特許 6835710 ボロン酸誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6835710

(24)【登録日】2021年2月8日

(45)【発行日】2021年2月24日

(54)【発明の名称】ボロン酸誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20210215BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210215BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CCSP

   A61K31/69

   A61P43/00 111

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P1/16

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P35/02

   A61P29/00 101

【請求項の数】14

【全頁数】108

(21)【出願番号】特願2017-518069(P2017-518069)

(86)(22)【出願日】2015年10月1日

(65)【公表番号】特表2018-502049(P2018-502049A)

(43)【公表日】2018年1月25日

(86)【国際出願番号】EP2015001930

(87)【国際公開番号】WO2016050355

(87)【国際公開日】20160407

【審査請求日】2018年10月1日

(31)【優先権主張番号】14003390.3

(32)【優先日】2014年10月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】クライン，マルクス

(72)【発明者】

【氏名】シャット，オリバー

(72)【発明者】

【氏名】ハセルマイヤー，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ブッシュ，ミヒャエル

【審査官】 西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９５／００９６３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０４１２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０９２９７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０３１８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１５１９５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９６／０２０６８９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

式中
ＬＸは、（ＣＨ_２）_ｎを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^４ａ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ２および／またはＨｅｔ２で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
ＬＹは、（ＣＨ_２）_ｍを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ｒ^３ｂおよび／またはＯＲ^４ｂで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
Ｘは、式ｘａ）またはｘｂ）で表される５、６または７員の複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、Ａ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１、ＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で単置換、二置換または三置換されており、ここでＮおよびＺ以外の環員はＣＨ_２基であり、およびここで１または２個のこれらのＣＨ_２基はＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＡｌｋ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく、

【化2】

Ｙは、Ｃｙｃを示し；
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２を示し；
Ｒ^１、Ｒ^２は各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、式（ＣＥ）

【化3】

で表される残基を形成し、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは各々、互いに独立して、ＨまたはＲ^３ａを示し；
Ｒ^５は、Ａ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１またはＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１を示し；
Ａ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々が非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＳＲ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２によって、単置換、二置換または三置換されており；
Ａ２は、ＯＨ、ＯＲ^３ａを示し；
Ａｒ１は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており；
Ｈｅｔ１は、飽和、不飽和または芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員の複素環を示し、ここで各々の複素環が独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく；
Ｃｙｃは、２，４−、３，４−もしくは２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｆｂ７）

【化4】

に従う残基であり、式中、
Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ａｌｋは、メチルまたはエチルであり；
Ａｒ２は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換または二置換されており；
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員の複素環を示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換または二置換されており；
ｎは１、２、３、４、５または６を示し；
ｑは、１または２を示し；
ｍは、０、１、２、３または４を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
で表される化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項2】

Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）

【化5】

に従う残基であり、式中、
Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２を示し；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋは、メチルまたはエチルである）で置き換わっていてもよい）を示し；
ｑは、１または２を示す、
請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項3】

Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換または単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）に従う残基であり、式中：
Ｇ^ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｇ^ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示す；
請求項１または２に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項4】

ＬＸが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（ここで、１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換えられてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルで置き換えられてもよい）を示し；および
ＬＹが、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換えられてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３で置き換えられていてもよい）を示し；および
Ｙが、Ｃｙｃを示し；および
Ｒ^１、Ｒ^２が各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、式（ＣＥ）に従う残基を形成し；および
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋが、メチルまたはエチルである）で置き換えられていてもよい）を示し；および
Ａｒ１は、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イル）フェニルを、あるいは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し；および
Ｈｅｔ１が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、あるいは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、または、１−、２−もしくは３−ピペラジニルを示し；および
Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、ＣＨ_２−ＳＲ^３ａ、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）

【化6】

に従う残基であり、
Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
ｑは、１または２を示す；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項5】

以下の群：
［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（７−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体の調製のための方法であって、式（ＩＩＩ）

【化7】

で表される化合物が、式（ＩＶ）

【化8】

で表される化合物とカップリングされることを特徴とし、
ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）のすべての残基は、請求項１〜５のいずれか一項において定義されるとおりであり、ならびに、ここで、式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がＨの場合、得られた式（Ｉｂ）で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡでの処置によって、式（Ｉａ）で表される化合物へ変換される、前記方法。

【化9】

【請求項7】

薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。

【請求項8】

第２活性成分およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物をさらに含み、その第２活性成分が、式（Ｉ）（式中すべての残基が、請求項１〜５のいずれか一項において定義されるとおりである）で表される化合物以外である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物および／またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。

【請求項10】

少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、請求項９に記載の医薬。

【請求項11】

ＬＭＰ７を阻害することに影響を受ける病状の予防および／または処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

【請求項12】

免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の処置および／または予防のための、使用のための請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

免疫調節性異常が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であり；ならびに、血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫からなる群から選択される疾患である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

（ａ）有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野
本発明は、α−アミノボロン酸誘導体に関する。これらの化合物は、免疫プロテアソーム（ＬＰＭ７）の活性を阻害するのに、ならびに、炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患、血液悪性腫瘍および増殖性疾患などの免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および／または予防に、有用である。特に、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。

【背景技術】

【0002】

本発明への背景
プロテアソーム（またマクロペイン(macropain)、多触媒性プロテアーゼおよび２０Ｓプロテアーゼとしても知られている）は、高分子量の多サブユニットのプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において同定された。酵素は、およそ６５０，０００の生来の(native)分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する（Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297）。プロテアソームのサブユニットは、２０，０００〜３５，０００の分子量の範囲内であり、互いに相同ではあるが、知られている他のいかなるプロテアーゼに対しても相同ではない。

【0003】

２０Ｓプロテアソームは、２８のサブユニットから構成される７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、αおよびβタイプとして分類され、４つの積み重ねられた七量体環中に配置される。酵母および他の真核生物において、７つの異なるａサブユニットは外部環を形成し、７つの異なるβサブユニットは内部環を含む。ａサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１ ＩＳ（ＰＡ２８）調節性複合体のための結合部位としての役割、ならびに、２つのβサブユニット環によって形成された内部タンパク分解室のための物理的障壁としての役割を果たす。よって、in vivoで、プロテアソームは、２６Ｓ粒子として存在すると考えられる（「２６Ｓプロテアソーム」）。in vivo実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を２６Ｓプロテアソームの阻害に容易に相関させることができることが示されている。

【0004】

粒子形成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断によって、アミノ末端トレオニン残基が露出し、それは、触媒求核分子としての役割を果たす。よって、プロテアソームにおける触媒活性の原因となるサブユニットは、アミノ末端求核性残基を保有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核分子（Ｎｔｎ）ＡＴＴＹ ＲＥＦ：２６５００−００２３ＷＯ１加水分解酵素のファミリーに属する（ここで求核性Ｎ末端残基は、例えばＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよび他の求核性部分である）。このファミリーは、例えばペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン−γ誘発性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２およびＭＥＣＬｌ）も保有し、それらは夫々、それらの通常の対応物、β５、β１およびβ２と置き換えられる。３つすべてのＩＦＮ−γ誘発性サブユニットが存在するとき、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と称される。よって、真核細胞は、プロテアソームの２つの形態を、変動する比率で保有することができる。

【0005】

異なるペプチド基質の使用を通じて、３つの主なタンパク分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームについて定義されている：大きな疎水性残基の後ろで切断する、キモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）；塩基性残基の後ろで切断する、トリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）；および、酸性残基の後ろで切断する、ペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。２つの追加的なより特徴付けられていない活性もまた、プロテアソームに帰せられる：分枝鎖アミノ酸の後ろで切断する、ＢｒＡＡＰ活性；および、小さな中性アミノ酸の後ろで切断する、ＳＮＡＡＰ活性。プロテアソームの両方の形態は５つすべての酵素活性を保有するが、形態間の活性の程度の差異は、特定の基質に基づいて記載された。プロテアソームの両方の形態について、主なプロテアソームタンパク質分解活性は、２０Ｓ核内の種々の触媒部位によって寄与されると思われる。

【0006】

真核生物において、タンパク質分解は、破壊のために標的にされたタンパク質が７６のアミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結されるユビキチン経路を通じて優位に媒介される。いったん標的にされると、ユビキチン化されたタンパク質は次いで、２６Ｓプロテアソームのための基質としての役割を果たし、それは、タンパク質を短いペプチドへ、その３つの主なタンパク分解活性の作用を通じて切断する。細胞内タンパク質代謝回転において一般的な機能を有する一方、プロテアソームで媒介された分解はまた、例えば主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩの提示、アポトーシスおよび細胞の生存、抗原プロセシング、ＮＦ−κΒ活性化ならびに炎症促進性シグナルの伝達などの多数のプロセスにおいてもキーとなる役割を果たす。

【0007】

プロテアソーム活性は、例えば筋ジストロフィー、がんおよびＡＩＤＳなどのタンパク質ブレークダウン(protein breakdown)を伴う筋肉消耗疾患において高い。証拠はまた、クラスＩのＭＨＣ分子についての抗原のプロセシングにおけるプロテアソームについての可能な役割を示唆する(Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379)。

【0008】

プロテアソームは、神経変性疾患および障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.）、シェーグレン症候群（Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.）、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎（ＳＬＥ／ＬＮ）（Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al）、糸球体腎炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、関節リウマチ（Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.）、多発性硬化症（Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuro Immunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.）、骨関節炎（Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.）、アテローム性動脈硬化症（J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.）、乾癬（Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.）、重症筋無力症（J Immunol, 2011, Gomez AM et al.）、皮膚の線維症（Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.）、腎線維症（Nephrology 2011 Sakairi T et al.）、心臓の線維症（Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,）、肝線維症（Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.）、肺線維症（Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.）、免疫グロブリンＡ腎症（ＩＧａ腎症）、（Kidney Int, 2009, Coppo R et al.）、血管炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、移植片拒絶（Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.）、血液悪性腫瘍（Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.)および喘息に関与する。

【0009】

しかし、市販のプロテアソームインヒビターが、構成的および免疫形態のプロテアソームの両方を阻害することは、注記されるべきである。再発した多発性骨髄腫患者の処置のためのＦＤＡで承認されたプロテアソームインヒビターであるボルテゾミブさえ、２つの形態を識別しない（Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005）。そのうえ、ボルテゾミブの使用は、処置中に発生した有痛性の末梢神経障害（ＰＮ）と関連し、in vitroでのこのボルテゾミブによって誘発された神経変性は、プロテアソームとは独立した機構を介して生じ、ボルテゾミブは、in vitroおよびin vivoでいくつかの非プロテアソーム(nonproteasomal)標的を阻害する（Clin. Cancer Res, 17(9)、２０１１年５月１日）。

【0010】

慣用のプロテアソームインヒビターに加えて、新規なアプローチは、血液学的に特異的な(hematological-specific)免疫プロテアソームを特異的に標的にし、それによって全体的な有効性を増加させ、陰性のオフターゲット効果を低減することであり得る。免疫プロテアソーム特異的インヒビターが血液学的起源からの細胞に対する高められた有効性を示すことができることが、示された（Curr Cancer Drug Targets, 11(3)、２０１１年３月）。

【0011】

よって、プロテアソームの１つの特定の形態に選択的である新たなプロテアソームインヒビターを提供する必要がある。具体的には、例として関節リウマチとの関係におけるＳＬＥまたは他の免疫もしくは自己免疫障害などの処置のための治療剤として使用され得た選択的免疫プロテアソームインヒビターを提供する必要がある。選択的免疫プロテアソームインヒビターは、構成的プロテアソームまたは他の非プロテアソーム標的の阻害によって媒介される望ましくない副作用を最小化するために役立つ。

【0012】

WO 2013/092979 A1には、ＬＭＰ７活性の阻害に対する選択性を示すボロン酸誘導体が記載されている。しかしながら、記載されたタイプの化合物により達成可能な選択性の程度としては、とりわけ、構成的プロテアソームの阻害活性に対するスプリット(split)に関して、限定的である。

【0013】

ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなどの、プロテアソームおよび免疫プロテアソームの非特異的インヒビターは、多発性骨髄腫の兆候においては、それらの臨床的価値を実証した。免疫プロテアソームならびに構成的プロテアソームにおけるほとんどの構成要素を攻撃するというこの非特異的プロファイルは、標的阻害および臨床効果の点で有益であると見なされるとはいえ、この非特異的プロファイルは、血小板減少症、好中球減少症ならびに末梢性ニューロパシーなどの顕著な副作用を誘導することにより、これらの剤の臨床的利用可能性を限定する。ある程度までは、この副作用プロファイルは、触媒活性の幅広い阻害、特に構成的および免疫プロテアソームのβ５サブユニットの組み合わされた阻害、に起因することができた。ほとんどの副作用を低減するための、免疫プロテアソーム（および特に免疫プロテアソームのβ５ｉサブユニット）のより多くの選択的インヒビターを考え出すアプローチは、免疫プロテアソームのＬＭＰ７サブユニットの１００倍選択的なインヒビターであるPR-924について、例としてSinghらによる2011（Br. J. Hematology 152(2): 155-163）に記載されている。その著者らは、多発性骨髄腫において高発現レベルの免疫プロテアソームの存在を実証した。

【0014】

その著者らはまた、健常ボランティアの対照ＰＢＭＣ’ｓの生存率を低下させずに、ＭＭ細胞株ならびにＣＤ１３８＋ ＭＭ初代患者細胞における細胞死を誘導することに対する、ＬＭＰ７サブユニットの選択的インヒビターの効果も記載した。これは概念上の証明として見なされ得る。選択的β５ｉインヒビターについての低減された副作用プロファイルの概念からは外れるが、他の群は、選択的β５ｉ阻害の、ボルテゾミブ抵抗性細胞株の生存率に対する有効性を実証することで、選択的ＬＭＰ７インヒビターの血液悪性腫瘍への適用についての価値および将来的な展望を強調した（D. Niewerth et al./Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51）。

【0015】

驚くべきことに、本発明に従うアミノボロン酸誘導体もまた、ＬＭＰ７を阻害することが見出された。これらの化合物は、免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および／または予防におけるそれらの使用の点で極めて良好な特性を示す。具体的には、本発明の化合物は、免疫プロテアソーム（ＬＭＰ７）の活性を阻害することができ、構成的プロテアソームの阻害活性に対する有意なスプリットを提供する。これの外に、本化合物の構造的アセンブリが、化合物特性の簡単かつ単純な微調整を可能にする。さらに重要な利点は、血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティに関するそれらの良好な結果である。

【発明の概要】

【0016】

本発明の概要
本発明の化合物は、免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ７のインヒビターである。これらは、ベータ５（ｃＰ）よりＬＭＰ７に対する有意な選択性、ならびに、溶解性、血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティの点で良好な特性を示す。
本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

式中

【0017】

ＬＸは、（ＣＨ_２）_ｎを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^４ａ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ２および／またはＨｅｔ２で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
ＬＹは、（ＣＨ_２）_ｍを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ｒ^３ｂおよび／またはＯＲ^４ｂで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
Ｘは、式ｘａ）またはｘｂ）で表される５、６または７員の複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、Ａ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１、ＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で単置換、二置換または三置換されており、ここでＮおよびＺ以外の環員（ring members）はＣＨ_２基であり、およびここで１または２のこれらのＣＨ_２基はＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＡｌｋ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく、

【化2】

Ｙは、ＯＲ^３ｃまたはＣｙｃを示し；
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２を示し；

【0018】

Ｒ^１、Ｒ^２は各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、式（ＣＥ）

【化3】

で表される残基を形成し、

【0019】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは各々、互いに独立して、ＨまたはＲ^３ａを示し；
Ｒ^５は、Ａ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１、ＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１を示し；
Ａ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々が非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＳＲ^３ａ、ＯＲ^３ａおよび／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２によって、単置換、二置換または三置換されており；
Ａ２は、ＯＨ、ＯＲ^３ａを示し；
Ａｌｋは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示し；

【0020】

Ａｒ１は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており；
Ｈｅｔ１は、飽和、不飽和または芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員の複素環を示し、ここで各々の複素環が独立して非置換であるか、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく；
Ｃｙｃは、単環式または二環式の、４、５、６、７、８、９または１０員の炭化水素または複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく、ここで単環式の炭化水素系は芳香族であり、および二環式の炭化水素または複素環の少なくとも一つの環は芳香族であり、およびここで複素環系は１、２もしくは３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を含有し；
Ａｒ２は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換または二置換されており；
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員の複素環を示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換または二置換されており；

【0021】

ｎ，ｑは各々、互いに独立して、１、２、３、４、５または６を示し；
ｍは、０、１、２、３または４を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を提供する。

【0022】

式（Ｉ）、式中Ｒ^１およびＲ^２がＨを示す、で表される化合物などのボロン酸誘導体は、オリゴマーを形成することが知られている。（Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright (C) 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8）。式（Ｉ）で表される化合物のかかるオリゴマー（具体的にはダイマーまたはトリマーに限定されないが）は、本発明内に含まれる。ボロン酸の知られている環状トリマーは、例えば以下の構造：

【化4】

を有する。

【0023】

本発明の化合物が、ボロン酸残基に隣接する炭素原子にて立体中心を担持することに留意すべきである；それは、下の式（Ｉ）^＊：

【化5】

において星印（^＊）で示されている。
よって、式（Ｉ）に従う化合物は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。

【化6】

【0024】

式（Ｉ）で表される化合物はまた、鏡像異性体のどちらか一方、（Ｒ）−（Ｉａ）または（Ｓ）−（Ｉａ）が、他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の具体的な態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）−（Ｉａ）対１０部以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）−（Ｉａ）対５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）−（Ｉａ）対１以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）−（Ｉａ）対０．５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、（Ｒ）−（Ｉａ）対（Ｓ）−（Ｉａ）の比率で存在する。本発明の具体的な別の態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）−（Ｉａ）対１０部以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）−（Ｉａ）対５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）−（Ｉａ）対１以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）−（Ｉａ）対０．５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、（Ｓ）−（Ｉａ）対（Ｒ）−（Ｉａ）の比率で存在する。

【0025】

式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される、豊富なまたは純粋な立体異性体は、当該技術分野において知られており、かつ本明細書中これ以降に記載される通常の方法によって得られ得る。これらを得るための具体的な方法は、キラルカラム材料(chiral column material)を使用する、ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの分取カラムクロマトグラフィーである。
本発明の特に好ましい態様において、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心は、例えば以下に示されるような（Ｒ）立体配置を示す：

【化7】

式（Ｉ）に従う化合物はまた、ボロン酸残基に隣接する炭素原子以外の炭素原子に位置する立体中心も持つことがある。かかる立体中心は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置において現れていてもよい。

【0026】

以上以下、立体中心を有する化学構造が示されており、特定の立体化学が示されていないそれらの場合、構造はすべての可能な立体異性体を含む。
一般に、本明細書に記載の化合物の、１度より多く現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。以上以下、残基およびパラメータは、はっきりと別途示されない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。結果的に、本発明は具体的には、該残基の少なくとも１つが、下に示される好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。そのうえ、下に記載のすべての特定の態様は、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を、当然含むであろう。

【0027】

Ｃｙｃが、二環式の炭化水素環または複素環、ここで２つの環のうち少なくとも一方が芳香族環である、を示す場合、他方の環は、飽和、不飽和または芳香族の環であってもよい。特定の態様において、Ｃｙｃと隣接基ＬＹとの間の共有結合は、Ｃｙｃの少なくとも１つの芳香族環を介して現れる。二環式の炭化水素環または複素環は、好ましくは８、９または１０員である。さらにＣｙｃが単環式の複素環である場合であって、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するという条件において、最も好ましくは、それは、１または２個のヘテロ原子を含有する。Ｃｙｃが二環式の複素環である場合であって、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するという条件において、最も好ましくは、それは、１、２または３個のヘテロ原子を含有する。

【0028】

Ｃｙｃが単環式の芳香族炭化水素系を示す場合、それは、好ましくはフェニルであり、これは非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されている。具体的に好ましいのは、Ｃｙｃが二置換または三置換のフェニルを示す態様である。Ｃｙｃが二置換フェニルを示すそれらの態様において、２つの置換基が好ましくは、２，４位または３，４位である。および、Ｃｙｃが三置換フェニルを示すそれらの態様において、３つの置換基が好ましくは、芳香族環の２，３，４位である。
Ｃｙｃが、単環式の複素環を示す場合、この複素環は、飽和、不飽和または芳香族であり得る。

【0029】

本発明の特定の一態様は、式（Ｉ）、式中ＹがＣｙｃを示す、で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含み、ここでＣｙｃが、上に記載の意味を有する。

【0030】

かかる態様において、Ｃｙｃは、例えばフェニル、１−もしくは２−ナフチル、４−もしくは５−インダニル、１−、２−、４−、５−もしくは６−アズレニル、１−もしくは２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−もしくは３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−もしくは−７−イルを示し、各々は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている。かかる態様の特定の例において、Ｃｙｃは非置換であるか、単置換、二置換または三置換されている。加えて、Ｃｙｃが置換されている場合において、置換基は好ましくはＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２を含む基から選択される。よって、かかる態様において、Ｃｙｃの置換基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジル、あるいはさらにより好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３および／またはフェニルを含む群から選択されてもよい。

【0031】

本発明の別の特定の態様は、式（Ｉ）、式中：
Ｒ^１、Ｒ^２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、式（ＣＥ）

【化8】

に従う残基を形成し；
ならびに、
Ｘが、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジル、３−オキソモルホリニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサジナニル、１，１−オキソ−１，２−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、２−オキソピペラジル、２，３−ジオキソピペラジル、２，６−ジオキソピペリジニル、２，６−ジオキソピロリジニルまたは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジニルを示し、各々は互いに独立して、Ａ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１、ＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で単置換、二置換または三置換されており；
ｎ、ｑが各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し；および、
ｍが、１または２を示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。

【0032】

さらに、かかる特定の態様において、Ａｒ１は、好ましくはフェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており（ここで最も好ましい置換基はＨａｌ、Ｒ^３ａおよび／またはＯＲ^３ａから選択される）；およびＨｅｔ１は、好ましくは１、２または３（好ましくは１または２）個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員の複素環を示し、これは非置換であるかまたはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２（ここで最も好ましい置換基はＨａｌ、Ｒ^３ａおよび／またはＯＲ^３ａから選択される）で単置換または二置換されている。加えて、これらの場合において、上記で定義されているとおりのＸはＡ１、Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で置換されており、置換基は可能な各々の原子に結合し得る。

【0033】

本発明の別の特定の態様は、式（Ｉ）、式中：ＬＸが、（ＣＨ_２）_ｎを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルで置き換わっていてもよく、および／または１個のＣＨ_２基はＯ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
ＬＹが、（ＣＨ_２）_ｍを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＨａｌ、Ｒ^３ｂ、ＯＲ^４ｂ，および／または１個のＣＨ_２基でＯ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
Ｙが、Ｃｙｃを示し；

【0034】

Ｒ^１、Ｒ^２が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃ−１−Ｃ４−アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を示すか、あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２が一緒に上に記載の式（ＣＥ）に従う残基を形成し；および
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換えられていてもよく；
Ａｌｋが、メチルまたはエチルを示し；
Ｘが、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジル、３−オキソモルホリニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサジナニル、１，１−オキソ−１，２−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、２−オキソピペラジル、２，３−ジオキソピペラジル、２，６−ジオキソピペリジニル、２，６−ジオキソピロリジニルまたは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジニルを示し、各々が互いに独立して、非置換であるか、またはＡ１、Ａｒ１、ＣＯＡ１、ＣＯＡｒ１、ＳＯ_２Ａ１、ＳＯ_２Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で単置換、二置換または三置換されており；
Ａ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており；

【0035】

Ｃｙｃが、フェニルを示し、これは非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており；ここで単置換の場合において置換基は３−または４−位にあり、およびここで二置換の場合において置換基は２，４−、２，５−または３，４−位にあり、および三置換の場合において置換基は２，３，４−位にあり；あるいは、
１−または２−ナフチル、４−または５−インダニル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニル、１−または２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−または３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−または３−チエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−または３−イル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサン−６−または７−イルまたは３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または７−イルを示し、各々が互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されており；

【0036】

Ａ２がＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）、ＯＣＦ_３、ＯＣ_２Ｆ_５、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３；および
ｑ、ｎが各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し；および
ｍが、１または２を示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。

【0037】

「単置換」はフェニル残基がＨ以外の１つの置換基をもつことを意味する。したがって、「二置換」はフェニル残基がＨ以外の２つの置換基をもつことを意味し、「三置換」はフェニル残基がＨ以外の３つの置換基をもつことを意味する。さらに、これらの特定の態様において、Ａｒ１およびＨｅｔ１は好ましくは以下の意味を有する：

【0038】

Ａｒ１は、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニルｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセト−アミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し；

【0039】

Ｈｅｔ１は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジ−アゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−、３−、４−または５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサネイル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニルを示す。

【0040】

本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）、式中：
ＬＸが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し；
ＬＹが、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し；
Ｙが、Ｃｙｃを示し；
Ｒ^１、Ｒ^２が各々、互いに独立して、メチルまたはエチルを示すか、またはＲ^１、Ｒ^２が一緒に上に記載の式（ＣＥ）に従う残基を形成し；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２Ｈ_５ＯＣＨ_３を示し；

【0041】

Ｘが、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジル、３−オキソモルホリニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサジナニル、１，１−オキソ−１，２−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、２−オキソピペラジル、２，３−ジオキソピペラジル、２，６−ジオキソピペリジニル、２，６−ジオキソピロリジニルまたは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジニルを示し、各々は互いに独立して、非置換であるかまたはＡ１および／またはＡｒ１で単置換または二置換されており；
Ａ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、各々は互いに独立して、非置換であるかＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換または二置換されており；最も好ましくはＡ１は非置換のＣ１−Ｃ３−アルキルを示し；

【0042】

Ａｒ１が、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニルを示し、

【0043】

Ｃｙｃが、フェニルを示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａで単置換、二置換または三置換されており、ここで二置換は好ましくは２，４−、２，５−または３，４−位であり、および三置換は２，３，４−位であり；あるいは、１−または２−ナフチル、２−または３−チエニル、３−ベンゾフリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルを示し、各々は互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａで単置換、二置換または三置換されており；および
Ａ２は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。

【0044】

本発明の特定の態様は、式（Ｉ）、ここで、
Ｃｙｃは、２，４−、３，４−もしくは２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは
Ｃｙｃは、式（Ｆａ７）または（Ｆｂ７）

【化9】

に従う残基であり、式中、

【0045】

Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋは、メチルまたはエチルである）で置き換わっていてもよい）を示し；
ｑは、１または２を示す、
および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。

【0046】

式（Ｆｂ７）に従う残基は、ＬＹの隣の炭素原子での立体中心を担持し；それは、下の式（Ｆｂ７）^＊：

【化10】

における星印（^＊）で示されている。

【0047】

よって、式（Ｆｂ７）に従う残基は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式（Ｒ）−（Ｆｂ７）および（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。

【化11】

【0048】

式（Ｆｂ７）に従う残基を含む式（Ｉ）で表される化合物はまた、鏡像異性体のどちらか一方、（Ｒ）−（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）が他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の具体的な態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対１０部以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対５以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対１以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対０．５以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、（Ｒ）−（Ｆｂ７）対（Ｓ）−（Ｆｂ７）の比率で存在する。本発明の具体的な別の態様において、式（Ｆｂ７）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体および式（Ｉ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対１０部以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対５以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対１以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対０．５以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、（Ｓ）−（Ｆｂ７）対（Ｒ）−（Ｆｂ７）の比率で存在する。

【0049】

本発明の具体的な態様において、ジヒドロフラニル残基の位置３における炭素原子での立体中心は、（Ｓ）立体配置を示す。よって、残基は、（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル残基（Ｓ）−（Ｆｂ７）：

【化12】

である。

【0050】

結果的に、本発明の別の極めて重要な態様において、本発明は、式（Ｆｂ７）に従う残基を含む式（Ｉ）、式中ジヒドロフラニル残基の位置３における炭素原子での立体中心が、（Ｓ）立体配置を示し、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心が、（Ｒ）立体配置を示す、に従う化合物を含む：

【化13】

【0051】

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式中、Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）

【化14】

に従う残基であり、式中、

【0052】

Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２を示し；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋは、メチルまたはエチルである）で置き換わっていてもよい）を示し；
ｑは、１または２を示す、
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。

【0053】

本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）、式中；Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換または単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
Ｃｙｃが、上で定義された式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）に従う残基であり、式中：
Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等、を含む。

【0054】

本発明のまたさらに特定の態様は、式（Ｉ）、式中、
ＬＸが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（ここで、１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換えられてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルで置き換えられてもよい）を示し；および

【0055】

ＬＹが、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換えられてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３で置き換えられていてもよい）を示し；および
Ｙが、Ｃｙｃを示し；および
Ｒ^１、Ｒ^２が各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、上に記載の式（ＣＥ）に従う残基を形成し；および

【0056】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋが、メチルまたはエチルである）で置き換えられていてもよい）を示し；および
Ａが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、そのうえペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、または、１−エチル−２−メチル−プロピル（各々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＳＲ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ１、Ｈｅｔ１および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚで単置換、二置換、三置換または四置換されている）をもまた示し；および

【0057】

Ａｒ１は、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イル）フェニルを、そのうえ好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し；および

【0058】

Ｈｅｔ１が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、そのうえ好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、または、１−、２−もしくは３−ピペラジニルを示し；および

【0059】

Ｃｙｃが、２，４−、３，４−または２，３，４−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の１−または２−ナフチル（ここで置換基は各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、ＣＨ_２−Ｚ、ＣＨ_２−ＳＲ^３ａ、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２からなる群から選択される）を示すか；
あるいは、
式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）

【化15】

に従う残基であり、

【0060】

Ｇ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｇ^ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｚは、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３を示し；
ｑは、１、２、３または４を示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。

【0061】

一般に、式（Ｉ）に含まれる残基は、好ましくは以下の意味を有する：
ＬＸは、好ましくは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、および／または、１または２個のＨ原子は、Ｒ^３ａ、Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基は、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよい）を示す。しかしながら、ＬＸにおいて置き換われていてもよいＨ原子の最大数は、５である。最も好ましくは、ＬＸは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（ここで１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルで置き換わっていてもよい）を示す。

【0062】

ＬＹは、好ましくは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで１〜４個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わらわっていてもよく、および／または、１個のＨ原子が、Ｒ^３ａ、Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ_２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよい）を示す。しかしながら、ＬＸにおいて置き換わっていてもよいＨ原子の最大数は、５である。最も好ましくは、ＬＹは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（ここで１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３で置き換わっていてもよい）を示す。

【0063】

Ｒ^１、Ｒ^２は各々、好ましくは、互いに独立して、メチル、エチルを示すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、上に記載の式（ＣＥ）に従う残基を形成する。
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは各々、好ましくは、互いに独立して、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキル（ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋは、好ましくは、メチルまたはエチルである）で置き換わっていてもよい）を示す。最も好ましくは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは各々、互いに独立して、メチル、エチル、（ｎ−）プロピルまたはイソプロピル（ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３またはＯＣ_２Ｈ_５で置き換わっている）を示す。

【0064】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは各々、好ましくは、互いに独立して、好ましくはＨ、メチルを、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニル（ここで１、２または３個のＨ原子は、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５またはＯＣＨ（ＣＨ_３）_２で置き換わっている）を示す。
Ｒ^５は、好ましくはメチルを、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルを示す。

【0065】

Ａ１が直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルである態様において、それは、好ましくは、メチルを、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚで単置換、二置換または三置換されている）を、示す。最も好ましくは、Ａは、メチル、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、および、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルからなる群から選択される。

【0066】

Ａ１が環状アルキル基（シクロアルキル）である態様において、それは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されている）を示す。最も好ましくは、それは、シクロプロピルまたはシクロペンチル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｒ^３ａまたはＨａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）で単置換または二置換されている）を示す。特定の態様において、Ａは、非置換のシクロプロピルまたはシクロペンチルである。

【0067】

Ａｒ１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル−フェニル、あるいは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリクロロメチル−フェニル、−そのうえ好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、あるいは、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し得る。

【0068】

最も好ましくは、Ａｒ１は、非置換の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す。

【0069】

Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、そのうえ好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、あるいは、ピラジニル（各々は、非置換であるか、または、単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている（好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されている））を示し得る。かかる態様において、Ｈｅｔ１は、最も好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルで単置換、二置換または三置換（最も好ましくは単置換）されている。

【0070】

しかしながら、Ｈｅｔ１はまた、部分的にまたは全体的に水素化されていてもよい。よって、Ｈｅｔ１はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、あるいは、１−、２−または３−ピペラジニル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換（好ましくは非置換、単置換、二置換、三置換）されている）も示し得る。これらの態様において、Ｈｅｔ１は、好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルで単置換、二置換または三置換（最も好ましくは単置換）されている。

【0071】

Ｃｙｃは、好ましくは、フェニル、１−または２−ナフチル、４−または５−インダニル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニル、１−または２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−または３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、２メチレンジオキシフェニルベンゾジオキサン６−または７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−または−７−イル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されている）を示す。最も好ましくは、Ｃｙｃは、フェニル、４−または５−インダニル、１−または２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、あるいは、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ，またはＣＦ_３で単置換、二置換または三置換されている）を示す。Ｃｙｃが二置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，４−、２，５−または３，４−位に、最も好ましくは２，４−または３，４−位に、ある。Ｃｙｃが三置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，３，４−位にある。

【0072】

具体的に、Ｃｙｃは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリクロロメチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシメチル−フェニル、さらに好ましくは、２，４−、２，５−、２，６−または３，４−ジメチルフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジフルオロフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジクロロフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジブロモフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリ−フルオロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリ−メチルフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリストリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリストリクロロメチル−フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリメトキシメチル−フェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−アセタミドフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−アセタミドフェニル、２，３−ジメチル−４−クロロフェニル、２，３−ジメチル−４−フルオロフェニルを示し得る。

【0073】

Ｃｙｃはまた、１−または２−ナフチル、４−または５−インダニル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニル、１−または２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−または３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニルベンゾジオキサン−６−または７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−または−７−イル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ａ２で単置換、二置換または三置換されている）も示し得る。Ｃｙｃの具体的に好ましい置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａを含む群から選択される。

【0074】

Ｘは、好ましくは２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジル、３−オキソモルホリニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサジナニル、１，１−オキソ−１，２−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、２−オキソピペラジル、２，３−ジオキソピペラジル、２，６−ジオキソピペリジニル、２，６−ジオキソピロリジニルまたは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジニル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは、ＣＯＲ^３ａ、ＣＯＡｒ^２、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯ_２Ａｒ^２、Ａ１、Ａｒ１および／またはＨｅｔ１で単置換、二置換または三置換されている）を示す。Ｘの最も好ましい置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル，ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミド−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ＣＯＣＨ_３、ＣＯＣ_６Ｈ_５、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、ＣＯトリルおよびＳＯ_２トリルからなる群から選択される。

【0075】

Ａｒ２は、好ましくはフェニルを示し、これは非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａおよび／またはＮ（Ｒ^３ａ）_２で単置換または二置換されている。よって、Ａｒ２は、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニルを示す。

【0076】

Ｈｅｔ２は、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａおよび／またはＮ（Ｒ^３ａ）_２で単置換または二置換されている。よってＨｅｔ２は、例えば２−または３−フリル、２または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し得る。

【0077】

Ａｌｋは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル、最も好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを示す。
Ａ２は好ましくは、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３を示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＦまたはＣｌを示す。

【0078】

ｎは、好ましくは１、２、３または４を示し、より好ましくはｎは２、３または４であり、および最も好ましくはｎは２または３である。
ｍは、好ましくは０、１または２、より好ましくは１または２、および最も好ましくは１を示す。
ｑは、好ましくは１、２、３または４を示し、より好ましくはｎは２、３または４であり、および最も好ましくはｎは１、２または３である。

【0079】

本発明の関係における「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝状であるアルキル部分を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝状のアルキル部分を意味する。用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を指す。

【0080】

用語「非置換（の）」は、対応するラジカル、基または部分が、Ｈ以外に置換基を有さないことを意味し；用語「置換（の、〜された）」は、対応するラジカル、基または部分が、１個以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが、複数のすなわち少なくとも２個の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。

【0081】

アミノが、基−ＮＲＲ’、ここでＲおよびＲ’が各々、互いに独立して、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキル（具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）である、を指す。
例としてＣＯＲ^ａ中に含まれるような基「ＣＯ」は、ＣおよびＯが二重結合（Ｃ＝Ｏ）を介して接続されている基である。

【0082】

好ましくは、本発明の化合物は以下の群から選択される：
化合物番号１：［（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化16】

【0083】

化合物番号２：［（１Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］−ボロン酸；

【化17】

化合物番号３：［（１Ｓ）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；

【化18】

【0084】

化合物番号４：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸；

【化19】

化合物番号５：［（１Ｒ）−１−［３−（２，６−ジオキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；

【化20】

【0085】

化合物番号６：［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸；

【化21】

化合物番号７：［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；

【化22】

【0086】

化合物番号８：［（１Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化23】

化合物番号９：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］−ボロン酸；

【化24】

【0087】

化合物番号１０：［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸；

【化25】

化合物番号１１：［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸；

【化26】

【0088】

化合物番号１２：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；

【化27】

化合物番号１３：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソアゼパン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；

【化28】

【0089】

化合物番号１４：［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化29】

化合物番号１５：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸；

【化30】

【0090】

化合物番号１６：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化31】

化合物番号１７：［（１Ｒ）−１−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸；

【化32】

【0091】

化合物番号１８：［（１Ｒ）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸；

【化33】

化合物番号１９：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化34】

【0092】

化合物番号２０：［（１Ｒ）−２−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化35】

化合物番号２１：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸：

【化36】

【0093】

化合物番号２２：［（１Ｒ）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸：

【化37】

化合物番号２３：［（１Ｒ）−１−［３−［（４Ｓ）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸：

【化38】

【0094】

化合物番号２４：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化39】

化合物番号２５：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化40】

【0095】

化合物番号２６：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化41】

化合物番号２７：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化42】

【0096】

化合物番号２８：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化43】

化合物番号２９：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化44】

【0097】

化合物番号３０：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化45】

化合物番号３１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化46】

【0098】

化合物番号３２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化47】

化合物番号３３：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸

【化48】

【0099】

化合物番号３４：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化49】

化合物番号３５：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸：

【化50】

【0100】

化合物番号３６：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−エチル］ボロン酸；

【化51】

化合物番号３７：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１−フェニルピロリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸；

【化52】

【0101】

化合物番号３８：［（１Ｒ）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（７−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル］ボロン酸；

【化53】

化合物番号３９：［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸；

【化54】

【0102】

化合物番号４０：［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸

【化55】

および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等。

【0103】

本発明は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の製造方法を含み、これは、式（ＩＩＩ）

【化56】

で表される化合物が、式（ＩＶ）

【化57】

で表される化合物とカップリングされることを特徴とし、
ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）のすべての残基は、上に定義されるとおりであり、ならびに、ここで、得られた式（Ｉｂ）で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡでの処置によって、式（Ｉａ）で表される化合物へ変換される：

【化58】

【0104】

上に記載の方法において、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物との間の反応は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミドから選択されるカップリング剤の存在下で実施される。

【0105】

以下の略語は、下に使用される略語を指す：
ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＦ（テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、PetEther（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、ＵＶ（紫外線）。

【0106】

一般に、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、で表される化合物は、スキーム１に概説されるとおり式（ＩＩＩ）で表される化合物から得られ得る。

【化59】

【0107】

最初のステップは、式（ＩＩＩ）、式中ＸおよびＬＸは上に定義されるとおりである、で表される化合物の、式（ＩＶ）、式中Ｒ^１、Ｒ^２、ＬＹおよびＹは上に定義されるとおりである、で表される化合物との反応にある。当該反応を、アミドのカルボン酸からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、標準的なカップリング剤、例えば、しかし限定されずにＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミド（例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）およびＨＯＢｔ、PyBOP（登録商標）および当業者に周知の他のかかる試薬、好ましくはＴＢＴＵと共に、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマーで支持されたモルホリン、好ましくはＤＩＥＡの存在下または不存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、−１０℃〜５０℃の、好ましくは０℃の温度で数時間、例えば１時間〜２４時間行う。あるいはまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、カルボン酸誘導体、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に、当業者に周知の方法、例えば、しかし限定されずにＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、（ＣＯＣｌ）_２での、触媒量のＤＭＦの存在下または不存在下での、好適な溶媒、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦの存在下または不存在下での、２０℃から１００℃まで上昇する温度での、好ましくは５０℃での、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたる処理によって変換することができる。カルボン酸誘導体の式（Ｉ）で表される化合物への変換を、アミドのカルボン酸誘導体（例えば塩化アシル）からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、アルキルアミンとともに、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、２０℃から１００℃まで上昇する温度で、好ましくは５０℃で、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたって達成することができる。

【0108】

上に記載の方法において、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物との間の反応は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミドから選択されるカップリング剤の存在下で実施される。

【0109】

式（Ｉａ）、式中ＬＸ、Ｘ、ＬＹおよびＹは上に定義されるとおりであり、ならびに、式中Ｒ^１およびＲ^２はＨである、で表される化合物は、式（Ｉｂ）で表される化合物から出発して、例えば、過剰の低分子量ボロン酸（例えばｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）_２などであるが、これに限定されない）の存在下または不在下でのＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡでの処置などであるがこれらに限定されない、ボロン酸エステルの加水分解に係る当業者に周知の方法を使用して、調製され得る（スキーム２）。

【化60】

式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物は、市販されているか、または、当業者に周知の方法によって調製され得るか、のいずれかである。

【0110】

一般に、式（ＩＶ）で表される化合物は、例えば以下のスキーム３ａによって入手しやすい：

【化61】

【0111】

式（ＩＶ−１）、式中Ｙは２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルである、で表される化合物は、例えば以下のスキーム３ｂによって入手しやすい：

【化62】

この場合、典型的には、２，３−ジヒドロベンゾフランの３位での両異性体が形成される。
立体化学的に純粋な２，３−ジヒドロベンゾフランを含有する式ＩＶ−１ａまたはＩＶ−１ｂで表されるアミノボロン酸は、以下のスキーム４ａによって入手しやすい：

【化63】

【0112】

式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂ、式中Ｙは２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルである、で表される化合物は、例えば以下のスキーム５によって入手しやすい：

【化64】

キラル分離は、例としてキラルＨＰＬＣによって、実施され得る。

【0113】

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下のスキーム４−１、５−１、６−１または７−１によって到達可能である。

【化65】

【0114】

【化66】

【0115】

【化67】

【0116】

【化68】

【0117】

あるいは、式（ＩＩＩ）で表される化合物は重要な工程として、例えば以下のアルキル化反応を用いて調製することができる。

【化69】

【0118】

上の一連の一般の合成方法が、式（Ｉ）に従う化合物および／または式（Ｉ）で表される化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用可能ではない場合、当業者によって知られている調製の好適な方法が使用されるべきである。

【0119】

一般に、式（Ｉ）で表されるあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基、および、必要な中間体の入手しやすさ(ready availability)に依存するであろう；あらためて、かかる因子は、当業者に十分に理解される。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienskiの「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994）にて、ならびに、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic 合成」（Wiley Interscience, 3rd Edition 1999）にて、述べられている。

【0120】

本発明の化合物を、溶媒分子と合同で、適切な溶媒の蒸発からの結晶によって単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用のやり方で調製してもよい。例えば遊離塩基の溶液を、好適な純粋の(neat)酸または好適な溶液中の好適な酸のいずれかが処置してもよく、得られた塩を、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかによって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、類似のやり方において、酸性中心を含有する式（Ｉ）で表される化合物の溶液を好適な塩基で処置することにより、得られてもよい。両方のタイプの塩を、イオン交換樹脂手法を使用して形成するかまたは相互転換してもよい。

【0121】

使用される条件に依存して、反応時間は一般に、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０℃〜と１４０℃との間であり、通常−１０℃と９０℃との間、具体的には約０℃と約７０℃との間である。
式（Ｉ）で表される化合物は、そのうえ、式（Ｉ）で表される化合物を、それらの官能性誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより、得られ得る。

【0122】

加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、式（Ｉ）に適合するが対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を、１つ以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに含有するもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに持つもの、具体的にはＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基をＨＮ基の代わりに持つもの、および／または、ヒドロキシル保護基をヒドロキシル基のＨ原子の代わりに持つもの、例えば式（Ｉ）に適合するが、Ｒ’’がヒドロキシル保護基を示す−ＣＯＯＲ’’基を−ＣＯＯＨ基の代わりに持つものである。

【0123】

複数の、−同一であるかまたは異なる−、保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在するのもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に切断され得る。

【0124】

用語「アミノ保護基」は、概括的な言葉として知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なかかる基は、具体的には、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、具体的には１〜８個のＣ原子を有するものである。用語「アシル基」は、本方法に関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および具体的にはアルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

【0125】

用語「ヒドロキシル保護基」は、概括的な言葉として同様に知られており、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが再び所望の化学反応または反応順序の後に除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、具体的には１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、中でもベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが具体的に好ましい。

【0126】

用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力のせいで形成される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。

【0127】

式（Ｉ）で表される化合物を、−使用する保護基に依存して−、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸をも使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０と約５０℃との間、好ましくは１５と〜３０℃（ＲＴ）との間である。

【0128】

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。

【0129】

水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処置によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、具体的には例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般に、約０と１００℃との間の温度および約１と２００ｂａｒとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０℃で良好に成功する。

【0130】

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルムもしくはＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、あるいは該溶媒の混合物である。

【0131】

エステルを、例えば水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサンを使用して、０と１００℃との間の温度で鹸化することができる。さらに、エステルを、例えば酢酸、ＴＦＡまたはＨＣＬを使用して加水分解することができる。
遊離のアミノ基を、そのうえ、慣用のやり方で塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばＤＣＭもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃と＋３０℃との間の温度で反応させることができる。

【0132】

明細書全体にわたって、用語脱離基は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１ ６炭素原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６ １０炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐトリルスルホニルオキシ）を示す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書に）記載されている。

【0133】

活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮヒドロキシスクシンイミドの添加を通して、in situで形成される。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば式Ｉで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生体中で迅速に切断されて活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。

【0134】

これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載のとおり、本発明に従う化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
本発明は、式（Ｉ）および関連の式に従う化合物を作製するための方法に関する。
本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、で表される少なくとも１つの化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む、医薬組成物に関する。

【0135】

本発明の目的において、用語「医薬組成物」は、１以上の活性成分、および、担体を構成する１以上の不活性成分を含む組成物または製品、ならびに、いずれか２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集に、または、１つ以上の成分の解離に、または、１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に、直接的または間接的に起因するいずれの製品を指す。結果的に、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容し得る担体、賦形剤またビヒクルを混和することによって作製されるいずれの組成物も包含する。本発明の医薬組成物はまた、第２活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等をさらに含むいずれの組成物も包含するが、ここでその第２活性成分は、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義される、で表される化合物以外である。

【0136】

本発明は、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の処置および／または予防法(prophylaxis)（予防(prevention)）における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか特定の態様に従う化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物等に関する。

【0137】

本発明の目的において、免疫調節性異常は、以下：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であり、ならびに、血液悪性腫瘍は、以下：多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫からなる群から選択される疾患である。

【0138】

本発明は、ＬＭＰ７の阻害に影響を受ける病状の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか特定の態様に従う化合物およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等に関する。また本発明は、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか特定の態様に従う化合物およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等にも関する。具体的には、かかる場合において、免疫調節性異常は、筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、重症筋無力症、皮膚線維症(Dermal fibrosis)、腎線維症、心筋線維化、肝線維症、肺線維症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息から選択される。

【0139】

医薬調製物は、ヒト医学および獣医学における医薬として用いられ得る。
本発明はさらに、
（ａ）有効量の、式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物等、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

【0140】

薬学的塩および他の形態
式（Ｉ）で表される該化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該技術分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。式Ｉで表される化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つを、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。

【0141】

塩基性中心を含有する式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリール−スルホナート、例えばメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナート、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ−酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって形成することができる。

【0142】

結果的に、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳−スルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、チクロ、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互転換してもよい。

【0143】

そのうえ、式Ｉで表される化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン、また天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピル−アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0144】

塩基性Ｎ２含有基を含有する本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性の化合物をともに、かかる塩を使用して調製することができる。

【0145】

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0146】

式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触させ、慣用のやり方で塩の形成を引き起こさせることによって調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離塩基形態に対応する。

【0147】

述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

【0148】

式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基と接触させ、塩の生成を慣用のやり方で引き起こさせることによって調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離酸形態に対応する。

【0149】

式（Ｉ）で表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つよりも多い基を含有する場合、式Ｉはまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0150】

上で述べたことに関して、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」は、具体的に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することができ、さらに活性成分の薬力学に対して身体におけるその治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

【0151】

それらの分子構造のせいで、式（Ｉ）で表される化合物はキラルであり、結果的に様々な鏡像異性体形態で存在し得る。それらは、したがって、ラセミ体形態または光学的に活性な形態で存在し得る。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いられ得る。

【0152】

ラセミ体のアミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸の（Ｒ）および（Ｓ）形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適している溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。

【0153】

本発明はそのうえ、式Ｉおよび関連する式で表される化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の処置において使用する医薬、例えばクラドリビンもしくは別の共同剤(co-agent)、例えばインターフェロン、例えばＰＥＧ化された、もしくはＰＥＧ化されていないインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータと、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせての、あるいは免疫抑制薬、例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール添加；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベータメタゾン；酢酸ベータメタゾン；ジプロピオン酸ベータメタゾン；リン酸ベータメタゾンナトリウム；吉草酸ベータメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルヒドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリソン；ドキソルビシンクロルヒドレート；エピルビシンクロルヒドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバリン酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルヒドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニソロン；酢酸メチルプレドニソロン；ヘミコハク酸メチルプレドニソロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン(prednazoline)、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバリン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそれらの配位子；あるいは他の免疫修飾化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、あるいは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓまたはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせての使用に関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドを有するものである。これらのさらなる医薬、例えばインターフェロンベータを、付随して、または連続的に、例えば皮下、筋肉内もしくは経口経路によって投与してもよい。

【0154】

これらの組成物は、ヒト医学および獣医学における医薬として使用され得る。
医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、とりわけ好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のその対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般に知られている方法を使用して調製することができる。

【0155】

医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を使用して、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と合わせることによって調製することができる。

【0156】

経口投与に適応した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして投与することができる。

【0157】

よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分構成要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと、同様のやり方で混合することによって調製する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

【0158】

カプセルを、上に記載のとおりに散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に、カプセルを服用した後の医薬の利用可能性を改善するために加えてもよい。

【0159】

加えて、所望によりまたは所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作製された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずにデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。

【0160】

錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。散剤混合物は、好適なやり方において粉砕された化合物を、上に記載のとおり希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって調製される。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

【0161】

顆粒を、錠剤流延型への粘着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。潤滑化した混合物を、次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位間を区別することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。

【0162】

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液中に好適な風味剤とともに溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

【0163】

経口投与のための投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによっても調製することができる。

【0164】

式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分はまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態でも投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。

【0165】

式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。

【0166】

経皮的投与に適応した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。よって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概括的な言葉として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することがで
局所的投与に適応した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

【0167】

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
目への局所的適用に適応した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、具体的には水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。

【0168】

口における局所的適用に適応した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適応した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

【0169】

担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用するやり方において、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

【0170】

吸入による投与に適応した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを包含し、それを、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

【0171】

非経口投与に適応した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置するべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいものを含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えばシールされたアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に滅菌の担体液体、例えば注射目的のための水を加えることのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵することができる。

【0172】

レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
上でとりわけ述べられた構成成分に加えて、処方物もまた、処方物の具体的なタイプに関して当該分野において通常の他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

【0173】

式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、とりわけ典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。よって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日あたりの個々の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。

【0174】

本発明はそのうえ、スフィンゴシン−１−ホスファート関連障害に罹患した対象を処置する方法に関し、前記方法は、該対象に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン−１−ホスファート−１関連障害が自己免疫障害または過敏性の免疫応答と関連する状態である方法に関する。

【0175】

本発明はそのうえ、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍に罹患した対象を処置する方法に関し、前記方法は、該対象へ式（Ｉ）で表される化合物を、該免疫調節性異常または血液悪性腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節性異常が自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。

【0176】

例
^１ＨＮＭＲ：
Bruker 400 MHz
ＨＰＬＣ：
方法Ａ
方法：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：フロー ２．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ ５％Ｂ、８．０ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．１ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．５ｍｉｎ：５％Ｂ、１０．０ｍｉｎ：５％Ｂ。
カラム：ＣＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｂ
方法：１０ｍｉｎ ５％〜１００％アセトニトリル ０．０５％ＴＦＡ。
カラム：ＣＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｃ
方法：１０ｍｉｎ；２ｍＬ／ｍｉｎ；２１５ｎｍ；Ｐｕｆｆｅｒ Ａ ０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｐｕｆｆｅｒ Ｂ ０，０４％ ＴＦＡ／ＡＣＮ；０．０−０．２ｍｉｎ ５％ Ｐｕｆｆｅｒ Ｂ；０，２−８，５ｍｉｎ ５％−１００％ Ｐｕｆｆｅｒ Ｂ； ８．５−１０．０ｍｉｎ ９９％−５％ Ｐｕｆｆｅｒ Ｂ
カラム： ＣＢｒｉｄｇｅ Ｃ８−３．５μｍ ４．６×５０２ｍｍ。

【0177】

中間体１ａ：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
トリフルオロアセタート
ステップ１：（３−エチルフェニル）メタノール
圧力管中に入れたＴＨＦ（５０．００ｍｌ）中３−ブロモベンジルアルコール（１０．００ｇ；５２．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、炭酸セシウム（５１．７３ｇ；１５７．１９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）、トリエチル−ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１５７．１９ｍｌ；１５７．１９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７９ｇ；１．０５ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ．）を加えた。内容物を７０℃にて５ｈ加熱した。ＴＬＣによって反応の完了が示された。反応混合物を氷で冷却し、１００ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液、２０ｍＬの３０％Ｈ_２Ｏ_２溶液でクエンチした（滴加）。反応混合物をさらにＲＴにて３０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却し、濃ＨＣｌ(conc. HCl)で中和し、メチル三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。粗製物を、８％酢酸エチルおよび石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、３−エチルフェニル）−メタノール（７．００ｇ；４６．００ｍｍｏｌ；８７．８％；淡黄色液体；精製産物）が与えられた。

【0178】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 3H)

【0179】

ステップ２：１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン
ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中（３−エチルフェニル）メタノール（７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を三臭化リン（１．４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処置し、反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を次いで、氷中へ注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物（９．１ｇ、無色液体、７０．７％）を精製せずに次のステップへそのまま用いた。

【0180】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.21 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H)

【0181】

ステップ３：２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気された１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）中１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン（９．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処置し、混合物を１００℃にて１２ｈ加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライトベッド(a celite bed)に通して濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中２％の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物（８．７ｇ、７９％）が無色液体として得られた。

【0182】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)

【0183】

ステップ４：２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジエチルエーテル（９０ｍｌ）中２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（７．２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物を室温にて１２ｈ撹拌し、次いで混合物を水で２度、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中３％の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物（９．４ｇ、無色液体、８８％）が与えられた。

【0184】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 1.88, 8.74 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 298.1

【0185】

ステップ５：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（３．１ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の冷却された（−１００℃）混合物へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１１．０ｍｌ、（１７．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたり加えた。−１００℃にて２０ｍｉｎ撹拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０ｍｉｎにわたり加えた。次いで塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８．８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃にて３０ｍｉｎにわたり加えた。混合物が室温に達したら１８ｈ撹拌し、濃縮した。得られた油へジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮した。残渣（５．５ｇ、淡黄色油、９９％）を次のステップへそのまま用いた。

【0186】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 1.84, 8.80 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 346.2

【0187】

ステップ６：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（５．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液へ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．８ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が室温に到達したら１８ｈ撹拌し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣へヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾過物を濃縮させることで必要な粗生成物（７．３ｇ、オレンジ色油、９７％）が与えられ、それを次のステップへ精製せずにそのまま用いた。

【0188】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 1.72, 8.72 Hz, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.02 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

【0189】

ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロアセタート
ジエチルエーテル（３５ｍｌ）中［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）の滴下で処置した。反応混合物を次いでＲＴにて３ｈ撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を０℃まで冷却して濾過した。濾過された個体を冷エーテルで洗浄し真空下で乾燥させることで、表題化合物（２．８ｇ、白色固体、４１％）が与えられた。

【0190】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (s, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 1.80, 8.68 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.96 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).

【0191】

中間体１ｂ：２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
ステップ１：７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル

【化70】

ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（２０．００ｇ；１３９．５５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体（１．８８ｍｌ；１３．９６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。得られた暗赤色混合物へ、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中ジアゾ酢酸エチル（３１．７０ｍｌ；３００．０４ｍｍｏｌ；２．１５ｅｑ．）を、２５〜３０℃（内部温度）にて約５０ｍｉｎ、ゆっくり滴加した。（注：Ｎ_２の放出が観察された）。１６ｈ後、濃Ｈ_２ＳＯ_４を加えた。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を次いで、固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、セライトに通して濾過し、濾過物を濃縮することで粗残渣が得られた。残渣を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；６２．２％；黄色油；精製産物）が与えられた。

【0192】

ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ ４．９８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度 ９３％）
¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H).

【0193】

ステップ２：（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール

【化71】

ジクロロメタン（１９０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、窒素下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン１．０Ｍ）（１９１．０３ｍｌ；１９１．０３ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を−７８℃にて滴加した。反応混合物がＲＴまできたら１ｈ撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌの水溶液でクエンチした。得られた混合物（溶媒に懸濁された粘着性の固体塊を有した）を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチルおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾過物を蒸発させたら粗残渣が得られた。セライトベッドに残存していた固体を取り、酢酸エチルですりつぶし濾過した。濾過物を粗残渣と一緒に混合し、蒸発させた。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に取り込ませ、１．５Ｎ ＨＣｌの水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで、（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；５５．７％；淡黄色油；精製産物）が得られた。

【0194】

ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ ３．３３ｍｉｎ．、（ＨＰＬＣ純度 ９５．７％）。
¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

【0195】

ステップ３：３−（ブロモメチル）−７−メチル−ベンゾフラン

【化72】

ジエチルエーテル（８２．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液へ、窒素雰囲気下で、三臭化リン（１．５３ｍｌ；１６．１２ｍｍｏｌ；０．３３ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を氷冷条件にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷中へ注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮することで、３−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；９１．８％；無色油）が与えられた。粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。

【0196】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

【0197】

ステップ４：７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン

【化73】

脱気されたジオキサン−１，４（１００．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中３−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．６８ｇ；５３．３１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、乾燥されたＫ_２ＣＯ_３（１８．６１ｇ；１３３．２８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５７ｇ；２．２２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を次いで、１００℃にて窒素雰囲気下１６ｈ加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。粗製物を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；４１．４％；無色液体；精製産物）が得られた。

【0198】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H).

【0199】

ステップ５：トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化74】

Ｅｔ_２Ｏ（５０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液へ、窒素雰囲気下で、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ−（＋）−２，３−ピナンジオール（４．６９ｇ；２７．５６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加え、反応混合物をＲＴにて１４ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応の完了が示された。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で洗浄して濃縮した。粗製物を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１３．００ｍｍｏｌ；７０．７％；無色液体；精製産物）が得られた。

【0200】

ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３２４．２
¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

【0201】

ステップ６：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化75】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ジクロロメタン（２．９６ｍｌ；４６．２６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の陽圧下でＲＢフラスコに入れ、液体窒素−エタノール混合物を使用して−９５℃まで冷却した。内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、これへ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１０．６０ｍｌ；１６．９６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約３０ｍｉｎかかった）。添加後、反応混合物を２０分間撹拌した。反応の経過中、白色沈殿物が形成された（内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持した）。次いで、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１５．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（約２５ｍｉｎ）。

【0202】

添加後すぐに、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２７．７６ｍｌ；１３．８８ｍｍｏｌ；０．９０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約４５ｍｉｎかかった）。反応混合物が次いで、ゆっくりＲＴに到達したら、ＲＴにて１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮した（浴の温度 ３０℃）。残渣をジエチルエーテルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層分離し、上で乾燥させて濃縮したことで（浴の温度 ３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１０２．７％；茶色液体；粗生成物）が与えられた。

【0203】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

【0204】

ステップ７：（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化76】

ＴＨＦ（４０．００ｍｌ；６．７８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素の陽圧雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。これへ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７．４１ｍｌ；１７．４１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液を、３０分間の期間にあたり滴加した。反応混合物がＲＴに到達したら、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサンですりつぶし、形成された固体を濾過した。濾過物を３０℃にて濃縮することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；７６．２％；暗褐色油；粗生成物）が得られた。

【0205】

粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。生成物を^１Ｈ−ＮＭＲで確認し、ＬＣＭＳ条件において不安定であった。
¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).

【0206】

ステップ８：２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩

【化77】

ジエチルエーテル（６０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で、−１０ドまで冷却した。これへ、ジエチルエーテル（１５．０７ｍｌ；３０．１４ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸の２Ｍ溶液を滴加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。残渣へ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、形成された固体を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（３．５０ｇ；８．９８ｍｍｏｌ；７４．５％；暗いオレンジ色の固体；粗生成物）が得られた。

【0207】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3H).

【0208】

中間体１ｃ：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化78】

【0209】

小さなクレーブにおいて、メタノール（１００．００ｍｌ；２０．００Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−ベンゾフラン−３−イルメチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１０．７２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、炭素上のパラジウム（１０ｗｔ％）（２．２８ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を加えた。内容物を５Ｋｇ／ｃｍ^２のＨ_２圧力下で３ｈ水素化した。ＴＬＣ分析によって、完全な変換が明らかにされた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過物を蒸発させた。粗製物を、Biotage-isoleraカラムクロマトグラフィー(Ｃ１８カラム；移動相：ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ；５０：５０の定組成）により精製することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．１０ｇ；１３．１３ｍｍｏｌ；１２２．５％；淡黄色液体；精製産物）が得られた。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３１２．３。

【0210】

ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化79】

ＴＨＦ（４０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中ジクロロメタン（２．４６ｍｌ；３８．４４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の陽圧下で、ＲＢフラスコ中に入れ、液体窒素−エタノール混合物を使用して−９５℃まで冷却した。これへ、内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ）（８．８１ｍｌ；１４．０９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約２０ｍｉｎかかった）。添加後、反応混合物を２５分間撹拌した。反応の経過中、白色沈殿物が形成された（内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持した）。次いで、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ＴＨＦ（１５．００ｍｌ；３．７５Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．００ｇ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（約２５ｍｉｎ）。

【0211】

添加後すぐに、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２５．６２ｍｌ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約２５ｍｉｎかかった）。反応混合物を次いで、ＲＴにゆっくり到達させたら、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮した（浴の温度 ３０℃）。残渣をジエチルエーテルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層を上で乾燥させて濃縮することで（浴の温度 ３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；９９．５％；黄色油；粗生成物）が与えられた。生成物は、ＬＣＭＳ＆ＨＰＬＣ条件において不安定であり、^１Ｈ ＮＭＲで確認した。
キラルデータは、その生成物については取ることができなかった。その生成物のほとんどがＳ異性体であったと推測された。

【0212】

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.29 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).

【0213】

ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン

【化80】

【0214】

ＴＨＦ（４５．００ｍｌ；９．７８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素の圧力雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。これへ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１６．５８ｍｌ；１６．５８ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）の溶液を、３０分間の期間にわたり滴加した。反応混合物をＲＴに到達させて、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。残基をヘキサンですりつぶし、形成された固体を濾過した。濾過物を真空下でしばらくの間静置させて、固体がいくらかでも形成された場合、再度濾過した。濾過物を３０℃にて濃縮することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；６０．９％；黄色油；粗生成物）が得られた。粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。生成物を^１Ｈ−ＮＭＲで確認し、ＬＣＭＳ条件において不安定であった。
形成されたほとんどの生成物はＲ異性体であった。

【0215】

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.22-7.10 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H).

【0216】

ステップ４：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩

【化81】

Ｅｔ_２Ｏ（３５．００ｍｌ；９．２８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で、−１０℃まで冷却した。これへ、ジエチルエーテル（９．７０ｍｌ；１９．４１ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸の２Ｍ溶液を滴加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させることで、固体が得られた。形成された固体をジエチルエーテルですりつぶし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（２．３０ｇ；５．２５ｍｍｏｌ；６７．７％；薄茶色固体；精製産物）が得られた。
分析によって、示された（^＊）位置にて異性体の存在が示された（〜６５．５０％＋２０．７５％）。
ＬＣＭＳ：４．７３ｍｉｎ．、８６．２５％（最大）、８０．４７％（２２０ｎｍ）、３４２．２０（Ｍ＋１）。

【0217】

1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).

【0218】

同様の順序によって、以下の化合物を調製することができる：

【化82】

式中基Ｙは、例えば以下の基の１つを示す：

【0219】

【表1】

【0220】

上の定義に従うと、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚを示してもよい。具体的には、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルからなる群から選択されてもよいし、さらにより好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を含む群から選択されてもよい。

【0221】

中間体２：

【化83】

【0222】

ステップ１：ベンゾフラン−３−イルメタノール
メタノール（５０ｍＬ）中の１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（５．０ｇ、無色液体、９８％）を、精製することなく次の工程でそのまま使用した。

【0223】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).

【0224】

ステップ２：３−（ブロモメチル）ベンゾフラン
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のベンゾフラン−３−イルメタノール（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を三臭化リン（１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した粗製物（７．１ｇ、黄色液体、１００％）を、精製することなく次の工程でそのまま使用した。

【0225】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).

【0226】

ステップ３：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気した１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（７．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液をビス（ピナコラト）ジボロン（１０．３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の２〜５％酢酸エチルで溶離し、表題化合物（６．１ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。

【0227】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).

【0228】

ステップ４：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中の２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（６．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで混合物を水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶離し、標記化合物（６．３ｇ、８２％）を得た。

【0229】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 310.

【0230】

ステップ５：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（６．３ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）の冷却した（−１００℃）混合物にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１４．０ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。２０分間撹拌した後、−１００℃で、無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。次に塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３６．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を−１００℃で３０分かけて加えた。混合物を室温にし、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（７．３ｇ、９９％）をそのまま次の工程に用いた。

【0231】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 358.2.

【0232】

ステップ６：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にし、１８時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物（６．７ｇ、６８％）を得て、これをそのまま精製することなく次の工程に用いた。

【0233】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

【0234】

ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロアセタート
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を冷エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．３ｇ、白色固体、３６％）を得た。

【0235】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H).

【0236】

中間体３：

【化84】

【0237】

ステップ１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気した１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−メチルベンジルブロミド（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．６ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の２％酢酸エチルで溶離し、表題化合物（９．３ｇ、７０％）を無色液体として得た。

【0238】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.24 (s, 12H).

【0239】

ステップ２：２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジエチルエーテル（９０ｍｌ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（９．７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで混合物を水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の３％酢酸エチルで溶離し、標記化合物（１１．０ｇ、無色液体、９３％）を得た。

【0240】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 400 MHz, CDCl3: δ 7.08 (s, 4H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.74 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 6H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.07-0.91 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 284.3.

【0241】

ステップ３：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（４．０ｍｌ、６２．３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の冷却した（−１００℃）混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．３ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。２０分間撹拌した後、−１００℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（５．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。次に塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３７．３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を−１００℃で３０分かけて加えた。混合物を室温にし、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（６．５ｇ、淡黄色油、９４％）をそのまま次の工程に用いた。

【0242】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 332.0.

【0243】

ステップ４：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．４ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にし、１８時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物（７．５ｇ、褐色油、８４％）を得て、これをそのまま精製することなく次の工程に用いた。

【0244】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.15-7.11 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.72 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.29-2.29 (m, 1H), 2.01 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

【0245】

ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸 （＋）−ピナンジオールエステルトリフルロアセタート
ジエチルエーテル（３５ｍｌ）中の［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．８ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を冷エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（２．８ｇ、白色固体、４０％）を得た。

【0246】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (s, 3H), 7.17-7.11 (m, 4H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 3H), 1.97 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.89-1.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09-1.08 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).

【0247】

例１：［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１４：）

【化85】

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（最大０．００３％Ｈ ２ Ｏ）（１２３，１３６ｍｍｏｌ；１０．００ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−フルオロ − フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．７７４ｍｍｏｌ；３３０．００ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−プロピオン酸（０．７７４ｍｍｏｌ；１８１．４２ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−エチル−ジイソプロピル−アミン（２，３２３ｍｍｏｌ；０．４０ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０，９２９ｍｍｏｌ；２９８，４０ｍｇ）を加え、オレンジ色の溶液を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機相をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ ＥｔＯＡｃ ０→１００％）で精製した。真空下でいずれの溶媒も除去した後、表題化合物を無色油状物として得た。収率: (280,8mg; 68%). LCMS: 534 (M+H).

【0248】

ステップ２

【化86】

ｎ−ペンタン９９＋％（１２．００ｍｌ）およびメタノール（１４７，９３１ｍｍｏｌ；６．００ｍｌ）中のＮ−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−プロピオンアミド（０．５０９ｍｍｏｌ；２８０．００ｍｇ）の２相系に、イソブチルボロン酸（２，０３７ｍｍｏｌ；２０７，６１ｍｇ；４．００当量）および塩酸ｃ（ＨＣｌ）＝２ｍｏｌ／ｌ（２Ｎ）（４，７２５ｍｍｏｌ；２，３６ｍｌ）を０℃で加えた。無色の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をペンタン（４×）で洗浄した。メタノール性水層を蒸発させ（浴温３０℃）、残渣を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。水相は１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（５ｘ）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧した。凍結乾燥後、表題化合物を白色のふわふわした粉末として得た（１３５．９ｍｇ、６７％）。

【0249】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.76 (dd, J=13.9, 5.5, 1H), 2.62 (dd, J=13.9, 9.1, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 2H). LCMS: 328.1 (M+H - H₂O). HPLC (Method B) Rt: 4.35.

【0250】

以下の例２〜３５は上に記載した方法と類似の方法で調製した。
例２：［（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号１）

【化87】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.14-7.11 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 3H). LCMS: 331.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.69.

【0251】

例３：［（１Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパカノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］−ボロン酸（化合物番号２）

【化88】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (dd, J=9.1, 5.5, 1H), 2.77 (dd, J=14.0, 5.5, 1H), 2.60 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LCMS: 287.0 (M+H - H2O). HPLC (方法B) Rt: 2.65.

【0252】

例４：［（１Ｓ）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号３）

【化89】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.29 - 7.08 (m, 5H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H). LCMS: 301.0 (M+H - H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.04.

【0253】

例５：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］−ボロン酸（化合物番号４）

【化90】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.02 (s, 4H), 3.29 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 5H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H). LCMS: 301.2 ( M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.26.

【0254】

例６：［（１Ｒ）−１−［３−（２，６−ジオキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］−ボロン酸（化合物番号５）

【化91】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.07 (dd, J=8.7, 5.7, 1H), 2.79 (dd, J=13.8, 5.7, 1H), 2.64 (dd, J=13.9, 8.8, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.06 (t, J=7.5, 2H), 1.68 (p, J=7.5, 2H). LCMS: 315.2 (M+H - H2O). HPLC (Method B) Rt: 2.29.

【0255】

例７：［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号６）

【化92】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.7, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.0, 5.3, 1H), 2.79 (dd, J=13.9, 9.3, 1H), 2.22 (td, J=6.9, 3.0, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H). LCMS: 337.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 B) Rt: 3.77.

【0256】

例８：［（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号７）

【化93】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.84 - 7.75 (m, 3H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.7, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (dd, J=9.1, 5.5, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.0, 5.5, 1H), 2.79 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 4H). LCMS: 351.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 B) Rt: 3.96.

【0257】

例９：［（１Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号８）

【化94】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.68-6.70 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 2H), 2.15 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 1.84-1.86 (m, 2H). LCMS: 345.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 1.86.

【0258】

例１０：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸（化合物番号９）

【化95】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.02 (s, 4H), 3.35 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.08-3.15 (m, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 5H), 2.11-2.12 (m, 2H), 1.60-1.60 (m, 4H). LCMS: 315.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.49.

【0259】

例１１：［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号１０）

【化96】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.10 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). LCMS: 337.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.67.

【0260】

例１２：［（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号１１）

【化97】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 3.40 (t, J=7.0, 2H), 3.33 (dd, J=13.8, 5.2, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 4H). LCMS: 351.2 (M+H - H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.86.

【0261】

例１３：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号１２）

【化98】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 3H). LCMS: 363.2 (M+H - H2O). HPLC 方法B) Rt: 4.16.

【0262】

例１４：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソアゼパン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号１３）

【化99】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 3.38 (t, J=7.1, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (dd, J=8.8, 5.6, 1H), 2.80 (dd, J=13.8, 5.6, 1H), 2.65 (dd, J=13.8, 8.8, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (t, J=7.1, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 4H). LCMS: 315.2 (M+H - H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.4.

【0263】

例１５：［（１Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸 （化合物番号１５）

【化100】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.8, 8.8, 1H), 2.32 (t, J=6.8, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS: 378.2 (M+H - H2O). HPLC (方法B) Rt: 4.48.

【0264】

例１６：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１６）

【化101】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.96-6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 8H), 1.79-1.84 (m, 2H). LCMS: 315.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 2.59.

【0265】

例１７：［（１Ｒ）−１−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸（化合物番号１７）

【化102】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.02-7.03 (m, 4H), 3.29 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.09-3.18 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 5H), 1.67-1.68 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)). LCMS: 329.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.86.

【0266】

例１８：［（１Ｒ）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸（化合物番号１８）

【化103】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.09 - 7.04 (m, 4H), 3.19 (td, J=7.3, 2.7, 2H), 3.13 (dd, J=8.8, 5.7, 1H), 2.78 (dd, J=13.7, 5.6, 1H), 2.64 (dd, J=13.8, 8.8, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 7H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 6H). LCMS: 329.7 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.82.

【0267】

例１９：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号１９）

【化104】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.58-7.62 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.13-3.22 (m, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.24 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H). LCMS: 327.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.39.

【0268】

例２０：［（１Ｒ）−２−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２０）

【化105】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.15-7.17 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.14 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H LCMS: 331.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 1.9.

【0269】

例２１：［（１Ｒ）−２−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２１）

【化106】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.15-7.17 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.14 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H LCMS: 331.2 (M+H - H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.48.

【0270】

例２２：［（１Ｒ）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］−ボロン酸（化合物番号２２）

【化107】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.05 - 7.01 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 3.15 (dd, J=8.3, 5.7, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.75 (dd, J=13.7, 5.7, 1H), 2.62 (dd, J=13.7, 8.4, 1H), 2.28 (t, J=7.1, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). LCMS: 351.3 (M+H - H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.56.

【0271】

例２３：［（１Ｒ）−１−［３−［（４Ｓ）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］プロパノイルアミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸（化合物番号２３）

【化108】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.63 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J=13.2, 8.0, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H). LCMS: 316.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 C) Rt: 2.65.

【0272】

例２４：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号２４）

【化109】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.12-3.13 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.34 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 4H). LCMS: 341.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 2.58.

【0273】

例２５：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号２５）

【化110】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.97 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.30 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.09-2.10 (m, 8H), 1.56-1.57 (m, 4H). LCMS: 329.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 2.78.

【0274】

例２６：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２６）

【化111】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.61 (dd, J=14.7, 8.0, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H). LCMS: 377.3 (M+H - H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.92.

【0275】

例２７：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２７）

【化112】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.60-7.56 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.04 Hz, 6H. LCMS: 355.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.87.

【0276】

例２８：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号２８）

【化113】

LCMS: 343.2 (M+H - H2O).

【0277】

例２９：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２９）

【化114】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H). LCMS: 405.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.45.

【0278】

例３０：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３０）

【化115】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.58-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H). LCMS: 343.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 2.33.

【0279】

例３１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号３１）

【化116】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =6.84-6.99 (m, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 8H), 1.58-1.63 (m, 4H). LCMS: 329.2 (M+H - H2O). HPLC (方法 A) Rt: 2.73.

【0280】

例３２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３２）

【化117】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.94 (d, J=7.7, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.70 (dd, J=14.3, 5.9, 1H), 2.56 (dd, J=14.2, 9.3, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H). LCMS: 365.3 (M+H - H2O). HPLC (方法 C) Rt: 4.07.

【0281】

例３３：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３３）

【化118】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.35 (dd, J=7.9, 5.6, 1H), 2.94 (dd, J=14.9, 5.5, 1H), 2.83 (dd, J=14.9, 7.9, 1H). LCMS: 345.2 (M+H - H2O). HPLC (方法C) Rt: 4.13.

【0282】

例３４：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３４）

【化119】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H). LCMS: 405.2 (M+H - H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.45..

【0283】

例３５：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［３−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３５）

【化120】

LCMS: 356.2 (M+H - H2O).

【0284】

例３６：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−エチル］ボロン酸（化合物番号３６）

【化121】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 3H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 1H). MS (ESI+): 363,0 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, buffer A 0.05 % TFA/H2O, buffer B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % buffer B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % buffer B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % buffer B; Rt: 2.44 min.

【0285】

例３７：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１−フェニルピロリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３７）

【化122】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ? 5.77 - 5.66, 5.66 - 5.56, 5.49 - 5.31 (3x m, 5H), 5.29 - 5.18 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.61, 1.43 - 1.33 (2x m, 1H, ratio 2:1, mixture of diastereomers), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.13 - 0.86 (m, 2H), 0.36 - 0.19 (m, 1H), 0.14 - -0.27 (m, 3H). MS (ESI+): 379,0 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, buffer A 0.05 % TFA/H2O, buffer B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % buffer B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % buffer B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % buffer B; Rt: 5.22 min.

【0286】

例３８：［（１Ｒ）−１−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］−２−（７−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル］ボロン酸（化合物番号３８）

【化123】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O) d 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).MS (ESI+): 369,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, buffer A 0.05 % TFA/H2O, buffer B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % buffer B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % buffer B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % buffer B; Rt: 3.73 min.

【0287】

例３９：［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３９）

【化124】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 5H), 2.98 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H). MS (ESI+): 329,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, buffer A 0.05 % TFA/H2O, buffer B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % buffer B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % buffer B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % buffer B; Rt: 3.27 min.

【0288】

例４０：［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロパノイルアミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４０）

【化125】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 1H). MS (ESI+): 357,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, buffer A 0.05 % TFA/H2O, buffer B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % buffer B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % buffer B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % buffer B; Rt: 3.23 min.

【0289】

例４１：生物学的活性
ＬＭＰ７活性の決定：
ＬＭＰ７阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
精製されたヒト免疫プロテアソーム（０．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λ_ｅｘ＝３５０ｎｍおよびλ_ｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。
化合物のＬＭＰ７活性を表１に要約する。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。

【0290】

ベータ５活性の決定：
ベータ５阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
精製されたヒト構成的プロテアソーム（１．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λ_ｅｘ＝３５０ｎｍおよびλ_ｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。

【0291】

表２は、本発明に従ういくつかの化合物のベータ５活性およびＬＭＰ７対ベータに対するそれらの選択性を例示的に示す。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。

【0292】

【表2-1】

【0293】

【表2-2】

【0294】

【表2-3】

【0295】

【表3-1】

【0296】

【表3-2】

【0297】

【表3-3】

【0298】

【表3-4】

【0299】

以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ 塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。

【0300】

例Ｂ：坐薬
１００ｇの大豆レシチン(soya lecithin)および１４００ｇのカカオ脂と、２０ｇの式Ｉで表される活性成分との混合物を融解させ、鋳型中へ注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、２０ｍｇの活性成分を含有する。

【0301】

例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌまでにして、照射殺菌により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。

【0302】

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

【0303】

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような方法において錠剤が与えられる。

【0304】

例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと類似して圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤により、従来のやり方でコートする。

【0305】

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような方法における従来のやり方で、硬ゼラチンカプセル中へ導入する。

【0306】

例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。