特許 6868267 アミノ酸含有両親媒性分子および有機ナノチューブ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6868267

(24)【登録日】2021年4月14日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】アミノ酸含有両親媒性分子および有機ナノチューブ

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/062 20060101AFI20210426BHJP

   A61K 8/11 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20210426BHJP

   B82Y 5/00 20110101ALI20210426BHJP

   B82Y 30/00 20110101ALI20210426BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/062

   A61K8/11

   A61K9/51

   A61K47/18

   B82Y5/00

   B82Y30/00

【請求項の数】15

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2017-16835(P2017-16835)

(22)【出願日】2017年2月1日

(65)【公開番号】特開2018-123092(P2018-123092A)

(43)【公開日】2018年8月9日

【審査請求日】2019年11月12日

(73)【特許権者】

【識別番号】301021533

【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】特許業務法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】亀田 直弘

(72)【発明者】

【氏名】増田 光俊

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／００１５９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平１１−５０８６０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０１７５２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／９３８６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／４７５０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０１１８６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Biopolymers，２００６年，Vol.84, No.6，p.605-614

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２００１年，Vol.44, No.26，p.4696-4703

【文献】 Physical Chemistry Chemical Physics，２０１５年，Vol.17, No.45，p.30398-30403

【文献】 Biomacromolecules，２０１３年，Vol.14, No.1，p.27-37

【文献】 European Journal of Organic Chemistry，２００４年，No.19，p.4048-4059

【文献】 Polymer，１９９６年，Vol.37, No.18，p.4175-4181

【文献】 International Journal of Biological Macromolecules，１９８３年，Vol.5, No.1，p.42-48

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1822264-22-1, [online]，２０１５年１２月 ３日，[Retrieved on 2020.11.24]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 2058397-13-8, [online]，２０１７年 １月２５日，[Retrieved on 2020.11.24]

【文献】 Chemistry of Materials，２００８年，Vol.20, No.6，p.2282-2290

【文献】 Chemistry - An Asian Journal，２００９年，Vol.4, No.12，p.1817-1823

【文献】 Langmuir，２０１６年，Vol.32, No.7，p.1836-1845

【文献】 Physical Chemistry Chemical Physics，２０１４年，Vol.16, No.13，p.6041-6049

【文献】 Langmuir，２０１４年，Vol.30, No.3，p.929-936

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20, No.24，p.7388-7392

【文献】 Archives of Biochemistry and Biophysics，１９６６年，Vol.114, No.3，p.459-464

【文献】 European Journal of Inorganic Chemistry，２００４年，No.20，p.4140-4145

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 309295-67-8, [online]，２０００年１２月１８日，[Retrieved on 2020.11.24]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1026546-84-8, [online]，２００８年 ６月 ８日，[Retrieved on 2020.11.24]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1026530-00-6, [online]，２００８年 ６月 ８日，[Retrieved on 2020.11.24]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ ５／００−５／１２

Ａ６１Ｋ ８／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ｂ８２Ｙ ５／００

Ｂ８２Ｙ ３０／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式１で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面にＲ_１が存在し、内表面にＲ_２が存在する有機ナノチューブ。

【化1】

（式中、ｌは１であり、ｍは１１であり、ｎは１〜４であり、Ａはグリシン以外のアミノ酸残基であり、Ｒ_１はＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルカルボニル基、ＰＥＧ化カルボニル基であり、Ｒ_２はＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、エチルアミノ基、またはヒドロキシエチルアミノ基である。）

【請求項2】

下記一般式２で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面に前記Ｒ_２が存在し、内表面に前記Ｒ_１が存在する有機ナノチューブ。

【化2】

（式中、ｌは１であり、ｍは１１であり、ｎは１〜４であり、Ａはグリシン以外のアミノ酸残基であり、Ｒ_１はＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルカルボニル基、ＰＥＧ化カルボニル基であり、Ｒ_２はＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、エチルアミノ基、またはヒドロキシエチルアミノ基である。）

【請求項3】

請求項１または２において、
前記アミノ酸残基が、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、およびチロシン残基から選択される少なくとも一種である有機ナノチューブ。

【請求項4】

請求項１において、
前記Ｒ_１がＨのカチオン性基であり、前記Ｒ_２がＯＨのアニオン性基、ヒドロキシエチルアミノ基の中性基、またはＯＭｅ、ＯＥｔ、もしくはエチルアミノ基から選択される疎水性基である有機ナノチューブ。

【請求項5】

請求項１において、
前記Ｒ_１がＰＥＧ化カルボニル基の中性基であり、前記Ｒ_２がＯＨのアニオン性基またはＯＭｅ、ＯＥｔ、もしくはエチルアミノ基から選択される疎水性基である有機ナノチューブ。

【請求項6】

請求項１において、
前記Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはエチルカルボニル基から選択される疎水性基であり、前記Ｒ_２がＯＨのアニオン性基またはヒドロキシエチルアミノ基のから選択される中性基である有機ナノチューブ。

【請求項7】

請求項２において、
前記Ｒ_２がＯＨのアニオン性基であり、前記Ｒ_１がＨのカチオン性基、ＰＥＧ化カルボニル基の中性基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、もしくはエチルカルボニル基から選択される疎水性基である有機ナノチューブ。

【請求項8】

請求項２において、
前記Ｒ_２がヒドロキシエチルアミノ基の中性基であり、前記Ｒ_１がＨのカチオン性基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、もしくはエチルカルボニル基から選択される疎水性基である有機ナノチューブ。

【請求項9】

請求項２において、
前記Ｒ_２がＯＭｅ、ＯＥｔ、またはエチルアミノ基から選択される疎水性基であり、前記Ｒ_１がＨのカチオン性基またはＰＥＧ化カルボニル基の中性基である有機ナノチューブ。

【請求項10】

請求項４、７、８、９のいずれかにおいて、
前記Ｒ_１がＨである有機ナノチューブ。

【請求項11】

請求項４、５、６、７のいずれかにおいて、
前記Ｒ_２がＯＨである有機ナノチューブ。

【請求項12】

請求項４、６、８のいずれかにおいて、
前記Ｒ_２がヒドロキシエチルアミノ基である有機ナノチューブ。

【請求項13】

請求項４、５、９のいずれかにおいて、
前記Ｒ_２が、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはエチルアミノ基である有機ナノチューブ。

【請求項14】

請求項５、７、９のいずれかにおいて、
前記Ｒ_１が、ＰＥＧ化カルボニル基である有機ナノチューブ。

【請求項15】

請求項６、７、８のいずれかにおいて、
前記Ｒ_１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはエチルカルボニル基である有機ナノチューブ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミノ酸を含有する両親媒性分子と、このアミノ酸含有両親媒性分子から形成され、有効成分のカプセル化等に用いられる有機ナノチューブに関するものである。

【背景技術】

【0002】

糖アミンと脂肪酸、またはアミノ酸と脂肪酸から一段階で合成できる糖脂質またはペプチド脂質を、水中または有機溶媒中で自己組織化させることで、数十〜数百グラムのチューブ状ナノ構造体(有機ナノチューブ)が簡便に量産できる(特許文献１から特許文献４)。この有機ナノチューブは、脂質分子の二分子膜構造から成り、内表面および外表面には同じ糖残基またはアミノ酸残基が配置される。このような内外表面が同一の官能基で被覆された有機ナノチューブは、外表面へのゲストの非特異吸着により、効率的で選択的なゲストのカプセル化が不可能である(非特許文献１)。

【0003】

液相中での自己組織化により、長鎖ジカルボン酸の片方のＣ端だけに糖アミンを結合させた非対称脂質(特許文献５)や、長鎖ジカルボン酸の両方のＣ端に、糖アミンと、エチレンジアミンまたはオリゴグリシン誘導体をそれぞれ結合させた非対称脂質(特許文献６から特許文献８)からも、有機ナノチューブが形成できる。これらの有機ナノチューブは、非対称脂質が平行に並んだ単分子膜構造を有し、外表面に糖残基が配置される一方、内表面にカルボキシル基、アミノ基、またはグリシン残基などが配置される。

【0004】

このような内外表面が異なる官能基で被覆された有機ナノチューブは、ゲストと相互作用する官能基を内表面に配置できるため、効率的で選択的なゲストのカプセル化が可能である(非特許文献２)。しかしながら、内外表面が異なる官能基で被覆された有機ナノチューブには、非対称脂質が逆平行に並んだ単分子膜からなる有機ナノチューブや、その他のナノ構造体が共存する場合がある。また、非対称脂質の合成には、煩雑なカラムクロマトグラフィーや抽出の精製工程を含む十段階程度の工程が必要である。このため、非対称脂質の量産は極めて困難であった(非特許文献３)。

【0005】

長鎖アミノカルボン酸のＮ端にオリゴグリシンが結合し、Ｃ端に糖アミンが結合した非対称脂質は、合成の工程数が少ない(非特許文献４)。また、長鎖アミノカルボン酸二量体のＣ端にリシンが結合した非対称脂質も、合成の工程数が少ない(非特許文献５)。これらの非対称脂質は、単分子膜構造からなる有機ナノチューブを形成する。非特許文献４に記載された非対称脂質からなる有機ナノチューブは、内径が約８ｎｍで、内外表面がグリシンのアミノ基と糖残基とでそれぞれ被覆されている。また、非特許文献５に記載された非対称脂質からなる有機ナノチューブは、内径が約４０ｎｍで、内外表面がアミノ基とリシンのアミノ基およびカルボキシル基とでそれぞれ被覆されている。

【0006】

このため、これらの有機ナノチューブは、プロトン化によってカチオン性を帯びた内表面アミノ基により、静電相互作用を介して、内径より小さなアニオン性ゲストを効率的かつ選択的にカプセル化できる。しかしながら、これらの有機ナノチューブは、内径より大きなアニオン性ゲストや、大きさに関わらずカチオン性ゲストおよび疎水性ゲストをカプセル化できない。このため、これらの有機ナノチューブでは、ゲストが限定されていた(非特許文献６)。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２００４−２２４７１７号公報

【特許文献2】特開２００８−０３０１８５号公報

【特許文献3】特開２００９−２３３８２５号公報

【特許文献4】特開２０１２−１８８４８４号公報

【特許文献5】特許第４１７４７０２号公報

【特許文献6】特許第５７２１１３０号公報

【特許文献7】特許第５８０７９２７号公報

【特許文献8】米国特許第９０１８１５６号明細書

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】亀田ら, 高分子論文集, Vol.67, No.10, p.560-573 (2010)

【非特許文献2】T. Shimizu et al., Langmuir, 2016, 32, p.12242-12264

【非特許文献3】N. Kameta et al., Soft Matter 7, 85 (2011)

【非特許文献4】N. Kameta et a., Chem. Lett. (2007)

【非特許文献5】J.-H. Fuhrhop et al., J. Am. Chem. Soc., 115, 1600 (1993)

【非特許文献6】N. Kameta et al., Soft Matter 4, 1681 (2008)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、様々な種類のゲストをカプセル化でき、量産が容易な有機ナノチューブを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明のある態様のアミノ酸含有両親媒性分子は、下記一般式１で表わされる

【0011】

【化1】

【0012】

本発明の他の態様のアミノ酸含有両親媒性分子は、下記一般式２で表わされる

【0013】

【化2】

【0014】

一般式１および一般式２において、ｌは１または２であり、ｍは１〜１１であり、ｎは０〜４であり、Ａはグリシン以外のアミノ酸であり、Ｒ₁はＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、脂肪酸、ＰＥＧ化カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ラクトン、またはアミノカルボン酸であり、Ｒ₂はＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｏベンゾイル、脂肪アミン、ＰＥＧ化アミン、アミノアルコール、またはアミノカルボン酸エステルである。

【0015】

本発明のある態様の有機ナノチューブは、一般式１で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面にＲ₁が存在し、内表面にＲ₂が存在する。本発明の他の態様の有機ナノチューブは、一般式２で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面にＲ₂が存在し、内表面にＲ₁が存在する。

【発明の効果】

【0016】

本発明によれば、様々な種類のゲストをカプセル化でき、量産が容易な有機ナノチューブが得られる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】本発明の第一実施形態に係るアミノ酸含有両親媒性分子と、このアミノ酸含有両親媒性分子が形成する有機ナノチューブを模式的に示した図。

【図2】本発明の第二実施形態に係るアミノ酸含有両親媒性分子と、このアミノ酸含有両親媒性分子が形成する有機ナノチューブを模式的に示した図。

【図3】本発明の第一実施形態に係る有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像。

【図4】本発明の第二実施形態に係る有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像。

【図5】本発明の第一実施形態に係る有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像。

【図6】実施例で得られた有機ナノチューブに包接された色素の放出量の時間変化を示すグラフで、(ａ)は実施例３５で得られた有機ナノチューブに包接されたローダミン６Ｇの放出を、(ｂ)は実施例３６で得られた有機ナノチューブに包接されたカルボキシフルオロセインの放出をそれぞれ示している。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明のアミノ酸含有両親媒性分子および有機ナノチューブについて、図面を参照しながら実施形態と実施例に基づいて説明する。なお、重複説明は適宜省略する。また、本願では、２つの数値の間に「〜」を記載して数値範囲を表す場合、この２つの数値も数値範囲に含まれるものとする。

【0019】

本発明の第一実施形態に係るアミノ酸含有両親媒性分子は、下記一般式１で表わされる。

【0020】

【化3】

【0021】

ここで、ｌは１または２である。ｍは１〜１１である。ｎは０〜４である。Ａはグリシン以外のアミノ酸である。このようなアミノ酸として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、またはヒスチジンが例示できる。

【0022】

Ｒ₁は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(以下「Ｂｏｃ」と記載することがある)、ベンジルオキシカルボニル(以下「Ｚ」と記載することがある)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(以下「Ｆｍｏｃ」と記載することがある)、脂肪酸、ＰＥＧ化カルボン酸(ＰＥＧはポリエチレングリコール)、ヒドロキシカルボン酸、ラクトン、またはアミノカルボン酸である。Ｒ₂は、ＯＨ、ＯＭｅ(Ｍｅはメチル)、ＯＥｔ(Ｅｔはエチル)、ＯＰｒ(Ｐｒはプロピル)、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ(Ｂｕはブチル)(以下「Ｏｔ−Ｂｕ」と記載することがある)、Ｏベンゾイル(以下「ＯＢｚ」と記載することがある)、脂肪アミン、ＰＥＧ化アミン、アミノアルコール、またはアミノカルボン酸エステルである。

【0023】

図１は、第一実施形態のアミノ酸含有両親媒性分子と、このアミノ酸含有両親媒性分子が形成する本発明の第一実施形態に係る有機ナノチューブを模式的に示している。本実施形態の有機ナノチューブは、図１に示すように、一般式１で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面にＲ₁が存在し、内表面にＲ₂が存在する。

【0024】

本発明の第二実施形態に係るアミノ酸含有両親媒性分子は、下記一般式２で表わされる。ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ₁、およびＲ₂は、一般式１の場合と同じである。

【0025】

【化4】

【0026】

図２は、第二実施形態のアミノ酸含有両親媒性分子と、このアミノ酸含有両親媒性分子が形成する本発明の第二実施形態に係る有機ナノチューブを模式的に示している。本実施形態の有機ナノチューブは、図２に示すように、一般式２で表わされるアミノ酸含有両親媒性分子を含有し、外表面にＲ₂が存在し、内表面にＲ₁が存在する。各実施形態の有機ナノチューブは、市販品を原料として、簡便な再沈・再結晶の精製工程を含む３〜７段階の工程を経て合成できる。

【0027】

第一実施形態の有機ナノチューブでは、Ｒ₁がカチオン性基のとき、Ｒ₂がアニオン性基、中性基、または疎水性基であることが好ましい。Ｒ₁が中性基のとき、Ｒ₂がアニオン性基または疎水性基であることが好ましい。Ｒ₁が疎水性基のとき、Ｒ₂がアニオン性基または中性基であることが好ましい。第二実施形態の有機ナノチューブでは、Ｒ₂がアニオン性基のとき、Ｒ₁がカチオン性基、中性基、または疎水性基であることが好ましい。Ｒ₂が中性基のとき、Ｒ₁がカチオン性基または疎水性基であることが好ましい。Ｒ₂が疎水性基のとき、Ｒ₁がカチオン性基または中性基であることが好ましい。

【0028】

このような構成にすることによって、内径が５〜４０ｎｍの有機ナノチューブがアミノ酸含有両親媒性分子から簡易に製造できるとともに、有機ナノチューブの内側に様々な種類のゲストを取り込めるからである。このため、有機ナノチューブは、様々な種類のゲストを選択的かつ効率的にカプセル化でき、カプセル化されたゲストは、有機ナノチューブへの刺激に応じて放出の制御ができる。

【0029】

カチオン性基のＲ₁としては、Ｈまたはアミノカルボン酸が例示できる。アニオン性基のＲ₂としては、ＯＨまたはカルボキシルアミンが例示できる。中性基のＲ₂としては、ＰＥＧ化アミンまたはアミノアルコールが例示できる。疎水性基のＲ_２としては、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏｔ−Ｂｕ、ＯＢｚ、脂肪アミン、またはアミノカルボン酸エステルが例示できる。中性基のＲ₁としては、ＰＥＧ化カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、またはラクトンが例示できる。疎水性基のＲ₁としては、Ｂｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃ、または脂肪酸が例示できる。

【実施例】

【0030】

実施例１：アミノ酸含有両親媒性分子の中間体１−Ｐｈｅ−Ｘ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝フェニルアラニン(以下「Ｐｈｅ」と記載することがある)、Ｒ₁＝ＢｏｃまたはＺ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬとＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸１.５ｇ(６.９ｍｍｏｌ)と、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニンスクシンイミジル(以下「Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ」と記載することがある。ＯＳｕはＮ−ヒドロキシスクシンイミド基(ＮＨＳ基)を示す)２.５ｇ(６.９ｍｍｏｌ)またはＮ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニンスクシンイミジル(以下「Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ」と記載することがある)２.７ｇ(６.９ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。

【0031】

トリエチルアミン０.７ｇ(６.９ｍｍｏｌ)および縮合剤４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド(以下「ＤＭＴ−ＭＭ」と記載することがある)１.９ｇ(６.９ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ₂Ｎ−ＧｌｙＧｌｙ−ＣＯＯＥｔ１.４ｇ(６.９ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0032】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−Ｘであることを確認した(３.６ｇ(５.９ｍｍｏｌ)、収率８６％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.24 (NH, 1H, t), 8.08 (NH, 1H, t), 7.8１ (NH, 1H, t), 7.24 (C₆H₅, 5H, m), 6.86 (NH, 1H, d), 4.08 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.03 (-CH₂-, 2H, m), 2.89 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.74 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.30 (-O(CH₃)₃, 9H, s), １.23 (-CH₂-, 16H, m), １.18 (-CH₃, 3H, t).

【0033】

実施例２：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ａ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１００ｍＬに、実施例１で得られた中間体１−Ｐｈｅ−Ｘ１ｇ(１.７ｍｍｏｌ)を溶解した。４ＮのＨＣｌと酢酸エチル(以下「ＡｃＯＥｔ」と記載することがある)の混合液２０ｍＬをこの溶液に滴下し、６時間撹拌した後、溶媒を留去して生成物を得た。

【0034】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ａの塩酸塩であることを確認した(０.８ｇ(１.５ｍｍｏｌ)、収率９０％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.22 (NH, 1H, dd), 8.06 (NH, 1H, dd), 7.27 (NH, H, dd), 7.20 (C₆H₅, 5H, m), 4.08 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.89 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.73 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.30 (-CH₂-, 2H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t).

【0035】

実施例３：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｂ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
水５ｍＬおよびエタノール４０ｍＬの混合液に２当量の水酸化カリウムを溶かした溶液中で、実施例２で得られた１−Ｐｈｅ−ａ０.８ｇ(１.５ｍｍｏｌ)を６時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた固体を少量の水に溶解した後、濃ＨＣｌを加えて固体を析出させ、濾過により回収し、真空乾燥して生成物を得た。

【0036】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｂの塩酸塩であることを確認した(０.７ｇ(１.４ｍｍｏｌ)、収率９５％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.5１ (NH, 1H, t), 8.4１ (NH₃, 3H, br), 8.16 (NH, H, t), 8.1１ (NH, 1H, t), 7.30 (C₆H₅, 2H, m), 7.25 (C₆H₅, 3H, m), 3.97 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.75 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.08 (-CH₂-, 2H, m), 3.04 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.92 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.13 (-CH₂-, 2H, t), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.24 (-CH₂-, 16H, m).

【0037】

実施例４：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｃ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝エタノールアミン)の合成
水５ｍＬおよびエタノール４０ｍＬの混合液に１.５当量の水酸化カリウムを溶かした溶液中で、実施例１で得られた中間体１−Ｐｈｅ−Ｘ０.６ｇ(１.０ｍｍｏｌ)を６時間撹拌した後、溶媒を留去した。固体を少量の水に溶解した後、濃ＨＣｌを加えて固体を析出させ、濾過により回収し、真空乾燥した。トリエチルアミン０.１ｇ(１.０ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ０.３ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とエタノールアミン０.１２ｇ(２.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0038】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｃの塩酸塩であることを確認した(０.４ｇ(５.９ｍｍｏｌ)、収率７３％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.4１ (NH, 1H, t), 8.16 (NH, H, t), 8.08 (NH, 1H, t), 7.80 (NH, 1H, t), 7.30 (C₆H₅, 2H, m), 7.25 (C₆H₅, 3H, m), 3.97 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.75 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.39 (ethanolamine-CH₂-, 2H, t), 3.13 (ethanolamine-CH₂-, 2H, q), 3.08 (-CH₂-, 2H, m), 3.04 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.92 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.13 (-CH₂-, 2H, t), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.24 (-CH₂-, 16H, m).

【0039】

実施例５：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｄ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝ＭｅＯ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＣＯＯＨ(以下「ｍ−ｄＰＥＧ₂カルボン酸」と記載することがある)、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
実施例２で得られた１−Ｐｈｅ−ａ０.２０ｇ(０.４０ｍｍｏｌ)およびＭｅＯ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＣＯ−ＯＢｕ(以下「ｍ−ｄＰＥＧ_２−ＮＨＳ ｅｓｔｅｒ」と記載することがある)１００ｍｇ(０.４０ｍｍｏｌ)を、メタノール中で数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0040】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｄであることを確認した(０.２４ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)、収率９６％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.22 (NH, 1H, dd), 8.19 (NH, 1H, t), 8.06 (NH, 1H, dd), 7.27 (NH, H, dd), 7.20 (C₆H₅, 5H, m), 4.08 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (PEG-CH₂-, 2H, t), 3.48 (PEG-CH₂-, 4H, m), 3.28 (PEG-OCH₃, 3H, s), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.89 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.73 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.39 (PEG-CH₂-, 2H, t), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.30 (-CH₂-, 2H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t).

【0041】

実施例６：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｅ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝ｍ−ｄＰＥＧ₂カルボン酸、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
水２ｍＬおよびエタノール２０ｍＬの混合液に１.５当量の水酸化カリウムを溶かした溶液中で、実施例５で得られた１−Ｐｈｅ−ｄ０.２ｇ(０.３２ｍｍｏｌ)を６時間撹拌した後、溶媒を留去した。残った固体を少量の水に溶解した後、濃ＨＣｌを加え、固体を析出させ、濾過により回収し、真空乾燥して生成物を得た。

【0042】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｅであることを確認した(０.１９ｇ(０.３２ｍｍｏｌ)、収率１００％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.22 (NH, 1H, dd), 8.19 (NH, 1H, t), 8.06 (NH, 1H, dd), 7.27 (NH, H, dd), 7.20 (C₆H₅, 5H, m), 4.08 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (PEG-CH₂-, 2H, t), 3.48 (PEG-CH₂-, 4H, m), 3.28 (PEG-OCH₃, 3H, s), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.89 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.73 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.39 (PEG-CH₂-, 2H, t), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.30 (-CH₂-, 2H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m).

【0043】

実施例７：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｆ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝プロピオン酸、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
実施例３で得られた１−Ｐｈｅ−ｂ０.５ｇ(１.０ｍｍｏｌ)およびプロピオン酸クロライド０.０９ｇ(１.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0044】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｆであることを確認した(０.５ｇ(１.０ｍｍｏｌ)、収率９８％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.5１ (NH, 1H, t), 8.16 (NH, H, t), 8.1１ (NH, 1H, t), 7.70 (NH, 1H, t), 7.30 (C₆H₅, 2H, m), 7.25 (C₆H₅, 3H, m), 3.97 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.75 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.08 (-CH₂-, 2H, m), 3.05 (-CH₂, 2H, ddd), 3.04 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.92 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.13 (-CH₂-, 2H, t), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.24 (-CH₂-, 16H, m), 0.97 (-CH₃, 3H, t).

【0045】

実施例８：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｇ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝プロピオン酸、Ｒ₂＝エタノールアミン)の合成
縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ０.３ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の存在下、実施例７で得られた１−Ｐｈｅ−ｆ０.５ｇ(１.０ｍｍｏｌ)とエタノールアミン０.０６ｇ(１.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0046】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｐｈｅ−ｇであることを確認した(０.５ｇ(０.９ｍｍｏｌ)、収率９１％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.5１ (NH, 1H, t), 8.16 (NH, H, t), 8.1１ (NH, 1H, t), 8.08 (NH, 1H, t), 7.70 (NH, 1H, t), 7.30 (C₆H₅, 2H, m), 7.25 (C₆H₅, 3H, m), 3.97 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.75 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.39 (ethanolamine-CH₂-, 2H, t), 3.13 (ethanolamine-CH₂-, 2H, q), 3.08 (-CH₂-, 2H, m), 3.05 (-CH₂, 2H, ddd), 3.04 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.92 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.13 (-CH₂-, 2H, t), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.24 (-CH₂-, 16H, m), 0.97 (-CH₃, 3H, t).

【0047】

実施例９：アミノ酸含有両親媒性分子の中間体２−Ｐｈｅ−Ｘ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｚ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬおよびＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸３.０ｇ(１４ｍｍｏｌ)とＺ−ＧｌｙＧｌｙ−ＯＳｕ５.０ｇ(１４ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。トリエチルアミン１.４ｇ(１４ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ３.９ｇ(１４ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ_２Ｎ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ３.２ｇ(１４ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0048】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−Ｘであることを確認した(７.５ｇ(１２ｍｍｏｌ)、収率８４％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.23 (NH, 1H, dd), 8.15 (NH, 1H, dd), 7.73 (NH, 1H, dd), 7.55 (NH, 1H, dd), 7.36 (Z-C₆H₅, 5H, m), 7.27 (phenylalanine-C₆H₅, 2H, m), 7.22 (phenylalanine-C₆H₅, 3H, m), 5.04 (Z-CH₂, 2H, s), 4.43 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 4.23 (-OCH₂-, 2H, q), 3.66 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.64 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.99 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.88 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.03 (-CH₂-, 2H, t), １.38 (-CH₂-, 4H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m), １.1１ (-CH₃, 3H, t).

【0049】

実施例１０：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ａ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｚ、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
水１０ｍＬおよびエタノール１００ｍＬの混合液に１.５当量の水酸化カリウムを溶かした溶液中で、実施例９で得られた中間体２−Ｐｈｅ−Ｘ１.０ｇ(１.６ｍｍｏｌ)を６時間撹拌した後、溶媒を留去した。残った固体を少量の水に溶解した後、濃ＨＣｌを加え、固体を析出させ、濾過により回収し、真空乾燥して生成物を得た。

【0050】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−ａであることを確認した(１.０ｇ(１.６ｍｍｏｌ)、収率１００％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.23 (NH, 1H, dd), 8.15 (NH, 1H, dd), 7.73 (NH, 1H, dd), 7.55 (NH, 1H, dd), 7.36 (Z-C₆H₅, 5H, m), 7.27 (phenylalanine-C₆H₅, 2H, m), 7.22 (phenylalanine-C₆H₅, 3H, m), 5.04 (Z-CH₂, 2H, s), 4.43 (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.66 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.64 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.99 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.88 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.03 (-CH₂-, 2H, t), １.38 (-CH₂-, 4H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m).

【0051】

実施例１１：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｂ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
活性炭にＰｄを担持させた触媒(以下「Ｐｄ／Ｃ」と記載することがある)の存在下で水素ガスを通気させながら、実施例１０で得られた２−Ｐｈｅ−ａ１.０ｇ(１.６ｍｍｏｌ)をメタノール中で３時間撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、溶媒を留去し、残った固体を真空乾燥して生成物を得た。

【0052】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−ｂであることを確認した(０.８ｇ(１.６ｍｍｏｌ)、収率１００％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.09 (NH, 1H, d), 7.74 (NH, 2H, t), 7.23 (phenylalanine-C₆H₅, 5H, m), 4.4１ (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.05 (-CH₂-, 2H, m), 3.03 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.83 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.02 (-CH₂-, 2H, t), １.37 (-CH₂-, 4H, t), １.24 (-CH₂-, 14H, m).

【0053】

実施例１２：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｃ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝ｍ−ｄＰＥＧ₂カルボン酸、Ｒ₂＝ＯＨ)の合成
実施例１１で得られた２−Ｐｈｅ−ｂ０.１９ｇ(０.４０ｍｍｏｌ)およびｍ−ｄＰＥＧ₂−ＮＨＳ ｅｓｔｅｒ１００ｍｇ(０.４０ｍｍｏｌ)をメタノール中で数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥して生成物を得た。

【0054】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−ｃであることを確認した(０.２３ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)、収率９５％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.19 (NH, 1H, d), 8.17 (NH, 1H, t), 7.70 (NH, 1H, t), 7.55 (NH, 1H, t), 7.23 (phenylalanine-C₆H₅, 5H, m), 4.4１ (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (PEG-CH₂-, 2H, t), 3.48 (PEG-CH₂-, 4H, m), 3.28 (PEG-OCH₃, 3H, s), 3.05 (-CH₂-, 2H, m), 3.03 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.83 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.39 (PEG-CH₂-, 2H, t), 2.02 (-CH₂-, 2H, t), １.37 (-CH₂-, 4H, t), １.24 (-CH₂-, 14H, m).

【0055】

実施例１３：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｄ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝エタノールアミン)の合成
縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ０.２ｇ(０.８ｍｍｏｌ)の存在下、実施例１０で得られた２−Ｐｈｅ−ａ０.５ｇ(０.８ｍｍｏｌ)とエタノールアミン０.０５ｇ(０.８ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。Ｐｄ／Ｃの存在下で水素ガスを通気させながら、得られた固体をメタノール中で３時間撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、溶媒を留去し、残った固体を真空乾燥して生成物を得た。

【0056】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−ｄであることを確認した(０.４ｇ(０.７ｍｍｏｌ)、収率８３％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.09 (NH, 1H, d), 7.74 (NH, 2H, t), 7.55 (NH, 1H, t), 7.23 (phenylalanine-C₆H₅, 5H, m), 4.4１ (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.39 (ethanolamine-CH₂-, 2H, t), 3.13 (ethanolamine-CH₂-, 2H, q), 3.05 (-CH₂-, 2H, m), 3.03 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.83 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.02 (-CH₂-, 2H, t), １.37 (-CH₂-, 4H, t), １.24 (-CH₂-, 14H, m).

【0057】

実施例１４：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｅ(一般式２で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝Ｐｈｅ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝エチルアミン)の合成
縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ０.２０ｇ(０.８ｍｍｏｌ)の存在下、実施例１０で得られた２−Ｐｈｅ−ａ０.５０ｇ(０.８ｍｍｏｌ)とエチルアミン０.０３６ｇ(０.８ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。Ｐｄ／Ｃの存在下で水素ガスを通気させながら、得られた固体をメタノール中で３時間撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、溶媒を留去し、残った固体を真空乾燥して生成物を得た。

【0058】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物２−Ｐｈｅ−ｅであることを確認した(０.３７ｇ(０.７３ｍｍｏｌ)、収率９２％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.24 (NH, 1H, d), 8.10 (NH, 1H, t), 7.84 (NH, 1H, t), 7.70 (NH, 1H, t), (phenylalanine-C₆H₅, 5H, m), 4.4１ (phenylalanine-CH-, 1H, m), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.60 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.05 (-CH₂-, 2H, m), 3.05 (-CH₂-, 2H, m), 3.03 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.83 (phenylalanine-CH₂-, 1H, m), 2.02 (-CH₂-, 2H, t), １.37 (-CH₂-, 4H, t), １.24 (-CH₂-, 14H, m), 0.97 (-CH₃, 3H, t).

【0059】

実施例１５：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ａｌａ−ａ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝アラニン(以下「Ａｌａ」と記載することがある)、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬとＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸１.５ｇ(７.０ｍｍｏｌ)とＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕ２.０ｇ(７.０ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。トリエチルアミン０.７ｇ(７.０ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ１.９ｇ(７.０ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ₂Ｎ−ＧｌｙＧｌｙ−ＣＯＯＥｔ１.４ｇ(７.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１４０ｍＬに溶解した。４ＮのＨＣｌとＡｃＯＥｔの混合液５０ｍＬをこの溶液に滴下し、６時間撹拌した後、溶媒を留去して生成物を得た。

【0060】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ａｌａ−ａの塩酸塩であることを確認した(２.７ｇ(５.８ｍｍｏｌ)、収率８３％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.88 (NH, 1H, t), 8.49 (NH, 1H, t), 8.24 (NH₃, 3H, br), 8.10 (NH, H, t), 4.50 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.77 (alanine-CH, 1H, m), 3.7１ (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.07 (-CH₂-, 2H, m), 2.12 (-CH₂-, 2H, t), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.4１ (-CH₂-, 2H, t), １.34 (alanine-CH₃, 3H, d), １.24 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t).

【0061】

実施例１６：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｖａｌ−ａ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝バリン(以下「Ｖａｌ」と記載することがある)、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬとＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸１.５ｇ(７.０ｍｍｏｌ)とＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ２.２ｇ(７.０ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。トリエチルアミン０.７ｇ(７.０ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ１.９ｇ(７.０ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ₂Ｎ−ＧｌｙＧｌｙ−ＣＯＯＥｔ１.４ｇ(７.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１４０ｍＬに溶解した。４ＮのＨＣｌとＡｃＯＥｔの混合液５０ｍＬをこの溶液に滴下し、６時間撹拌した後、溶媒を留去して生成物を得た。

【0062】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｖａｌ−ａの塩酸塩であることを確認した(２.８ｇ(５.７ｍｍｏｌ)、収率８１％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.45 (NH, 1H, t), 8.23 (NH, 1H, t), 8.14 (NH₃, 3H, br), 8.06 (NH, H, t), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.62 (valine-CH, 1H, m), 3.03 (-CH₂-, 2H, m), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.87 (valine-CH, 1H, m), １.48 (-CH₂-, 2H, t), １.42 (-CH₂-, 2H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t) 0.92 (valine-CH₃, 6H, d).

【0063】

実施例１７：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｌｅｕ−ａ(一般式１で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝ロイシン(以下「Ｌｅｕ」と記載することがある)、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬとＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸１.５ｇ(７.０ｍｍｏｌ)とＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＳｕ２.３ｇ(７.０ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。トリエチルアミン０.７ｇ(７.０ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ１.９ｇ(７.０ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ₂Ｎ−ＧｌｙＧｌｙ−ＣＯＯＥｔ１.４ｇ(７.０ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１４０ｍＬに溶解した。４ＮのＨＣｌとＡｃＯＥｔの混合液５０ｍＬをこの溶液に滴下し、６時間撹拌後、溶媒を留去して生成物を得た。

【0064】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｌｅｕ−ａの塩酸塩であることを確認した(２.６ｇ(５.１ｍｍｏｌ)、収率７３％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 8.57 (NH, 1H, t), 8.25 (NH, 1H, t), 8.24 (NH₃, 3H, br), 8.08 (NH, H, t), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.68 (leucine-CH, 1H, m), 3.16 (-CH₂-, 1H, m), 3.03 (-CH₂-, 1H, m), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.6１ (leucine-CH, 1H, m), １.54 (leucine-CH₂, 2H, m), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.42 (-CH₂-, 2H, t), １.24 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t), 0.9１ (leucine-CH₃, 3H, d), 0.86 (leucine-CH₃, 3H, d).

【0065】

実施例１８：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｔｙｒ−ａ(一般式で、ｌ＝１、ｍ＝１１、ｎ＝２、Ａ＝チロシン(以下「Ｔｙｒ」と記載することがある)、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＥｔ)の合成
メタノール１５０ｍＬとＴＨＦ５０ｍＬの混合液中で、１２−アミノドデカン酸１.４ｇ(６.６ｍｍｏｌ)とＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＳｕ２.５ｇ(６.６ｍｍｏｌ)を数時間撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液と水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。トリエチルアミン０.７ｇ(６.６ｍｍｏｌ)と縮合剤ＤＭＴ−ＭＭ１.８ｇ(６.６ｍｍｏｌ)の存在下、得られた固体とＨＣｌ・Ｈ₂Ｎ−ＧｌｙＧｌｙ−ＣＯＯＥｔ１.３ｇ(６.６ｍｍｏｌ)をメタノール中で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で残った固体を順次洗浄濾過し、真空乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１４０ｍＬに溶解した。４ＮのＨＣｌとＡｃＯＥｔの混合液５０ｍＬをこの溶液に滴下し、６時間撹拌した後、溶媒を留去して生成物を得た。

【0066】

¹Ｈ−ＮＭＲより、この生成物が目的物１−Ｔｙｒ−ａの塩酸塩であることを確認した(２.６ｇ(４.７ｍｍｏｌ)、収率７１％)。
¹H-NMR (500 MHz, in DMSO-d6): 9.37 (OH, 1H, s), 8.22 (NH, 1H, dd), 8.06 (NH, 1H, dd), 7.27 (NH, H, dd), 7.0１ (C₆H₄, 2H, d), 6.70 (C₆H₄, 2H, d), 4.08 (tyrosine-CH-, 1H, m), 4.08 (-OCH₂-, 2H, q), 3.82 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.70 (glycine-CH₂-, 2H, d), 3.04 (-CH₂-, 2H, m), 2.89 (tyrosine-CH₂-, 1H, m), 2.73 (tyrosine-CH₂-, 1H, m), 2.1１ (-CH₂-, 2H, t), １.47 (-CH₂-, 2H, t), １.30 (-CH₂-, 2H, t), １.23 (-CH₂-, 14H, m), １.19 (-CH₃, 3H, t).

【0067】

実施例１９：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
図３は、一般式１で表されるアミノ酸含有両親媒性分子が形成する有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像を示している。実施例２で得られた１−Ｐｈｅ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ａ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。

【0068】

また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0069】

実施例２０：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｂの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例３で得られた１−Ｐｈｅ−ｂ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｂ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｂが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面がアニオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0070】

実施例２１：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｃの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例４で得られた１−Ｐｈｅ−ｃ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｃ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｃが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が中性である有機ナノチューブが得られた。

【0071】

実施例２２：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｄの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例５で得られた１−Ｐｈｅ−ｄ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｄ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｄが平行に分子パッキングしていることがわかった。

【0072】

実施例１９、実施例２０、および実施例２１で得られた有機ナノチューブは、いずれも−Ｇｌｙ−Ｒ₂と比較して立体的に嵩高い−Ｐｈｅ−Ｒ₁が外表面に配置されていた。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでも、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在すること、すなわち、外表面が中性であり、内表面が疎水性であることが示唆された。

【0073】

実施例２３：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｅの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例６で得られた１−Ｐｈｅ−ｅ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｅ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｅが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が帯電していないことが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面が中性であり、内表面がアニオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0074】

実施例２４：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｆの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例７で得られた１−Ｐｈｅ−ｆ(１０ｍｇ)をエタノール(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｆ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｅが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブのエタノール分散液のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が帯電していないことが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面が疎水性であり、内表面がアニオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0075】

実施例２５：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｇの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例８で得られた１−Ｐｈｅ−ｇ(１０ｍｇ)をエタノール(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図３(ｇ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｐｈｅ−ｇが平行に分子パッキングしていることがわかった。

【0076】

実施例１９、実施例２０、実施例２１、実施例２３、および実施例２４で得られた有機ナノチューブは、いずれも−Ｇｌｙ−Ｒ₂と比較して立体的に嵩高い−Ｐｈｅ−Ｒ₁が外表面に配置されていた。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブも、外表面に−Ｐｈｅ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在すること、すなわち、外表面が疎水性であり、内表面が中性であることが示唆された。

【0077】

実施例２６：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
図４は、一般式２で表されるアミン酸含有両親媒性分子が形成する有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像を示している。実施例１０で得られた２−Ｐｈｅ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図４(ａ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、２−Ｐｈｅ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が負に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａ−Ｒ₂が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₁が存在することがわかった。すなわち、外表面がアニオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0078】

実施例２７：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｂの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１１で得られた２−Ｐｈｅ−ｂ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図４(ｂ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、２−Ｐｈｅ−ｂが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が負に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａ−Ｒ₂が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₁が存在することがわかった。すなわち、外表面がアニオン性であり、内表面がカチオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0079】

実施例２８：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｃの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１２で得られた２−Ｐｈｅ−ｃ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図４(ｃ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、２−Ｐｈｅ−ｃが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が負に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａ−Ｒ₂が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₁が存在することがわかった。すなわち、外表面がアニオン性であり、内表面が中性である有機ナノチューブが得られた。

【0080】

実施例２９：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｄの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１３で得られた２−Ｐｈｅ−ｄ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図４(ｄ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、２−Ｐｈｅ−ｄが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が帯電していないことが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａ−Ｒ₂が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₁が存在することがわかった。すなわち、外表面が中性であり、内表面がカチオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0081】

実施例３０：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｅの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１４で得られた２−Ｐｈｅ−ｅ(１０ｍｇ)をエタノール(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図４(ｅ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、２−Ｐｈｅ−ｅが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブのエタノール分散液のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が帯電していないことが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａ−Ｒ₂が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₁が存在することがわかった。すなわち、外表面が疎水性であり、内表面がカチオン性である有機ナノチューブが得られた。

【0082】

実施例３１：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ａｌａ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
図５は、一般式１で表されるアミン酸含有両親媒性分子が形成する有機ナノチューブの透過型電子顕微鏡像を示している。実施例１５で得られた１−Ａｌａ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図５(ａ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。また、オリゴメチレン鎖の副格子構造を反映するＣＨ₂はさみ振動吸収帯において、三斜晶系平行型を示す１本の鋭いピークが１４６５ｃｍ^-1に確認された。

【0083】

これらより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ａｌａ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ａｌａ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0084】

実施例３２：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｖａｌ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１６で得られた１−Ｖａｌ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図５(ｂ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。また、オリゴメチレン鎖の副格子構造を反映するＣＨ₂はさみ振動吸収帯において、三斜晶系平行型を示す１本の鋭いピークが１４６５ｃｍ^-1に確認された。

【0085】

これらより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｖａｌ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｖａｌ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0086】

実施例３３：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｌｅｕ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１７で得られた１−Ｌｅｕ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図５(ｃ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。また、オリゴメチレン鎖の副格子構造を反映するＣＨ₂はさみ振動吸収帯において、三斜晶系平行型を示す１本の鋭いピークが１４６５ｃｍ^-1に確認された。

【0087】

これらより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｌｅｕ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水溶液のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｌｅｕ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0088】

実施例３４：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｔｙｒ−ａの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブの製造
実施例１８で得られた１−Ｔｙｒ−ａ(１０ｍｇ)を水(５ｍＬ)中で数分間加熱還流した後、室温まで徐冷し、自己組織化を行った。図５(ｄ)に示すように、得られた構造体はナノチューブであった。また、本実施例で得られた有機ナノチューブの赤外分光測定により、グリシン部位がポリグリシンＩＩ型の分子間水素結合網を形成していることを示すＣＨ変角振動(１４２０ｃｍ^-1)と骨格振動(１０２６ｃｍ^-1)の吸収帯が確認された。したがって、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、１−Ｔｙｒ−ａが平行に分子パッキングしていることがわかった。さらに、ナノチューブ分散水溶液のゼータ電位測定により、ナノチューブ外表面が正に帯電していることが明らかとなった。これより、本実施例で得られた有機ナノチューブでは、外表面に−Ｔｙｒ−Ｒ₁が、内表面に−Ｇｌｙ−Ｒ₂が存在することがわかった。すなわち、外表面がカチオン性であり、内表面が疎水性である有機ナノチューブが得られた。

【0089】

実施例３５：アミノ酸含有両親媒性分子１−Ｐｈｅ−ｂの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブに包接されたカチオン性色素の放出
凍結乾燥した実施例２０の有機ナノチューブ１０ｍｇ(２１μｍｏｌ)に、カチオン性色素であるローダミン６Ｇ１１５ｍｇ(２４０μｍｏｌ)を含む水溶液を添加した。一晩放置した後、メンブランフィルター(細孔径２００ｎｍ)上で水洗浄を行い、凍結乾燥してローダミン６Ｇが包接された有機ナノチューブを得た。

【0090】

ローダミン６Ｇが包接された有機ナノチューブを、ジメチルスルホキシド(以下「ＤＭＳＯ」と記載することがある)中で加熱して、有機ナノチューブを分解し、有機ナノチューブに包接されていたローダミン６Ｇを取り出した。吸光光度法により、有機ナノチューブ１ｍｇ(２.１μｍｏｌ)に対し、０.３４ｍｇ(０.７２μｍｏｌ)のローダミン６Ｇが包接されていたと定量した。

【0091】

つぎに、ｐＨ５.５とｐＨ７.４にそれぞれ調整したリン酸バッファー中に、ローダミン６Ｇを包接した有機ナノチューブを分散した。所定の時間ごとにこの分散水溶液をメンブランフィルターにかけ、分離した溶液中に放出されたローダミン６Ｇの量を吸光光度法により定量し、放出率(質量％)を算出した。その結果を図６(ａ)のグラフに示す。図６(ａ)に示すように、ｐＨ７.４の分散液では、有機ナノチューブの内表面のカルボキシル基がプロトン解離によりアニオン性を帯び、静電引力によりカチオン性のローダミン６Ｇの放出を抑制した。これに対して、ｐＨ５.５の分散液では、有機ナノチューブの内表面のカルボキシル基のプロトン解離がｐＨ７.４よりも抑えられ、カチオン性のローダミン６Ｇに対する静電引力が減少するため、放出が促進された。

【0092】

実施例３６：アミノ酸含有両親媒性分子２−Ｐｈｅ−ｂの自己組織化による単分子膜有機ナノチューブに包接されたアニオン性色素の放出
凍結乾燥した実施例２７の有機ナノチューブ１０ｍｇ(２４μｍｏｌ)に、アニオン性のカルボキシフルオレセイン９０ｍｇ(２４０μｍｏｌ)を含む水溶液を添加した。一晩放置した後、メンブランフィルター(細孔径２００ｎｍ)上で水洗浄を行い、凍結乾燥してカルボキシフルオレセインが包接された有機ナノチューブを得た。カルボキシフルオレセインが包接された有機ナノチューブを、ＤＭＳＯ中で加熱して、有機ナノチューブを分解し、有機ナノチューブに包接されていたカルボキシフルオレセインを取り出した。蛍光光度法により、有機ナノチューブ１ｍｇ(２.４μｍｏｌ)に対し、０.２２ｍｇ(０.６０μｍｏｌ)のカルボキシフルオレセインが包接されていたと定量した。

【0093】

つぎに、ｐＨ６.５とｐＨ８.１にそれぞれ調整したリン酸バッファー中に、カルボキシフルオレセインを包接したナノチューブを分散した。所定の時間ごとにこの分散水溶液をメンブランフィルターにかけ、分離した溶液中に放出されたカルボキシフルオレセインの量を蛍光光度法により定量し、放出率(質量％)を算出した。その結果を図６(ｂ)に示す。図６(ｂ)に示すように、ｐＨ６.５の分散液では、有機ナノチューブの内表面のアミノ基がプロトン化によりカチオン性を帯び、静電引力によりアニオン性のカルボキシフルオレセインの放出を抑制した。これに対して、ｐＨ８.１の分散液では、有機ナノチューブの内表面のアミノ基の脱プロトン化により、アニオン性のカルボキシフルオレセインに対する静電引力が減少するため、放出が促進された。

【産業上の利用可能性】

【0094】

本発明の有機ナノチューブは、有効成分のカプセル化、カプセル化された有効成分の放出や徐放、および難溶性物質の可溶化や分散化が必要とされる化粧品分野や医療分野などで利用できる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】