特許 6841819 制御され、遅延された活性成分の放出を有する製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6841819

(24)【登録日】2021年2月22日

(45)【発行日】2021年3月10日

(54)【発明の名称】制御され、遅延された活性成分の放出を有する製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/22 20060101AFI20210301BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210301BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210301BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20210301BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20210301BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20210301BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20210301BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20210301BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20210301BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/22

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K31/138

   A61K31/522

   A61K47/04

   A61K47/12

   A61P9/12

   A61P11/08

【請求項の数】24

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2018-513528(P2018-513528)

(86)(22)【出願日】2016年8月25日

(65)【公表番号】特表2018-530538(P2018-530538A)

(43)【公表日】2018年10月18日

(86)【国際出願番号】EP2016001430

(87)【国際公開番号】WO2017045742

(87)【国際公開日】20170323

【審査請求日】2019年8月23日

(31)【優先権主張番号】15185028.6

(32)【優先日】2015年9月14日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】15189045.6

(32)【優先日】2015年10月9日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】バウアー，フィン

(72)【発明者】

【氏名】ヴェデル，トルステン

(72)【発明者】

【氏名】モデルモーグ，ギュンター

(72)【発明者】

【氏名】ビルク，グドルーン

(72)【発明者】

【氏名】オグニベーネ，ロベルト

(72)【発明者】

【氏名】ルブダ，ディーター

【審査官】 古閑 一実

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０２−５０２７２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１５２５９５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１８５８８７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−２４１３４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−２０８４８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００９８２０２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表昭５８−５０２０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 小林昭夫，低温粉砕，低温工学，12（4），１９７７年，133-141，ＵＲＬ，https://www.jstage.jst.go.jp/article/jcsj1966/12/4/12_4_133/_pdf

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性成分の徐放を有する組成物の医薬投与形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）医薬製剤における使用について承認されているポリビニルアルコールが、マイナス３０℃〜０℃の範囲の低い温度で研削され、５０〜１００μｍの範囲の平均的な粒子の大きさＤｖ５０、好ましくは６０〜９５μｍの範囲のＤｖ５０を有する微粉を与え、８００μｍのふるいを通して篩過され、および
ｂ）１００〜１５０μｍの範囲の平均的な粒子の大きさＤｖ５０を有する微結晶性セルロースと集中的に混合され、
ｃ）この混合物が適当な量の活性成分と混合され、
ｅ）流動化剤または光沢剤などのさらなる処理に有利である添加剤が任意に加えられ、および
ｆ）得られた混合物の適当な混合の後、および任意に、依然として存在する粗粒状材料を除去するために篩過した後、混合物が好適な圧力での圧縮によって錠剤化される、
ことを特徴とする、前記プロセス。

【請求項2】

ポリビニルアルコールおよび微結晶性セルロースが、共混合物の総量に基づき、比率２：１〜１：２、好ましくは比率１．５：１〜１：１．５、特に１：１で集中的に相互に混合されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

ｃ）において、活性成分プロプラノロールおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物あるいはテオフィリン無水物またはその一水和物が有効量で加えられ、および混合されることを特徴とする、請求項１または２に記載のプロセス。

【請求項4】

流動化剤として少量の二酸化ケイ素および光沢剤としてステアリン酸マグネシウムが、添加剤として混合物へ加えられ、および混合されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項5】

活性成分を含む得られた混合物が、５〜３２ｋＮの範囲の圧縮力で圧縮され、ｐＨ６．８の溶媒中において、少なくとも９〜１２時間の期間で活性成分の８０％の平均的な放出速度を有し、５０〜２９０Ｎの範囲の硬さを有する錠剤を与えることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

プロプラノロール含有混合物が、１０〜３０ｋＮの範囲の圧縮力で圧縮され、１００〜２６０Ｎの範囲の硬さを有する錠剤を与え、ｐＨ６．８の溶媒中において、少なくとも９〜１２時間の期間で活性成分の８０％の平均的な放出速度を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

抗高血圧β遮断剤として活性成分プロプラノロールおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物ならびに微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された、活性成分の徐放を有する医薬的に活性な組成物。

【請求項8】

活性成分テオフィリンおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物、好ましくはその無水物、ならびに微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された、活性成分の徐放を有する医薬的に活性な組成物。

【請求項9】

プロプラノロールを塩酸塩またはコハク酸塩の形態で含むことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。

【請求項10】

微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を、共混合物の総量に基づき、比率２：１〜１：２、好ましくは比率１．５：１〜１：１．５、特に１：１で含み、ならびにポリビニルアルコールが、JPEまたはPh. Eur.の要件にしたがって等級２８−９９を含む、Ph. Eur.、USPまたはJPE薬局方の要件にしたがって等級１８−８８、２６−８８、４０−８８、４８−８８および間のすべての等級から選択され、および、Ｄｖ５０が５０〜１００μｍの範囲、好ましくはＤｖ５０が６０〜９５μｍの範囲で共混合物において平均的な粒子の大きさの分画を有することを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

微結晶性セルロースおよび等級２６−８８および／または４０−８８のポリビニルアルコールの共混合物を含み、ここで、共混合物におけるポリビニルアルコールは、圧縮前に平均的な粒子の大きさの分画をＤｖ５０が６０〜９５μｍの範囲で有することを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を含み、ここで、用いられるポリビニルアルコールは、圧縮前に、０．４０〜０．６５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４５〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲でバルク密度を有し、および０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲で、特に０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲でタップ密度を有することを特徴とする、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

５０〜２９０Ｎの範囲の硬さを有する錠剤を与えるために圧縮された、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記錠剤は、ｐＨ６．８の溶媒中において、少なくとも９〜１２時間の期間で、該硬さとは独立して、活性成分の８０％の平均的な放出速度を有する、前記組成物。

【請求項14】

プロプラノロールを活性成分として含み、および、１００〜２６０Ｎの範囲で硬さを有する錠剤を与えるために圧縮された、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記錠剤は、ｐＨ６．８の溶媒中において、少なくとも９〜１２時間の期間で、該硬さとは独立して、活性成分の８０％の平均的な放出速度を有する、前記組成物。

【請求項15】

活性成分としてテオフィリンを含み、および、５０〜２９０Ｎの範囲の硬さを有する錠剤を与えるために圧縮された、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記錠剤は、ｐＨ６．８の溶媒中において、少なくとも９〜１２時間の期間で、該硬さとは独立して、活性成分の８０％の平均的な放出速度を有する、前記組成物。

【請求項16】

活性成分の適度な初期放出を有し、およびその後、活性成分の均一な放出を有し、したがって、活性成分の望まない用量ダンピングを抑制することを特徴とする、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

流動化剤として二酸化ケイ素を含むことを特徴とする、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

光沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

請求項７〜１８のいずれか一項に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の、経口投与のための医薬投与形態。

【請求項20】

胃腸系における液体の存在下で拡散および／または緩やかな浸食により活性成分を放出するマトリックス中に活性成分を含むことを特徴とする、請求項７〜１９のいずれか一項に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の医薬投与形態。

【請求項21】

１用量あたりのプロプラノロールとして算出された１０〜１４０ｍｇの活性成分を含むことを特徴とする、請求項７〜２０のいずれか一項に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の医薬投与形態。

【請求項22】

１用量あたりのテオフィリンとして算出された１００〜６００ｍｇの活性成分を含むことを特徴とする、請求項７〜２０のいずれか一項に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の医薬投与形態。

【請求項23】

活性成分として１用量あたり８０または１６０ｍｇの量のプロプラノロール塩酸塩を含むことを特徴とする、請求項７〜２０のいずれか一項に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の医薬投与形態。

【請求項24】

活性成分としてテオフィリン無水物を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の活性成分の徐放を有する組成物の形態の医薬投与形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、制御され、遅延された活性成分の放出を有する新規な医薬製剤、およびかかる製剤の調製のためのプロセスに関する。発明は、さらに、高血圧、または喘息疾患などの活性成分の遅延された放出を必要とする疾患の処置のための薬剤としてのこれら新規な医薬投与形態の使用に関する。

【0002】

先行技術
プロプラノロールは、抗高血圧、抗狭心症および抗不整脈の特性を有するベータ遮断剤の活性成分グループに属するが、この活性成分は１９６４年もの昔に最初のβ−受容体遮断剤として治療に導入され、その間、とりわけ、望まない効果を回避するため、および作用の所定の相違を達成するために、多数の多様な薬剤形態の種々の誘導体が知られ、プロプラノロールは頻繁に投与されるベータ遮断剤であり続けている。
同物質は、良好な溶解性を示し、経口投与後に事実上完全に吸収されるが、明白な「初回通過」代謝のため、約２５〜３０％という限られたバイオアベイラビリティーを有するにすぎない。さらに、２〜６時間の排出半減期はかなり短い。その親油性のため、プロプラノロールは腸から事実上完全に吸収される。[Asmar R, Hugues Ch, Pannier B, Daou J, Safar ME; Eur. Heart J. (1987) 8 (Suppl. M):115-120.]。

【0003】

記載された物理的特性にしたがって、プロプラノロールの経口投与のための従来の投与形態は、胃腸管における活性成分の全体の用量の急速な放出をもたらし、これは抗高血圧作用が迅速に始まることを意味する。プロプラノロールの短い排出半減期と同時に、所望の作用が１２時間以上は容易に保証され得ない。よって、従来の製剤において、好適な用量は、患者の血漿における活性成分の適当な濃度をかかる期間を超えて維持するために、少なくとも毎日２回投与されなければならない。しかしながら、１日にわたって分配される複数回用量の必要性は、服用中の誤りおよび血漿濃度の望まない変動を容易にもたらし、これは、コンプライアンスおよび治療上の利益に有害である。
同様な状況は、喘息疾患の処置に用いられる、１８８８年から知られているプリンアルカロイドテオフィリンにもあてはまる。健康な成人におけるテオフィリンの血漿半減期は、通常７時間と９時間との間である。喫煙者の場合において、これは４〜５時間まで、子供において３〜４時間まで顕著に減少する。よって、この場合においても、血漿レベルを１日全体にわたって継続して有効濃度レベルで保つために、用量を１日あたり多数回投与することが必要である。

【0004】

延長された期間にわたって活性成分の継続的な放出を確保するために、そこに存在する活性成分の徐放または持続された放出を有する投与形態を提供することそれ自体は、薬理学において知られている。
先行技術は、プロプラノロール（またはテオフィリンも）などのβ遮断剤を含む多数の活性成分について徐放製剤を開示する。遅延は、通常、活性成分を好適なコーティングおよび／または放出を制御するマトリックスに埋め込むことによってもたらされる。

【0005】

コーティングによる遅延の場合において、活性成分の放出を遅延させる親水性および／または疎水性ポリマーのコーティングによって活性成分を含有するコアが提供される。マトリックスによる遅延の場合において、活性成分は活性成分の放出を制御するポリマーマトリックスに埋め込まれる。
この種の徐放製剤の調製は、通常、特定のプロセスステップを含むが、適切な場合、特別なコーティングの生産などの特定の手段をも含み、および適切な場合、特に選択された化合物またはポリマーの使用を含み、これによって活性成分の遅延された放出が誘導される。

【0006】

したがって、プロプラノロール徐放調製物Innopran XL（商標）の場合において、胃腸管からの「よろめいた（staggered）」吸収は、製剤によって、および固定された期間で服用することによって達成され得ると主張されている。したがって、夕方に服用後、朝、すなわち高血圧の患者にとって特に重大とみなされるとき、まで最大血漿濃度が生じないと主張されている[Sica D., Frishman W.H., Manowitz N.: “Pharmacokinetics of Propranolol after single and multiple dosing with sustained release Propranolol or Propranolol CR (Innopran XL（商標）), a new chronotherapeutic Formulation”; Heart Dis (2003) 5:176-181.]。この調製物は、活性成分の徐放を達成し、およびまた夕方の服用のため制御された様式で血漿濃度を調節し、これによって、１日の経過を見たとき患者の血圧が通常最も高い朝の時間にそれが最も高くなることが主張されている。しかしながら、１日全体にわたる血漿濃度の特定の変化に関連し得る副作用は、この製剤および投与形態に関連して見出されている[Warnke, A.; Blume, H. “Verbesserte Therapie durch optimierte Arzneiformen?” [Improved Therapy through Optimised Medicament Forms]; Pharm. unserer Zeit Vol. 33(6), 456 - 463]。

【発明の概要】

【0007】

目的
したがって、本発明は、先行技術の製剤よりも利点を有する、プロプラノロール、またはその医薬的に許容される塩の１つ、またはテオフィリンなどの活性成分の医薬徐放製剤を提供するという目的に基づく。
プロプラノロールの不利な動力学的な特性のため、１日あたりの複数回の用量が通常必要であり、これは頻繁に不適切な患者コンプライアンスをもたらし、結果として不満足な治療結果をもたらす。したがって、目標は、薬物が服用される頻度を１日あたり単一用量まで低減させることである。

【0008】

したがって、投与形態は、活性成分プロプラノロールの薬理学的に有効な血漿濃度を、延長された期間、好ましくは少なくとも１２時間だが特に２４時間にわたって確保すべきであり（制御された放出）、これは、服用スキームを簡略化することを可能にする。
同時に、本発明の目的は、比較上の製剤と比較して改善された薬物動態の挙動を有する製剤を提供することであり、これによって活性成分の急速な用量ダンピング（dose dumping）および結果として生じる血圧の相当な急降下などの副作用は、できる限り低減され得る。さらに、本発明の目的は、活性成分の改変された放出を通じて、改善された患者コンプライアンスを達成することである。

【0009】

発明の簡潔な記載
目的は、請求項１〜８によって特徴付けられる、活性成分の徐放を有する組成物の医薬投与形態の調製のためのプロセス、ならびに、医薬製剤における使用について承認されているポリビニルアルコールおよび微結晶性セルロースの共混合物を使用して調製される、請求項９〜２６に記載の活性成分の徐放を有する新規な医薬的に活性な組成物によって達成される。

【0010】

特に、この目的は、活性成分の徐放を有する組成物の医薬投与形態の調製のためのプロセスによって達成され、ここで、
ａ）医薬製剤における使用について承認されているポリビニルアルコールは、マイナス３０℃〜０℃の範囲の低温で研削され、平均的な粒子の大きさＤｖ５０を、５０〜１００μｍの範囲、好ましくはＤｖ５０を６０〜９５μｍの範囲で有する微粉を与え、および
ｂ）平均的な粒子の大きさＤｖ５０を１００〜１５０μｍの範囲で有する微結晶性セルロースと集中的に混合され、
ｃ）この混合物は適当な量の活性成分と混合され、
ｅ）流動化剤または光沢剤などの、さらなる処理に有利である添加剤が任意に加えられ、
ｆ）得られた混合物の適当な混合後および任意に依然として存在するかたまりを除去するために８００μｍのふるいを通して篩過した後、混合物は好適な圧力で圧縮によって錠剤化される。

【0011】

特に、ポリビニルアルコールおよび微結晶性セルロースは、共混合物の総量に基づき、２：１〜１：２の比率で、好ましくは１．５：１〜１：１．５の比率で、特に１：１の比率で相互に集中的に混合される。
活性成分として、それらの１日全体にわたる有効性のために血漿における最小の濃度を必要とするすべての活性成分は、それ自体、またはそれらの医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の形態で、発明によるプロセスにおいて共混合物と混合され、錠剤へと変換される。発明によるプロセスの特定の態様において、活性成分プロプラノロールおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物は、有効量で共混合物へ加えられ、ｃ）においてそれとともに混合される。例として選択された別の態様において、テオフィリン無水物またはその一水和物は、ｃ）において活性成分として用いられる。

【0012】

活性成分を含む混合物の圧縮前、少量の追加の添加剤は処理補助として混合物へ加えることができ、それとともに混合される。これは、例えば、少量の、流動化剤としての二酸化ケイ素および光沢剤としてのステアリン酸マグネシウムであり得る。その後のプロセスステップにおいて、活性成分を含有する得られた混合物は、錠剤を与えるために充分な圧縮力で圧縮される。５〜３２ｋＮの範囲での圧縮力での圧縮に際して、硬さを５０〜２９０Ｎの範囲で有する錠剤が好ましくは得られる。このように生産された発明による錠剤は、それらのそれぞれの硬さとは独立して、少なくとも９〜１２時間の期間で、活性成分の８０％の平均的な放出速度を有する。結果として、本発明の目的は、活性成分の徐放を有し、上記に特徴付けられたプロセスによって調製される、医薬的に活性な組成物の提供によって達成される。特定の態様において、本発明は、抗高血圧β遮断剤として活性成分プロプラノロールおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物、ならびに微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を含む、対応する医薬的に活性な組成物に関する。特に、これは、プロプラノロールを塩酸塩またはコハク酸塩の形態で含む、あるいはテオフィリンを含む、対応する医薬的に活性な組成物に関する。

【0013】

良好な放出特性は、微結晶性セルロースおよびポリビニルアルコールの共混合物を、共混合物の総量に基づき、２：１〜１：２の比率で、好ましくは１．５：１〜１：１．５の比率で、特に１：１の比率で含む医薬的に活性な組成物によって保持され、ここで、ポリビニルアルコールは、Ph. Eur.、USPまたはJPE薬局方の要件にしたがって、等級１８−８８、２６−８８、４０−８８、４８−８８および間のすべての等級から選択され（JPEまたはPh. Eur.の要件にしたがって等級２８−９９を含む）、５０〜１００μｍのＤｖ５０の範囲で、好ましくは６０〜９５μｍのＤｖ５０の範囲で、共混合物において平均的な粒子の大きさの分画を有する。

【0014】

特に好ましいのは、微結晶性セルロースならびに等級２６−８８および／または４０−８８のポリビニルアルコールの共混合物を含む組成物であり、ここで、共混合物におけるポリビニルアルコールは、圧縮前に、平均的な粒子の大きさの分画を６０〜９５μｍのＤｖ５０の範囲で、バルク密度を０．４０〜０．６５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４５〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲で示し、タップ密度を０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲で、特に０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲で有する。対応する組成物は、流動化剤として二酸化ケイ素および光沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含み得る。さらなる添加剤をまた加えてもよい。

【0015】

本発明は、特に、硬さを５０〜２９０Ｎの範囲で有し、活性成分の８０％の平均的な放出速度を少なくとも９〜１２時間の期間で有する錠剤を与えるように圧縮されている、医薬的に活性な組成物に関する。これに関連して、放出プロファイルが錠剤の硬さから事実上独立していることは特に有利である。対応する錠剤は、活性成分の適度な初期の放出を示し、その後、活性成分の均一な放出を示し、よって活性成分の望まない用量ダンピングを回避する。

【0016】

発明にしたがって提供される活性成分の徐放を有する医薬投与形態は、経口投与に役立つ。それは、胃腸系（ＧＩＴ）における液体の存在下で拡散および／または緩やかな浸食により活性成分を放出するマトリックス中に、活性成分を含む。錠剤の形態の発明による組成物は、１用量あたりに少量〜大量の活性成分、例えば、１用量あたりのプロプラノロールとして算出される活性成分の１０〜１４０ｍｇなどの量を含み得る。したがって、プロプラノロール塩酸塩を活性成分として含む活性成分の徐放を有する対応する組成物の形態の医薬投与形態は、１用量あたり８０または１６０ｍｇの量で後者を含み得る。対応する状況は、発明によるテオフィリン含有製剤にあてはまる。

【0017】

発明の詳細な記載
β遮断剤の医薬製剤の開発についての特定の薬理学的な重要性は、β１受容体の遮断によって抑制されるカテコールアミンの心臓への陽性変力作用および変時性作用である。非選択的β遮断剤（とりわけ、プロプラノロール、ナドロール、ペンブトロール、カルベジロール）とβ１選択的受容体遮断剤（とりわけ、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール）とは、基本的には区別することができる。しかしながら、β１受容体の阻害のこの選択性は絶対的ではなく、β２受容体に対する攻撃も高濃度で生じ得るという点で濃度依存的である[Kendall, M. J.: Clinical Relevance of Pharmacokinetic Differences between Beta Blockers In: Am J Cardiol (1997) 80,15-19.]。達成される最終濃度は薬物形態の特性にも依存するため、この点で医薬製剤の側面も同様に重要である。

【0018】

したがって、例えば、毎日１回投与用の医薬調製物の開発において、肺の副作用のリスクを制限するために、この「選択性の限界」を超えるピークレベルが回避されることが確保されるべきである。
プロプラノロールなどの比較的高い親油性を有する活性成分は、腸から実質的に完全に吸収されるが、通常は、しばしば明白な変動性に関連する明白な初回通過効果を受ける。それらは主に肝臓で排除され、比較的短い血漿半減期を有する。
したがって、例えばプロプラノロールの２〜６時間の排出半減期の観点において、かかる活性成分の徐放調製物の開発は、薬物動態の観点から、とりわけ毎日１回の投与を容易にするために望ましい。

【0019】

例えばプロプラノロールなどの活性成分の優れた溶解性および良好な透過性のために、すでに示されるとおり、生体における胃腸管からの活性成分の吸収が薬剤形態からのその放出に依存し、活性成分の吸収が服用されたそれぞれの調製物の生物医薬特性によって決定されると仮定され得る。
特に、患者コンプライアンスの改善に関して、「１日１回の形態」は利点を提供する。同時に、この出願には、１日を通じての適当な有効性が治療上望ましい。１日全体にわたるβ受容体の適当な遮断もまた、特に高血圧の一定の減少を達成するために、β遮断剤の徐放製剤の治療上の目標である。この程度まで、徐放調製物を通じて、活性成分の濃度またはプロプラノロールの濃度は、投薬間隔全体にわたって最小作用レベルを上回ることが確保されるべきである。

【0020】

この種の徐放製剤の開発において解決されるべき課題は：
１．活性成分を含む製剤の最も簡単で可能な調製物であること、ここで、例えば押出プロセスによって生産されるペレットなどの複雑な徐放製剤は回避されるべきである、
２．この種の改変された製剤からのin vitroの放出挙動はできる限り、例えば既知のプロプラノロール薬物などのすでに市販の徐放経口活性成分の調製物のそれと同一であるか、またはそれよりも良好であること、
である。
実験は、驚くべきことに、今般、制御された様式で活性成分が少なくとも９〜１２時間にわたって、最良の場合では２４時間にわたって放出される、活性成分プロプラノロールまたはその医薬的に許容される塩の投与形態、あるいはテオフィリンなどの別の易溶解性の活性成分の投与形態（この投与形態は、追加して、先行技術からの既知の投与形態に対してさらなる利点を有する）が、簡単な様式で調製され得ることを示した。

【0021】

本発明は、したがって、有効量の活性成分が短い期間の後にin vivoで放出され、これによって、適当な血漿レベルが達成され、有効血漿レベルに到達した後、活性成分が引き続き放出されて、１日にわたって均一に分配され、９時間後、特に１２時間後または２４時間後にも有効血漿濃度がまた依然として確保され、その後、もとは投与形態で存在する活性成分の量の少なくとも８０％が放出されるように、活性成分、特にプロプラノロール、またはその医薬的に許容された塩の制御された放出のための投与形態に関する。

【0022】

標準化された実験において、プロプラノロール塩酸塩およびテオフィリン無水物についてのかかる値は、in vitroで測定され得るであろう、ここで、放出値は、欧州薬局方にしたがって、ｐＨ６．８、３７℃の温度および５０ｒｐｍの緩衝液（好ましくは９００ｍｌ）においてパドル撹拌装置を使用して決定される。結果は「例」の項において下記に与えられる。
徐放を有する活性成分の製剤の調製のための様々な手順は、医薬製剤の科学者にそれ自体既知である。特定の場合において好ましい製剤の種類は、薬剤の所望の作用および適用領域に依存するが、活性成分の化学的および物理的特性にも依存する。

【0023】

徐放製剤を好適な親水性の巨大分子の補助により調製すること、および、溶解性マトリックスまたは親水コロイドマトリックスとして後者を使用することは文献から既知である。対応する巨大分子は水の存在下で大いに膨潤性である。水において適度に溶解性である賦形剤物質を使用することにより、取り込まれた活性成分が遅延された様式で放出され得る高度に粘性の系が形成される。放出は、次いで、液体が系へ入ることおよびゲル層を通じた活性成分の拡散速度の両方に依存する。これにより、頻繁に、比較的高い活性成分濃度が初期に放出されるが、増加拡散距離の結果として活性成分の放出は後に急降下するという結果を有する。

【0024】

対照的に、膨潤の少ない他の親水コロイドは段階的に溶解される。この場合において、活性成分の徐放の程度および速度は系の浸食に依存する。これらの条件下で、拡散距離は放出期間中に増加せず、好ましい条件下で事実上一定の放出速度をもたらす。
両方の場合において、活性成分の放出は、活性成分それ自体の溶解挙動よりも、親水コロイドマトリックスの膨潤または浸食に依存する。よって、かかる系は特に易溶解性の薬剤に使用され得る。

【0025】

本件において、加えて、２〜６時間の範囲のかなり短い排出半減期もまた有する易水溶解性の活性成分は、少なくとも９時間、好ましくは少なくとも１２時間または２４時間にわたって均一に製剤から投薬されるべきであり、さらに、例えば、非選択的なβ遮断剤としての活性成分プロプラノロールがβ受容体を占有することによって患者の血圧に直接的に作用するため、短時間の高い放出速度、すなわち活性成分の用量ダンピングは、回避されなければならない。さらに、例えば、１２時間または所望の場合に２４時間の放出期間の終了時でさえ、徐放製剤による血圧の望まない上昇を回避するために、有効血漿濃度を維持することが望ましい。

【0026】

驚くべきことに、今般、活性成分の徐放を有する対応する経口製剤の開発における前記課題は、活性成分、あるいは、下記例によって示されるとおり、プロプラノロール（好ましくは塩酸塩の形態）またはテオフィリン（無水物）を、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）からなる共混合物と物理的に混合し、混合物を圧縮された錠剤に直接的に変換することによって、簡単な様式で解決され得ることが見出された。発明による徐放製剤の調製に好適である共混合物は、総重量に基づき、２：１〜１：２の比率で、好ましくは１：１．５〜１．５：１の比率で、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含み得る。この目的のために、総重量に基づき構成成分を１：１の比率で含む共混合物は特に好ましい。

【0027】

発明による徐放製剤の調製のために、活性成分は対応する共混合物に加えることができ、混合物は極めて少量の流動化剤および光沢剤と集中的に混合することができ、これによって活性成分は混合物において均質に分布する。このように得られた混合物は、その後、打錠機における直接圧縮プロセスにおいて圧縮された錠剤へ変換される。

【0028】

親水性ポリマーポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用のために、膨潤およびゲル形成は、胃腸系における液体の存在下で、ＧＩ管（ＧＩＴ）における滞留期間の経過において生じ、ポリマー混合物の緩やかな浸食は、誘導されているＰＶＡマトリックスからの活性成分の遅延された放出とともに生じる。発明にしたがって調製された錠剤製剤の研究は、驚くべきことに、活性成分の放出が必要に応じて、期間にわたって分布される制御された様式で生じ、これによって、特に、（プロプラノロールの場合においては、血圧の望まない急降下の増加をもたらすであろう）最初における放出の増加は生じないことを示している。研究されたプロプラノロールは水の存在下で易溶解性である活性成分であるが、活性成分の放出のこのスキームは記載された製剤で達成され得る。

【0029】

発明による製剤は、したがって、以下の利点によって区別される：
１．活性成分を含む個々の構成成分を、簡単な混合およびその後の圧縮により徐放錠剤へ製剤することによって複雑化することなく調製することは、極めて簡単であり、安価である。複雑な造粒、押出またはコーティングプロセスは調製に必要ではない。
２．圧縮性データは、低い圧縮力においてさえも、充分な硬さおよび驚くほど低い摩耗を有する錠剤が得られることを示し、これは、錠剤を問題なくさらに処理することができ、患者が扱うことができることを意味する。
３．活性成分を含有する混合物の圧縮中、極めて低い突き出し力が必要とされ、結果としてまた極めて少量の光沢剤しか必要とならない。これは、装置（特に錠剤化金型）に対する機械的負荷を同時に低減する。
４．実験は、これら徐放錠剤からの活性成分のin vitroの放出が、圧縮力および錠剤の硬さの極めて広い範囲にわたって事実上不変のままであることを示す。これは、良好な生産信頼性および結果として患者の安全性の増加もまたもたらす。
５．比較は、発明による錠剤製剤が治療上用られる市販の薬物（例えば、ドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放：硬いゼラチンカプセルの徐放ペレット）と同一のin vitroの放出挙動を有することを示す。

【0030】

したがって、本発明は、活性成分の、ＰＶＡおよびＭＣＣからなる共混合物との簡単な直接圧縮によって得られ、驚くべきことに、生産するのが顕著により複雑である参照製品と類似するin vitroの放出挙動を有する、マトリックス錠剤を包含する。
このように得られた簡単な錠剤製剤は、圧縮性および扱いに関して良好な医薬製剤特性を示すだけでなく、驚くべきことに良好なin vitroの放出挙動もまた示す。
使用される共混合物の良好な圧縮性は、比較的低い圧縮力での圧縮でさえ、生産される錠剤の高い硬さに反映される。

【0031】

錠剤の硬さは、２つの平行なプレートまたはあご（jaw）の間で共混合物を含む圧縮された錠剤を粉砕するために必要な力として定義される。錠剤の硬さは、第１ステップにおいて、予め決定された圧縮力での錠剤プレスにおける所定の量の混合物の圧縮により錠剤を生産することによって測定され得る。錠剤プレスの圧縮金型におけるラムは、例えばおよそ２０ｋＮの圧縮力による混合物の計量された導入量に作用する。このように得られた錠剤の硬さは、その後、例えばErweka Multicheck（登録商標）5.1 tablet hardness tester （Erweka, ドイツ）を使用して、錠剤を粉砕するために必要な力を測定することによって決定され得る。錠剤の硬さの決定は下記に記載される。

【0032】

すでに上述したとおり、発明にしたがって生産される錠剤は、さらなる有利な特性として機械的負荷に対して低い摩耗（低い破砕性）を有する。
ここで破砕性は、例えば、輸送中、貯蔵中、また、さらなる処理中または包装中における機械的エネルギーの作用による、固形物の場合において、ここでは錠剤の場合において生じる摩耗を意味するとされる。破砕性は標準化された方法によって決定される。ここで記載された例において行われた決定は、TA420 friability tester（Erweka, ドイツ）を使用し、これによって、Ph. Eur. 7th Edition “Friability of Uncoated Tablets”にしたがって測定が行われる。錠剤を充填した機器は、試験チャンバーの２５ｍｉｎ^−１の固定された回転速度で作動する。測定は各場合において錠剤の生産から１日後に行われる。

【0033】

すでに上記のとおり、ポリビニルアルコールおよび微結晶性セルロースの共混合物は、発明による錠剤化された徐放製剤の調製に特に非常に好適である。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合および得られたエステル化ポリマーの部分的な加水分解によって調製される合成ポリマーである。ＰＶＡの化学的および物理的特性（粘性、溶解性、熱特性など）は、重合のその度合い（ＰＶＡポリマーの鎖長）および加水分解の度合いに大きく依存する。ＰＶＡは多数の疾患の処置における極めて多岐にわたる投与形態に好適である。よって、それは、眼、経皮、局所および特に経口の適用のための製剤を含む、極めて多岐にわたる医薬投薬剤型において用いられ得る。

【0034】

ここで行われた実験は、錠剤化製剤が、ポリビニルアルコールがPh. Eur.、USPまたはJPE薬局方の要件にしたがう等級１８−８８、２６−８８、４０−８８、４８−８８および間のすべての等級（JPEまたはPh. Eur.の要件にしたがう等級２８−９９を含む）の群から選択される場合、特に有利な特性を有することを特に示す。等級の帰属において、第１の数は、２０℃の水溶液におけるポリビニルアルコールの分子量の相対的な測定として生じる粘性を指す（DIN 19 260/61にしたがって、蒸留水中、４．５〜７の範囲のｐＨで、部分的およびまた完全に加水分解されたポリマーの両方について、DIN 53 015にしたがって、２０℃で４％の溶液において測定）。等級の帰属の第２の数は、親のポリ酢酸ビニルの加水分解の度合い（鹸化の度合い）に関する。発明にしたがって使用された共混合物は、これらの基準を満たす、すべての市販のポリビニルアルコールを使用して調製され得る。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロースの共混合物は、特に、１００μｍよりも大きい平均的な粒子の大きさを有するＰＶＡを使用して調製される。

【0035】

下記に記載された実験は、賦形剤としての使用のためにMerck KgaA（ダルムシュタット、ドイツ）から様々な品目番号で入手可能である（EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、USP、JPE）、上記で特徴付けられた様々なポリビニルアルコールの等級を用いて行われた。
特に好ましいのは、微結晶性セルロースならびに等級２６−８８および／または４０−８８のポリビニルアルコールの共混合物を含む組成物である。
発明にしたがって使用された共混合物の第２の構成成分は、医薬用途のための微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であり、同様に薬局方において特徴付けられる。それは、２０００よりも大きい重合の度合いを有するα−セルロースで、植物繊維（セルロース）のパルプから鉱酸の作用によって得られ[Ph. Eur. 2001] [USP 2002] [JP 2001]、その後、水酸化ナトリウム溶液を用いて、精製された溶液から沈殿させる。得られた生成物は部分的な酸加水分解を受ける。加水分解は脱重合を引き起こし、その結果として、特に非晶質領域が除去されるため、セルロース繊維の重合の度合いは急降下し、結晶の含有量は増加する。その後の乾燥、例えば、噴霧乾燥または気流中の乾燥により、粉末状の自由流動性の様々な粒子の大きさのＭＣＣの生成物を得る。

【0036】

ＭＣＣは医薬産業の広い領域において使用されている。それはカプセルおよび錠剤のための充填剤、乾燥結合剤、崩壊促進剤または崩壊剤、ゲル形成剤として用いられ、および錠剤コーティング懸濁液に加えて用いられる。
本発明を行うために、商品名Vivapur（登録商標）Type 102 PremiumのJRS Pharma（ローゼンバーグ、ドイツ）から市販のＭＣＣが共混合物において使用されている。この微結晶性セルロースはそれ自体１００μｍの平均的な粒子の大きさを有する。さらに、同じ方法で用いられ得る同等なＭＣＣ等級は他の製品名で市販されている。一般に、１５０μｍ未満の平均的な粒子の大きさを有する医薬等級の微結晶性セルロースは発明による共混合物の調製に好適である。好ましいのは、１００〜１４０μｍの範囲の平均的な粒子の大きさを有する微結晶性セルロースの使用である。ここで使用されるＭＣＣの粒子の大きさの分布の詳細なリストは下記の「使用された原材料の特徴付け」の項において与えられる。このＭＣＣは極めて良好な流動性を有し、錠剤化可能である。ここで記載された共混合物において、ＭＣＣの添加は、製剤の錠剤化可能性およびまた同用途における錠剤からの活性成分の遅延された放出の両方をサポートする。

【0037】

驚くべきことに、ＰＶＡおよびＭＣＣのこれらの共混合物の使用は、胃腸管（ＧＩＴ）を介する延長された期間にわたって制御された様式で、対応する活性成分を放出する投与形態の開発を可能にする。したがって、所定の放出プロファイルを有し、それによって、上記の先行技術の課題が克服され得る薬剤製剤が見出された。ここで、少なくとも９時間〜１２時間の期間で８０％の平均的な放出速度が維持されることは非常に重要である。

【0038】

発明による製剤およびそれらの特定の放出プロファイルは、活性物質が服用後１日にわたって分配される制御された様式で、錠剤から放出されることを可能にし、胃腸管（ＧＩＴ）の深部から吸収されることも可能にする。
さらに、活性成分の制御された放出を有するこれらの投与形態は新しい適用の治療にも好適であり、先行技術の急速放出の薬剤形態よりも顕著な利点を示す。活性成分の制御された放出を有する新規な薬剤形態の使用は、顕著により一定の血液レベルに達すること、および、血液レベルピークの発生が抑制されることを可能にし、例えば、治療上の有効性の改善および望まない副作用の低減を可能にする。さらに、この種の投与形態の使用は、投与頻度の低減を可能にし、結果として改善された患者の承諾およびコンプライアンスをもたらす。

【0039】

手順
発明の定義にしたがって初期放出および平均的な放出速度を決定するために、発明による投与形態からの活性成分の放出はパドル撹拌装置において試験される。使用された放出媒体は９００ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液である。必要の場合、ｐＨは水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸を使用して６．８±０．０５まで調節される。放出は３７±０．５℃の温度および１分あたり５０回転（ｒｐｍ）のパドル撹拌の回転速度で行われる。試料は、付随する物質が除去されることを確保しなければならないろ過ユニットを介して放出媒体から採取され、そこで溶解した活性成分の量は、ＵＶ／ＶＩＳ検出によって決定される。このように決定された活性成分の量は、用いられた活性成分の量の重量パーセントに変換される。本発明の意味における平均的な放出速度は、８０％の活性成分の放出に到達するまでの期間により定義される一方、初期放出は３０分後の活性成分の放出の百分率を記載する。

【0040】

活性成分の制御された放出を有する発明による投与形態は、好ましくは、９時間と２４時間との間の期間間隔で（９時間で８０％および２４時間で８０％）、特に９時間と１２時間との間の期間間隔で、８０％の平均的な放出速度を有する。
本発明の活性成分の制御された放出を有する薬剤製剤の特に好ましい態様において、製剤は、９時間および１５時間からの期間で少なくとも８０％の平均的な放出速度を有し、最初の３０分の放出において活性成分のせいぜい１０〜１５％の初期放出を有し、これは測定された放出プロファイルに由来し得る。
９〜１２時間の期間で８０％の平均的な放出速度を有する、本発明の活性成分の制御された放出を有する投与形態の好ましい態様において、これは、最初の６０分の放出において１０〜２５％の初期放出を有する。

【0041】

この発明の活性成分の、制御され、遅延された放出を有する投与形態は、活性成分の放出が、例えば、従来の錠剤またはカプセルなどの急速な放出薬剤形態からのものよりも低い放出速度で生じるように改変される、すべての製剤を意味するとされる。
活性成分の制御された放出を有する発明による投与形態の調製のために、活性成分は、例えば、まだ研削されていない形態、研削された形態またはミクロン単位まで小さくされた形態などの様々な粒子の大きさで用いられ得る。
よって、本発明は、医薬製剤の科学者が、活性成分の徐放を有する錠剤製剤を、水溶液に易溶解性である医薬活性成分の、上記のポリビニルアルコール／微結晶性セルロース予混合物（pre-mixture）との簡単な集中的な混合によって、極めて簡単なプロセスで調製し、市販および／または治療関連製品の特性を有する製品を与えることを可能にする。

【0042】

調製のためおよび分析および医薬製剤の試験のための条件は、以下の例から明らかである。例として生産されたプロプラノロール徐放錠剤は、直接圧縮によって生産される。遅延マトリックスは、好ましくは、重量に基づき１：１の比率で、研削されたＰＶＡ４０−８８のMCC Vivapur（登録商標）102（JRS）との共混合物を使用して調製される。しかしながら、市販の製品ＰＶＡ４０−８８およびMCC Vivapur（登録商標）102（JRS）もまた、同等な特性を有する他の市販のポリビニルアルコールまたは他の微結晶性セルロースによって置き換えられ得る。使用される共混合物において、２つの構成成分の相互に対する比率は変わり得る。発明にしたがって、２つの構成成分ＰＶＡおよびＭＣＣの相互に対する比率は、すでに上記のとおり、２：１と１：２との間の範囲であり得る。

【0043】

以下に与えられた例は、発明によるプロプラノロール徐放製剤の調製のための方法および条件を開示する。ここで記載されたもの以外の予混合物および錠剤マトリックスの調製のための方法もまた入手可能であることは当業者に自明である。
例は、これらのＰＶＡ／ＭＣＣの組み合わせの特定の利点を示す。
本記載は、当業者が発明を包括的に適用することを可能にする。よって、さらなる注釈がないとしても、当業者が最も広い範囲で上記を利用することができるであろうと推測される。
何か不明な点がある場合には、引用された刊行物および特許文献を考慮に入れるべきであることは言うまでもない。したがって、これらの文書は本記載の開示の部分としてみなされる。

【0044】

発明のより良好な理解および例示のために、例は下記に与えられ、本発明の保護の範囲内である。これらの例もまた可能な変形を説明するために役立つ。各場合において見出された結果の評価はそれぞれの例の後に与えられる。しかしながら、記載された発明の原則の一般的な有効性のため、例は、本願の保護の範囲をこれら単独まで縮小するのには好適ではない。
さらに、与えられた例およびまた残りの記載の両方において、組成物に存在する構成成分量を、全体としての組成物に基づき、常に１００重量％またはｍｏｌ％まで加えるのみであり、示されたパーセント範囲からより高い値が生じ得るとしても、これを超え得ないことは当業者にとって言うまでもない。したがって、特に示されない限り、比率を除いて、％データは重量％またはｍｏｌ％とみなされ、これは体積の数値で再現される。
例および記載ならびに請求項において与えられた温度は℃である。

【0045】

例
材料特性の特徴付けのための機器および方法
１．バルク密度：DIN EN ISO 60: 1999（ドイツ語版）にしたがう
−「ｇ／ｍｌ」で引用
２．タップ密度：DIN EN ISO 787-11: 1995 （ドイツ語版）にしたがう
−「ｇ／ｍｌ」で引用
３．安息角：DIN ISO 4324: 1983（ドイツ語版）にしたがう
−「度合い」で引用
４．ＢＥＴ方法によって決定された表面領域：S. Brunauer et al.による文献「BET Surface Area by Nitrogen Absorption」(Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983）にしたがう評価および手順。機器：ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation（米国）；窒素；試料重量：約３．００００ｇ；加熱：５０℃（５ｈ）；加熱速度３Ｋ／ｍｉｎ；引用された３つの決定からの算術平均
５．乾燥分散でのレーザー回折による粒子の大きさの決定：Scirocco 2000 dispersion unit（Malvern Instruments Ltd., UK）を有するMastersizer 2000、１、２および３バールの対圧での決定；フラウンホーファー評価；分散剤ＲＩ：１．０００、オブスキュレーション（obscuration）限界：０．１〜１０．０％、トレイ種：一般的な目的、バックグラウンド期間：７５００ｍｓｅｃ、測定期間：７５００ｍｓｅｃ、ISO 13320-1および機器製造者からの技術的マニュアルおよび仕様書における情報にしたがう手順；体積％で引用。

【0046】

６．錠剤化試験は以下のとおり行われる：
実験部分に示された組成物にしたがう混合物は、laboratory tumble mixer（Turbula T2A, Willy A. Bachofen、スイス）の、密封されたステンレススチールの容器（容量：約２ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、外形寸法で直径：約１２ｃｍ）において５分間混合される。
用いるステアリン酸マグネシウムは、２５０μｍのふるいを通したParteck（登録商標）LUB MST（植物性（vegetable）ステアリン酸マグネシウム）EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、BP、JP、NF、FCC品目番号1.00663（Merck KgaA, ドイツ）である。
５００ｍｇの錠剤（１１ｍｍパンチ、円形、平坦、はす縁付き）を与える圧縮を、Catman（登録商標）5.0 evaluation system（Hottinger Baldwin Messtechnik?HBM, ドイツ）を有するKorsch EK 0DMS instrumented eccentric tableting machine（Korsch, ドイツ）において行う。

【0047】

試験した圧縮力に依存して（公称設定：約５、約１０、約２０および約３０ｋＮ；有効に測定された実際の値は例において示す）、圧縮データの評価および医薬の特徴の決定のために、少なくとも１００の錠剤を生産する。
− 錠剤の硬さ、直径および高さ：Erweka Multicheck（登録商標）５．１（Erweka, ドイツ）；各場合において圧縮力あたり２０の錠剤測定からの平均データ（算術平均）。測定は錠剤生産から１日後に行う。
− 錠剤摩耗：TA420 friability tester（Erweka, ドイツ）；Ph. Eur. 第７版「Friability of Uncoated Tablets」にしたがう機器パラメータおよび測定の性能。測定は錠剤生産から１日後に行う。
− 錠剤重量：圧縮力あたり２０の錠剤の計量からの平均（算術平均）：Sartorius CPA 64 balance（Sartorius, ドイツ）を有するMulticheck（登録商標）5.1（Erweka, ドイツ）。測定は錠剤生産から１日後に行う。

【0048】

７．活性成分の放出試験：
プロプラノロールＨＣｌまたはテオフィリン無水物を含有する圧縮された錠剤（５、１０、２０または３０ｋＮの圧縮力で圧縮）を、Ph. Eur. 8.4において2.9.3.「Dissolution test for solid dosage forms」で記載された「Apparatus 2（パドル装置）」を使用し、ここで記載された条件下で、ERWEKA（ホイゼンシュタム, ドイツ）からのin vitroの放出装置において測定する（Ph. Eur.＝欧州薬局方）。試料採取はホースポンプ系を介して自動的に行い、その後、Lambda（登録商標）35 photometer（Perkin Elmer、米国）およびフローセルにおいて測定する。

【0049】

測定装置および測定パラメータ：
− Apparatus 2（Ph. Eur.にしたがうパドル装置）に取り付けられたERWEKA DT70放出装置
− 温度：３７℃ ＋／− ０．５℃
− パドルの回転速度：５０ｒｐｍ
− 放出媒体：Ph. Eur.にしたがう９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）
−測定の総ランニング期間：１２時間（１５、３０、４５、６０分後またはその後１時間毎に１２時間の総ランニング期間まで試料採取を伴う（表において、１５、３０および４５分の試料についてのデータは示されない）
− 試料採取でのホースポンプ：Ismatec IPC、model ISM 931; App. No. 12369-00031
− Lambda（登録商標）35 photometer, Perkin Elmer
− ０．５ｍｍフロー測定セルにおいて、プロプラノロールについては２１４ｎｍで、またはテオフィリンについては２９３ｎｍで測定
− Dissolution Lab Softwar Version 1.1、Perkin Elmer Inc.（米国）を介して評価

【0050】

市販の比較上の調製物：
ドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放；徐放を有する硬いカプセル；
活性成分：プロプラノロール塩酸塩、バッチ：１３１２０３、使用期限：１２／２０１８；Mibe GmbH Arzneimittel（ブレーナ, ドイツ）；
硬いカプセルのプロプラノロール含有ペレット（１カプセルあたり１６０ｍｇのプロプラノロール塩酸塩を含有）からなる；他の構成要素は、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、二酸化チタン（Ｅ１７１）、ドデシル硫酸ナトリウム、酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｅ１７２）、セラックである
ドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放からの活性成分の放出は、カプセルが放出容器において浮遊するのを防ぐためにspider sinker（Erweka, ドイツ）を使用して行われた。

【0051】

使用された原材料の特徴付け
１．ＰＶＡ４０−８８およびＰＶＡ２６−８８：
１．１．研削のための原材料
１．１．１．ＰＶＡ２６−８８：ポリビニルアルコール２６−８８、EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、USP、JPE、品目番号１．４１３５２、Merck KgaA, Darmstadt, ドイツ、賦形剤としての使用に好適
１．１．２．ＰＶＡ４０−８８：ポリビニルアルコール４０−８８、EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、USP、JPE、品目番号１．４１３５３、Merck KgaA, Darmstadt, ドイツ、賦形剤としての使用に好適
これらのＰＶＡ等級は、もとは（数ミリメートルの大きさを有する）粗粒子の形態であるが、これはこの形態では直接圧縮可能な錠剤化マトリックスとして用いることはできない。

【0052】

粗粒子は、金型（dies）の再現可能な充填を可能にせず、したがって、また、（回転式）打錠機の高い回転速度では一定の錠剤重量を許容しない。さらに、微粒状のＰＶＡのみが、分離効果を生じさせることなく、錠剤において活性成分の均質な分布を確保することができる。これは、生産された各錠剤における活性成分の個々の投薬精度（含有量の均一性）を確保するために極めて重要である。さらに、微粒状のＰＶＡにのみが、再現性のある遅延に必要でもある、均質なゲル形態を錠剤本体全体にわたって確保し得る。
これらの理由のため、上記の粗粒状のＰＶＡ等級は、直接圧縮可能な遅延マトリックスとして使用する前に細かく砕かなければならない、すなわち研削しなければならない。

【0053】

１．２ 研削されたＰＶＡ等級
１．２．１ 平均的な粒子の大きさの分画Ｄｖ５０（レーザー回折；乾燥分散）：Ｄｖ５０ ８０〜９０μｍを有する、ポリビニルアルコール２６−８８、品目番号１．４１３５２、バッチＦ１８６２８６２からの研削されたＰＶＡ２６−８８
１．２．２ 平均的な粒子の大きさの分画Ｄｖ５０（レーザー回折；乾燥分散）：Ｄｖ５０ ６８〜７５μｍを有する、ポリビニルアルコール４０−８８、品目番号１．４１３５３、バッチＦ１８６２９６３からの研削されたＰＶＡ４０−８８

【0054】

研削：
ＰＶＡ等級の研削はHosokawa Alpine, アウクスブルク, ドイツからのAeroplex（登録商標）200 AS spiral jet millにおける冷却研削において、０℃〜マイナス３０℃の範囲の温度で冷却研削するために液体窒素下で行う。所望の粒子の大きさは、特に研削温度の変化によって経験的に生産し、すなわち研削条件は、所望の粒子の大きさの分画を得るまで、工程内を進行中の粒子の大きさの制御によって変化する。
研削されたＰＶＡ等級の得られた産物の特性、特に、バルク密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面領域、ＢＥＴ細孔体積ならびに粒子の大きさ分布などの粉末の特徴付けは以下の表から明らかである：

【0055】

バルク密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面領域、ＢＥＴ細孔体積：
（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表1】

【0056】

乾燥分散（１バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表2】

【0057】

乾燥分散（２バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表3】

【0058】

乾燥分散（３バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表4】

【0059】

２．微結晶性セルロース（ＭＣＣ）
Vivapur（登録商標）Type 102 Premium、微結晶性セルロース、Ph. Eur.、NF、JP、JRS Pharma, ローゼンバーグ, ドイツ
乾燥分散（１バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表5】

【0060】

乾燥分散（２バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表6】

【0061】

乾燥分散（３バール対圧）でのレーザー回折によって決定された粒子分布：
数値（μｍ）（測定方法の詳細は「方法」を参照）

【表7】

【0062】

３．他の材料
３．１ プロプラノロールＨＣｌ BP、EP、USP バッチ番号M130302（Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., 中国）
３．２ Parteck（登録商標）LUB MST（植物性等級のステアリン酸マグネシウム）EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、BP、JP、NF、FCC 品目番号1.00663（Merck KGaA, ドイツ）
３．３ 高度に分散した、賦形剤としての使用に好適なコロイド状の二酸化ケイ素
EMPROVE（登録商標）exp Ph. Eur.、NF、JP、E551 品目番号1.13126（Merck KGaA, ドイツ）
３．４ テオフィリン無水物 EP期限10/2016 品目番号000983（Selectchemie, スイス）

【0063】

実験結果
Ａ）目標：
徐放経口活性成分製剤は、頻繁に複雑な構造を有する。驚くべきことに、活性成分の徐放を有するプロプラノロールおよびテオフィリン錠剤（１２時間後の活性成分の累積的な＞８０％の放出）を、親水性ＰＶＡ等級を放出遅延ポリマーマトリックスとして使用することによって簡単な様式で生産できることが下記に示され得る。in vitroの放出挙動、特に発明によるプロプラノロール錠剤のものは、治療上使用される市販の製品の放出プロファイルに極めて近い。
以下の例において、共混合物を特許出願PCT/EP2015/001355、PCT/EP2015/001356およびPCT/EP2015/001357において記載されたように用いる。これらは、研削されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の、特定の粒子の大きさを有する微結晶性セルロース（ＭＣＣ）との共混合物である。

【0064】

Ｂ）プロプラノロールによる実験結果の概要：
以下のデータより、活性成分の徐放を有するプロプラノロール錠剤は、記載された共混合物の補助で特に簡単に生産することができることを示すことができ、ここで、驚くべきことに、
１．高い硬さおよび低い破砕性を有する錠剤は低い圧縮力でさえも得られること；
２．これら錠剤からの活性成分の放出は適用された圧縮力から事実上独立していること；
３．活性成分の放出は極めて大きい錠剤の硬さの範囲にわたって不変のままであること；
および
４．この簡単な生産プロセスは徐放プロプラノロール製剤の開発を可能にし、そのin vitro放出挙動は同じ用量の市販の製剤（顕著により複雑な構造を有する）のものと事実上同一であること
が見出された。
これらの利点のため、記載された徐放製剤を簡単な様式で調製することが可能である。同時に、発明による錠剤は改善された薬剤安全性を有する。

【0065】

手順：
１．ＰＶＡ２６−８８およびＭＣＣならびにＰＶＡ４０−８８およびＭＣＣからの２つの共混合物の調製、および各場合において、活性成分およびさらなる添加剤との混合、およびその後の５、１０、２０および３０ｋＮの圧縮力での圧縮、および医薬製剤の点における得られたプレスされた産物の特徴付け
２．１２時間にわたるリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における活性成分のin vitroの放出の測定：１０、２０および３０ｋＮの圧縮力で得られたプレスされた産物の試験
３．リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）におけるドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放カプセルのin vitroの放出の１２時間にわたる測定：プロプラノロールのこれらのカプセルからのin vitroの放出の、発明によるＰＶＡベースの徐放錠剤からのプロプラノロールのin vitroの放出に対する比較

【0066】

結果：
Ｒｅ １．：医薬製剤の点におけるプロプラノロール徐放錠剤の生産および特徴付け：
ａ．２つの研削されたＰＶＡ等級２６−８８および４０−８８の、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）との、１：１の混合比率の共混合物の調製（特許出願PCT/EP2015/001355、PCT/EP2015/001356およびPCT/EP2015/001357を参照）。２つの構成要素からなる共混合物の調製のために、微結晶性セルロース（標準的な市販の製品）および好適な粒子の大きさの分画を有するＰＶＡを、１：１の混合比率でTurbula（登録商標）mixerにおいて５分間混合する。
ｂ．これらの共混合物の３３７．５ｇ（例Ａ）または３３５．０ｇ（例Ｂ）は、１６０ｇのプロプラノロールＨＣＬおよび１．２５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素（例Ａ）および２．５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素（例Ｂ）と、Turbula（登録商標）mixerにおいてさらに５分間混合する。得られた混合物は次いで８００μｍの手ふるいを通過させる。
ｃ．１．２５ｇのParteck（登録商標）LUB MST（例Ａ）または２，５ｇのParteck（登録商標）LUB MST（例Ｂ）の添加後、混合物を再度５分間混合し、その後Korsch EK 0-DMS eccentric pressにおいて錠剤化し、５００ｍｇと計量される錠剤を得る；これは１錠剤あたり１６０ｍｇのプロプラノロールＨＣＬに対応する。
ｄ．錠剤の特徴付けを、錠剤の硬さ、錠剤重量、錠剤の厚さ、錠剤の摩耗（破砕性）および必要とされる突き出し力のパラメータに関して行う。

【0067】

組成物（重量％）例Ａ：遅延マトリックスとしてＰＶＡ２６−８８を有する

【表8】

【0068】

組成物（重量％）例Ｂ：遅延マトリックスとしてＰＶＡ４０−８８を有する

【表9】

【0069】

錠剤の特徴付け
表１：例Ａおよび例Ｂの錠剤化データ
記号解：
Ａ：圧縮力［ｋＮ］ Ｂ：１日後の錠剤の硬さ［Ｎ］
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］ Ｄ：錠剤の厚さ［ｍｍ］
Ｅ：摩耗［％］ Ｆ：突き出し力（Ｎ）

【表10】

【0070】

図１は、より良好な例示のために、２つの例の圧縮力／錠剤の硬さのプロファイルのグラフを示す。
すべての錠剤は、機械的負荷後の極めて低い摩耗（低い破砕性）および比較的低い突き出し力とともに、１０ｋＮと等しい／よりも大きい圧縮力で異常に高い錠剤の硬さを示す。
マトリックスＰＶＡ２６−８８またはＰＶＡ４０−８８に基づき、錠剤間で錠剤化データに事実上相違はない。特に、錠剤の硬さは同じ圧縮力で事実上同一である。

【0071】

Ｒｅ ２．：ｐＨ６．８でのプロプラノロール徐放錠剤からのin vitroの放出
表２ａ：ｐＨ６．８での例Ａのin vitroの放出データ
１０、２０および３０ｋＮの圧縮力で得られた錠剤から放出されたプロプラノロールＨＣｌの累積的な量（％）を示す。

【表11】

【0072】

図２ａは、より良好な例示のために、ｐＨ６．８での例Ａの放出データのグラフを示す。
例Ａは、それぞれ２０および３０ｋＮの圧縮力で生産された、２１２および２５９Ｎの得られた錠剤の硬さを有する錠剤について、事実上同一な放出挙動を示す；１０ｋＮの圧縮力で生産された錠剤（１０２Ｎの錠剤の硬さを有する）は、比較して、わずかに速いin vitroの放出を有する。

【0073】

表２ｂ：ｐＨ６．８での例Ｂのin vitroの放出データ
１０、２０および３０ｋＮの圧縮力で得られた錠剤から放出されたプロプ
ラノロールＨＣｌ（％）の累積的な量を示す。

【表12】

【0074】

図２ｂは、より良好な例示のために、ｐＨ６．８での例Ｂの放出データのグラフを示す。
驚くべきことに、例Ｂは、１０〜３０ｋＮの関連する圧縮力の範囲において生産された錠剤について同一の放出挙動を示す。錠剤の硬さ（表１）に関して、これは１１０〜２４７Ｎの極めて大きい硬さの範囲にわたる同一の放出挙動に対応する。
結論：両方の例、特に例Ｂは、極めて広い圧縮力および錠剤の硬さの範囲にわたる活性成分の不変のin vitroの放出を示す。この効果は、錠剤化圧縮力に生じる変動および極めて広い範囲にわたる錠剤の硬さの得られた変化も活性成分の放出に対して影響を有さないため、この種の徐放錠剤の産業生産において大きな信頼性をもたらす。これは薬剤の安全性に相当に重要である。

【0075】

Ｒｅ ３．：ｐＨ６．８での市販のプロプラノロール徐放製剤からのin vitroの放出
mibe GmbH Arzneimittel（ブレーナ, ドイツ）からのドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放を試験した
表３：ｐＨ６．８でのドシトン（登録商標）のin vitroの放出データ
徐放カプセルから放出されたプロプラノロールＨＣｌ（％）の累積的な量を示す。

【表13】

【0076】

これらの放出データは、２０および３０ｋＮの圧縮力で圧縮された例Ａ（表２ａ）、および１０、２０および３０ｋＮの圧縮力で圧縮された例Ｂ（表２ｂ）からのデータと事実上正確に一致する。
例Ａからの放出データと比較したｐＨ６．８でのドシトン（登録商標）１６０ｍｇ徐放の放出データを図３ａに示し、例Ｂからの放出データと比較したものを図３ｂに示す。
結論：ＰＶＡおよびＭＣＣからなる共混合物の簡単な直接圧縮プロセスは、顕著により複雑な構造を有するペレットまたはカプセル製剤に対してそのin vitroの放出挙動において同等である徐放マトリックス錠剤を得ることを可能にする。

【0077】

Ｃ）テオフィリンによる実験結果の概要：
以下のデータによって、活性成分の徐放を有するテオフィリン錠剤をＰＶＡ／ＭＣＣ共混合物の補助により特に簡単に生産できることを示すことができ、ここで、驚くべきことに、
１．高い硬さおよび低い破砕性を有する錠剤が低い圧縮力でさえも得られること；
２．活性成分のこれらの錠剤からの放出は適用された圧縮力から事実上独立していること
および
３．活性成分の放出は極めて大きい錠剤の硬さの範囲にわたって不変のままであること
が見出された。

【0078】

【表14】

表４：テオフィリン含有錠剤の成分および量

【0079】

１８５ｇのＰＶＡ４０−８８（研削された）および１８５ｇのＭＣＣをTurbula（登録商標）mixerにおいて１０分間集中的に混合する。１２５ｇのテオフィリン無水物、および２．５ｇの二酸化ケイ素をその後加え、混合物をさらに１０分間均質化する。得られた混合物はふるい（８００μｍ）を通過させる。２．５ｇのステアリン酸マグネシウムを２５０μｍのふるいを通して混合物に加え、Turbula（登録商標）tumble mixerにおいてすべての構成成分を再度一緒に５分間混合する。得られた粉末材料を５、１１、２１および３２ｋＮの圧縮力で圧縮し、５００ｍｇと計量される錠剤（直径１１ｍｍ、平坦、ファセット付き）を得る。

【0080】

【表15】

表５：得られたテオフィリン含有錠剤の１錠剤あたりの物理的データ（１２５ｍｇのテオフィリン無水物）

【0081】

ＰＶＡ含有混合物の使用によって、高い錠剤の硬さを有する活性成分の徐放を有するテオフィリン錠剤を得、ここで必要とされる注入力は極端に低い。
表６：ｐＨ６．８でのテオフィリン徐放錠剤からのin vitroの放出データ
５、１１、２１、３２ｋＮの圧縮力で得られた錠剤から放出されたテオフィリンの累積的な量（％）を示す。

【表16】

【0082】

図４は、より良好な例示のために、テオフィリンの放出データのグラフを示す。
驚くべきことに、５〜３２ｋＮの圧縮力の範囲で生産されたテオフィリン徐放錠剤は同一の放出挙動を示す。錠剤の硬さ（表５）に関して、これは５０〜２８９Ｎの極めて大きい硬さの範囲にわたる同一の放出挙動に対応する。

【図面の簡単な説明】

【0083】

図のリスト：

【図1】図１：例ＡおよびＢの圧縮力／錠剤の硬さのプロファイル（表１より）

【図2A】図２ａ：ｐＨ６．８での例Ａの放出データ（表２ａより）

【図2B】図２ｂ：ｐＨ６．８での例Ｂの放出データ（表２ｂより）

【図3A】図３ａ：ｐＨ６．８での例Ａと比較されたドシトン（登録商標）１６０徐放の放出データ

【図3B】図３ｂ：ｐＨ６．８での例Ｂと比較されたドシトン（登録商標）１６０徐放の放出データ

【図4】図４：テオフィリン無水物を有するＰＶＡ含有混合物に基づき生産された錠剤からの活性成分の放出

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】