特許 6871978 イブルチニブ併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6871978

(24)【登録日】2021年4月20日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】イブルチニブ併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20210510BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210510BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K31/496

   A61P35/02

【請求項の数】26

【外国語出願】

【全頁数】69

(21)【出願番号】特願2019-147994(P2019-147994)

(22)【出願日】2019年8月9日

(62)【分割の表示】特願2016-507617(P2016-507617)の分割

【原出願日】2014年4月8日

(65)【公開番号】特開2020-2146(P2020-2146A)

(43)【公開日】2020年1月9日

【審査請求日】2019年9月6日

(31)【優先権主張番号】61/809,810

(32)【優先日】2013年4月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515255733

【氏名又は名称】ファーマサイクリックス エルエルシー

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ホール，ブレット

(72)【発明者】

【氏名】サッサー，エー．ケイト

(72)【発明者】

【氏名】シャファー，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】デイビス，クック

(72)【発明者】

【氏名】カスネウフ，ティネケ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルセレ，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】リグテンバーグ，ウィレム

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ベティー

(72)【発明者】

【氏名】バラスブラマニアン，スリラム

(72)【発明者】

【氏名】クロウリー，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】クオ，ス−ピン

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１５３５１４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Nature Medicine，２０１３年 ２月，Vol.19, No.2，p.202-208

【文献】 Blood，２０１２年，Vol.120，Abstract 304

【文献】 British Journal of Haematology，２０１３年 １月３０日，Vol.161，p.43-56

【文献】 Cancer Cell，２０１２年 ６月１２日，Vol.21，p.723-737

【文献】 Blood，２０１３年１２月 ５日，Vol.122, No.21，Abstract 645

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｂ細胞増殖性障害を処置するための、
ａ．イブルチニブ；及び
ｂ．ＡＢＴ−１９９
を含む、医薬組成物であって、
ここで：
イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は、別個の剤形であり；
イブルチニブの量は、約４２０ｍｇ又は約５６０ｍｇであり；及び、
Ｂ細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、骨髄異形成症候群、及び急性リンパ性白血病から選択される、医薬組成物。

【請求項2】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、又は再発性又は難治性外套細胞リンパ腫である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬではない、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性外套細胞リンパ腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は同時投与のためである、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は連続投与のためである、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＡＢＴ−１９９の量は５ｍｇから１０００ｍｇの間である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

イブルチニブとＡＢＴ−１９９の質量比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、又は約３：７である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

イブルチニブとＡＢＴ−１９９の質量比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、又は約１：１である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

Ｂ細胞増殖性障害の処置のための薬剤の製造における、
ａ．イブルチニブ；及び
ｂ．ＡＢＴ−１９９
の使用であって；
ここで：
イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は、別個の剤形であり；
イブルチニブの量は、約４２０ｍｇ又は約５６０ｍｇであり；及び、
Ｂ細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、骨髄異形成症候群、及び急性リンパ性白血病から選択される、使用。

【請求項15】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性である、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、又は再発性又は難治性外套細胞リンパ腫である、請求項１４または１５に記載の使用。

【請求項17】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項18】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである、請求項１７に記載の使用。

【請求項20】

再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬではない、請求項１７に記載の使用。

【請求項21】

Ｂ細胞増殖性障害は再発性又は難治性外套細胞リンパ腫である、請求項１４に記載の使用。

【請求項22】

イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は同時投与のためである、請求項１４乃至２１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項23】

イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は連続投与のためである、請求項１４乃至２１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項24】

ＡＢＴ−１９９の量は５ｍｇから１０００ｍｇの間である、請求項１４乃至２３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項25】

イブルチニブとＡＢＴ−１９９の質量比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、又は約３：７である、請求項１４乃至２４のいずれか１項に記載の使用。

【請求項26】

イブルチニブとＡＢＴ−１９９の質量比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、又は約１：１である、請求項２５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願＞
本出願は、２０１３年４月８日出願の米国仮特許出願第６１／８０９，８１０号、表題「ＩＢＲＵＴＩＮＩＢ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＹ」の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）（非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバー）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞を除く全ての造血性細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に繋げる、Ｂ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。

【0003】

Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要なレギュレータである。加えて、Ｂｔｋは、例えば、マクロファージ中のトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるＴＮＦ−α産生、肥満細胞中のＩｇＥ受容体のシグナル伝達、Ｂ系統リンパ球様細胞（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌ）中のＦａｓ／ＡＰＯ−１のアポトーシス性シグナル伝達の阻害、及び、コラーゲンで刺激された血小板凝集など、多くの他の造血細胞シグナル経路において役割を果たす。

【0004】

１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンはまた、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン又は２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−のようなＩＵＰＡＣ名で知られ、且つ、ＵＳＡＮ名（イブルチニブ）が与えられていた。イブルチニブに与えられた様々な名称は、本明細書で互換的に使用される。

【発明の概要】

【0005】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ｎｏｎ−Ｂｕｒｋｉｔｔ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、約３：７、約１：４、又は約１：９である。

【0006】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子（ｐｅｒｔｕｒｂａｇｅｎ）であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｒｉｎ）及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、約３：７、約１：４、又は約１：９である。

【0007】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＲ４０６を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、約３：７、約１：４、又は約１：９である。

【0008】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−１３である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、約３：７、約１：４、又は約１：９である。

【0009】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、ＡＺＤ０５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択されるものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−２０である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約９：１、約４：１、約７：３、約３：２、約１：１、約２：３、約３：７、約１：４、又は約１：９である。

【0010】

本明細書には、幾つかの実施形態において、ａ．治療上有効な量のイブルチニブ；及びｂ．抗癌剤を含む、医薬組成物が開示され、ここで、前記抗癌剤は、Ｂｃｌ−２、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、又は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害し；又は、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり；又は、前記抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害し；又は、前記抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害し；又は、前記抗癌剤は、ＡＺＤ０５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択され；ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な担体又はアジュバントを更に含む。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、１００ｍｇから約２００ｍｇ、又は約２００から約３００ｍｇ、又は約３００から約５００ｍｇ、又は約５００から約８４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｒｉｎ）及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＲ４０６を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−１３である。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ−２０である。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ＴＭＤ８ ＷＴ又はＴＭＤ８イブルチニブ耐性細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＩＲＦ−４阻害剤レナリドミド（Ｌｅｎ）又はＩＲＡＫ４阻害剤ＮＤ２１５８と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＴＭＤ８ Ｒ細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）ＴＭＤ８ Ｒ細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図2】ＨＢＬ１又はＬｙ１０細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＩＲＦ−４阻害剤レナリドミド（Ｌｅｎ）又はＩＲＡＫ４阻害剤ＮＤ２１５８と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＨＢＫＬ１細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＨＢＫＬ１細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）Ｌｙ１０細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）Ｌｙ１０細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図3】Ｌｙ３又はＤＨＬ２細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＩＲＦ−４阻害剤レナリドミド（Ｌｅｎ）又はＩＲＡＫ４阻害剤ＮＤ２１５８と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）Ｌｙ３細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）Ｌｙ３細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＤＨＬ２細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）ＤＨＬ２細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図4】Ｕ２９３２細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＩＲＦ−４阻害剤レナリドミド（Ｌｅｎ）ＩＲＡＫ４阻害剤ＮＤ２１５８と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）Ｕ２９３２細胞においてレナリドミドを伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）Ｌｙ３細胞においてＮＤ２１５８を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図5】ＴＭＤ８ ＷＴ、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＨＢＬ１、又はＬｙ１０の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＳＹＫ阻害剤Ｒ４０６と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＨＢＬ１細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）Ｌｙ１０細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図6】Ｌｙ３ ＤＨＬ２、又はＵ２９３２の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＳＹＫ阻害剤Ｒ４０６と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）Ｌｙ３細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＤＨＬ２細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＨＢＬ１細胞においてＲ４０６イブルチニブ；（Ｄ）Ｕ２９３２細胞においてＲ４０６を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図7】ＴＭＤ８ ＷＴ又はＴＭＤ８イブルチニブ耐性細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＢＣＬ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図8】ＴＭＤ８ ＷＴ、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、又はＨＢＬ１の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＢＣＬ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＨＢＬ１細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図9】Ｌｙ３、Ｌｙ１０、ＤＨＬ２、又はＵ２９３２の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＢＣＬ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）Ｌｙ３細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）Ｌｙ１０細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＤＨＬ２細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）Ｕ２９３２細胞においてＡＢＴ−１９９を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図10】ＴＭＤ８ ＷＴ又はＴＭＤ８イブルチニブ耐性細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＥＺＨ２阻害剤ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図11】ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、Ｌｙ３、又はＬｙ１０の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＥＺＨ２阻害剤ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＤＨＬ４細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＤＨＬ５細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）ＨＢＬ１細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）Ｌｙ３細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｅ）Ｌｙ１０細胞においてＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図12】ＴＭＤ８ ＷＴ又はＴＭＤ８イブルチニブ耐性細胞（ＴＭＤ８−ｉｂＲ）における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ３１００と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＴＭＤ８−ｉｂＲ細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図13】Ｌｙ１０ ＨＢＬ１、Ｌｙ３、ＳＵＤＨＬ２、又はＵ２９３２の細胞における細胞増殖阻害に対する、イブルチニブのみの効果、又は、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ３１００と組み合わせた効果を例証する。（Ａ）Ｌｙ１０細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｂ）ＨＢＬ１細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｃ）Ｌｙ３細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｄ）ＳＵＤＨＬ２細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ；（Ｅ）Ｕ２９３２細胞においてＡＭＤ３１００を伴う又は伴わないイブルチニブ。

【図14-1】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）又はＰＤ−１（Ｊ１１０、Ｊ−１１６、又はＥＨ１２．１）に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブの効果を例証する。（Ａ）ＤＨＬ４細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｂ）ＲＣＫ８細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｃ）Ｌｙ３細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｄ）ＤＨＬ２細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ。

【図14-2】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）又はＰＤ−１（Ｊ１１０、Ｊ−１１６、又はＥＨ１２．１）に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブの効果を例証する。（Ｅ）Ｕ２９３２細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｆ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｇ）ＤＨＬ４細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｈ）ＤＨＬ５細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ。

【図14-3】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）又はＰＤ−１（Ｊ１１０、Ｊ−１１６、又はＥＨ１２．１）に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブの効果を例証する。（Ｉ）ＨＢＬ１細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ；（Ｊ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＩｇＧ、Ｊ１１０、Ｊ１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ。

【図15-1】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）、又は、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブ（Ｉｂ）の効果を例証する。（Ａ）ＤＢ細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｂ）ＲＣＫ８細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｃ）Ｌｙ３細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｄ）ＤＨＬ２細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ。

【図15-2】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）、又は、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブ（Ｉｂ）の効果を例証する。（Ｅ）Ｕ２９３２細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｆ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｇ）ＤＨＬ４細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｈ）ＤＨＬ５細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ。

【図15-3】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、又はＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）、又は、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブ（Ｉｂ）の効果を例証する。（Ｉ）ＨＢＬ１細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ；（Ｊ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＩｇＧ、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＰＤ−Ｌ２を伴うイブルチニブ。

【図16-1】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、ＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）、又は、ＣＸＣＲ５に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブ（Ｉｂ）の効果を例証する。（Ａ）ＤＢ細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｂ）ＲＣＫ８細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｃ）Ｌｙ３細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｄ）ＤＨＬ２細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｅ）Ｕ２９３２細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ。

【図16-2】ＤＢ、ＲＣＫ８、Ｌｙ３、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＨＢＬ１、ＴＭＤ８の細胞における細胞増殖阻害に対する、ＩｇＧ抗体（対照）、又は、ＣＸＣＲ５に対する抗体と組み合わせた、イブルチニブ（Ｉｂ）の効果を例証する。（Ｆ）ＴＭＤ８−Ｒ細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｇ）ＤＨＬ４細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｈ）ＤＨＬ５細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｉ）ＨＢＬ１細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ；（Ｊ）ＴＭＤ８ ＷＴ細胞においてＩｇＧ又は抗ＣＸＣＲ５を伴うイブルチニブ。

【図17】ＴＭＤ８イブルチニブ感受性及びＴＭＤ８イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞における細胞増殖阻害に対する、カーフィルゾミブと組み合わせたイブルチニブの効果を例証する。

【図18】イブルチニブと組み合わせた２１の抗癌剤の相乗効果を例証する。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。ＪＮＪ−０３はＰＣＩ−４５２９２である。ＪＮＪ−０５はａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔである。１７のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株が試験された。

【図19】グルココルチコイドと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図１９のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。デキサメタゾンとプレドニゾロンは、ＤＯＨＨ−２（図１９のＢ）、ＨＢＬ−２（図１９のＣ）、及びＴＭＤ８（図１９のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。デキサメタゾンとプレドニゾロンは、活性の強力な相乗効果と優れた幅を実証する。

【図20】ビンカアルカロイドと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２０のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。硫酸ビンクリスチンとは、ＨＢＬ−１（図２０のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−８（図２０のＣ）、及びＯＣＩ−Ｌｙ３（図２０のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図21】ＴＯＰＯ ＩＩ阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２１のＡは、ドキソルビシンＨＣｌ又はエトポシドのいずれかと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ドキソルビシンＨＣｌは、ＨＢＬ−１（図２１のＢ）、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ（図２１のＣ）、及びＴＭＤ８（図２１のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図22】抗代謝物質と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２２のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ゲムシタビンは、ＨＢＬ−１（図２２のＢ）、ＯＣＩ−Ｌｙ７（図２２のＣ）、及びＳＵ−ＤＨＬ−５（図２２のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図23】ＤＮＡアルキル化剤／傷害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２３のＡは、クロラムブシル又はカルボプラチンのいずれかと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果のスコアのヒートマップを示す。クロラムブシルは、ＴＭＤ８（図２３のＢ）とＨＢＬ−１（図２３のＣ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図24】レナリドミドと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２４のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。レナリドミドは、ＤＯＨＨ−２（図２４のＢ−図２４のＣ）、ＯＣＩ−Ｌｙ１８（図２４のＤ−図２４のＥ）、及びＴＭＤ８（図２４のＦ−図２４のＧ）の細胞株において試験された。レナリドミドは単一の薬剤として活性であるが、ＤＯＨＨ−２とＯＣＩ−Ｌｙ１８の細胞株においてＪＮＪ−０２との相乗効果を示さない。しかし、レナリドミドは単一の薬剤として活性ではないが、ＴＭＤ８細胞株においてＪＮＪ−０２と協同する。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図25】リツキシマブと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２５のＡは、リツキシマブ及びＪＮＪ−０００１（シルツキシマブ）と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果のスコアのヒートマップを示す。リツキシマブは、ＯＣＩ−Ｌｙ１（図２５のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図２５のＣ）、及びＤＯＨＨ−２（図２５のＤ）の細胞株において試験された。相乗効果はリツキシマブと共に観察されるが、ＪＮＪ−０００１（シルツキシマブ）と共には観察されない。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図26】ＳＹＫ阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２６のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。Ｒ４０６は、ＨＢＬ−１（図２６のＢ−図２６のＣ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図２６のＤ−図２６のＥ）、及びＴＭＤ８（図２６のＦ−図２６のＧ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図27】ＰＩ３Ｋ経路阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２７のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＣＡＬ−１０１とＡ６６は、ＨＴ（図２７のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図２７のＣ）、及びＴＭＤ８（図２７のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図28】ＮＦ−ＫＢ経路阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２８のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＩＫＫ阻害剤ＶＩＩとＪＮＪ−２０は、ＴＭＤ８（図２８のＢ）、ＯＣＩ−Ｌｙ１（図２８のＣ）、及びＳＵ−ＤＨＬ−８（図２８のＤ）の細胞株において試験された。ＩＫＫ阻害剤ＶＩＩは、活性の強力な相乗効果と優れた幅を示す。ＪＮＪ−２０はＳＵ−ＤＨＬ−８細胞株において相乗作用する。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図29】ＰＫＣ撹乱因子と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図２９のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。エンザスタウリンとＧＦ１０９２０３Ｘは、ＯＣＩ−Ｌｙ１８（図２９のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図２９のＣ）、及びＴＭＤ８（図２９のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図30】ＪＡＫ阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３０のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＴＧ−１０１３４８は、ＨＢＬ−１（図３０のＢ−図３０のＣ）、ＯＣＩ−Ｌｙ１（図３０のＤ−図３０のＥ）、及びＴＭＤ８（図３０のＦ−図３０のＧ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図31】サイクリン依存性キナーゼ４及び６（Ｃｄｋ４／６）の阻害剤ＪＮＪ−０８と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３１のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＪＮＪ−０８（Ｃｄｋ４／６阻害剤）は、ＨＢＬ−１（図３１のＢ−図３１のＣ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図３１のＤ−図３１のＥ）、及びＴＭＤ８（図３１のＦ−図３１のＧ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図32】ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３２のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＡＢＴ−７３７とＨＡ１４−１は、ＨＢＬ−１（図３２のＢ）、ＯＣＩ−Ｌｙ１０（図３２のＣ）、及びＴＭＤ８（図３２のＤ）の細胞株において試験された。ＡＢＴ−７３７は、活性の強力な相乗効果と優れた幅を示す。ＨＡ１４−１は選択された細胞株における適度の相乗効果を示す。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図33】ＰＬＫ１阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３３のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＢＩ２５３６とＧＳＫ４６１３６４は、ＤＯＨＨ−２（図３３のＢ）、ＨＢＬ−２（図３３のＣ）、及びＴＭＤ８（図３３のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図34】ＧＬＳ阻害剤ＪＮＪ−１６とアトルバスタチン（ａｔｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３４のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＧＬＳ阻害剤ＪＮＪ−１６とアトルバスタチンは、ＯＣＩ−Ｌｙ１（図３４のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図３４のＣ）、及びＴＭＤ８（図３４のＤ）の細胞株において試験された。ＧＬＳ阻害剤ＪＮＪ−１６は、活性の強力な相乗効果と優れた幅を示す。アトルバスタチンはＪＮＪ−０２と共に相乗作用を示す。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図35】ＤＮＡメチルトランスフェラーゼと組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３５のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。アザシチジンは、ＴＭＤ８（図３５のＢ−図３５のＣ）、ＨＢＬ−１（図３５のＤ−図３５のＥ）、及びＯＣＩ−Ｌｙ１８（図３５のＦ−図３５のＧ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図36】Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３６のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ソラフェニブとＰＬＸ−４０３２は、ＯＣＩ−Ｌｙ１（図３６のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−８（図３６のＣ）、及びＳＵ−ＤＨＬ−６（図３６のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図37】ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３７のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＪＮＪ−１８とシロリムスは、ＴＭＤ８（図３７のＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（図３７のＣ）、及びＯＣＩ−Ｌｙ１０（図３７のＤ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図38】チロシンキナーゼ受容体阻害剤と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３８のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＡＺＤ０５３０、ダサチニブ、及びニロチニブは、ＴＭＤ８（図３８のＢ）とＯＣＩ−Ｌｙ１（図３８のＣ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【図39】ＦＧＦＲ１チロシンキナーゼ阻害剤ＪＮＪ−１３と組み合わせたＪＮＪ−０２の相乗効果を例証する。図３９のＡは相乗効果のスコアのヒートマップを示す。ＪＮＪ−１３は、ＴＭＤ８（図３９のＢ−図３９のＣ）、ＤＯＨＨ−２（図３９のＤ−図３９のＥ）、及びＯＣＩ−Ｌｙ１（図３９のＦ−図３９のＧ）の細胞株において試験された。ＪＮＪ−０２はイブルチニブである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

イブルチニブなどの小分子Ｂｔｋ阻害剤は、造血リネージ（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ ｌｉｎｅａｇｅ）の多くの細胞型により影響を受けるか、又はそれに影響を及ぼす、様々な疾患（例えば、自己免疫疾患、異種免疫疾病又は疾患、炎症性疾患、癌（例えばＢ細胞増殖性障害）、及び血栓塞栓症の障害）のリスクを減少させること、又はそれらを処置することに役立つ。

【0013】

＜特定の専門用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的なものだけであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意されたい。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。

【0014】

本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成的な目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明らかに組み込まれる。

【0015】

本明細書に使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的で有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。

【0016】

「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物又はヒトの全身循環に送達される、投与されるイブルチニブのパーセンテージを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）ものとして通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で得られる場合の、イブルチニブが全身循環に吸収される程度を指す。

【0017】

「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、イブルチニブの濃度を指す。代謝及び／又は他の治療剤との可能な相互作用に関する変異性のため、イブルチニブの血漿濃度は、被験体間で著しく変わり得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、イブルチニブの血液又は血漿濃度は、被験体ごとに変わり得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血漿濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに変わり得る。この変異性のため、イブルチニブの「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わり得る。

【0018】

用語「共同投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に対する、選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。

【0019】

用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個体において適切で「有効な量」は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じることなく、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」又は「治療上有効な量」は、イブルチニブの代謝における変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、及び主治医の判断により、被験体ごとに変わり得ることが理解される。ほんの一例として、治療上有効な量は、限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な試験によって、決定され得る。

【0020】

用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、又は疾病の処置を行なっている間、治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、又は疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。

【0021】

用語「被験体」、「患者」、及び「個体」は、互換的に使用される。本明細書で使用されるように、それらは動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。この用語は、医療専門家の監督（連続的でも断続的であっても）を要求しない。

【0022】

用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。用語「処置する」、「処置している」、又は「処置」は、予防的及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書で使用されるように、ＩＣ_５０は、最大の反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害などの、最大の反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。

【0024】

本明細書で使用されるように、ＥＣ_５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は強められる、特定の反応の最大５０％発現で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度、又は量を指す。

【0025】

＜イブルチニブを含むＢｔｋ阻害剤化合物、及びその薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するＢｔｋ及びキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、（例えば、ミカエル反応を介して）Ｂｔｋのシステイン４８１との共有結合を形成することができる。

【0026】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。

【0027】

【化1】

【0028】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、又はＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）である。

【0029】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；又はＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）である。

【0030】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の式である：

【0031】

【化2】

【0032】

【化3】

【0033】

【化4】

【0034】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤はイブルチニブである。「イブルチニブ」又は「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」或いは「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」又は「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」又は「イブルチニブ」、或いは他の任意の適切な名称は、以下の構造

【0035】

【化5】

を持つ化合物を指す。

【0036】

ＰＣＩ−４５２２７、イブルチニブの代謝物質は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オンを指す。

【0037】

種々様々な薬学的に許容可能な塩は、イブルチニブから形成され、次のものを含む：イブルチニブを有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含む）と反応させることによって形成され、且つ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、酸付加塩；イブルチニブを無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む）と反応させることによって形成される、酸付加塩。

【0038】

イブルチニブに関連して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、イブルチニブの塩を指し、それは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性をほとんど抑止しない。

【0039】

薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒和物の化学量論又は非化学量論の何れかの量を含み、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど）による、生成物の形成又は分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ） （ＩＣＨ） 、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ， Ｑ３Ｃ（Ｒ３）， （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセス中で好都合に調製又は形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物は無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在する。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在し、且つ無水である。

【0040】

また他の実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、及びナノ微粒子形態を含む様々な形態で調製される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質であり、且つ無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶であり、且つ無水である。

【0041】

幾つかの実施形態において、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。

【0042】

＜第２の抗癌剤との組み合わせ＞
本明細書には、特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害化合物と第２の抗癌剤を含む医薬の組み合わせが開示され、該組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。

【0043】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する第２の抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する第２の抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する第２の抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する第２の抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。

【0044】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。

【0045】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されるＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲ４０６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する第２の抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。

【0046】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１３である。

【0047】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−２０である。

【0048】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、同時に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は連続して共同投与される。

【0049】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、別個の剤形で共同投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、組み合わせた剤形で共同投与される。

【0050】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。

【0051】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍にまで、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２５倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２０倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２１倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２２倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２３倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２４倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２５倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２６倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２７倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２８倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２９倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３０倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３１倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３２倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３３倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３４倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３５倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３６倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３７倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３８倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３９倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約４０倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。

【0052】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２０倍乃至約３５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２０倍乃至約３０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２０倍乃至約２５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約６倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約７倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約８倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約９倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１１倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１２倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１３倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１６倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１７倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１８倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約１９倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２１倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２２倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２３倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２６倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２７倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２８倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約２９倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３１倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３２倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３３倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、約３５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。

【0053】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤の共同投与は、第２の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。

【0054】

幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約１０ｍｇ乃至約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約１０ｍｇ未満である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約１４０ｍｇより多い。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約４０ｍｇ乃至約７０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第２の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約４０ｍｇである。

【0055】

第２の抗癌剤の任意の適切な毎日の用量は、本明細書に開示された組成物、剤形、及び方法と共に使用することを考慮される。第２の抗癌剤の毎日の用量は、複数の因子に依存し、その決定は、当業者の理解の範囲内にある。例えば、第２の抗癌剤の毎日の用量は、第２の抗癌剤の強度に依存する。弱い第２の抗癌剤は、中程度の第２の抗癌剤よりも多くの毎日の用量を必要し、中程度の第２の抗癌剤は、強い第２の抗癌剤よりも多くの毎日の用量を必要とする。

【0056】

＜典型的な第２の抗癌剤＞
幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する第２の抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する第２の抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する第２の抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する第２の抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。

【0057】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。

【0058】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されるＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲ４０６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する第２の抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。

【0059】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１３である。

【0060】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−２０である。

【0061】

任意の適切な第２の抗癌剤は、本明細書に開示された組成物、剤形、及び方法の用途に関して考慮される。第２の抗癌剤の選択は、複数の因子に依存し、且つ、第２の抗癌剤の選択は、当業者の理解の範囲内にある。例えば、考慮される因子は、イブルチニブの毎日の用量の所望の減少、第２の抗癌剤の任意の付加的な薬理相互作用、及び、第２の抗癌剤が得られ得る長さを含む。特定の例において、第２の抗癌剤は、例えば慢性的に長期間係る場合がある、第２の抗癌剤である。

【0062】

本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを共同投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、イブルチニブのＣｍａｘは、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍、又は約２５倍乃至約３５倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍、又は約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。

【0063】

本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブのＡＵＣを増加させる方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍、又は約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブのＣｍａｘは、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍、又は約２５倍乃至約３５倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。

【0064】

＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は腫瘍を含む。幾つかの実施形態において、腫瘍は、肉腫、癌腫、神経線維腫（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｍａ）、又はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、リンパ腫は、拡大したリンパ節又は節外性リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は、脳、乳房、膀胱、骨、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、或いは、近位又は末梢胆管の癌腫を患う。幾つかの実施形態において、被験体は血液癌を患う。幾つかの実施形態において、癌はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は非ホジキンリンパ腫を患う。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体はＴ細胞悪性腫瘍を患う。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、血液脾臓（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は処置に関連したＴ細胞リンパ腫である。

【0065】

幾つかの実施形態において、被験体は、膀胱、脳、乳房、膀胱、骨、頚部、結腸、食道、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、近位又は末梢胆管、前立腺、皮膚、胃、甲状腺、或いは子宮の癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は転移癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は癌を患い、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺腫、副腎癌、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、癌腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上の（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ）原始神経上皮腫瘍、視覚路又は視床下部膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルチノーマ、中枢神経系リンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、脳室上衣細胞腫、扁平上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外の胚細胞腫瘍、性腺外の胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌／眼球内黒色腫、眼癌／網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胆石腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、巨細胞腫、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、毛様細胞腫瘍、頭頚部癌、心臓癌、肝細胞性／肝臓癌、ホジキンリンパ腫、過形成症、過形成性角膜神経腫瘍、インサイツカルチノーマ、下咽頭癌、腸管神経節腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎臓／腎細胞癌、喉頭癌、平滑筋腫腫瘍、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性カルチノイド、骨の悪性線維性組織球症、悪性高カルシウム血症、黒色腫、マルファン症候群様体質腫瘍、髄様癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性皮膚癌、転移性鱗状頚部癌、口腔癌、粘膜神経腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、頚部癌、神経組織癌、神経芽腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮性腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、膵癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、松果体芽腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞腫瘍、細網細胞肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セミノーマ、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、鱗状頸部癌、胃癌、テント上の原始神経上皮腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、甲状腺癌、局所皮膚病変、栄養膜腫瘍、尿道癌、子宮／子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、又はウィルム腫瘍である。

【0066】

幾つかの実施形態において、被験体は固形腫瘍を患う。幾つかの実施形態において、被験体は、肉腫、癌腫、神経線維腫、又はリンパ腫を患う。幾つかの実施形態において、被験体は大腸癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は肺癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は卵嚢癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は膵臓癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は近位又は末梢胆管カルチノーマを患う。幾つかの実施形態において、被験体は乳癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体はＨＥＲ２−陽性乳癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体はＨＥＲ２−陰性乳癌を患う。

【0067】

幾つかの実施形態において、癌は血液癌である。幾つかの実施形態において、癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。幾つかの実施形態において、癌は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌はホジキンリンパ腫である。

【0068】

幾つかの実施形態において、癌はＴ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は処置に関連したＴ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は多発性骨髄腫を患う。

【0069】

幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性癌を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は膀胱癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は大腸癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は肺癌である。幾つかの実施形態にて、再発性又は難治性癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態にて、再発性又は難治性癌は近位又は末梢胆管カルチノーマである。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は乳癌である。

【0070】

幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性血液癌を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワンデルシュトローム・マクログロブリン血症、脾臓の辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はＴ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、血液脾臓（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は処置に関連したＴ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性の多発性骨髄腫を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌の回帰は止まる。

【0071】

＜Ｂ細胞増殖性障害＞
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性傷害である。

【0072】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．治療上有効な量のイブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記第２の抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する第２の抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する第２の抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する第２の抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する第２の抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。

【0073】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．治療上有効な量のイブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記第２の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。

【0074】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．イブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲ４０６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する第２の抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。

【0075】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．治療上有効な量のイブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第２の抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１３である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。

【0076】

本明細書には、幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、ａ．治療上有効な量のイブルチニブ；及びｂ．第２の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ０５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択されるものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−２０である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性（又は脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害はＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）」ＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは「胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）」ＤＬＢＣＬである。

【0077】

幾つかの実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクのＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌は、急性又は慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ性白血病である。幾つかの実施形態において、癌は、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、再発性又は難治性濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性ＣＬＬ；再発性又は難治性ＳＬＬ；再発性又は難治性の多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、癌は、高リスクのＣＬＬ又は高リスクのＳＬＬである。

【0078】

幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇと約７０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブのＣｍａｘは、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍、又は約２５倍乃至約３５倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍、又は約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。

【0079】

Ｂ細胞リンパ増殖障害（ＢＣＰＤ）は、血液の腫瘍であり、とりわけ、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病を包含する。ＢＣＰＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合などにおいて）、又は骨髄（白血病と髄腫の場合などにおいて）の何れかに生じ得、それらはすべて、リンパ細胞又は白血球の未制御成長と関連する。ＢＣＰＤ（例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））の多くのサブタイプが存在する。ＢＣＰＤの疾患経過及び処置は、ＢＣＰＤのサブタイプに依存する；しかし、各サブタイプ内でさえ、臨床症状、形態学的外観、及び治療に対する反応は、種々雑多である。

【0080】

悪性リンパ腫は、リンパ組織内に優勢的に存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方の型のリンパ腫は、網内皮系の組織に侵入する。しかし、それらは、起源の新生細胞、疾患の部位、全身病徴の存在、及び処置に対する反応において、異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ” Ｃｈａｐｔｅｒ １３４， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｂ．Ｃ． Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｏｎｔａｒｉｏ， ２００３の承認された刊行物））。

【0081】

＜非ホジキンリンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0082】

本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0083】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、或いは再発性又は難治性濾胞性リンパ腫である。

【0084】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、或いは再発性又は難治性濾胞性リンパ腫である。

【0085】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、優勢的にＢ細胞起源である悪性腫瘍の多様な群である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、又は扁桃腺などのリンパ系に関連した任意の器官において進行し得、任意の年齢で生じ得る。ＮＨＬは大抵、拡大したリンパ節、熱、及び体重減少によって特徴づけられる。ＮＨＬは、Ｂ細胞又はＴ細胞のＮＨＬとして分類される。骨髄又は幹細胞の移植後のリンパ増殖性障害に関係するリンパ腫は、通常はＢ細胞ＮＨＬである。ワーキング・フォーミュレーション分類体系において、ＮＨＬは、それらの自然歴によって、低度、中度、及び高度のカテゴリに分けられてきた（“Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，” Ｃａｎｃｅｒ ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を参照）。低度のリンパ腫は無痛性であり、５〜１０年の生存期間中央値を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ （１９８４） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は、大多数の緩慢性リンパ腫の緩解を誘発することができるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は結局元の状態に戻り、更なる治療を必要とする。中度及び高度のリンパ腫は、より活動的な腫瘍であるが、それらは、化学療法による治療のための、より大きな機会を有する。しかし、かなりの割合のこれらの患者は、元の状態に戻り、更なる処置を必要とする。

【0086】

Ｂ細胞ＮＨＬの制限のない一覧は、バーキットリンパ腫（例えば、風土病性のバーキットリンパ腫及び散在性バーキットリンパ腫）、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性小細胞型及び大細胞型リンパ腫（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｉｘｅｄ Ｓｍａｌｌ ａｎｄ Ｌａｒｇｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｏｍａ）、びまん性小正円形細胞、小リンパ球性リンパ腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小正円形細胞（グレード１）、濾胞性混合小正円形細胞及び大正円形細胞（グレード２）、濾胞の大型細胞（グレード３）、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔洞大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、及び中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫を含む。更なる非ホジキンリンパ腫が、本発明の範囲内で考慮され、当業者に明白である。

【0087】

＜ＤＬＢＣＬ＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0088】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0089】

本明細書で使用されるように、用語「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」は、びまん性増殖パターン及び高度−中度の増殖指数を備えた胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、全てのリンパ腫の約３０％を表わし、胚中心細胞性、免疫芽細胞性、Ｔ細胞／組織球が豊富な、未分化及び形質芽球性の亜型を含む、様々な形態的変異と共に存在し得る。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なる亜型が存在することを示してきた。これらの亜型は、異なる外観（予後）及び処置に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬは、任意の年齢集団に影響を及ぼし得るが、大抵は、高齢者（平均年齢は６０歳代中頃である）において生じる。

【0090】

本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞様亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣの亜型は、血漿分化中に阻止される、ポスト胚中心（ｐｏｓｔ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ）Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣ亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、約３０％の合計のＤＬＢＣＬ診断を占める。ＤＬＢＣＬ分子の亜型のあまり治療可能でないもの、及びＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者などは典型的に、他の型のＤＬＣＢＬを持つ個体と比較して、著しく減少した生存率を表示すると、考慮される。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座、及び、形質細胞分化に必要な転写抑制因子をコード化するＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する変異に、最も共通して関連付けられる。

【0091】

ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病因において特に関連するシグナル経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ−κＢファミリーは、５員（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ、及びＲｅｌＢ）を含み、それは、ホモダイマー又はヘテロダイマーを形成し、且つ、様々な増殖、アポトーシス、炎症性及び免疫応答を媒介する転写因子として機能し、且つ、標準のＢ細胞進行及び生存に重大である。ＮＦ−κＢは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。そのため、多くの異なる型のヒト腫瘍は、誤調節されたＮＦ−κＢを有し：即ち、ＮＦ−κＢは本質的に活性である。活性なＮＦ−κＢは、細胞を増殖させ続け、アポトーシスを介して死滅させる疾病から細胞を保護する遺伝子の発現を活性化する（ｔｕｒｎｓ ｏｎ）。

【0092】

ＮＦ−ｋＢに対するＡＢＣ ＤＬＢＣＬの依存性は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）で構成されたＩｋＢキナーゼの上流にあるシグナル経路に依存する。ＣＢＭ経路による干渉は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ−ｋＢシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘発する。ＮＦ−ｋＢ経路の恒常的活性の基礎の分子は、現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムへの幾つかの体細胞変異が、この経路を明白に呼び出す。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞変異により、このシグナル伝達骨格タンパク質は、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０とのタンパク質間相互作用から自発的に核を形成できるようになり、ＩＫＫ活性及びＮＦ−ｋＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１によるＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−ｋＢの活性化に結び付けられ、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質の尾部の中の変異に関係している。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における、腫瘍形成性活性化変異は、ＮＦ−ｋＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を持続する際にＢ細胞受容体シグナル伝達との相乗作用を示す。加えて、ＮＦ−ｋＢ経路の負のレギュレーター（Ａ２０）における不活性化変異が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおいてほぼ排他的に生じる。

【0093】

実際は、ＮＦ−κＢシグナル経路の複合成分に影響する遺伝的改変は、これらの病変が構成性のＮＦ−κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫増殖に寄与する、５０％より多くのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者において、近年同定されてきた。これらは、ＣＡＲＤ１１（その場合、〜１０％）、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０と共にＢＣＲシグナロソームを形成する、リンパ球に特異的な細胞質のスキャフォールドタンパク質の変異を含み、それは、抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流の媒介物質までシグナルを中継する。症例のより大きな画分（Ａｎ ｅｖｅｎ ｌａｒｇｅｒ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｅｓ）（〜３０％）は、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を不活性化する、２対立遺伝子の遺伝子病変を運ぶ。更に、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高度の発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観察された。例えば、Ｕ． Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， （２００８）， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２−２３； Ｒ．Ｅ． Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， （２００１）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１−１８７４； Ｇ． Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．， （２００８）， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６−１６７９； Ｍ． Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．， （２００９）， Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２−７２１； 及びＬ． Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．， （２００９）， Ｃｅｌｌ １３９：５７３−５８６）を参照。

【0094】

ＯＣＩ−Ｌｙ１０などの、ＡＢＣ亜型のＤＬＢＣＬ細胞は、慢性的な活性のＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載される不可逆性Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の増殖を、強力且つ不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続暴露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０ １時間のパルス＝５０ｎＭ）。加えて、カスパーゼ（ｃａｐｓａｓｅ）活性化、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖフローサイトメトリー、及びサブＧ０の画分の増加によって示されるようなアポトーシスの誘発が、ＯＣＩＬｙ１０で観察される。感受性且つ抵抗性の細胞は、同様のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、蛍光的に標識化した親和性プローブを使用して示されるように、両方において阻害剤によって完全に占められる。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤によって従属的に阻害された用量である、ＮＦ−ｋＢへの慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有すると示される。本明細書で検討される、細胞株におけるＢｔｋ阻害剤の活性はまた、ＢＣＲ刺激の有無にかかわらず、シグナル伝達特性（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌特性、及びｍＲＮＡ発現特性を比較することにより特徴づけられ、且つ、Ｂｔｋ阻害剤処置に最も敏感な患者集団を同定する臨床的バイオマーカーに通じる、これらの特性における有意な違いが観察される。米国特許第７，７１１，４９２号、及び、Ｓｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ４６３， Ｊａｎ． ７， ２０１０， ｐｐ． ８８−９２を参照し、その内容はその全体を参照することにより組み込まれる。

【0095】

＜濾胞性リンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0096】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0097】

本明細書で使用されるように、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫細胞が小結節又は濾胞にクラスター化される、様々な型の非ホジキンリンパ腫の何れかを指す。細胞は、リンパ節において環状又は節状のパターンで増殖する傾向があるので、用語「濾胞性」が使用される。このリンパ腫を患う人々の平均年齢は約６０歳である。

【0098】

＜ＣＬＬ／ＳＬＬ＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0099】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0100】

慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に同じ疾患として考えられ、発症は僅かに異なる。癌細胞が集まる場所が、ＣＬＬ又はＳＬＬと呼ばれるかどうかを決定する。癌細胞がリンパ節（リンパ系（主として身体で見出される小さな血管の系）のアオイマメ形状の構造）において主に見出されると、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全てのリンパ腫の約５％乃至１０％を占める。ほとんどの癌細胞が血流と骨髄にある場合、それはＣＬＬと呼ばれる。

【0101】

ＣＬＬとＳＬＬの両方は増殖の遅い疾患であるが、更に一般的なＣＬＬは、増殖が遅い傾向がある。ＣＬＬとＳＬＬは、同じ方法で処置される。それらは通常、標準処置により治癒可能であるとは考えられないが、疾患の段階及び増殖速度に依存して、ほとんどの患者は１０年より長く生きている。時に経時的に、これらの増殖の遅いリンパ腫は、より活動的な型のリンパ腫に変形し得る。

【0102】

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的な型の白血病である。アメリカ合衆国の１００，７６０人が、ＣＬＬを患い生活しているか、又はＣＬＬから緩解状態にあると、推測される。新しくＣＬＬと診断されたほとんどの人々（＞７５％）は、５０歳以上である。現在、ＣＬＬ処置は、徹底的な治療ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線治療、生物学的治療、又は骨髄移植によって処置される。症状は時に、外科的に（拡張した脾腫の脾摘除術）、又は放射線治療（膨張したリンパ節を「減量させる」）によって処置される。ＣＬＬは、ほとんどの場合ゆっくりと進行するが、一般的に不治であると考慮される。特定のＣＬＬは高リスクとして分類される。本明細書で使用されるように、「高リスクのＣＬＬ」は、以下の少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する。１）１７ｐ１３−；２）１１ｑ２２−；３）ＺＡＰ−７０＋及び／又はＣＤ３８＋と共に未変異のＩｇＶＨ；又は、４）トリソミー１２。

【0103】

患者の臨床症状又は血算が、患者のクオリティオブライフに影響し得る時点にまで疾患が進行したことを示す場合、ＣＬＬ処置が典型的に施される。

【0104】

小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述のＣＬＬに非常に類似し、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬにおいて、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響する。しかし、ＣＬＬにおいて、異常細胞は主として血液と骨髄に影響する。脾臓は、両方の疾病において影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫のすべての場合の２５において、約１を占める。それは、青年期から老年までのいかなる時点で生じ得るが、５０歳未満では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と考慮される。これは、疾患が非常にゆっくりと進行し、患者が診断後何年も生存する傾向があることを意味する。しかし、ほとんどの患者は、進行疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法剤に十分に反応するが、それは一般的に不治であると考慮される。癌の中には、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるものも存在するが、ＳＬＬを原因とする症例及び死は、男性と女性の間で平等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。

【0105】

ＳＬＬは緩慢性であるが、永続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは、疾患緩解の期間で、放射線治療及び／又は化学療法に対する高い反応率を持つものである。これは、不可避の再発によって数か月又は数年後に追従する。再処置は再び反応に通じるが、再び疾患は元の状態に戻る。これは、ＳＬＬの短期の予後がかなり優れているが、経時的に、多くの患者が再発性疾患の致死的な合併症を進行させることを意味する。ＣＬＬ及びＳＬＬと典型的に診断された個体の年齢を考慮すると、患者のクオリティオブライフを妨げない、最小限の副作用を持つ、疾患の単純且つ効果的な処置についての、当該技術分野における必要性が存在する。本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を満たす。

【0106】

＜外套細胞リンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の外套細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0107】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の外套細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0108】

本明細書で使用されるように、用語「外套細胞リンパ腫」は、標準の胚中心濾胞を囲む外套帯内の、ＣＤ５の陽性の抗原未処理の前胚中心Ｂ細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｎａｉｖｅ ｐｒｅｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ−ｃｅｌｌ）により、Ｂ細胞リンパ腫の亜型を指す。ＭＣＬ細胞は一般的に、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座により、サイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的に、転座はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）である。リンパ腫のわずか約５％がこの型である。細胞は、小型乃至中型の大きさである。人が最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は、６０歳代初期である。リンパ腫は、診断されると通常は広範囲であり、リンパ節、骨髄、及び、非常に頻繁には脾臓に関係する。外套細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫でないが、処置するのが難しい。

【0109】

＜辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0110】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0111】

本明細書で使用されるように、用語「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」は、辺縁帯（濾胞の外套帯の外側においてまだら状の領域）にリンパ組織を含む、関連するＢ細胞新生物の群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％乃至１０％を占める。これらリンパ腫における細胞は、顕微鏡下では小さく見える。節外性周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、及び脾臓周辺帯リンパ腫を含む、３つの主な型の辺縁帯リンパ腫が存在する。

【0112】

＜ＭＡＬＴ＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＭＡＬＴを処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0113】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＭＡＬＴを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0114】

本明細書に使用されるように、用語「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」は、辺縁帯リンパ腫の結節外の発現を指す。大半のＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、少数は、中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として初めに明白であるか、又は低悪性度形態から発達するかの何れかである。ＭＡＬＴリンパ腫の大半が胃に生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクターピロリ感染に関連する。様々な細胞遺伝学的異常が識別され、最も一般的なものはトリソミー３又はｔ（１１；１８）である。これら他のＭＡＬＴリンパ腫の多くはまた、細菌又はウィルスによる感染に関連付けられてきた。ＭＡＬＴリンパ腫を患う患者の平均年齢は約６０歳である。

【0115】

＜結節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の結節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0116】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の結節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0117】

用語「結節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫」は、大半がリンパ節において見出される、無痛性のＢ細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全ての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。それは、年配の患者において最も共通して診断され、男性よりも女性が影響されやすい。突然変異がＢ細胞の辺縁帯で生じるため、疾患は、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその制限のため、この疾患は結節性としても分類される。

【0118】

＜脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0119】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0120】

用語「脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫」は、世界保健機構の分類に組み込まれる、特異的な低悪性度の小Ｂ細胞リンパ腫を指す。特徴は、絨毛状の形態、様々な臓器が関与する洞様毛細血管内のパターン、特に骨髄、及び相対的な無痛期間を備える、脾腫の中程度のリンパ球増多症である。芽細胞の形態及び攻撃的行動が増加する腫瘍発達は、少数の患者において観察される。分子及び細胞遺伝学的研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如により、種々雑多な結果を示した。

【0121】

＜バーキットリンパ腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0122】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0123】

用語「バーキットリンパ腫」は、子供に共通して影響する、一種の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を指す。それは、リンパ節以外の本体部分から頻繁に始まり且つそれに関係する、非常に活動的な型のＢ細胞リンパ腫である。速く増殖する性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は大抵、現代の集中治療で治療可能である。バーキットリンパ腫の２つの広範囲の型（散在性及び風土病性の変種）が存在する。

【0124】

風土病性のバーキットリンパ腫：該疾患は、成人よりもはるかに子供に関係するものであり、９５％の症例において、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染に関係する。それは主に、赤道アフリカで生じ、そこでは、全ての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。それは特徴的に、顎骨に関係する高い可能性、即ち、散在性のバーキットにおいて稀であるかなり示差的な特徴を有する。それはまた共通して腹部に関係する。

【0125】

散在性のバーキットリンパ腫：ヨーロッパと南北アメリカを含む、世界の残りに影響するバーキットリンパ腫の型は、散在性の型である。ここでも、それは主として子供の疾患である。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染の直接証拠は５人の患者のうちの１人に存在するが、ＥＢＶ間のつながりは、風土病性の変種ほど強くない。リンパ節の関与以上に、子供の９０％以上で顕著に影響を受けるのは腹部である。骨髄の関与は、散在性の変種におけるよりも一般的である。

【0126】

＜ワルデンシュトローム・マクログロブリン血症＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトローム・マクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0127】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトローム・マクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0128】

リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる、用語「ワルデンシュトローム・マクログロブリン血症」は、リンパ球と呼ばれる白血球の亜型に関する癌である。それは、末端に分化されたＢリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。それはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞を特徴とする。ＩｇＭ抗体は、大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは、多くの臓器への血流の減少に通じ得、それは、視覚に関する問題（目の後部の血管における血行不良のため）、及び脳内の貧しい血流によって引き起こされる神経学的問題（頭痛、めまい、及び錯乱など）を引き起こし得る。他の症状は、疲れや弱りの間隔、及び容易に出血する傾向性を含み得る。根本的な病因論は完全には理解されないが、多くの危険因子が識別され、染色体６上の位置６ｐ２１．３を含む。肝炎、ヒト免疫不全ウィルス、及びリケッチア症に関連した、自己抗体及び特に高い危険性を備えた自己免疫疾患の個人歴を持つ人々において進行するＷＭの、２〜３倍の危険性の増加が存在する。

【0129】

＜多発性骨髄腫＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0130】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0131】

ＭＭ、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、又はカーレル病（Ｏｔｔｏ Ｋａｈｌｅｒの後）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一種である、形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生の原因である免疫系の、重要な部分である。それらは骨髄中で産生され、リンパ系を通って輸送される。

【0132】

＜白血病＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0133】

更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第２の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。

【0134】

白血病は、血液細胞、通常は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ （ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ））の異常な増加を特徴とする、血液又は骨髄の癌である。白血病は、疾患の範囲をカバーする広義語である。第一分裂はその急性と慢性の形態の間にある：（ｉ）急性白血病は、未熟な血液細胞の急速な増加を特徴とする。この密集により、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。緊急処置は、悪性細胞の急速進行及び蓄積により、急性白血病に必要とされ、それはその後、血流に波及し、身体の他の臓器に拡散する。白血病の急性の形態は、子供の白血病の最も一般的な形態である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、未だに異常な白血球の、過度の蓄積によって区別される。典型的には進行するのに数か月又は数年を要するので、細胞は、正常細胞よりもはるかに速い速度で産生され、血液中の多くの異常な白血球を結果として生じる。慢性白血病は大抵、年配の人々に生じるが、理論上は任意の年齢集団において生じ得る。加えて、該疾患は、どの血液細胞の種類が影響を受けるかに従い、細分される。これは、リンパ芽球又はリンパ性白血病、及び骨髄性又は骨肉腫性白血病へと、分類される：（ｉ）リンパ芽球又はリンパ性白血病、癌の変化は、感染を退ける免疫系細胞である、リンパ球を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる；（ｉｉ）骨髄性又は骨肉腫性白血病、癌の変化は、赤血球、白血球の幾つかの他の型、及び血小板を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる。

【0135】

これらの主な分類内に、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含むがこれらに限定されない、様々な細かい分類（ｓｕｂｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）がある。

【0136】

前述の疾病の各々に関する症状、診断試験、及び予診検査は、既知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” １６ｔｈ ｅｄ．， ２００４， Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， Ｉｎｃ． Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）、及びｔｈｅ “Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ” （ＲＥＡＬ） ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを参照（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより管理されるウェブサイトを参照）。

【0137】

多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかの処置のための、イブルチニブなどの不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物の一連の有効な量を確立するのに役立つ。

【0138】

前述の疾患の何れか１つのためのイブルチニブの治療効果は、処置の経過中に最適化され得る。例えば、処置されている被験体は、イブルチニブの投与量の投与により達成された、インビボのＢｔｋ活性の阻害に対する疾患の症状又は病因の軽減を相関するために、診断の評価を受け得る。当該技術分野で既知の細胞のアッセイは、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の存在下、又は存在しない状態で、Ｂｔｋのインビボの活性を決定するために使用され得る。例えば、活性化Ｂｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ−Ｙ２２３又はＰ Ｙ５５１陽性細胞の、ホスホ特異性の免疫細胞科学的染色は、細胞の個体群におけるＢｔｋの活性化を検知する、又は数量化する（例えば、染色した細胞ｖｓ未染色の細胞のＦＡＣＳ分析による）ために使用され得る。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， ＵＳＡ ９６：２２２１−２２２６を参照。故に、被験体に投与される、Ｂｔｋ阻害剤化合物の量は、被験体疾患状態を処置するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するため必要とされるように、増加又は減少され得る。

【0139】

イブルチニブは、不可逆的にＢｔｋを阻害し、且つ、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患（限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含む）に苦しむ哺乳動物を処置するために使用され得る。イブルチニブは、有効性が、本明細書に記載される種々様々な疾患及び疾病であることを示した。

【0140】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤及び第２の抗癌剤は、前述の疾病（例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害）の何れかを処置するための薬の製造に使用される。

【0141】

幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び第２の抗癌剤は、前述の疾病（例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害）の何れかを処置するための薬の製造に使用される。

【0142】

＜付加的な併用療法＞
特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤を投与することが、適切である。特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、イブルチニブと第２の抗癌剤を投与することが、適切である。付加的な治療剤は、処置されている疾病に対するそれらの特定の有用性のために選択される。一般的に、付加的な治療剤は、同じ医薬組成物において、同時に又は同じ経路を介して、及びイブルチニブ及び／又は第２の抗癌剤において投与される必要はない。１つの実施形態において、初期の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態、及び投与の回数が更に変更される。

【0143】

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、疾患の性質、患者の疾病、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は連続して、投与される。特定の実施形態において、処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、及び投与の繰り返し回数の決定は、処置されている疾患の評価及び患者の状態の評価に基づく。

【0144】

付加的な治療剤の用量は、付加的な治療剤、処置される疾患又は疾病などに依存して異なる。

【0145】

＜医薬組成物／製剤＞
本明細書には、特定の実施形態において、（ａ）Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤を含む医薬組成物が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、（ａ）イブルチニブと第２の抗癌剤、及び（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。

【0146】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する第２の抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する第２の抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する第２の抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する第２の抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。

【0147】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。

【0148】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されるＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲ４０６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する第２の抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。

【0149】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１３である。

【0150】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−２０である。

【0151】

幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇと約７０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブは粉砕されるか、又はナノ粒子である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍、又は約２５倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍、又は約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまで、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第２の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。

【0152】

医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、処方され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， １９９９）に見出され得る。

【0153】

医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分を含む、イブルチニブ、第２の抗癌剤、及び／又は付加的な治療剤の混合物を指す。

【0154】

本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物は、処置される疾患、障害、疾病を患うものへと投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量の化合物は、化合物、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、及び他の因子に依存して異なってもよい。

【0155】

用語「組み合わせ」は、本明細書に使用されるように、イブルチニブと第２の抗癌剤（及び、任意の付加的な治療剤）の混合又は結合に起因し、且つ、固定及び非固定の両方の組み合わせを含む、生成物を意味する。用語「固定の組み合わせ」は、イブルチニブと第２の抗癌剤が両方とも単一の実体又は剤形で投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、イブルチニブ及び第２の抗癌剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別個の実体又は剤形として投与されることを意味し、このような投与は患者の体に２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性部分の投与に適応する。

【0156】

本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。

【0157】

＜剤形＞
本明細書には、特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤を含む剤形が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤を含む剤形が開示される。幾つかの実施形態において、剤形は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、剤形は、固形経口投薬形態である。幾つかの実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。幾つかの実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、拡張放出剤形、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、又は混合した即時放出及び制御放出の製剤である。幾つかの実施形態において、剤形は制御放出コーティングを含む。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第１の制御放出コーティングと、第２の抗癌剤の放出を制御する第２の制御放出コーティングを含む。

【0158】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｂｃｌ−２；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；又は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｌ−２を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ−２を阻害する第２の抗癌剤は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ２を阻害する。幾つかの実施形態において、ＪＡＫ２を阻害する第２の抗癌剤はＴＧ−１０１３４８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、ＡＬＫを阻害する第２の抗癌剤はＮＶＰ−ＴＡＥ６８４である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＨｓｐ９０を阻害する。幾つかの実施形態において、Ｈｓｐ９０を阻害する第２の抗癌剤は１７−ＤＭＡＧである。

【0159】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、ＤＮＡ傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はＰＫＣ撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ傷害剤である。幾つかの実施形態において、ＤＮＡ傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣ撹乱因子である。幾つかの実施形態において、ＰＫＣ撹乱因子は、エンザスタウリン及びＧＦ１０９２０３Ｘから選択される。

【0160】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されるＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｌｙｎ／Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣβ、及びＩＫＫの中から選択されたＢ細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬｙｎ／Ｆｙｎを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＳｙｋを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲ４０６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＫＣβを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＫＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＩ３Ｋを阻害する。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋを阻害する第２の抗癌剤は、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＡＭＧ３１９、ＣＡＬ−１０１、及びＡ６６から選択される。

【0161】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、２０ｓプロテアソーム、ＩＲＦ−４、ＩＲＡＫ４、ＥＺＨ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＧＬＳ、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）、トポイソメラーゼＩＩ、ＰＬＫ；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路、又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は２０ｓプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＦ−４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＬＥＮである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＩＲＡＫ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＮＤ−２１５８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＥＺＨ２を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、及びＥＰＺ００５６８７から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ４を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＭＤ３１００である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＸＣＲ５に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＧＬＳを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１６である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＫ４／６を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−０８である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＰＬＫを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＢＩ−２５３６及びＧＳＫ４６１３６４から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＲａｓ／ＭＡＰＫ経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ソラフェニブ及びＰＬＸ−４０３２から選択される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−１３である。

【0162】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ５０３、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにＪＮＪ−２０から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＡＺＤ０５０３である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤はＪＮＪ−２０である。

【0163】

幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約５ｍｇ乃至約８４０ｍｇの間である。別の実施形態において、イブルチニブの用量は約１０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇと約７０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇである。他の実施形態において、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇである。別の実施形態において、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇである。また別の実施形態において、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇである。また別の実施形態において、イブルチニブの用量は約７００ｍｇである。また更なる実施形態において、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍乃至約４０倍、又は約２５倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍乃至約３５倍、又は約２０倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約３０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約２０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約１０倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約５倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍乃至約４倍にまでイブルチニブのＡＵＣを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第２の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、剤形は更に、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。

【0164】

本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」、「個体」、及び「患者」は互換的に使用され、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味する。この用語は、医療専門家の監督（連続的又は別のもの（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ））を要求しない。

【0165】

本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、混合した即時放出及び制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に処方される。

【0166】

従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。

【0167】

本明細書に記載される医薬の剤形は、互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの、１以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また別の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用して、フィルムコーティングは、医薬組成物の周囲に提供される。

【0168】

＜投薬及び処置レジメン＞
幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、４０ｍｇ／日までであり、及び１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約４０ｍｇ／日乃至７０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、１日につき投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。

【0169】

幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤と共同投与されるイブルチニブのＡＵＣ０−２４は、約５０と約１００００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬの間である。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤と共同投与されるイブルチニブのＣｍａｘは、約５ｎｇ／ｍＬと約１０００ｎｇ／ｍＬの間である。

【0170】

幾つかの実施形態において、イブルチニブは、１日につき１回、１日につき２回、又は１日につき３回投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは１日につき１回投与される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は、１日につき１回、１日につき２回、又は１日につき３回投与される。幾つかの実施形態において、第２の抗癌剤は１日につき１回投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、１日につき１回、共同投与される（例えば単一の剤形で）。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は維持療法である。

【0171】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、予防処置、治療上の処置、又は維持処置のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、例えば小康状態の患者のための維持療法として投与される。

【0172】

患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得る。代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（休薬期間）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む）であり得る。

【0173】

一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。

【0174】

このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で環境に応じて日常的に決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、１日につき０．０２−５０００ｍｇ、又は１日につき１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）投与される、或いは適切な間隔、例えば１日に２回、３回、４回、或いはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供され得る。

【0175】

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態である。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供され得る。

【0176】

個々の処置レジメンに関する可変性の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などであるが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更され得る。

【0177】

このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として発現され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。

【0178】

幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と第２の抗癌剤は連続して投与される。

【0179】

幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第２の抗癌剤は連続して投与される。

【0180】

＜キット／製造品＞
本明細書に記載される使用の治療方法において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、別個の要素の１つを含む容器の各々などの、１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。１つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。

【0181】

本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬包装材料は、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び、選択された製剤並びに意図された投与と処置の様式に適切な任意の包装材料を含むが、これらに限定されない。

【0182】

例えば、容器は、随意に組成物中に、又は、本明細書に開示されるような第２の抗癌剤と組み合わせた、イブルチニブを含む。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別の解説書、ラベル、或いは説明書を含む。

【0183】

キットは典型的に、内容物を列挙するラベル及び／又は使用説明書、及び、使用説明書を備えた添付文書を含む。１セットの説明書も典型的に含まれる。

【0184】

１つの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器上に取り付けられる。例えば添付文書として、コンテナを同様に保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきであることを示すために用いられる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用のための指示を示す。

【0185】

特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パック又はディスペンサ装置で与えられる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含む。１つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置には、投与の説明書が添付してある。１つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、又は、販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知書が添付され、この通知書は、ヒト又は動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。１つの実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書に記載される化合物を含む組成物はまた、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、且つラベル付けされる。

【実施例】

【0186】

本明細書に開示される方法を実行するための、以下の成分、製剤、プロセス、及び手順は、上記のものに対応する。

【0187】

＜実施例１：ＤＬＢＣＬ細胞におけるＢＴＫ阻害剤の組み合わせのインビトロのアッセイ＞
ＢＴＫ阻害剤イブルチニブ及び付加的な抗癌剤の組み合わせを、様々なＤＬＢＣＬ細胞株（ＴＭＤ８ ＷＴ、ＴＭＤ８イブルチニブ耐性、Ｌｙ３、Ｌｙ１０、ＤＨＬ２、Ｕ２９３２、ＨＢＬ１、ＤＨＬ４、ＤＨＬ５、ＳＵＤＨＬ２、ＤＢ、又はＲＣＫ８細胞）を使用して分析した。ＢＴＫ阻害剤を２日間、他の制癌剤と共にインキュベートした。細胞阻害をアラマー・ブルー・アッセイによって評価した。

【0188】

試験した組み合わせは以下の通りであった：

【0189】

１．ＩＲＦ−４阻害剤レナリドミド（Ｌｅｎ）を伴うイブルチニブ（図１のＡ、１のＣ、２のＡ、３のＡ、及び４のＡ）。

【0190】

２．ＩＲＡＫ４阻害剤ＮＤ２１５８を伴うイブルチニブ（図１のＢ、１のＥ、２のＢ、３のＢ、及び４のＢ）。

【0191】

３．ＳＹＫ阻害剤Ｒ４０６を伴うイブルチニブ（図５及び６）。

【0192】

４．ＢＣＬ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９を伴うイブルチニブ（図７、８、及び９）。

【0193】

５．ＥＺＨ２阻害剤ＥＩ１、ＧＳＫ３４３、又はＥＰＺ００５６８７を伴うイブルチニブ（図１０、１１、１２）。

【0194】

６．ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ３１００を伴うイブルチニブ（図１３及び１４）。

【0195】

７．ＰＤ−１抗体Ｊ１１０、Ｊ−１１６、又はＥＨ１２．１を伴うイブルチニブ（図１５）。

【0196】

８．ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２抗体を伴うイブルチニブ（図１６）。

【0197】

９．ＣＸＣＲ５抗体を伴うイブルチニブ（図１７）。

【0198】

＜実施例２：９９の抗癌剤を伴うＢＴＫ阻害剤のハイスループット・スクリーン＞
１７のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株のハイスループット・スクリーンを、標準治療、最先端の治療（ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び標的化した薬剤の中から選択された、９９の抗癌剤と組み合わせたイブルチニブに対するそれらの反応のために実行した。プロジェクトの目的は、臨床反応に寄与する経路を同定するために、イブルチニブとの特定の相乗効果を同定し且つ定量化することであった。試験した治療の例は、第１線のＤＬＢＣＬ治療：ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）又はＥＰＯＣＨ（＋エトポシド）、及び第２線の治療：デキサメタゾン、プレドニゾン、エトポシド、ビンクリスチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、イホスファミド、ベンダムスチン、シクロホスファミド、リツキシマブ、レナリドミド、及びアントラサイクリンを含んでいた。

【0199】

試験した１７のＤＬＢＣＬ細胞株は、ＤＢ、ＤＯＨＨ−２、ＨＢＬ−１、ＨＴ、ＮＵ−ＤＨＬ−１、ＯＣＩ−Ｌｙ１、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ１８、ＯＣＩ−Ｌｙ１９、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ７、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＴＭＤ８、及びＴｏｌｅｄｏであった。細胞株の８つを、ヒトＭＳＣ調整培地（ｈＭＳＣ−ＣＭ）においてスクリーニングし、細胞株の９つを、各々抗−ＩｇＭと抗−ＩｇＧであるｈＭＳＣ−ＣＭ＋１ｕｇ／ｍｌでスクリーニングした。プレート内部の複製（イブルチニブ ｎ＝４；増強剤 ｎ＝２；組み合わせ ｎ＝１）、プレート間の複製（ｎ＝３）、及び２０の自己交差を備えた、３８４ウェル・フォーマット（６ｘ６ ＨＦＤＲフォーマット）で、アッセイを行った。用量作用のマトリックス・スクリーニングを設計し、両方のタイプの多重標的相互作用、効力の推移、又は効果の押し上げを検出した。

【0200】

細胞を投薬の２４時間前に蒔いた。図１８−３９に表されるような異なる濃度で、細胞をイブルチニブ（ＪＮＪ−０２）と試験化合物と共に投薬した。Ｔ０（投薬後０ｈ）とＴ７２（投薬後７２ｈ）で、ＡＴＰライトの未加工の値（ＡＴＰ−ｌｉｔｅ ｒａｗ ｖａｌｕｅｓ）を得た。細胞培養の増殖阻害を以下のように測定した：

【0201】

時間０（Ｖ０）（薬物が加えられる時間）で未処置、処置済（Ｔ）、及び未処置（Ｖ）（アッセイ終点（７２ｈ）で）を測定する。

【0202】

Ｔ＞Ｖ０−１００％^＊の場合、１−［（Ｔ−Ｖ０）／（Ｖ−Ｖ０）］

【0203】

Ｔ＜Ｖ０−１００％^＊の場合、１−［（Ｔ−Ｖ０）／Ｖ０］

【0204】

０％（増殖阻害はない）−処置生存率シグナルと７２ｈのビヒクル生存率シグナルは一致する。（Ｔ＝Ｖ）

【0205】

１００％（総増殖量阻害）−処置生存率シグナルと０ｈのビヒクル生存率シグナルは一致する。（Ｔ＝Ｖ０）

【0206】

２００％（完全な死滅）−処置生存率シグナルは０である。（Ｔ＝０）

【0207】

増殖阻害の測定は、細胞倍加時間に対し感受性である（例えば、それはアッセイ期間中に（純（ｎｅｔ））増殖阻害の画分を測定する）。増殖阻害は付加的な価値のある情報を与える。例えば、０％−１００％（増殖阻害）は、薬物インキュベーション期間中にビヒクルを伴う細胞の純増加における％減少を表し、１００％は、Ｔ７２とＴ０で生存率シグナルの純増加を表わさず（即ち、細胞増殖抑止剤）、１００％−２００％（殺傷力圏（ｋｉｌｌｉｎｇ ｚｏｎｅ））は細胞毒性を表わす。

【0208】

相乗効果を含む、イブルチニブとの組み合せ効果を、標準治療と最新治療の両方により観察した。

【0209】

グルココルチコイド、デキサメタゾン、及びプレドニゾロンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図１９に示す。

【0210】

ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、及びＴＯＰＯ ＩＩ阻害剤、ドキソルビシン及びエトポシドを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図２０と２１に示す。

【0211】

抗代謝物質、ゲムシタビン、及びＤＮＡアルキル化／傷害剤、カルボプラチン、及びクロラムブシルを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図２２と２３に示す。

【0212】

レナリドミドを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図２４に示す。レナリドミドは単一の薬剤として活性ではないが、イブルチニブと共に相乗作用を示した。

【0213】

抗ＣＤ２０、抗体リツキシマブを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図２５に示す。

【0214】

ＳＹＫ阻害剤Ｒ４０６を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図２６に示す。

【0215】

ＰＩ３Ｋ経路阻害剤ＣＡＬ−１０１及びＡ６６ Ｒ４０６を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図２７に示す。

【0216】

ＮＦ−κＢ経路阻害剤、ＩＫＫ阻害剤ＶＩＩ、及びＪＮＪ−２０を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図２８に示す。

【0217】

ＰＫＣ撹乱因子、エンザスタウリン、及びＧＦ１０９２０３Ｘを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図２９に示す。

【0218】

ＪＡＫ阻害剤ＴＧ−１０１３４８を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図３０に示す。

【0219】

Ｃｄｋ４／６阻害剤ＪＮＪ−０８を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図３１に示す。

【0220】

ＢＣＬ２阻害剤、ＡＢＴ−７３７、及びＨＡ１４−１を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図３２に示す。

【0221】

ＰＬＫ１阻害剤、ＢＩ−２５３６、及びＧＳＫ４６１３６４を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図３３に示す。

【0222】

ＧＬＳ阻害剤ＪＮＪ−１６及びアトロバスタチンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図３４に示す。

【0223】

ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤アザシチジンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図３５に示す。

【0224】

Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路阻害剤、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）、及びＰＬＸ−４０３２を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図３６に示す。

【0225】

ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＪＮＪ−１８、及びシロリムスを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図３７に示す。

【0226】

チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ＡＺＤ０５３０、ダサチニブ、イマチニブ、及びニロチニブを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図３８に示す。

【0227】

ＦＧＦＲ１チロシンキナーゼ阻害剤ＪＮＪ−１３を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図３９に示す。

【0228】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、実例的なものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本開示内に含まれるべきである。当業者によって認識されるように、上記実施例に列挙される特定の成分は、他の機能的に同等な成分、例えば、賦形剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などと置き換えられ得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14-1】

【図14-2】

【図14-3】

【図15-1】

【図15-2】

【図15-3】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】