、その後加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を、その後氷水（１００ｍｌ）の添加によって終了した。得られた沈殿をろ別し、真空中で乾燥し、０．６ｇ（７２％）の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡黄色固体として得た。

【0201】

ｈ．１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１４）
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、最初にアルゴン不活性ガス雰囲気下で密封した装置中に導入した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌しながら加熱した。混合物をその後室温に冷却し、反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０：１、容積による比率）によってあらかじめ精製した。溶離液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物に、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による最終的な精製を施した。生成物画分の蒸発によって、１−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６０ｍｇ、４０％、化合物例１４）が無色固体として得られた。

【0202】

例２：７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−チアゾール−２−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例４７）

【化10】

スキーム２：化合物例４７の合成
ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジトリクロロメチルカーボネート（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、容積による比率）によって精製し、５０．０ｍｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートを無色固体として得た。

【0203】

ｋ．７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−チアゾール−２−イルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍｌ）中に、密封可能な反応容器中、アルゴン下でとった。（１Ｓ，２Ｓ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、その後室温で加えた。混合物を、１００℃で１８時間撹拌しながら加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（水／０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３：アセトニトリル＝１０：１）によって精製し、１０ｍｇ（４３％）の７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−チアゾール−２−イルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを無色固体として得た。

【0204】

例３：１−［５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成

【化11】

ｉ．１−（５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、最初に５００ｍｌの丸首フラスコ中に導入し、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２雰囲気を維持した。溶液を、室温で８時間撹拌した。固体をろ別し、混合物を真空中で蒸発させ、７４０ｍｇ（８０％）の１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0205】

ｉｉ．１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９８％）、３−（ブロモメチル）アゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を、最初に３０ｍｌの反応容器中に導入した。溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応を、次に１０ｍｌの水の添加によって終了した。溶液を、次に各回１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で蒸発させ、１６０ｍｇ（＞１００％）の３−［［５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを黄色油として得た。

【0206】

ｉｉｉ．３−［［５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９９％）、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、最初に５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入した。溶液を、２５℃で一晩撹拌した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍｇ（２１％）の１−［５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを黄色固体として得た。

【0207】

例４：１−（３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１１０）

【化12】

１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９８％）、炭酸カリウム（５２．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびブロモフルオロメタン（４３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９５％）を、最初に密封した３０ｍｌの反応容器中に導入した。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を、次に水の添加によって終了した。溶液を、次に各回１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせた。残留物を、シリカゲル上、ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ（９７／３）であらかじめ精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、４５ｍｇ（５３％）の１−（３−フルオロ−５−フルオロメトキシピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0208】

例５：１−（５−ジフルオロメトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１１４）

【化13】

１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９５％）、炭酸カリウム（５２．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９５％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を、最初に密封した８ｍｌの反応容器中に導入し、容器にクロロジフルオロメタンを流し、クロロジフルオロメタン雰囲気を、−３０℃で維持した。溶液を、４０℃で２日間撹拌した。反応を、次に２０ｍｌの氷水の添加によって終了した。溶液を、各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせた。混合物を、２０ｍｌの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、２７．７ｍｇ（３２％）の１−（５−ジフルオロメトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0209】

例６：１−［５−（ジメチルホスフィノイルメトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成

【化14】

８−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９８％）、クロロ（ジメチルホスホリル）メタン（７６．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９０％）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を、最初に、アルゴンを流し、アルゴン不活性ガス雰囲気下で保持した８ｍｌの反応容器中に導入した。反応混合物を、１８０℃で２時間加熱した（マイクロ波）。得られた固体をろ別した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、１１．７ｍｇ（１２％）の１−［５−（ジメチルホスフィノイルメトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを固体として得た。

【0210】

例７：８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニルメトキシピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例２０１）

【化15】

ｉ．８−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９８％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびクロロ（メチルスルファニル）メタン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９５％）を、最初に２５ｍｌの丸底フラスコ中に導入した。溶液を、２５℃で一晩撹拌した。反応を、次に５０ｍｌの水の添加によって終了した。溶液を、各回３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出し、有機相を合わせた。混合物を、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（６：９４）であらかじめ精製し、８０ｍｇ（８５％）の８−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−［３−フルオロ−５−（メチルスルファニルメトキシ）−２−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを黄色固体として得た。

【0211】

ｉｉ．８−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−［３−フルオロ−５−（メチルスルファニルメトキシ）−２−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９５％）、ＭｅＯＨ（５．００ｍｌ）および過硫酸カリウム（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９５％）を水（０．５ｍｌ）に溶解した溶液を、最初に２５ｍｌの丸底フラスコ中に導入した。溶液を、２５℃で３時間撹拌した。残留物を、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（７０：３０）であらかじめ精製し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、１５ｍｇ（１８％）の８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニルメトキシピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0212】

例８：１−［３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１５５）

【化16】

１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９８％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）、炭酸カリウム（５１．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨード（Ｄ３）メタン（５７．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％）を、最初に２５ｍｌの丸底フラスコ中に導入した。溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって追跡した。反応を、次に５０ｍｌの氷水の添加によって終了した。溶液を、各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせた。混合物を、真空中で蒸発させ、３８．５ｍｇ（４７％）の１−［３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0213】

例９：１−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１２３）

【化17】

１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９５％）、ピペラジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１２８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、９５％）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を、最初に、アルゴンを流し、アルゴン不活性ガス雰囲気下で保持した密封した３０ｍｌの反応容器中に導入した。混合物を、９０℃で一晩撹拌し、その後真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５、容積単位）で精製し、１２０ｍｇ（９４％）の４−［５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを黄色固体として得た。

【0214】

ｉｉ．４−［５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９２％）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、最初に２５ｍｌの丸底フラスコ中に導入した。混合物を、水／氷浴中で０℃で３０分間撹拌し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、５０ｍｇ（５５％）の１−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0215】

例１０：５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成（化合物例１３８）

【化18】

ｉ．硫酸（２ｍｌ、９８％）を水（２ｍｌ）に溶解した溶液および５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ピリジン−３−ニトリル（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、最初に８ｍｌの反応容器中に導入した。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（４ｍｏｌ／ｌ）を使用して、ｐＨを８に調整した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物を、０．５％の水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_３ＣＮ（８２／１８）でのシリカゲル上で精製し、７０ｍｇ（６１％）の５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。

【0216】

ｉｉ．５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解した溶液、トリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を、最初に密封した３０ｍｌの反応容器中に導入した。溶液を室温で１８時間撹拌し、真空中で蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２０ｍｇ（３０％）の５−フルオロ−６−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミドを白色固体として得た。

【0217】

例１１：１−［３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）−４−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１４５）

【化19】

１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９７％）、ＣＤ_３ＯＤ（０．３ｍｌ）、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を、最初に密封した８ｍｌの反応容器中に導入した。混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応を、次に１０ｍｌの水の添加によって終了した。溶液を、各回１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２０ｍｇ（１４％）の１−［３−フルオロ−５−（トリデューテリオメトキシ）−４−ピリジル］−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0218】

例１２：１−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−８−（１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例１４０）

【化20】

１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９７％）、炭酸カリウム（５７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を、最初に密封した３０ｍｌの反応容器中に導入した。混合物を室温で５分間撹拌し、０℃に冷却した。ブロモフルオロメタン（１６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９５％）を加え、混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応を、次に５０ｍＬの水の添加によって終了した。溶液を、各回３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５ｍｇ（８％）の１−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−８−（１−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを白色固体として得た。

【0219】

例１３：１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例４）

【化21】

スキーム３：化合物例４の合成
ａ．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した３−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−アミン（４４７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で最初に導入した。水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６０％）を、その後溶液に加え、混合物を、室温でさらに５分間撹拌した。６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、次に反応混合物に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を、その後氷水（１００ｍｌ）の添加によって終了した。堆積した沈殿をろ別し、氷水で洗浄し、乾燥し、１．０ｇ（９４％）の６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンを黄色固体として得た。

【0220】

ｂ．６−ブロモ−Ｎ４−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミンの合成
メタノール（１００ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（９９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、最初に窒素保護ガス雰囲気下で導入した。ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をその後加え、反応混合物を水素雰囲気下、大気圧で３０分間撹拌した。窒素での通気の後、懸濁液をろ過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化させ、０．８６ｇ（９９％）の６−ブロモ−Ｎ４−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミンを黄色固体として得た。

【0221】

ｃ．８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−Ｎ４−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシキノリン−３，４−ジアミン（０．８５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、最初に導入した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．８４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびHuenig塩基（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、その後加えた。反応溶液を、４０℃で１６時間、撹拌しながら加温した。反応を、次に氷水（２００ｍＬ）の添加によって終了した。堆積した沈殿をろ別し、氷水で洗浄し、乾燥し、０．８７ｇ（９４％）の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡黄色固体として得た。

【0222】

ｄ．８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．８６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥窒素保護雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム（３８８ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ、６０％）およびヨウ化メチル（２．７６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、その後加えた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応を、その後氷水（１００ｍＬ）の添加によって終了した。得られた沈殿をろ別し、真空中で乾燥し、０．７０ｇ（８０％）の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡黄色固体として得た。

【0223】

ｅ．１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成（化合物例４）
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の８−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８８．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、最初にアルゴン不活性ガス雰囲気下で密封した装置中に導入した。反応混合物を、８０℃で２時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を、その後室温に冷却し、真空中で蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９７：３、容積による比率）によってあらかじめ精製した。溶離液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物に、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による最終的精製を施した。生成物画分の蒸発によって、１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）−７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（７０ｍｇ、４７％、化合物例４）が無色固体として得られた。

【0224】

専門分野において通常である上で使用した略語は、以下の意味を有する：ＭｅＯＨ：メタノール；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム

【0225】

例１４：それに対応して、または例１〜１３と同様にして製造した化合物例を、以下の表２に示す。使用したアミン誘導体、ボロン酸エステルまたは類似体を、以下のスキーム４に要約する。

【化22】

【0226】

【化23】

【0227】

【化24】

スキーム４：アミン誘導体、ボロン酸エステルまたは類似体

【0228】

【表2-1】

【0229】

【表2-2】

【0230】

【表2-3】

【0231】

【表2-4】

【0232】

【表2-5】

【0233】

【表2-6】

【0234】

【表2-7】

【0235】

【表2-8】

【0236】

【表2-9】

【0237】

【表2-10】

【0238】

【表2-11】

【0239】

【表2-12】

【0240】

【表2-13】

【0241】

【表2-14】

【0242】

【表2-15】

【0243】

【表2-16】

【0244】

【表2-17】

【0245】

【表2-18】

【0246】

【表2-19】

【0247】

【表2-20】

【0248】

【表2-21】

【0249】

【表2-22】

【0250】

【表2-23】

【0251】

【表2-24】

【0252】

【表2-25】

【0253】

【表2-26】

【0254】

【表2-27】

【0255】

【表2-28】

【0256】

【表2-29】

【0257】

【表2-30】

【0258】

【表2-31】

【0259】

【表2-32】

【0260】

【表2-33】

【0261】

【表2-34】

【0262】

【表2-35】

【0263】

【表2-36】

【0264】

【表2-37】

【0265】

【表2-38】

【0266】

【表2-39】

【0267】

【表2-40】

【0268】

【表2-41】

【0269】

【表2-42】

＋＋＋：０．２μＭ以下
＋＋：＞０．２μＭ〜１μＭ
＋：＞１μＭ〜２μＭ

【0270】

本発明による化合物は、ＡＴＭキナーゼの極めて良好な阻害を有するのみならず、それらはまた、さらに、他のキナーゼ、例えばｍＴＯＲ、ＰＩＫ３アルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３ＫデルタおよびＰＩ３Ｋガンマに対して極めて選択的であり、それは、以下の表３に示す実験データを参照して確認される。

【0271】

【表3-1】

【0272】

【表3-2】

【0273】

【表3-3】

【0274】

他の化合物例について、以下の有利な値が、既に決定された：
ｍＴＯＲに関して、以下の化合物例は、少なくとも２０００倍高い（ＩＣ５０（ｍＴＯＲ）と比較して）ＩＣ５０（ＡＴＭ）を有し、ここで比率ＩＣ５０（ＡＴＭ）：ＩＣ５０（ｍＴＯＲ）は、さらに、いくつかの化合物例の場合において１００，０００を超過する：１１４、１１８、１２０、１２１、１２２、１２５、１２６、１３６、１３８、１４０、１４１、１４５、１４７、１４９、１５７、１５９、２０１。

【0275】

ＰＩ３Ｋアルファに関して、以下の化合物例は、少なくとも２０００倍高いＩＣ５０（ＡＴＭ）を有する：６６、６７、１０５、１０８、１１０、１１４、１１７、１２０、１２２、１２３、１２５、１２６、１５５、２０１、２０５。
ＰＩ３Ｋベータに関して、以下の化合物例は、少なくとも２０００倍高い（ＩＣ５０（ＰＩ３Ｋベータ）と比較して）ＩＣ５０（ＡＴＭ）を有し、ここで比率ＩＣ５０（ＡＴＭ）：ＩＣ５０（ＰＩ３Ｋベータ）は、いくつかの化合物例の場合において１０，０００を超過する：１０８、１１８、１２５、１３６、１３７、１４０、１４５、１４９、１５９、２０１。

【0276】

ＰＩ３Ｋデルタに関して、以下の化合物例は、少なくとも２０００倍高いＩＣ５０（ＡＴＭ）を有する：６６、６７、１０５、１０８、１１０、１１４、１１７、１２０、１２２、１２３、１２５、１２６、１４５、１５５、２０１、２０５。
ＰＩ３Ｋガンマに関して、以下の化合物例は、少なくとも２０００倍高いＩＣ５０（ＡＴＭ）を有する：６６、６７、１０５、１０８、１１０、１１４、１１７、１２０、１２２、１２３、１２５、１２６、１３６、１４５、１４９、１５５、２０１、２０５。

【0277】

例１５：例１〜１２にそれに対応して、または同様にして製造することができるさらなる化合物を、以下の表４に示す。

【表4-1】

【0278】

【表4-2】

【0279】

例１６：医薬組成物
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明による活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。

【0280】

例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明による活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの本発明による活性化合物を含む。

【0281】

例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの本発明による活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４*２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４*１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができる。

【0282】

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

【0283】

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明による活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの本発明による活性化合物を含むようにする。

【0284】

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

【0285】

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明による活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの本発明による活性化合物を含むようにする。

【0286】

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明による活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの本発明による活性化合物を含む。

【0287】

例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの本発明による活性化合物を、１０ｌの等張のＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的スプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１つのスプレー発射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。