特許 6826110 ホスフィネート類を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6826110

(24)【登録日】2021年1月18日

(45)【発行日】2021年2月3日

(54)【発明の名称】ホスフィネート類を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/48 20060101AFI20210121BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20210121BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/48

   !C07B61/00 300

【請求項の数】18

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2018-516067(P2018-516067)

(86)(22)【出願日】2016年9月26日

(65)【公表番号】特表2018-534260(P2018-534260A)

(43)【公表日】2018年11月22日

(86)【国際出願番号】EP2016072786

(87)【国際公開番号】WO2017055193

(87)【国際公開日】20170406

【審査請求日】2019年8月19日

(31)【優先権主張番号】15187469.0

(32)【優先日】2015年9月29日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】508020155

【氏名又は名称】ビーエイエスエフ・ソシエタス・エウロパエア

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】レッセル，ハンス−ヨアヒム

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５８−０３８２９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１３２４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５６−１６１３１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−１８８８８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 DAUGHERTY, K. E. ET AL，Nuclear magnetic resonance study of the hydrolysis of diethyl methylphosphonite，Applied Spectroscopy，１９６８年，22(2)，95-98

【文献】 PETNEHAZY, I. ET AL，Convenient one pot synthesis of phosphonites and H-phosphinates，Synthetic Communications，２００３年，33(10)，1665-1674

【文献】 VOLLE, J. ET AL，Revisited synthesis of aryl-H-phosphinates，Synthesis，２０１１年，(15)，2490-2494

【文献】 PETROY, K. A. ET AL，Transesterification of methylphosphinates，Zhurnal Obshchei Khimii，１９６１年，31，2367-2370

【文献】 HOFFMANN, F. W. ET AL，Organic Phosphorus Compounds. IV.1A Study of the Transesterification of Dialkyl Alkylphosphonites，Journal of the American Chemical Society，１９５８年，80(22)，5937-5940

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

で表される化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）

【化2】

で表される化合物を、式（ＩＩＩ）

【化3】

〔ここで、いずれの場合にも、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ互いに独立して、メチル又はエチルを表す〕
で表される化合物と、酸性触媒の存在下、及び、水の存在下で反応させることを特徴とする、前記方法。

【請求項2】

使用する水の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、少なくとも０．８モル当量であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜５モル当量であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜３モル当量であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜２モル当量であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜２５モル当量であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、３〜１５モル当量であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

標準的な条件下における前記酸性触媒のｐＫａが、３未満であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。

【請求項9】

前記酸性触媒が、Ｈ_３ＰＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換体、酸性ポリシロキサン及び酸性ゼオライトからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。

【請求項10】

前記反応をワンポット反応として実施することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

前記反応を、３０〜１４０℃の範囲内の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

前記反応を、不活性希釈剤の中で又は希釈剤無しで実施することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表す；
ことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ハロアルキル又は（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリールを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）−ハロアルキルを表す；
ことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^１がメチル又はエチルを表し、及び／又は
Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキルを表す、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ^２がＣ_４−アルキル又はＣ_５−アルキルである、請求項１４又は１５に記載の方法。

【請求項17】

医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造する方法であって、以下の段階（ａ）及び段階（ｂ）：
（ａ） 請求項１〜１６において定義されている方法で製造される、請求項１、請求項１３、請求項１４、請求項１５又は請求項１６において定義されている式（Ｉ）で表される化合物を製造する段階；
（ｂ） 段階（ａ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造するために使用する段階；
を含んでいる、前記方法。

【請求項18】

前記生物学的に活性な物質がリン含有アミノ酸である、請求項１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、主として、以下で定義されている式（Ｉ）で表される特定のホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）を製造する方法、及び、医薬又は農薬の分野において使用し得る生物学的に活性な物質を製造するための、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造するための、それらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスフィネート類（亜ホスホン酸モノエステル類）、例えば、アルキルホスフィネート類（アルキル亜ホスホン酸モノエステル類）は、さまざまな産業の分野における、特に、医薬分野又は農薬分野において使用することが可能な生物学的活性物質を製造するための、有益な中間体である。

【0003】

例えば、ＵＳ ４，１６８，９６３には、多種多様なリン含有除草活性化合物が記載されており、その中で、特に、ホスフィノトリシン（２−アミノ−４−［ヒドロキシ（メチル）ホスフィノイル］ブタン酸； 一般名：グルホシネート； 以下では、「グルホシネート」と称する）及びその塩は、農薬分野において商業的重要性を有してきた。

【化1】

【0004】

そのようなリン含有除草活性化合物（特に、グルホシネート）を合成するための中間体を製造する方法は、例えば、ＵＳ ４，５２１，３４８、ＵＳ ４，５９９，２０７及びＵＳ ６，３５９，１６２Ｂ１に記載されている。

【0005】

モノアルキルホスフィネート類の製造は、当業者には知られており、そして、文献から知られている調製方法に準じて、例えば、ＵＳ ３，９１４，３４５、ＵＳ ４，４７４，７１１又はＵＳ ５，１２８，４９５に従って、実施することができる。

【0006】

特定のハロリン化合物から出発するモノアルキルホスフィネート類の製造は、例えば、ＵＳ ４，４８５，０５２、ＧＢ １４６１３７６及びＧＢ １４９０８３５に記載されている。

【0007】

アルキル亜ホスホン酸ジアルキル類の製造は、例えば、ＵＳ ５，１６６，３８５に記載されている。

【0008】

さらに、特定のアルキル亜ホスホン酸ジアルキルを鹸化反応に付してアルキルホスフィン酸又はそのモノエステルを生成させることは知られており、例えば、「Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １９６８， ２２， ９５−９８」、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ２０４−２１２」、「Ｊ． ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍ． ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ １９６２， ３２， ３２８８−３２９６」、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００３， ３３， １６６５−１６７４」及び「Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５２９， １３５−１４２」に記載されている。

【0009】

「Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５８， ８０， ５９３７−５９４０」には、特定のアルキル亜ホスホン酸ジアルキルのエステル交換反応が記載されている。

【0010】

しかしながら、アルキルホスフィネート類（アルキル亜ホスホン酸モノエステル類）を製造するための従来技術の方法は、依然として、不利点、例えば、アルキルホスフィネート類（アルキル亜ホスホン酸モノエステル類）の純度及び／若しくは収率が不充分であること、副産物若しくは副生物のフラクションが過剰であること、アルキルホスフィネート類（アルキル亜ホスホン酸モノエステル類）の精製若しくは単離が過度に複雑であること、並びに／又は、プロセス若しくはプラント工学に関して過度に困難である反応条件などの不利点を有している。

【0011】

アルキル亜ホスホン酸モノ−Ｃ_１−Ｃ_３−エステルは、安定性が低く、また、危険性を有し得るので、好ましくは、工業規模では使用されない。従って、グルホシネートアンモニウムの大規模合成においては、メチルホスフィン酸ブチルは重要な中間体である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第４，１６８，９６３号

【特許文献2】米国特許第４，５２１，３４８号

【特許文献3】米国特許第４，５９９，２０７号

【特許文献4】米国特許第６，３５９，１６２Ｂ１号

【特許文献5】米国特許第３，９１４，３４５号

【特許文献6】米国特許第４，４７４，７１１号

【特許文献7】米国特許第５，１２８，４９５号

【特許文献8】米国特許第４，４８５，０５２号

【特許文献9】英国特許第１４６１３７６号

【特許文献10】英国特許第１４９０８３５号

【特許文献11】米国特許第５，１６６，３８５号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １９６８， ２２， ９５−９８

【非特許文献2】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ２０４−２１２

【非特許文献3】Ｊ． ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍ． ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ １９６２， ３２， ３２８８−３２９６

【非特許文献4】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００３， ３３， １６６５−１６７４

【非特許文献5】Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５２９， １３５−１４２

【非特許文献6】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５８， ８０， ５９３７−５９４０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

従って、本発明の目的は、ホスフィネート類（亜ホスホン酸モノエステル類）を改善された収率で生成させ、及び／又は、副産物又は副生物のフラクションの生成を少なくし、及び、さらに、好ましくは、改善された反応様式（例えば、安全性、環境及び／又は品質に関連した側面に関する反応様式）を可能とし、及び、従って、好ましくは、工業規模での実施にも適している、ホスフィネート類（亜ホスホン酸モノエステル類）（特に、アルキルホスフィネート類（アルキル亜ホスホン酸モノエステル類））を製造する方法を見いだすことであった。

【課題を解決するための手段】

【0015】

以下に記載されている本発明の方法は、この目的を達成する。

【0016】

本発明は、式（Ｉ）

【化2】

【0017】

で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）を製造する方法を提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩ）

【化3】

【0018】

で表される化合物を、式（ＩＩＩ）

【化4】

【0019】

〔ここで、いずれの場合にも、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ互いに独立して、メチル又はエチルを表す〕
で表される化合物と、酸性触媒の存在下、及び、水の存在下で反応させることを特徴とする。

【0020】

本発明による方法を用いて、同時に最少量の水の存在下及び酸性触媒の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと反応させることによって、式（Ｉ）で表される所望のホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）が優れた収率で且つ極めて高い純度で得られる。

【0021】

本発明による方法においては、式（ＩＩ）で表される化合物の部分的な加水分解及びエステル交換反応が、その場で、好ましくは、ワンポット反応において起こる。本発明による方法においては、特に、好ましい又は特に好ましいと称される本発明による方法の構成のうちの１つにおいては、式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）は、実質的に定量的な収率で且つ極めて高い純度で得られる。本発明による方法は、（プロセス工学の観点から）極めて単純であり、大規模で実施するのに適している。

【0022】

総体的に、本発明による方法は、及び、以下に記載されているグルホシネートを製造する方法も、望ましくない二次成分を僅かにしか形成せず、従って、これらの方法は、より効率的であり、且つ、より省エネである。

【0023】

ラジカルＲ^１及びＲ^２のそれぞれのアルキルラジカルは、直鎖炭素骨格又は分枝鎖（分枝）炭素骨格を有し得る。

【0024】

表現「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル」は、一例として、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルについての簡潔な表記であり、即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルラジカルを包含する。さらに大きな範囲が指定されている炭素原子を有する一般的なアルキルラジカル、例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」も、同様に、さらに大きな数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカル（即ち、５個及び６個の炭素原子を有するアルキルラジカル）を包含する。

【0025】

「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群を示している。ハロアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル及びハロシクロアルキルは、それぞれ、同一であるか又は異なっているハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択されるハロゲン原子、特に、フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン原子）で部分的に又は完全に置換されている、アルキル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルを意味する。かくして、ハロアルキルは、例えば、モノハロアルキル（＝モノハロゲンアルキル）、ジハロアルキル（＝ジハロゲンアルキル）、トリハロアルキル（＝トリハロゲンアルキル）又はペルハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３ＣＦ_２、ＣＨ_２ＦＣＨＣｌ、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）を包含する。同様のことは、ハロゲンで置換されているその他のラジカルにも当てはまる。

【0026】

本発明による方法は、好ましくは、式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）の製造に関し、ここで、いずれの場合にも、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表す。

【0027】

本発明による方法は、好ましくは、式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）の製造に関し、ここで、いずれの場合にも、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ハロアルキル又は（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリールを表し、好ましくは、メチル又はエチルを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）−ハロアルキルを表し、好ましくは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキルを表し、これらの中で、好ましいのは、Ｃ_４−アルキル又はＣ_５−アルキルである。

【0028】

本発明による方法は、特に、式（Ｉ）で表される特定のアルキルホスフィネート（アルキル亜ホスホン酸モノエステル）の製造に関し、ここで、特に好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、メチルを表し；及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキルを表し、特に好ましいのは、（Ｃ_４−Ｃ_５）−アルキルである。

【0029】

下記方法及び好ましい／特に好ましいということを特徴とする本発明の方法の実施形態は、特に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１はメチルを表し、及び、Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキルを表す〕で表される化合物の製造に適用される。

【0030】

本発明による有利な方法は、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が、少なくとも０．８モル当量、好ましくは、少なくとも０．９モル当量、さらに好ましくは、少なくとも０．９５モル当量であることを特徴とする。

【0031】

本発明による好ましい方法は、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜５モル当量であることを特徴とする。

【0032】

本発明による特に好ましい方法は、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜３モル当量、とりわけ好ましくは、１〜２モル当量であることを特徴とする。

【0033】

本発明による好ましい方法は、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が１〜２５モル当量、好ましくは、２〜２０モル当量であることを特徴とする。

【0034】

本発明による特に好ましい方法は、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が３〜１５モル当量、好ましくは、４〜１２モル当量、好ましくは、５〜１０モル当量であることを特徴とする。

【0035】

化合物（ＩＩＩ）の好ましくは回収された過剰量は、その後、それ以上精製することなく同じ反応において再使用することができる。

【0036】

本発明による方法の好ましい構成においては、該反応において使用する式（ＩＩＩ）で表されるアルコールの総量のうちの一部分を最初に使用するのが好ましい。好ましくは、最初に、使用する式（ＩＩＩ）で表されるアルコールの総量のうちの２０〜８０重量％の割合（好ましくは、３０〜７０重量％の割合、さらに好ましくは、４０〜６０重量％の割合）を式（ＩＩ）で表される化合物、水及び酸性触媒と混合及び反応させ、その後、得られた反応混合物に、使用する式（ＩＩＩ）で表されるアルコールの総量のうちの残りの量を添加する。

【0037】

本発明による好ましい方法は、標準的な条件（２７３．１５Ｋ、及び、１００ｋＰａ）下における酸性触媒のｐＫａが３未満、好ましくは、２未満、及び、好ましくは、１未満、であることを特徴とする。

【0038】

本発明による一方法においては、Ｈ_３ＰＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される酸性触媒が好ましい。

【0039】

本発明による一方法においては、酸性イオン交換体、酸性ポリシロキサン及び酸性ゼオライトから選択される酸性不均一系（固体）触媒が好ましい。

【0040】

従って、本発明による好ましい方法は、１又は該酸性触媒が、Ｈ_３ＰＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換体、酸性ポリシロキサン及び酸性ゼオライトからなる群から選択されることを特徴とする。

【0041】

本発明による特に好ましい方法は、標準的な条件（２７３．１５Ｋ、及び、１００ｋＰａ）下における酸性触媒のｐＫａが０（ゼロ）未満、好ましくは、−１未満、であることを特徴とする。

【0042】

特に好ましいのは、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される酸性触媒である。

【0043】

特に好ましい酸性不均一系（固体）触媒は、スルホン酸基（即ち、−ＳＯ_３Ｈ基）を有している酸性不均一系（固体）触媒である。

【0044】

本発明による方法における酸性触媒の総使用量（総量）は、本発明による方法を実施する上で重要ではなく、いずれの場合にも式（ＩＩ）で表される化合物の総使用量（総量）に基づいて、好ましくは、０．１〜１０重量％、好ましくは、０．５〜５重量％である。

【0045】

本発明による方法の特に有利な点及び特に好ましい構成は、当該反応をワンポット反応として実施すること、即ち、化合物（Ｉ）を生成させるための化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応を、特に好ましくは、中間体を単離することなく本発明に従って実施することを特徴とする。

【0046】

本発明による方法は、好ましくは、当該反応が３０〜１４０℃の範囲内の温度で、好ましくは、４０〜１３０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、５０〜１２０℃の範囲内の温度で、特に好ましくは、６０〜１１０℃の範囲内の温度で実施されるように、実施する。

【0047】

本発明による方法では、穏やかな反応条件下、プロセス／プラント工学に関して実施するのがより容易な方法で、式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）を製造することが可能である。従って、式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）は、より良好な収率及び高い純度で、プロセス工学に関してより容易に得ることができる。

【0048】

精製後における、例えば、蒸留による精製後における、式（Ｉ）で表される所望の生成物の純度は、通常、９５％より高い。

【0049】

従って、本発明による方法は、工業規模で実施するのに特に適している。即ち、本発明による方法は、好ましくは、本発明による方法において、少なくとも１００ｋｇの量の式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくは、少なくとも２５０ｋｇの量の式（ＩＩ）で表される化合物、さらに好ましくは、少なくとも５００ｋｇの量の式（ＩＩ）で表される化合物を使用するような方法で、実施する。

【0050】

形成された式（Ｉ）で表されるホスフィネート（亜ホスホン酸モノエステル）は、グルホシネート及びグルホシネート塩などのリン含有アミノ酸を合成するための出発物質として使用することができる。

【0051】

式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと反応させることによって式（Ｉ）で表される化合物を製造するための本発明による方法の好ましい構成は、
使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜３モル当量であること；
及び、
いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が２〜２０モル当量であること、さらに好ましくは、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が３〜１５モル当量であること；
を特徴とする。

【0052】

式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと反応させることによって式（Ｉ）で表される化合物を製造するための本発明による方法の好ましいさらなる構成は、
使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜２モル当量であること；
及び、
いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が４〜１２モル当量であること、さらに好ましくは、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が５〜１０モル当量であること；
を特徴とする。

【0053】

式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと反応させることによって式（Ｉ）で表される化合物を製造するための本発明による方法の特に好ましい構成は、
使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜３モル当量であること；
いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が２〜２０モル当量であること、さらに好ましくは、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が３〜１５モル当量であること；
前記酸性触媒が、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びスルホン酸基（即ち、−ＳＯ_３Ｈ基）を有する酸性不均一系（固体）触媒からなる群から選択されること；
当該反応を、３０〜１４０℃の範囲内の温度で、好ましくは、４０〜１３０℃の範囲内の温度で実施すること；及び、
いずれの場合にも式（ＩＩ）で表される化合物の総使用量（総量）に基づいて、酸性触媒の総使用量（総量）が、好ましくは、０．１〜１０重量％、好ましくは、０．５〜５重量％であること；
を特徴とする。

【0054】

式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと反応させることによって式（Ｉ）で表される化合物を製造するための本発明による方法の特に好ましい構成は、
使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する水の総量が１〜２モル当量であること；
いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が３〜１５モル当量であること、さらに好ましくは、使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が４〜１２モル当量であること；
前記酸性触媒が、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びスルホン酸基（即ち、−ＳＯ_３Ｈ基）を有する酸性不均一系（固体）触媒からなる群から選択されること；
当該反応を、５０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、６０〜１１０℃の範囲内の温度で実施すること；及び、
式（ＩＩ）で表される化合物の総使用量（総量）に基づいて、酸性触媒の総使用量（総量）が０．５〜５重量％であること；
を特徴とする。

【0055】

本発明による方法は、不連続プロセス方式（例えば、セミバッチ様式の操作において）又は連続プロセス方式（例えば、連続して操作される撹拌槽において）で実施し得る。

【0056】

本発明による方法は、好ましくは、不活性化条件下で、好ましくは、保護ガス雰囲気下で、実施する。好ましい保護ガスは、この場合、窒素／アルゴンである。

【0057】

さらに、本発明による方法は、過圧下又は減圧下で実施することも可能である。

【0058】

本発明による方法は、不活性希釈剤の中で、又は、希釈剤無しで、実施することができる。

【0059】

本発明による方法を不活性な（即ち、当該反応条件下で安定な）希釈剤の中で実施する場合、該希釈剤は、好ましくは、炭化水素類（この場合、好ましいのは、アルカン類及び芳香族炭化水素類である）、ハロゲン化炭化水素類（この場合、好ましいのは、ハロアルカン類及びハロゲン化芳香族炭化水素類である）、エーテル類（この場合、好ましいのは、環状エーテル類、アルキルアルキルエーテル類及びアリールアルキルエーテル類である）、カルボン酸エステル類（この場合、好ましいのは、アルキルアルキルエステル類及びアリールアルキルエステル類）及びカルボキサミド類及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0060】

本発明による方法において使用可能な場合による希釈剤は、不活性有機溶媒、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの有機溶媒の混合物である。

【0061】

この場合、好ましい希釈剤は、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール及びそれらの混合物である。

【0062】

さらに好ましくは、該希釈剤は、本発明による方法において式（ＩＩ）で表される化合物の残基Ｒ^３又はＲ^４から生じるアルコール（メタノール及び／又はエタノール）と共沸混合物を形成し、これは、好ましくは、当該反応混合物から蒸留によって除去することが可能であり、即ち、留去することが可能である。これに関連して好ましい希釈剤は、芳香族炭化水素類であり、トルエン、キシレン及び／又はエチルベンゼンなどのアルキルベンゼン類が好ましい。

【0063】

好ましい構成においては、本発明による方法は、希釈剤を添加することなく実施する。

【0064】

本発明に関連して、グルホシネート塩は、好ましくは、グルホシネートのアンモニウム塩、ホスホニウム塩、スルホニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩である。

【0065】

本発明に関連して、特に好ましいのは、グルホシネート、グルホシネートナトリウム及びグルホシネートアンモニウムである。

【0066】

最後に、本発明は、医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造するための、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造するための、特に、グルホシネート又はグルホシネート塩（この場合、特に、グルホシネート、グルホシネートナトリウム又はグルホシネートアンモニウム）を製造するための、上記で定義されている本発明による方法に従って製造された式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。

【0067】

グルホシネート及び／又はグルホシネート塩を製造する方法は、例えば、ＵＳ ４，５２１，３４８に記載されている方法と同様の方法で実施することができる。

【0068】

本発明は、さらに、医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造する方法、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造する方法にも関し、ここで、該方法は、以下の段階（ａ）及び段階（ｂ）を含んでいる：
（ａ） 上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を製造する段階；
（ｂ） 段階（ａ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造するために使用する段階、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造するために使用する段階。

【0069】

下記実施例によって、本発明について説明する。

【実施例】

【0070】

実施例：
全てのデータは、別途示されていない限り、重量に基づいている。

【0071】

実施例１： １−ブチルメチルホスフィネート（メタン亜ホスホン酸モノ−ｎ−ブチルエステル）
２００ｍＬのトルエンの中の３８．４５ｇ（０．２６８４ｍｏｌ）のメチル亜ホスホン酸ジエチル（純度９５％）と１．５ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（強酸性触媒、合成イオン交換樹脂）を、アルゴン雰囲気下、撹拌下にあるフラスコの中に最初に装入した。撹拌しながら、４．９５ｇ（０．２７５ｍｏｌ）の水及び５０ｇ（０．６７５ｍｏｌ）の１−ブタノールを添加した。その後、その混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、環流温度まで加熱した（初期、約８３℃）。

【0072】

次いで、低沸点成分（エタノール及びトルエン）を短いＶｉｇｒｅｕｘカラムを有する蒸留付属装置で留去した。４時間経過した後、追加の５０ｇ（０．６７５ｍｏｌ）の１−ブタノールを添加し、さらなる低沸点成分を留去した。最後に、底部１４０℃／頂部１１３℃で、３７％の１−ブタノールと６３％のトルエン（ＧＣ分析）の混合物を除去した。

【0073】

冷却し、酸性触媒を除去した後、５５．６％の１−ブチルメチルホスフィネートと４１．３％の１−ブタノールと３．１％のトルエン（標準に対するＧＣ分析）の混合物６４．３ｇが残留した。これは、収量３５．７５ｇ（０．２６３ｍｏｌ）＝理論値の９７．９％に相当する。

【0074】

減圧下での精留（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｆｉｎｅ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）を用いて、１−ブチルメチルホスフィネートが純度９８．５％で得られた。

【0075】

分析：^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１−ブチルメチルホスフィネート ３３．９ｐｐｍ
メチル亜ホスホン酸ジエチル １７７．８ｐｐｍ。

【0076】

実施例２： １−ペンチルメチルホスフィネート（メタン亜ホスホン酸モノ−ｎ−ペンチルエステル）
２０ｇ（０．１４５ｍｏｌ）のメチル亜ホスホン酸ジエチル（純度９９％）に２．６２ｇ（０．１４５ｍｏｌ）の水及び６４．１ｇ（０．７２７ｍｏｌ）の１−ペンタノールを添加し、その混合物を、付加的な溶媒の非存在下、０．１ｇの９６％硫酸の存在下で反応させ、その際、その混合物を最初に５０℃で３０分間撹拌し、次いで、その内部温度を３時間かけて徐々に上昇させてその終わりまでには１−ペンタノールの環流温度とした。同時に、低沸点成分を留去し、その終わりには、１−ペンタノール（ＧＣ分析）の大部分を留去した。

【0077】

ＧＣでの分析によれば、得られた反応混合物は、もはや反応体を含んでいなかった。

【0078】

減圧下で精留に付した後、粗製生成物から２１．８ｇ（０．１３９ｍｏｌ）の１−ペンチルメチルホスフィネート（純度９６％）が得られた。これは、理論値の９５．８％の収率に相当する。

【0079】

分析：^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１−ペンチルメチルホスフィネート ３４．１１ｐｐｍ。

【0080】

実施例３： １−ブチルフェニルホスフィネート（フェニル亜ホスホン酸モノ−ｎ−ブチルエステル）
５．０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のフェニル亜ホスホン酸ジエチル（純度９８％）に、アルゴン下、付加的な溶媒の非存在下、９．７２ｇ（１３１．１７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール、０．４４５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の水及び０．３ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（強酸性触媒、合成イオン交換樹脂）を２０℃で添加し、その混合物を環流温度まで加熱した。次いで、低沸点成分を、短いＶｉｇｒｅｕｘカラムを有する蒸留付属装置で、最高底部温度１１７〜１２０℃で留去した。次いで、追加の８．１ｇ（１０９．３１ｍｍｏｌ）の１−ブタノールを添加し、低沸点成分を底部温度約１２０℃でさらに留去した。その反応全体は、合計で約５．５時間続いた。そのプロフィールをＧＣ分析でモニターした。最後に、７．９５ｇの粗製生物が残った（^１Ｈ−ＮＭＲによれば、５８．３％であり、残りは１−ブタノールであった）。これは、理論値の９４．６％の収率に相当する。

【0081】

減圧下での精留に付すことによって、純粋な１−ブチルフェニルホスフィネートを得ることができた。

【0082】

分析：^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１−ブチルフェニルホスフィネート ２５．１ｐｐｍ
フェニル亜ホスホン酸ジエチル １５１．２ｐｐｍ。

【0083】

実施例４： ２−メチルプロピルフェニルホスフィネート（フェニル亜ホスホン酸モノ−２−メチルプロピルエステル）
上記実施例２と同様にして、フェニル亜ホスホン酸ジエチル（純度９８％）を、触媒量（２ｍｏｌ％、使用するフェニル亜ホスホン酸ジエチルに基づく）の濃硫酸の存在下で、水（１モル当量）及びイソブタノール（８モル当量）と反応させた。

【0084】

２−メチルプロピルフェニルホスフィネートが理論値の９５．０％の収率で得られた。これは、精留に付した後で、９８％の純度を有していた。

【0085】

分析：^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
２−メチルプロピルフェニルホスフィネート ２５．４ｐｐｍ。

【0086】

実施例５： ２−メチルプロピルフェニルホスフィネート（フェニル亜ホスホン酸モノ−２−メチルプロピルエステル）
上記実施例３と同様にして、フェニル亜ホスホン酸ジエチル（純度９８％）を、触媒量（１重量％、使用するフェニル亜ホスホン酸ジエチルに基づく）のメタンスルホン酸の存在下で、水（１モル当量）及びイソブタノール（２０モル当量；これは、大体等しい２つの部分に分けて添加した）と反応させた。

【0087】

２−メチルプロピルフェニルホスフィネートが理論値の９７．０％の収率で得られた。これは、精留に付した後で、９８．５％の純度を有していた。

【0088】

分析：^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
２−メチルプロピルフェニルホスフィネート ２５．３ｐｐｍ。

本発明は例えば以下の態様を含む。
［項１]
式（Ｉ）

【化5】

で表される化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）

【化6】

で表される化合物を、式（ＩＩＩ）

【化7】

〔ここで、いずれの場合にも、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）−シクロアルキル又は（Ｃ_４−Ｃ_１０）−ハロシクロアルキルを表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ互いに独立して、メチル又はエチルを表す〕
で表される化合物と、酸性触媒の存在下、及び、水の存在下で反応させることを特徴とする、前記方法。
［項２］
使用する水の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、少なくとも０．８モル当量、好ましくは、少なくとも０．９モル当量、さらに好ましくは、少なくとも０．９５モル当量であることを特徴とする、項１に記載の方法。
［項３］
使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜５モル当量であることを特徴とする、項１又は２に記載の方法。
［項４］
使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜３モル当量であることを特徴とする、項１〜３のいずれかに記載の方法。
［項５］
使用する水の総量が、使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜２モル当量であることを特徴とする、項１〜４のいずれかに記載の方法。
［項６］
使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜２５モル当量、好ましくは、２〜２０モル当量であることを特徴とする、項１〜５のいずれかに記載の方法。
［項７］
使用する式（ＩＩＩ）で表される化合物の総量が、いずれの場合にも使用する式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、３〜１５モル当量、好ましくは、４〜１２モル当量、好ましくは、５〜１０モル当量であることを特徴とする、項１〜６のいずれかに記載の方法。
［項８］
標準的な条件下における前記酸性触媒のｐＫａが、３未満、好ましくは、２未満であることを特徴とする、項１〜７のいずれかに記載の方法。
［項９］
１又は前記酸性触媒が、Ｈ_３ＰＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換体、酸性ポリシロキサン及び酸性ゼオライトからなる群から選択されることを特徴とする、項１〜８のいずれかに記載の方法。
［項１０］
前記反応をワンポット反応として実施することを特徴とする、項１〜９のいずれかに記載の方法。
［項１１］
前記反応を、３０〜１４０℃の範囲内の温度で、好ましくは、４０〜１３０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、５０〜１２０℃の範囲内の温度で実施することを特徴とする、項１〜１０のいずれかに記載の方法。
［項１２］
前記反応を、不活性希釈剤の中で又は希釈剤無しで実施することを特徴とする、項１〜１１のいずれかに記載の方法。
［項１３］
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−ハロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_８）−ハロアリール、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−アラルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１０）−ハロアラルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−ハロシクロアルキルを表す；
ことを特徴とする、項１〜１２のいずれかに記載の方法。
［項１４］
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ハロアルキル又は（Ｃ_６−Ｃ_８）−アリールを表し、好ましくは、メチル又はエチルを表し；
及び、
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）−ハロアルキルを表し、好ましくは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキルを表し、これらの中で、好ましいのは、Ｃ_４−アルキル又はＣ_５−アルキルである；
ことを特徴とする、項１〜１３のいずれかに記載の方法。
［項１５］
医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造する方法、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造する方法であって、以下の段階（ａ）及び段階（ｂ）：
（ａ） 項１〜１４において定義されている方法で製造される、項１、項１３又は項１４において定義されている式（Ｉ）で表される化合物を製造する段階；
（ｂ） 段階（ａ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を医薬分野又は農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造するために使用する段階、好ましくは、リン含有アミノ酸を製造するために使用する段階；
を含んでいる、前記方法。