特許 6799295 生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6799295

(24)【登録日】2020年11月25日

(45)【発行日】2020年12月16日

(54)【発明の名称】生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置

(51)【国際特許分類】

   G01N 21/3586 20140101AFI20201207BHJP

   G01N 21/19 20060101ALI20201207BHJP

   G01N 21/21 20060101ALI20201207BHJP

【ＦＩ】

   G01N21/3586

   G01N21/19

   G01N21/21 Z

【請求項の数】3

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2018-510621(P2018-510621)

(86)(22)【出願日】2017年4月4日

(86)【国際出願番号】JP2017014149

(87)【国際公開番号】WO2017175773

(87)【国際公開日】20171012

【審査請求日】2020年4月3日

(31)【優先権主張番号】特願2016-75572(P2016-75572)

(32)【優先日】2016年4月5日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】516101097

【氏名又は名称】株式会社分光計測

(73)【特許権者】

【識別番号】504137912

【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学

(74)【代理人】

【識別番号】100112737

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 考晴

(74)【代理人】

【識別番号】100140914

【弁理士】

【氏名又は名称】三苫 貴織

(74)【代理人】

【識別番号】100136168

【弁理士】

【氏名又は名称】川上 美紀

(72)【発明者】

【氏名】牛田 多加志

(72)【発明者】

【氏名】古川 克子

(72)【発明者】

【氏名】西澤 誠治

【審査官】 小野寺 麻美子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−９８２９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−２０２８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２２２９８８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−１９５１７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０２２４０２１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５１１７１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１３０６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 野竹 孝志，外４名，波長可変テラヘルツ波光源を用いた分光ストークス偏光計測システムの開発，第５９回応用物理学関係連合講演会講演予稿集，２０１２年，16p-E8-9，p.04-201

【文献】 南出 泰亜，外４名，連続周波数可変リング型ＴＨｚ波パラメトリック発振器，レーザー研究，２００１年１１月，第２９巻第１１号，ｐｐ．７４４−７４８

【文献】 ELEZZABI et al.，Optical activity in an artificial chiral media: a terahertz time-domain investigation of Karl F. Lindman's 1920 pioneering experiment，Optics Express，２００９年，Vol. 17, No. 8，pp. 6600-6612

【文献】 HANGYO，Development and Versatile Applications of Terahertz Time-Domain Spectroscopy，2014 39th International Conference on Infrared, Millimeter, and Terahertz waves (IRMMW-THz)，２０１２年

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ２１／００ − Ｇ０１Ｎ ２１／０１

Ｇ０１Ｎ ２１／１７ − Ｇ０１Ｎ ２１／６１

Ａ６１Ｆ ２／００

Ａ６１Ｆ ２／０２ − Ａ６１Ｆ ２／８０

Ａ６１Ｆ ３／００ − Ａ６１Ｆ ４／００

Ｇ０１Ｊ ３／００ − Ｇ０１Ｊ ４／０４

Ｇ０１Ｊ ７／００ − Ｇ０１Ｊ ９／０４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

遠赤外波長域の波長を含むパルス光を生体組織に照射して、振動光学活性分光法により生体組織の力学的物性量を観測する生体組織力学的物性量観測方法であって、
前記パルス光を前記生体組織に照射する際に前記生体組織を振動させる生体組織力学的物性量観測方法。

【請求項2】

パルス励起光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と、
前記光伝導膜上に形成され、間隙を介して対向する一対のアンテナ電極膜と、
を有し、パルスレーザ光照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段を用い、
前記生体組織を振動させながら前記放射手段から前記パルス光を照射し、
前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号から得た振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する請求項１に記載の生体組織力学的物性量観測方法。

【請求項3】

励起用パルスレーザ光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と前記光伝導膜上に形成されたアンテナ電極膜を備え、前記励起用パルスレーザ光の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段と、
生体組織が保持される保持手段と、
前記保持手段を振動させる振動装置と、
光伝導膜とアンテナ電極膜を備え、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号を得る検出手段と、
前記検出手段からから得た信号に基づいて振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する制御手段と、
を有する生体組織力学的物性量観測装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置に関するものである。

【背景技術】

【0002】

社会の高齢化に伴いロコモーティブ・シンドロームに代表されるように運動器、特に関節疾患に罹患する患者数が増大している。関節疾患の１つに変形性関節症がある。変形性関節症は、一度罹患すると自然治癒することは希であり、一般には不可逆的に進行し歩行を困難なものとする。よって、変形性関節症は、中高年のクオリティオブライフを下げる大きな要因の一つとなっている。

【0003】

患者のクオリティオブライフの維持等の観点から、変形性関節症の早期診断、早期治療の必要性が大きくなっている。近年、変形性関節症の早期治療として、再生軟骨移植による治療が行われている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００１−１４１５６７公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

再生軟骨のような再生組織製品は、破壊的な検査をすることができないという特有の問題がある。そのため、再生組織は品質が評価されることなしに移植されているのが現状である。したがって、再生組織を非侵襲で評価する技術の開発が求められている。

【0006】

軟骨組織は、軟骨細胞と細胞外マトリックスで構成されている。細胞外マトリックスには、コラーゲン、ヒアルロン酸、硫酸化グルコサミノグリカンなどの巨大分子が存在する。細胞外マトリックスは、多くの水分子をトラップすることで高含水性の組織を構築し、軟骨組織の高い粘弾性などを実現している。

【0007】

再生軟骨は、生体から採取し培養した軟骨細胞を用い、３次元培養担体と軟骨細胞そして軟骨細胞が産生したマトリックスにより構成される。

【0008】

軟骨組織などの生体組織および再生軟骨などの再生組織は、構造が複雑であり、その分析は困難である。特許文献１には、従来の分光法では測定が困難であった生体高分子などの被測定物を計測する技術が開示されている。しかしながら、特許文献１では、軟骨組織などの生体組織および再生軟骨等の再生組織を評価できるに至っていない。

【0009】

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、軟骨組織などの生体組織や再生軟骨などの再生組織を評価することのできる技術を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、遠赤外波長域の波長を含むパルス光を生体組織に照射して、振動光学活性分光法により生体組織の力学的物性量を観測する生体組織力学的物性量観測方法であって、前記パルス光を前記生体組織に照射する際に前記生体組織を振動させる生体組織力学的物性量観測方法を提供する。

【0011】

軟骨組織は、多くの水を含有した組織である。細胞外マトリックスにトラップされている水分子は、自由水ではなく細胞外マトリックスなどの巨大分子に配向してトラップされた状態にある拘束水として存在する。

【0012】

本願発明者らは、水分子の拘束が、軟骨組織に負荷される圧縮応力による変形に対抗する粘性として現れることに着目し、軟骨組織内の水分子の状態を計測することで軟骨組織の組織形成度および力学的物性を推定できるのではないかと考え、検討を重ねた。

【0013】

振動光学活性（Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ Ｏｐｔｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ、略称ＶＯＡ）分光法は、光学活性分子の示す左右の円偏光に対するスペクトルの差を測定し、振動スペクトルの情報と合わせて、分子の立体的な情報を調べる方法である。

【0014】

テラヘルツ波は、遠赤外の領域にあり、生体組織への透過性が良好である。テラヘルツ波は、分子間振動、分子内振動のエネルギー帯とオーバーラップするため、軟骨組織を含む生体組織の組織形成に関する情報を得ることが可能である。

【0015】

テラヘルツ波は光子エネルギーが低く、強度やエネルギーのスペクトルではノイズに紛れて検出しにくい。本発明者らは鋭意研究の結果、テラヘルツ帯における振動光学活性分光法であれば水分子の運動モード（遅いデバイ緩和モード、早いデバイ緩和モード、分子間伸縮振動モード、分子間偏角振動モード）に帰属可能なスペクトルが得られることを見出した。

【0016】

生体組織にパルス光を照射する際に、生体組織を振動させることとした。このように生体組織を強制的に加振して振動させることによって、加振した振動数に応じた分光計測が可能となり、生体組織の分子レベルでの情報をより多く得ることができる。加振振動数は、所定の範囲内で掃引することが好ましい。
例えば、力学的物性量として生体組織の緩和時間を得る場合には、緩和時間の振動周波数依存性が分かり、生体組織の構造解明に寄与することができる。

【0017】

上記発明の一態様では、パルス励起光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と、前記光伝導膜上に形成され、間隙を介して対向する一対のアンテナ電極膜とを有し、パルスレーザ光照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段を用い、前記生体組織を振動させながら前記放射手段から前記パルス光を照射し、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号から得た振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する。

【0018】

また、本発明は、励起用パルスレーザ光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と前記光伝導膜上に形成されたアンテナ電極膜を備え、前記励起用パルスレーザ光の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段と、生体組織が保持される保持手段と、前記保持手段を振動させる振動装置と、光伝導膜とアンテナ電極膜を備え、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号を得る検出手段と、前記検出手段からから得た信号に基づいて振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する制御手段とを有する生体組織力学的物性量観測装置を提供する。

【0019】

生体組織を保持する保持手段を振動装置によって強制的に加振する。これにより、加振した振動数に応じた分光計測が可能となり、生体組織の分子レベルでの情報を得ることができる。加振振動数は、所定の範囲内で掃引することが好ましい。
例えば、力学的物性量として生体組織の緩和時間を得る場合には、緩和時間の振動周波数依存性が分かり、生体組織の構造解明に寄与することができる。
加振装置としては、例えば、ＰＺＴ素子等の圧電素子が用いられる。

【0020】

好ましくは、保持手段にメタマテリアルを設けることが好ましい。これにより、測定感度を上げることができる。メタマテリアルは、「単位素子」と呼ばれる微小単位が電磁波の波長に比べて充分小さな距離で人為的に等間隔をもって配置され、電磁波に対して均質な媒質として振舞うように構成された物質である。

【発明の効果】

【0021】

本発明によれば、テラヘルツ波を用いて得られた振動光学活性に基づいて軟骨組織等の生体組織や再生軟骨等の再生組織の組織形成度および力学的物性を観測する技術を提供できる。
また、パルス光を照射する際に前記前記生体組織を振動させることとしたので、加振した振動数に応じた分光計測が可能となり、生体組織の分子レベルでの情報をより多く得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】本発明の一実施形態に係る生体組織力学的物性量観測装置の概略図である。

【図2】アンテナ電極膜のパターンの平面図である。

【図3】偏光されたパルス光を示す図である。

【図4】観測部光学系が示された構成図である。

【図5】保持手段を示した縦断面図である。

【図6】計測データの一例を示したグラフである。

【図7】二次元相関分光法を用いたデータ処理によって得られたグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

図１に、本実施形態に係る生体組織力学的物性量観測装置の一例を示す。

【0024】

生体組織力学的物性量観測装置は、パルスレーザ光源１を備えている。パルスレーザ光源１には極短パルスレーザが用いられる。極短パルスレーザは、フェムト秒ファイバーレーザまたはフェムト秒モード同期チタンサファイアレーザなどである。

【0025】

フェムト秒ファイバーレーザは、例えば、１．５５μｍ帯のエルビウム（Ｅｒ）ドーピングのファイバーレーザをレーザゲイン媒体とするＬＤ励起の受動型モード同期ファイバーレーザが用いられる。フェムト秒ファイバーレーザは、１．０６μｍ付近で比較的広い帯域と高い量子効果を持つイッテルビウム（Ｙｂ）ドープファイバーであってもよい。

【0026】

フェムト秒ファイバーレーザは、例えば、中心発振波長（第２高調波出力）７８０ｎｍ、パルス幅１２０から７５ｆｓ（フェムト秒）、平均出力３０ｍＷ、繰り返し周波数４０ＭＨｚ前後で用いられる。

【0027】

フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザでは、Ｔｉ：Ａｌ_２Ｏ_３（チタンドープ・サファイア）結晶がレーザ媒質に用いられる。チタンドープ・サファイア結晶は、フェムト秒パルスの安定発振を得る上で優れている。

【0028】

フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザは、例えば、中心発振波長７８０ｎｍ、パルス幅１００から４５ｆｓ、平均出力１００ｍＷ、繰り返し周波数４０から８０ＭＨｚ程度で用いられる。

【0029】

フェムト秒ファイバーレーザは、フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザと比べて、小型軽量・簡易安定作動・低コスト・低消費電力など実用面で優れた利点がある。一方、フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザは、フェムト秒ファイバーレーザと比べてスペクトル帯域幅が比較的広く、超短パルス光発振に優れ、高出力発振が容易であるという利点がある。

【0030】

生体組織力学的物性量観測装置は、さらに、パルスレーザ光源１から放射されたフェムト秒レーザ光（パルスレーザ光）Ｌ_１を、励起用パルスレーザ光Ｌ_２と検出用パルスレーザ光Ｌ_３とに分割するビームスプリッタ（分割手段）２を備えている。

【0031】

生体組織力学的物性量観測装置は、さらに、励起用パルスレーザ光Ｌ_２の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射するテラヘルツ波発生素子（放射手段）３と、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光が照射された生体組織からの透過パルス光（あるいは反射パルス光）の電界強度の時系列信号を検出する検出素子（検出手段）４と、を備えている。テラヘルツ波発生素子３の光放射側、および検出素子４の光入射側には、それぞれ超半球シリコンレンズ５，６が図１のように配置されている。

【0032】

テラヘルツ波発生素子３および検出素子４は、光伝導アンテナ（Ｐｈｏｔｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ Ａｎｔｅｎｎａ、略称ＰＣＡ）素子である。ＰＣＡ素子は、光伝導膜およびアンテナ電極膜を備えている。

【0033】

光伝導膜は、例えば、半絶縁性ヒ化ガリウム（Ｓｅｍｉ−Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ ＧａＡｓ、略称ＳＩ−ＧａＡｓ）基板上に低温成長させたヒ化ガリウム（略称ＬＴ−ＧａＡｓ）の薄膜が積層されたものである。

【0034】

アンテナ電極膜はＬＴ−ＧａＡｓ光伝導膜上に積層されている。アンテナ電極膜の材質は、金（Ａｕ）等である。アンテナ電極膜は、蒸着法によってＬＴ−ＧａＡｓ薄膜上に形成され得る。

【0035】

図２に、本実施形態に係るアンテナ電極膜のパターンの平面図を示す。アンテナ電極膜は、間隙８を介して対向配置された一対の第１アンテナ電極膜７ａ、および、間隙８を介して対向配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜７ｂで構成されている。間隙８は、第１アンテナ電極膜７ａと第２アンテナ電極膜７ｂとの共有となっている。

【0036】

一対の第２アンテナ電極膜７ｂは、一対の第１アンテナ電極膜７ａに対して角度を有するよう配置されている。図２では、一対の第１アンテナ電極膜７ａに対し、平面視して略９０°向きが異なるように（略直交するように）第２アンテナ電極膜７ｂが配置されている。すなわち、アンテナ電極膜において、一対の第１アンテナ電極膜７ａおよび一対の第２アンテナ電極膜７ｂは、直交２軸構造となっている。

【0037】

第１アンテナ電極膜７ａおよび第２アンテナ電極膜７ｂは、それぞれ伝導性伝送路９および放電用電極１０で構成されている。放電用電極１０の先端は間隙８に向いている。

【0038】

アンテナ電極膜のパターンは、放射するテラヘルツ波の周波数帯域に応じて適宜決定され得る。例えば、伝導性伝送路９の外路間隔ｄ_１は３０μｍ、向かい合う放電用電極１０の間隙ｄ_２はそれぞれ３μｍとする。

【0039】

第１アンテナ電極膜７ａの伝導性伝送路９には、一対の第１アンテナ電極膜７ａへ電圧を印加できるよう第１リード１１が接続されている。第２アンテナ電極膜７ｂの伝導性伝送路９には、一対の第２アンテナ電極膜７ｂへ電圧を印加できるよう第２リード１２が接続されている。第１リードおよび第２リードの他端は、図１に示す変調手段１３に接続されている。

【0040】

変調手段１３は、第１アンテナ電極膜７ａおよび第２アンテナ電極膜７ｂにそれぞれ独立にバイアス電圧を印加できる電圧発生装置（電圧発生部）を有する。変調手段１３は、制御手段１４からの信号を受信し、位相、振幅、繰り返し周波数を変調できる。

【0041】

テラヘルツ波発生素子３と検出素子４との間には、観測部光学系３０内に、生体組織（試料）を保持する保持手段１５が設けられている。生体組織との用語には、軟骨組織等の生体組織および再生軟骨等の再生組織が含まれる。

【0042】

図４には、観測部光学系３０の一例が示されている。なお、図４では、図１と異なり光軸が縦方向となっているが、図１のように光軸を横方向にしても適用可能である。観測部光学系３０は、図４に示されているようにカセグレン式となっている。保持手段１５に対向する側（同図において上方）には、主鏡３１と副鏡３２とが配置されている。図において上方から入射したパルス光は、副鏡３２にて反射した後に主鏡３１で反射して保持手段１５へと向かう。保持手段１５の位置で焦点が結ばれており、この位置に試料となる生体組織が配置されている。生体組織にて透過した透過パルス光は、保持手段１５を透過して下方へ向かい、検出側光路へと導かれる。なお、生体組織にて反射した反射パルス光を用いる場合には、反射パルス光は、主鏡３１及び副鏡３２で反射した後に入射側（図において上方）に向かい、検出側光路へと導かれる。

【0043】

図５には、保持手段１５の具体的構成が示されている。同図に示すように、保持手段１５は、支持基板４０と、支持基板４０上に設置されたメタマテリアル４１と、メタマテリアル４１上に設置されたＳｉＯ_２等の絶縁膜４２とを備えている。また、絶縁膜４２上の側部には、ＰＺＴ素子等の圧電素子（振動装置）４３が設けられている。同図には、絶縁膜４２上に載置された試料（生体組織）Ｓも示されている。試料Ｓは、例えば、数μｍから数十μｍ程度の厚さに切断されている。

【0044】

メタマテリアル４１は、「単位素子」と呼ばれる微小単位が電磁波の波長に比べて充分小さな距離で人為的に等間隔をもって配置され、電磁波に対して均質な媒質として振舞うように構成された物質である。

【0045】

圧電素子４３は、図示しない給電ケーブル及び制御信号ケーブルが接続されており、制御手段１４によって制御される。圧電素子４３は、制御手段１４の指令によって、例えば、数ｋＨｚから数百Ｈｚまでのように所定範囲内の加振周波数ｆ［ｋＨｚ］で掃引されるようになっている。測定時における圧電素子４３の加振周波数は、経過時間とともに制御手段１４の記憶領域に取り込まれる。なお、図５では、絶縁膜４２の両側に圧電素子４３が設けられているが、試料Ｓを加振できるのであれば個数は１つでも３つ以上でも良く、また設置位置も側部に限定させるものではない。

【0046】

図１に示すように、ビームスプリッタ２から検出素子４までの検出側光路には、時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７が配置されている。時間原点調整用の光学的遅延手段１６と時系列信号測定用の光学的遅延手段１７との配置順は逆であってもよい。

【0047】

各光学的遅延手段１６，１７は、それぞれ２個のコーナーキューブ鏡１８を備えている。コーナーキューブ鏡１８は、１軸駆動の自動送りステージに固定され、そのステージ送りによりビームスプリッタ２から検出素子４までの光路長をステップ状に（あるいは連続的に）変化させる。ステージの移動はＨｅ−Ｎｅレーザ１９により測定できる。

【0048】

上記構成の光学的遅延手段１６，１７は、１個のコーナーキューブ鏡の場合と比較して、コーナーキューブ鏡の走査に対して２倍の光路長の変更が可能となるという特徴を有する。従って、迅速な時間原点調整及び時系列信号測定用の設定が可能となるという効果を奏する。

【0049】

時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７には自動で走査する駆動装置（トリガー発生回路）２０が接続され、さらにこの駆動装置２０を自動的に制御する制御手段１４が接続されている。

【0050】

テラヘルツ波発生素子３と保持手段１５との間の入射側光路には、光学要素として、楕円鏡（非球面鏡）２１と平面鏡２２とが設置されている。楕円鏡２１は、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光を集光する。平面鏡２２は、テラヘルツ波発生素子３と楕円鏡２１との光路間に配置されており、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光を折り返す機能を果たす。なお、楕円鏡２１及び平面鏡２２は、本実施形態のように１つずつとしても良いが、複数を組み合わせて用いることもできる。

【0051】

検出素子４と保持手段１５との間の検出側光路には、光学要素として、楕円鏡（非球面鏡）２３と平面鏡２４とが設置されている。楕円鏡２３は、試料からの透過パルス光を集光する。平面鏡２４は、楕円鏡２３と検出素子４との光路間に配置されており、楕円鏡２３からの透過パルス光を折り返す機能を果たす。なお、楕円鏡２３及び平面鏡２４は、本実施形態のように１つずつとしても良いが、複数を組み合わせて用いることもできる。

【0052】

検出素子４には、検出素子４で検出した電流信号を電圧信号へと変換する電流電圧変換手段（ＡＶＣ）２５が接続されている。

【0053】

変調手段１３および電流電圧変換手段２５には、直接およびロックインアンプ２６を介して制御手段１４が接続されている。制御手段１４は、変調手段１３によるアンテナ電極膜への電圧の印加を制御できる。

【0054】

制御手段１４は、Ａ／Ｄ変換器１４ａ、情報処理部１４ｂ、入出力部１４ｃを備えている。情報処理部１４ｂは、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、及びコンピュータ読み取り可能な記憶媒体等から構成されている。そして、各種機能を実現するための一連の処理は、一例として、プログラムの形式で記憶媒体等に記憶されており、このプログラムをＣＰＵがＲＡＭ等に読み出して、情報の加工・演算処理を実行することにより、各種機能が実現される。なお、プログラムは、ＲＯＭやその他の記憶媒体に予めインストールしておく形態や、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体に記憶された状態で提供される形態、有線又は無線による通信手段を介して配信される形態等が適用されてもよい。コンピュータ読み取り可能な記憶媒体とは、磁気ディスク、光磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、半導体メモリ等である。
制御手段１４は、生体組織力学的物性量観測装置を制御するとともに、計測によって取得したデータを演算し、表示する機能も有している。

【0055】

次に、本実施形態の生体組織力学的物性量観測装置の動作について説明する。
パルスレーザ光源１から放射されたパルスレーザ光Ｌ_１は、ビームスプリッタ２によって励起用パルスレーザ光（ポンプパルス光）Ｌ_２と検出用パルスレーザ光（サンプリングパルス光）Ｌ_３とに分割される。

【0056】

励起用パルスレーザ光Ｌ_２はレンズ２７を介してテラヘルツ波発生素子３に照射される。このとき励起用パルスレーザ光Ｌ_２は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光される。アンテナ電極膜にバイアス電圧をかけた状態で、光伝導膜上に励起用パルスレーザ光Ｌ_２が照射されると瞬間的に光励起による電流が流れ、遠赤外電磁波パルス（パルス光）を放射する。

【0057】

このとき変調手段１３は情報処理部１４ｂからの指令により、第１アンテナ電極膜７ａと第２アンテナ電極膜７ｂに同時に且つ位相をずらして同一の振幅・周期を有するバイアス電圧を印加してパルス光を円偏光に変調させる（図３の（ａ）（ｂ）参照）。

【0058】

第２アンテナ電極膜７ｂに印加する正弦波電圧の位相だけでなく振幅も異ならせるようにすれば、楕円偏光とされたパルス光が放射されることになる。このような使用により、振動円二色性の計測を行うことができる。

【0059】

このパルス光は、平面鏡２２によってその光路を折り返された後に、楕円鏡２１へと導かれ、集光されて試料Ｓに照射される。このとき、試料Ｓは、圧電素子４３によって強制的に加振されている。制御手段１４は、所定範囲内の加振周波数ｆ［ｋＨｚ］で掃引する。メタマテリアル４１の存在下でパルス光が試料Ｓに照射されるので、より多くの光学的情報が透過ないし反射される。

【0060】

試料Ｓの光学的情報を含んで試料を透過した透過パルス光（または試料で反射された反射パルス光）は、楕円鏡２３で反射された後に、平面鏡２４で折り返され、さらに検出素子４へ導光される。このとき、反射又は透過パルス光は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光される。

【0061】

ビームスプリッタ２で分割された検出用パルスレーザ光Ｌ_３は、時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７により所定の時間間隔ずつ遅延時間差が付与され、検出素子４へ導光される。このとき検出用パルスレーザ光Ｌ_３は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光され、試料の反射又は透過パルス光と重畳する。

【0062】

光伝導膜上に検出用パルスレーザ光Ｌ_３が照射された瞬間だけ、検出素子４は導電性となる。よって、トリガーをかけ、導電性になった瞬間に到達した試料からの反射又は透過パルス光の電場強度および位相進みを電流信号として検出する。

【0063】

検出素子４で検出した電流信号は、電流電圧変換手段２５により電圧信号に変換されるとともに増幅されてロックインアンプ２６に渡される。テラヘルツ波発生素子３から照射されるパルス光は変調手段１３により変調がかけられており、ロックインアンプ２６では変調されたパルス光の繰り返し周波数を参照信号とし、参照信号に同期した電圧のみを周波数フィルターで拾い上げ、背景ノイズの影響を小さくして信号が検出される。

【0064】

ロックインアンプ２６で増幅した電圧信号は、Ａ／Ｄ変換器１４ａでデジタル信号に変換される。情報処理部１４ｂは、デジタル信号をフーリエ変換して、試料の反射又は透過パルス光の電場強度の振幅及び位相の分光スペクトルを算出する。

【0065】

制御手段１４では、得られた分光スペクトルを試料のないときのスペクトルでそれぞれ規格化または差分をとることで、偏光スペクトルが得られる。制御手段１４では、得られた分光スペクトルの左右偏光の差分をとることで振動円二色性スペクトル（ＶＣＤスペクトル：Vibrational Circular Dichroism Spectrum）が得られる。制御手段１４では、得られた偏光スペクトルおよび振動円二色性スペクトルをもとに試料の力学的物性量を得て、これを観測することができる。力学的物性量は、弾性率（η）、誘電率（ε）、緩和時間（Ｔ１）、屈折率などである。

【0066】

図６には、上述の生体組織力学的物性量観測装置によって取得された光学活性量ないし光学物性量の一例である旋光分散α^＊（σ）または円偏光二色性楕円率θ^＊（σ）のＶＣＤスペクトルが示されている。ここで、σは波数を表す。同図において横軸が時間ｔ、縦軸が旋光分散α^＊（σ）または円偏光二色性楕円率θ^＊（σ）、奥行き軸が波数σ［ｃｍ^−１］である。図６に示したグラフは、制御手段１４にて演算され、表示することができる。

【0067】

同図から分かるように、計測当初は極大及び極小が明確に分かれていた波形が時刻の経過につれて徐々に減衰していく。そして、極大値を示す波数σ１及びσ２の減衰から緩和時間Ｔを得ることができる。例えば、旋光分散α^＊（σ）の緩和時間Ｔは、以下の式から得ることができる。
α^＊（σ）＝ｅｘｐ（ｔ／Ｔ）
ここで、ｔは経過時間である。

【0068】

次に、二次元相関分光法を用いたデータ処理について説明する。なお、二次元相関分光法についての一般的な理解については、「赤外分光測定法−基礎と最新手法」（田隈三生編著 社団法人日本分光学会編集委員会，株式会社エス・ティ・ジャパン，２０１２年４月）の「第II部 各種測定法 ２１．二次元相関分光法」（１５８頁−１６５頁）が参照できる。図６に示したデータを、圧電素子４３によって試料Ｓを加振周波数ｆ［ｋＨｚ］で加振した際の周波数ごとに得る。これにより、加振周波数ｆに応じた光学活性量を計測することができる。
そして、図７に示すように、同時相関スペクトル（図７（ａ））及び異時相関スペクトル（図７（ｂ））を得る。図７の各図には、旋光分散α^＊（σ）または円偏光二色性楕円率θ^＊（σ）のスペクトルを各グラフの右側と上側に描いている。図７に示した各グラフは、制御手段１４にて演算され、表示することができる。
同時相関スペクトルの等高線を示した図７（ａ）を見ると、対角線Ｄ１に対して対称となっている。これに対して、異時相関スペクトルの等高線を示した図７（ｂ）を見ると、対角線Ｄ１に対して対称性が崩れていることが分かる。これから、特定の加振周波数ｆにおいてある波数で何らかの構造的変化が生じたと判断することができる。このようにして、生体組織の例えば水分子に関連する構造を解明する基礎データを提供することができる。
以上の通り、外部から強制的に加振して弾性波を与えることにより、複数の生体組織の力学的摂動変動の差異を光学的活性量ないし光学的物性量に出現する変化量として観測することができる。

【0069】

本実施形態によれば、以下の作用効果を奏する。
生体組織である試料Ｓにパルス光を照射する際に、生体組織を圧電素子４３によって振動させることとした。このように生体組織を強制的に加振して振動させることによって、加振した振動数に応じた分光計測が可能となり、生体組織の分子レベルでの情報をより多く得ることができる。

【0070】

圧電素子４３による加振振動数を所定範囲内で掃引することとしたので、種々の周波数に対応する生体分子の構造を特定することができる。

【0071】

力学的物性量として生体組織の緩和時間Ｔを得る場合には、緩和時間Ｔの振動周波数依存性が分かり、生体組織の構造解明に寄与することができる。

【符号の説明】

【0072】

１ パルスレーザ光源
２ ビームスプリッタ（分割手段）
３ テラヘルツ波発生素子（放射手段）
４ 検出素子（検出手段）
５，６ 超半球シリコンレンズ
７ａ 第１アンテナ電極膜
７ｂ 第２アンテナ電極膜
８ 間隙
９ 伝導性伝送路
１０ 放電用電極
１１ 第１リード
１２ 第２リード
１３ 変調手段
１４ 制御手段
１４ａ Ａ／Ｄ変換器
１４ｂ 情報処理部
１４ｃ 入出力部
１５ 保持手段
１６ （時間原点調整用の）光学的遅延手段
１７ （時系列信号測定用の）光学的遅延手段
１８ コーナーキューブ鏡
１９ Ｈｅ−Ｎｅレーザ
２０駆動装置（トリガー発生回路）
２１，２３ 楕円鏡（非球面鏡）
２２，２４ 平面鏡
２５ 電流電圧変換手段
２６ ロックインアンプ
２７ レンズ
３０ 観測部光学系
４１ メタマテリアル
４３ 圧電素子（振動装置）
Ｓ 試料（生体組織）

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】