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特許6827954３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6827954
(24)【登録日】2021年1月22日
(45)【発行日】2021年2月10日
(54)【発明の名称】３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20210128BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210128BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20210128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20210128BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20210128BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20210128BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20210128BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20210128BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20210128BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20210128BHJP
A61K 31/4995 20060101ALI20210128BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20210128BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20210128BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20210128BHJP
A61P 19/04 20060101ALN20210128BHJP
A61K 31/5377 20060101ALN20210128BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04CSP
A61P35/00
A61P27/02
A61P43/00 105
A61P9/10
A61P7/10
A61P29/00
A61P31/04
A61P35/02
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61K31/4709
A61K31/444
A61K31/4545
A61K31/496
A61K31/551
A61K31/4995
C07D401/14
C07D471/04 104Z
C07D519/00 311
!A61P19/04
!A61K31/5377
【請求項の数】17
【全頁数】72
(21)【出願番号】特願2017-554301(P2017-554301)
(86)(22)【出願日】2016年3月22日
(65)【公表番号】特表2018-511640(P2018-511640A)
(43)【公表日】2018年4月26日
(86)【国際出願番号】EP2016000495
(87)【国際公開番号】WO2016165808
(87)【国際公開日】20161020
【審査請求日】2019年3月20日
(31)【優先権主張番号】15001111.2
(32)【優先日】2015年4月16日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】591032596
【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】ドルシュ，ディーター
(72)【発明者】
【氏名】ヨィンチック，アルフレッド
(72)【発明者】
【氏名】クリエ，ミレイユ
【審査官】
奥谷 暢子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００７／０５６１５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１１−５１８８５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５３１７１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第０２／０４０４６７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００４−５３４０１０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４０１／０４
Ａ６１Ｋ ３１／４４４
Ａ６１Ｋ ３１／４５４５
Ａ６１Ｋ ３１／４７０９
Ａ６１Ｋ ３１／４９６
Ａ６１Ｋ ３１／４９９５
Ａ６１Ｋ ３１／５５１
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ ７／１０
Ａ６１Ｐ ９／１０
Ａ６１Ｐ ２７／０２
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ ３１／０４
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ３５／０２
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
Ｃ０７Ｄ ４７１／０４
Ｃ０７Ｄ ５１９／００
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｐ １９／０４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ
式中
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１、−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’ を示し、
Ｗは、ＣＨまたはＮを示し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、かつ／または１つもしくは２つのＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
ｍは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【化1】
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１、−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’ を示し、
Ｗは、ＣＨまたはＮを示し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、かつ／または１つもしくは２つのＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
ｍは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項2】
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項3】
Ｒ３が、ＨまたはＯＲ４を示す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項4】
Ｗが、ＣＨを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項5】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項6】
Ａ’が、Ｈまたはメチルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項7】
Ａｒがフェニルを示し、それがＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されている、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項8】
Ｈｅｔが、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それが非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項9】
Ｈｅｔ１が、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それが非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項10】
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｗが、ＣＨを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａ’が、Ｈまたはメチルを示し、
Ａｒが、フェニルを示し、それがＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔが、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それが非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それが非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２または３を示し、
ｍが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｗが、ＣＨを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａ’が、Ｈまたはメチルを示し、
Ａｒが、フェニルを示し、それがＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔが、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それが非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それが非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２または３を示し、
ｍが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項11】
以下の群
から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体およびその立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【請求項12】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
式中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
鈴木タイプカップリングにおいて、
式ＩＩＩ
Ｌ−Ｒ１ ＩＩＩ
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式ＩＶ
式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を得、
それを、その後鉱酸と反応させ、
あるいは
ｂ）それを、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または加水分解剤での処理によって遊離させ、
あるいは
ｃ）ラジカルＲ２を、別のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって変換し、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換することを特徴とする、前記方法。
ａ）式ＩＩ
【化2】
で表される化合物を、
鈴木タイプカップリングにおいて、
式ＩＩＩ
Ｌ−Ｒ１ ＩＩＩ
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式ＩＶ
【化3】
で表される化合物を得、
それを、その後鉱酸と反応させ、
あるいは
ｂ）それを、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または加水分解剤での処理によって遊離させ、
あるいは
ｃ）ラジカルＲ２を、別のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって変換し、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項13】
式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項14】
がん、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置および／または防止のための、請求項１に記載の式Ｉで表される使用のための化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項15】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍のがんの群から選択された疾患の処置および／または防止のための、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項16】
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項17】
（ａ）請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、キット。
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、アクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ−１；ＡＬＫ−２、ＡＬＫ−５）の活性を阻害する３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、したがって疾患、例えばがんを処置するのに有用である。
【0002】
本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
ＡＬＫ５は、ＴＧＦベータＲ１の同意語である。ＡＬＫ１インヒビターは、新血管形成を阻害する。ＡＬＫ１インヒビターは、新血管形成を伴うすべての疾患、例えばがん、関節リウマチおよび眼の疾患に有用である。それらは、加齢黄斑変性および同様の眼の障害の処置のために有用である(WO 2013/04551)。
【0004】
ＡＬＫ２インヒビターは、ムスコスケレタル(muscoskeletal)疾患フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ(fibrodysplasia ossificans progressive)（ＦＯＰ）を次第に衰弱させる処置のために有用である。C. E. Sanvitale et al PLOS ONE, April 2013, Volume 8, issue 4, e62721を参照。ＡＬＫ１アンタゴニストで処置するためのがんを有する対象の応答性を評価するための方法は、WO 2014/055869 A1に記載されている。
【0005】
WO 2014/141118 A1は、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体およびキナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼまたはＡＬＫ１によって媒介された疾患の処置におけるそれらの使用に関する。WO 2014/141118 A1に記載されている化合物を、がん、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置のために使用することができる。
【0006】
R.S. Bhatt et al.は、Clin. Cancer Res. 2014; 20:2838-2845: において２つのＡＬＫ１阻害剤が臨床試験に入ったこと、ACE-041 (dalantercept; Acceleron Pharma) および PF-03446962 (Pfizer)、を記載している。 M. Petersen et al.は、Kidney International (2008) 73, 705-715において、ＧＷ７８８３８８、ＴＧＦ−βタイプＩおよびＩＩ受容体キナーゼのインヒビターの腎線維症の処置のための使用を記載している。
【0007】
WO 2014/151871 A2には、がん、例えば骨髄増殖性疾患、リンパ腫または固形腫瘍の処置のための、さらに慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんの貧血またはフィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブの処置のためのＡＬＫ２インヒビターとしてのピリミジン誘導体が開示されている。
【0008】
ＴＧＦ−β、アクチビン、Nodalタンパク質および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）を含むトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーの要素は、細胞増殖、分化、付着、移動およびアポトーシスを含む広範囲の細胞応答を調節する多機能のサイトカインである。（１、２）ＴＧＦ−βおよび関連するタンパク質は、タイプＩおよびタイプＩＩと称される２つの別個のセリン／トレオニンキナーゼ受容体を通してシグナルを変換する。（３、４）タイプＩＩ受容体は、細胞表面での主要なリガンド結合受容体であり、構成的に活性なキナーゼを含み、それは、対応するタイプＩ受容体をリン酸化する。
【0009】
アクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ）１〜７と称される７種のタイプＩ受容体は、哺乳動物において識別された。ＡＬＫ−４、ＡＬＫ−５およびＡＬＫ−７は、構造上高度に互いと関連し、同様の、しかし同一でない細胞内シグナルを変換する。（５）ＴＧＦ−βおよびアクチビンは、それぞれＡＬＫ−５（タイプＩＴＧＦ−β受容体；ＴβＲ−Ｉ）およびＡＬＫ−４（タイプＩＢアクチビン受容体；ＡｃｔＲ−ＩＢ）に結合する。Nodalタンパク質のシグナルは、ＡＬＫ−７によってもＡＬＫ−４によっても変換される。（６）対照的に、ＡＬＫ−１、−２、−３および−６は、互いに類似するシグナルを伝達する。ＢＭＰは、ＡＬＫ−２、ＡＬＫ−３（タイプＩＡ ＢＭＰ受容体；ＢＭＰＲ−ＩＡ）およびＡＬＫ−６（タイプＩＢ ＢＭＰ受容体；ＢＭＰＲ−ＩＢ）に結合し、一方ＡＬＫ−１は、内皮細胞において高度に発現され、これらの細胞中のＴＧＦ−βに結合する。（７）
【0010】
タイプＩＩ受容体による活性化に際して、タイプＩ受容体ＡＬＫは、細胞内シグナルを様々なタンパク質によって変換し、その中でＳｍａｄタンパク質は、ＴＧＦ−βスーパーファミリータンパク質のための主なシグナリング分子である。（３，５）８種の異なるＳｍａｄタンパク質は、哺乳動物において識別されており、３つの群に分類される：受容体調節Ｓｍａｄｓ（Ｒ−Ｓｍａｄｓ）、共通のパートナーのＳｍａｄｓ（Ｃｏ−Ｓｍａｄｓ）および阻害Ｓｍａｄｓ（Ｉ−Ｓｍａｄｓ）。Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３は、ＴＧＦ−β／アクチビン／Nodal受容体ＡＬＫ−４、−５および−７によって活性化されたＲ−Ｓｍａｄｓであり、一方Ｓｍａｄ１、Ｓｍａｄ５およびＳｍａｄ８は、ＢＭＰ特異性Ｒ−Ｓｍａｄｓである。（５）Ｓｍａｄ４は、ＴＧＦ−βおよびアクチビンのためのシグナル経路ならびにＢＭＰのためのものによって共有されるＣｏ−Ｓｍａｄである。Ｓｍａｄ６およびＳｍａｄ７は、哺乳動物におけるＩ−Ｓｍａｄｓである；Ｓｍａｄ６は、優先的にＢＭＰシグナリングを抑制し、一方Ｓｍａｄ７は、ＢＭＰおよびＴＧＦ−βシグナリングの両方を阻害する。
【0011】
ＴＧＦ−βのがん生物学における役割は、複雑である；ＴＧＦ−βは、がんのタイプに依存して腫瘍成長を抑制するかまたは促進することができる。ＴＧＦ−βの上皮、内皮および造血細胞系統の増殖を強力に阻害する能力は、その腫瘍抑制効果の中心となる。しかしながら、腫瘍が発展するに伴って、それらはしばしばＴＧＦ−β媒介成長阻害に対して抵抗性になり、ＴＧＦ−βを過剰発現し、それによって腫瘍細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）が引き起こされ、免疫抑制、細胞外マトリックス堆積および血管新生が促進される。がん細胞におけるオートクリンＴＧＦ−βシグナリングによって細胞侵入性および腫瘍転移が低減されること、ならびにＴＧＦ−βのこれらの効果がＴＧＦ−βのＥＭＴを誘発し、細胞移動を刺激する能力と緊密に関係していることが、最近報告された。(8,9)ＴＧＦ−βシグナル経路は、相応して腫瘍学の分野における薬剤開発の魅力的な標的になった。(10,11)
【0012】
G.J. Inman et al., Molecular Pharmacology July 1, 2002 vol.62 no. 1, 65-74は、アクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ）５（ＴＧＦ−βタイプＩ受容体）の阻害剤であると確認された小分子阻害剤（ＳＢ−４３１５４２）を特徴づけした。それらは、それがＡＬＫ５ならびにまたアクチビンタイプＩ受容体ＡＬＫ４およびNodalタイプＩ受容体ＡＬＫ７を阻害することを例証し、それは、それらのキナーゼドメインにおけるＡＬＫ５と非常に高度に関連する。
【0013】
参考文献：・１
Derynck R,Akhurst RJ,Balmain A.TGF-β signaling in tumor suppression and cancer progression. Nat Genet 2001; 29: 117-29.
・２
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・３
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【0014】
・４Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-β signaling from cell membrane to the nucleus. Cell 2003; 113: 685-700.
・５
Miyazawa K, Shinozaki M, Hara T, Furuya T, Miyazono K. Two major Smad pathways in TGF-β superfamily signaling. Genes Cells2002; 7: 1191-204.
Direct Link:
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Reissmann E, Jornvall H, Blokzijl A et al. The orphan receptor ALK7 and the activin receptor ALK4 mediate signaling by nodal proteins during vertebrate development. Genes Dev 2001; 15: 2010-22.
・７
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【0015】
・８Bandyopadhyay A, Zhu Y, Cibull ML, Bao L, Chen C, Sun L. A soluble transforming growth factor β type III receptor suppresses tumorigenicity and metastasis of human breast cancer MDA-MB-231 cells. Cancer Res 1999; 59: 5041-6.
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・１１
Yingling JM, Blanchard KL, Sawyer JS. Development of TGF-β signalling inhibitors for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2004; 3:1011-22.
【0016】
ＡＬＫ１の薬理学的インヒビターは、最近開発されている。ＡＬＫ１は、S. I. Cunha et al.によってがんの抗血管新生療法のための新興の標的として記載された: http://www.bloodjournal.org/content/117/26/6999。
【0017】
血管新生関連眼疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するためのＡＬＫ１インヒビターの使用は、WO 2013/004551 A1に記載されている。
【0018】
ＡＬＫ２阻害剤は、ムスコスケレタル疾患フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ（ＦＯＰ）を次第に衰弱させる処置のために有用である。C. E. Sanvitale et al PLOS ONE, April 2013, Volume 8, issue 4, e62721を参照。すべての既知のＡＬＫ１阻害剤はまた、ＡＬＫ２阻害剤であり、逆もまた同様である。
【0019】
WO 2012/104007には、ＴＧＦβ受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す化合物が開示されている。
【0020】
多くの疾患は、ＴＧＦ−β１過剰産生に関係している。細胞内ＴＧＦ−βシグナリング経路の阻害剤は、線維増殖性疾患のための好適な処置である。特定的に、線維増殖性疾患は、無秩序なＴＧＦ−β活性に関連した腎臓障害ならびに糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮおよび半月体形成性ＧＮを含む過度の線維症を含む。他の腎臓の状態は、糖尿病性腎症、腎臓の間質性線維症、シクロスポリンを受け取る移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症を含む。
【0021】
コラーゲン血管障害は、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェアまたはレイノー症候群の発生に関連したものを含む。過度のＴＧＦ−β活性に起因する肺線維症は、成人呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、ならびにしばしば自己免疫障害に関連した間質性肺線維症、例えば全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎、化学的接触またはアレルギーを含む。線維増殖特性に関連した別の自己免疫障害は、関節リウマチである。
【0022】
線維増殖性状態に関連した眼疾患は、網膜再付着手術中に生じる増殖性硝子体網膜症、眼内レンズ挿入術を伴う白内障摘出術およびポスト緑内障排水手術を含み、ＴＧＦ−β１過剰産生に関係している。
【0023】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
【0024】
本発明は、特定的に、ＡＬＫ１（ＡＣＶＲＬ１）、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）および／またはＡＬＫ５（ＴＧＦβＲ１）を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／またはＡＬＫ５誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用のための方法に関する。さらに、式Ｉで表される化合物は、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する。
【0025】
すべての既知のＡＬＫ１阻害剤はまた、ＡＬＫ２阻害剤であり、逆もまた同様である。実際の選択的なＡＬＫ１またはＡＬＫ２阻害剤は、知られていない。本発明による化合物はまた、ＡＬＫ１およびＡＬＫ２の両方を阻害する。
【0026】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＡＬＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／またはＡＬＫ５活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【0027】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【0028】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【0029】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【0030】
先行技術他のベンズイミダゾリル誘導体化合物は、チロシンキナーゼモジュレーターとしてWO 2007/056155 A1に記載されている。ウイルス疾患の処置のための複素環式置換ベンゾフラン誘導体は、WO 2013/033901 A1に記載されている。血管新生関連障害を処置するためのＡＬＫ１阻害剤としての他の複素環式化合物は、WO 2013/004551 A1に記載されている。
【0031】
他の二環式の複素環式化合物は、ＡＬＫ２の、およびＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化の阻害剤としてWO 2009/114180およびWO 2014/138088に記載されている。
【発明の概要】
【0032】
発明の概要本発明は、式Ｉ
【化1】
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯ（Ｒ４）２、ＣＯＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１、−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’ を示し、
【0033】
Ｗは、ＣＨまたはＮを示し、Ａは、１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、かつ／または１つもしくは２つのＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよい１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0034】
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／もしくは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されていてもよく、Ｈｅｔ１は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
【0035】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、ｎは、０、１、２または３を示し、
ｍは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【0036】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【0037】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【0038】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【0039】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【0040】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【0041】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【0042】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【0043】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中に存在するかに依存して異なり得る。
【0044】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、ａ）式ＩＩ
【化2】
で表される化合物を、
鈴木タイプカップリングにおいて、
式ＩＩＩ
Ｌ−Ｒ１ ＩＩＩ
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式ＩＶ
【化3】
で表される化合物を得、
それを、その後鉱酸と反応させ、
あるいは
【0045】
ｂ）それを、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または加水分解剤での処理によって遊離させ、あるいは
ｃ）ラジカルＲ２を、別のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって変換し、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【0046】
本明細書中で、ラジカルＷ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【0047】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【0048】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【0049】
環状アルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【0050】
Ｒ２は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示す。Ｒ３は、好ましくはＨまたはＯＲ４を示す。
Ｒ４は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｗは、好ましくはＣＨを示す。
【0051】
Ａｒは、好ましくはフェニル基を示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されている。Ｈｅｔは、好ましくはピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい。
Ｈｅｔ１は、好ましくはピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されている。
【0052】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【0053】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【0054】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し；Ｉｂにおいて、Ｒ３は、ＨまたはＯＲ４を示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ４は、Ｈまたはメチルを示し；
【0055】
Ｉｄにおいて、Ｗは、ＣＨを示し；Ｉｅにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し；
Ｉｆにおいて、Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し；
Ｉｇにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されており；
【0056】
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよく；Ｉｉにおいて、Ｈｅｔ１は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されており；
【0057】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ４ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｍＨｅｔ１または−ＮＲ４［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＲ４を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’ を示し、
【0058】
Ｗは、ＣＨを示し、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａ’は、Ｈまたはメチルを示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯＲ４および／または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２によって単置換、二置換または三置換されており、
【0059】
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、［１，８］−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、フリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよく、Ｈｅｔ１は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、または［１，４］−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ４および／もしくはＮ（Ｒ４）２によって単置換もしくは二置換されており；
【0060】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、ｎは、０、１、２または３を示し、
ｍは、１、２、３または４を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【0061】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書ではより詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【0062】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【0063】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、第１のステップにおいて式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させて式ＩＶで表される化合物を得ることにより得ることができる。式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化4】
【0064】
式Ｉで表される化合物を、式ＩＶで表される化合物を生成する式ＩＩで表されるブロモ複素環式化合物と式ＩＩＩで表されるアリールボロネートまたはボロン酸との間のカップリング反応（「鈴木カップリング」）によって合成することができる。
【0065】
このカップリングを、一般に、高い温度でパラジウム触媒、塩基および不活性溶媒を使用して行う。触媒および反応条件の概観を、文献中に見出すことができる［例えば、S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695；T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696を参照］。この反応における好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）である。好ましい塩基は、水溶液として使用する炭酸ナトリウムである。
【0066】
反応を、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、または水中で、またはこれらの溶媒の混合物中で行う。好ましくは、反応を、１，４−ジオキサンおよび水またはアセトニトリルおよび水の混合物中で行う。反応を、一般に、＋１００℃〜＋２５０℃の温度で、好ましくは＋１１０℃〜＋１５０℃で行う。加熱を、好ましくは単一モードマイクロ波装置によって達成する。反応を、通常不活性ガス雰囲気下で、好ましくはアルゴン下で行う。
【0067】
第２のステップにおいて、式ＩＶで表される化合物を、鉱酸、例えばＨＣｌと反応させる。式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される別の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に（例えばラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での水素化によって）還元することにより変換することが、さらに可能である。
【0068】
遊離のアミノ基を、さらに、従来の方式において酸塩化物もしくは無水物を使用してアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用して、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度でアルキル化することができる。アルキル化をまた、還元アルキル化条件、例えばＨＣＨＯおよびＮａＢＨ３ＣＮの使用の下で行うことができる。
【0069】
式Ｉで表される化合物を、さらに、それらをそれらの官能性誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより得ることができる。
【0070】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を１つ以上の遊離のアミノ基および／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式Ｉに適合するがＮＨＲ’基 （式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）をＮＨ２基の代わりに含むものである。
【0071】
好ましいのは、さらに、水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持する出発物質、例えば式Ｉに適合するがＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’は水酸保護基である）をヒドロキシフェニル基の代わりに含むものである。
【0072】
複数の−同一であるかまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が出発物質の分子中に存在することがまた、可能である。存在する保護基が互いとは異なる場合、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。
【0073】
用語「アミノ保護基」は、一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズは、さらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。
【0074】
用語「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を含む。
【0075】
かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【0076】
用語「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので、水酸保護基の性質およびサイズは、重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【0077】
式Ｉで表される化合物を、それらの官能性誘導体から、−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して遊離させる。追加的な不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。
【0078】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに適切である。ＴＦＡを、好ましくは過剰においてさらなる溶媒を加えずに使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【0079】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを１５〜３０°で使用して切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を１５〜３０°で使用して切断することができる。
【0080】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に、例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般に、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を２０〜３０°で使用して、良好に成功する。
【0081】
アザインドール基を、好ましくは、フェニルスルホニル基による反応ステップの間に保護する。この基を、好ましくは、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／ＴＨＦ中のＣｓ２ＣＯ３で切断する。
【0082】
薬学的塩および他の形態本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【0083】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【0084】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【0085】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【0086】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三級アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0087】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を用いて製造することができる。
【0088】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0089】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【0090】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【0091】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【0092】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【0093】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0094】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【0095】
同位体さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【0096】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【0097】
例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【0098】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【0099】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き撹拌する。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【0100】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【0101】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【0102】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【0103】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【0104】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【0105】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【0106】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【0107】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【0108】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【0109】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【0110】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【0111】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【0112】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【0113】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【0114】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【0115】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【0116】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【0117】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【0118】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【0119】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的な用語において記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【0120】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【0121】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【0122】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【0123】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせ得る。膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【0124】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【0125】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【0126】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【0127】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【0128】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【0129】
本発明はまた、（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【0130】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【0131】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【0132】
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【0133】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【0134】
使用本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、がんの処置における、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するための医薬活性成分として好適である。
【0135】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がんの処置または防止のための、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するための医薬の調製のための使用を包含する。
【0136】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がん、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【0137】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【0138】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／もしくはＡＬＫ５誘発性疾患またはＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／もしくはＡＬＫ５誘発性状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的に有効な量の本発明による化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定され得る。
【0139】
表現「ＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／またはＡＬＫ５誘発性疾患または状態」は、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ５の活性に依存する病理学的状態を指す。ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ５活性に関連した疾患は、がん、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を含む。
【0140】
本発明は、特に、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／またはＡＬＫ５の阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0141】
本発明は、特にＡＬＫ１、ＡＬＫ２および／またはＡＬＫ５の阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0142】
本発明は、特に、がん、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【0143】
さらに、本発明は、特に、がん、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【0144】
本発明は、特に、がん、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置または防止するための方法であって、その必要のある対象に、有効な量の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【0145】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【0146】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【0147】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【0148】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよく、または式Ｉで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種または２種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【0149】
アルキル化剤例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【0150】
白金化合物例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【0151】
ＤＮＡ変化剤例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【0152】
トポイソメラーゼ阻害剤例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
【0153】
微小管修正剤例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【0154】
代謝拮抗薬例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【0155】
抗がん抗生物質例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【0156】
ホルモン／アンタゴニスト例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【0157】
アロマターゼ阻害剤例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
【0158】
小分子キナーゼ阻害剤例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【0159】
光線感作物質例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【0160】
抗体例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【0161】
サイトカイン例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【0162】
薬物複合体例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【0163】
ワクチン例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【0164】
その他アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【0165】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【0166】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の後処理(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、２〜１０の値に調整し、最終生成物の構成に依存して、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。
【0167】
１Ｈ ＮＭＲを、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400に、または５００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
【0168】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ／ＭＳ：Agilent 1200 / 6100
溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
カラム：Kinetex XB-C18；２．６μｍ；５０−４．６ｍｍ
流量：２．５ｍｌ／ｍｉｎ
勾配：０％→１００％ Ｂ：０．０→１．４ｍｉｎ｜１００％ Ｂ：１．４→２．０ｍｉｎ
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
ＭＳ検出：６５〜８００ａｍｕ陽性
【0169】
アッセイ標的にされキナーゼのタンパク質配列および付随する情報は、公開で利用可能なデータベースhttp://www.uniprot.org/uniprot/に記載されており、ＡＬＫ１についてwww.uniprot.org/uniprot/P37023、ＡＬＫ２についてwww.uniprot.org/uniprot/Q04771およびＡＬＫ５についてwww.uniprot.org/uniprot/P36897に記載されている。記載されている新規な阻害剤のＩＣ５０決定を、www.reactionbiology.com/webapps/site/KinaseDetail.aspxpage=Kinases&id=1およびwww.reactionbiology.com/webapps/site/Kinase_Assay_Protocol.aspxでの公共に開放されているアッセイ条件と共に、Reaction Biology Corp., Malvern, PA, USAで行った。さらに、それらは、Anastassiadis et al. Nat. Biotechnol. ; 29(11): 1039-1045. doi:10.1038/nbt.2017中で以前に特定された。
【0170】
Ａ１）ＡＬＫ１キナーゼ阻害アッセイを、基質としてのＮ末端ＧＳＴ修飾キナーゼドメインＡＣＶＲＬ１（１３９〜５０３）および２０ｍｇ／ｍｌのカゼインで、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のBrij、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯの反応緩衝液中で行った。化合物を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの原液を得、１０μＭ〜０．１ｎＭに希釈された濃度で反応に送られ、その後、約２０分後にＡＴＰ(Sigma , St. Louis, MO, USA)および３３Ｐ−ＡＴＰ(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)の混合物の添加により１００μＭ（ｋｍ ＡＴＰ）の最終濃度にした。
【0171】
反応を、周囲温度で１２０分行い、その後Ｐ８１イオン交換ろ紙(Whatman Inc., Picataway, NJ, USA)上に反応をスポットした。未結合のリン酸塩を、０．７５％のリン酸中のフィルターの広範囲な洗浄により除去した。酵素活性のない対照反応から誘導されたバックグラウンドを引いた後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ＤＭＳＯ）反応と比較して、試験試料中の残りのキナーゼ活性のパーセントとして表現した。ＩＣ５０値および曲線適合を、Prism (GraphPad Software)を使用して得た。
【0172】
Ａ２）ＡＬＫ２キナーゼ阻害アッセイを、手順Ａ１と同様にして、基質としてのＮ末端ＧＳＴ修飾キナーゼドメインＡＣＶＲ１（１４５〜５０９）および１ｍｇ／ｍｌのカゼインを用いて、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のBrij、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯの反応緩衝液中で行った。化合物を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの原液を得、１０μＭ〜０．１ｎＭに希釈された濃度で反応に送られ、その後、約２０分後にＡＴＰ(Sigma , St. Louis, MO, USA)および３３Ｐ−ＡＴＰ(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)の混合物の添加により２０μＭ（ｋｍ ＡＴＰ）の最終濃度にした。
【0173】
反応を、周囲温度で１２０分行い、その後Ｐ８１イオン交換ろ紙(Whatman Inc., Picataway, NJ, USA)上に反応をスポットした。未結合のリン酸塩を、０．７５％のリン酸中のフィルターの広範囲な洗浄により除去した。酵素活性のない対照反応から誘導されたバックグラウンドを引いた後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ＤＭＳＯ）反応と比較して、試験試料中の残りのキナーゼ活性のパーセントとして表現した。ＩＣ５０値および曲線適合を、Prism (GraphPad Software)を使用して得た。
【0174】
Ａ３）ＡＬＫ５キナーゼ阻害アッセイを、手順Ａ１およびＡ２と同様にして、基質としてのＧＳＴ修飾ＴＧＦＢＲ１（２００〜５０３）および１ｍｇ／ｍｌのカゼインを使用して、２００μＭのＡＴＰで行った。
【0175】
Ｓｍａｄ １／５ＨＵＶＥＣ細胞におけるＡＬＫ１媒介ＳＭＡＤ１／５リン酸化の阻害剤の識別のためのin vitroでの細胞に基づいた免疫蛍光検査法：
ＡＬＫ１は、リガンドのＴＧＦ−βスーパーファミリーのためのタイプＩ細胞表面受容体である。成体において、ＡＬＫ１は、主として活性化された内皮細胞上で、例えば創傷治癒中に、または腫瘍血管新生において発現される。ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０は、ＡＬＫ１のための高いアフィニティーリガンドである。
【0176】
ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０結合によって、カルボキシ末端モチーフＳＳＸＳ中のＳｅｒ４６３およびＳｅｒ４６５でのいわゆるＳｍａｄ１の、ならびにそれらの対応する部位でのＳｍａｄ５およびＳｍａｄ８のリン酸化がもたらされる。これらのリン酸化されたＳｍａｄｓは、共活性化Ｓｍａｄ４で二量化し、核に転位置し、ここでそれらは、目標遺伝子の転写を刺激する。
【0177】
初代の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ：ヒト臍帯静脈内皮細胞；供給者Promocell）を、Promocellから得た培養培地（５％ＦＣＳに対応する補足を有する）中で、最大５パセッジのために培養し、透明な底を有する黒色３８４ウェル培養プレート中に播種し（３０００個の細胞／ウェル／３０μｌ）、３７℃、５％ＣＯ２および９０％ｒＨで１６〜２４時間インキュベートする。
【0178】
翌日、細胞を、ＦＢＳ中に存在するリガンドから誘導されるＴＧＦ−β媒介シグナリングを停止するために２〜３ｈ血清不足にした。１．５ｎｇ／ｍｌのＢＭＰ−９を、次に、ＳＭＡＤ１／５／８のリン酸化および核転置をもたらすＡＬＫ１の機能的な活性を遮断する化合物を識別するために、試験化合物と平行して、３７℃、５％ＣＯ２で２ｈ加えた。
【0179】
固定（１５ｍｉｎ、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒド）および透過化（１０ｍｉｎ、ＰＢＳ中の０．２％Triton X-100）の後、間接的な免疫細胞化学的染色を、特異的なホスホ−Ｓｍａｄ１／５（Ｓｅｒ４６３／４６５）抗体(Cell Signaling #9516)およびAlexa488で標識した二次的な抗ウサギＩｇＧ抗体を用いて行う。プロピジウムヨージドでのＤＮＡ染色によって、並行した細胞計数が可能になった。画像獲得および分析を、MDS ImageXpress Ultra confocal High Content Reader上で、画像解析ソフトウェアMetaXpressを使用して行った。
【0180】
最終的な読み出しは、定義したバックグラウンド上のｐＳＭＡＤ１／５シグナルでの％核であった。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。ＤＭＳＯで処理したＨＵＶＥＣ細胞を、阻害剤対照（＝−１００％）として供した特許に記載されている参照阻害剤の１０μＭで処理した中性の対照（＝０％）および細胞として供した。未加工のデータを、中性の、および阻害の参照に標準化した。アッセイを、用量応答（１０種の化合物希釈、１ｎＭ〜３０μＭ）として行った。
【0181】
薬理学的データ表１ 式Ｉで表される数種の代表的な化合物のＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ５（ＴＧＦβＲ１）およびＳｍａｄ １／５の阻害（ＩＣ５０）
【表1-1】
【0182】
【表1-2】
【0183】
【表1-3】
【0184】
表１に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【0185】
中間体の合成ｏ−フェニレンジアミン誘導体：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化5】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
【0186】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．０３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、木炭上の湿潤パラジウム（５％のＰｄ、約５４％の水、２．２ｇ）を加え、混合物を、室温および大気圧で２２時間水素化する。触媒をろ別し、濾液を真空中で蒸発させる。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉末にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを明るい灰色の粉末として得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ １．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
【0187】
以下の化合物を、同様にして製造する：５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン
【化6】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.02-5.99 (m, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン
【化7】
【0188】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジアミノフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート【化8】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジアミノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化9】
【0189】
１−（３，４−ジアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−オール【化10】
［１−（３，４−ジアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化11】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.3 (m, 5H), 1.76 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【0190】
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化12】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
【0191】
以下の化合物を、同様にして製造する。２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化13】
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化14】
【0192】
３−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル【化15】
【0193】
４−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル【化16】
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化17】
【0194】
１−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペリジン−４−オール【化18】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (tt, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H).
｛１−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化19】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【0195】
例５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１」）
【化20】
【0196】
マイクロ波バイアルに、｛３−［６−メトキシ−５−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール（８３．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）および水性塩酸（３７重量％、１ｍｌ）を投入する。バイアルを、マイクロ波反応器中で１００℃で１５分間照射する。反応混合物を珪藻土上に吸収させ、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ １．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1 ) δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
【0197】
以下の化合物を、同様にして製造する：３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２」）
【化21】
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ３」）
【化22】
【0198】
５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ４」）【化23】
５−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ５」）
【化24】
５−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ６」）
【化25】
【0199】
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（「Ａ７」）【化26】
メチル２−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（「Ａ８」）
【化27】
３−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ９」）
【化28】
【0200】
３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１０」）【化29】
５−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１１」）
【化30】
５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１２」）
【化31】
【0201】
５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（「Ａ１３」）【化32】
【0202】
４−｛２−［５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、水（３．５ｍｌ）および水性塩酸（３７重量％、４．４ｍｌ）を加える。得られた懸濁液を、８０℃で１４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールで粉末にして、５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩をオレンジ色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ ０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.99 (bs, 1H), 14.85 (bs, 1H), 13.34 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 9.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
【0203】
以下の化合物を、同様にして製造する：３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１４」）
【化33】
５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１５」）
【化34】
５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１６」）
【化35】
【0204】
３−（５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１７」）【化36】
５−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１８」）
【化37】
【0205】
５−（３−メトキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１９」）【化38】
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２０」）
【化39】
５−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（「Ａ２１」）
【化40】
【0206】
５−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（「Ａ２２」）【化41】
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２３」）
【化42】
【0207】
３−（５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２４」）【化43】
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンビストリフルオロ酢酸塩（「Ａ２５」）
【化44】
３−［５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（「Ａ２６」）
【化45】
【0208】
５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２７」）【化46】
【0209】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
【0210】
以下の化合物を、同様にして製造する。５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ２８」）
【化47】
３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ２９」）
【化48】
３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３０」）
【化49】
【0211】
５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ３１」）【化50】
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３２」）
【化51】
【0212】
５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３３」）【化52】
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３４」）
【化53】
５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３５」）
【化54】
【0213】
３−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン ギ酸塩（「Ａ３６」）【化55】
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（「Ａ３７」）
【化56】
【0214】
３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３８」）【化57】
【0215】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.2, 7.7, 4.4 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J = 11.7, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
【0216】
マイクロ波バイアルに、１−｛２−［５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−ピペリジン−４−オール（３０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、水（１．８ｍｌ）および水性塩酸（３７重量％、１．８ｍｌ）を投入する。バイアルを、マイクロ波反応器中で１００℃で１５分間照射する。反応混合物を、３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ溶液中に注ぐ。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを茶色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ １．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７；
【0217】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.96 (tt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 11.3, 7.4, 3.7 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.6, 7.8, 3.6 Hz, 2H), 2.15 (ddt, J = 14.2, 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.92 (dtd, J = 14.1, 7.7, 3.6 Hz, 2H).
【0218】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μｌ）に懸濁させた懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（５００μｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ ０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７；
【0219】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (tt, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.4, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.7, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 14.3, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H).
【0220】
以下の化合物を、同様にして製造する。３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ３９」）
【化58】
３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４０」）
【化59】
３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４１」）
【化60】
【0221】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４２」）【化61】
３−（５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４３」）
【化62】
【0222】
３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（「Ａ４４」）【化63】
【0223】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H).
【0224】
マイクロ波バイアルに、４−｛２−［５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍｌ）および水性塩酸（３７重量％、１．５ｍｌ）を投入する。バイアルを、マイクロ波反応器中で１００℃で３０分間照射する。反応混合物を、３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ溶液中に注ぐ。得られた沈殿を蒸発させて、５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩をベージュ色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ １．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２。
【0225】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物含有画分を合わせ、蒸発させる。残留物を２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌する。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥して、シリカゲルカラム上で得て、３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩をオレンジ色の微細な粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ ０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２。
【0226】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16 (bs, 2H), 12.37 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 9.9 (bs, 2H), 9.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 4H).
【0227】
以下の化合物を、同様にして製造する。５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４５」）
【化64】
３−［６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４６」）
【化65】
３−（５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４７」）
【化66】
【0228】
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４８」）【化67】
５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４８ａ」）
【化68】
【0229】
３−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ４９」）【化69】
【0230】
反応バイアル中で、４−｛２−［５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、水（２．５ｍｌ）および水性塩酸（３７重量％、２．５ｍｌ）に懸濁させる。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にする。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色結晶として得る、ＨＰＬＣ／ＭＳ １．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６６。
【0231】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６６．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、２４８μｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で５分間撹拌する。次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（９７．３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを茶色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ １．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０。
【0232】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍｌ）に溶解した溶液に、炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２．２）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を珪藻土上でろ過し、濾液を蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンをオレンジ色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ ０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０。
【0233】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 3H), 11.84 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H, formate-H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H).
【0234】
以下の化合物を、同様にして製造する。３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ５０」）
【化70】
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ５１」）
【化71】
【0235】
３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ５２」）【化72】
３−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ５３」）
【化73】
【0236】
５−（５−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ５４」）およびＮ−［２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド（「Ａ５５」）【化74】
“Ａ５５”：ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.95 (s, 3H).
【0237】
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（「Ａ５６」）および２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（「Ａ５７」）【化75】
“Ａ５７”： ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 9.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.45 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【0238】
以下の化合物を、同様にして製造する：２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（「Ａ５８」）
【化76】
【0239】
３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ５９」）【化77】
【0240】
以下の化合物を、同様にして製造する：３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ６０」）
【化78】
【0241】
以下の例は、医薬に関する：例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【0242】
例Ｂ：座剤２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【0243】
例Ｃ：溶液９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0244】
例Ｄ：軟膏５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【0245】
例Ｅ：錠剤１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【0246】
例Ｆ：糖衣錠例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【0247】
例Ｇ：カプセル２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【0248】
例Ｈ：アンプル１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。