特許 6885962 １，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6885962

(24)【登録日】2021年5月17日

(45)【発行日】2021年6月16日

(54)【発明の名称】１，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20210603BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20210603BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210603BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210603BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D401/06

   C07D401/12

   C07D487/04 140

   C07D487/04 143

   A61K31/517

   A61K31/519

   A61K31/4725

   A61P25/00

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】8

【全頁数】94

(21)【出願番号】特願2018-541489(P2018-541489)

(86)(22)【出願日】2016年10月7日

(65)【公表番号】特表2019-501954(P2019-501954A)

(43)【公表日】2019年1月24日

(86)【国際出願番号】EP2016001668

(87)【国際公開番号】WO2017076484

(87)【国際公開日】20170511

【審査請求日】2019年10月4日

(31)【優先権主張番号】15192489.1

(32)【優先日】2015年11月2日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】ブックスターラー，ハンス−ペーター

(72)【発明者】

【氏名】ドルシュ，ディーター

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／０１４４４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３６０２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５２０８５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SHULTZ, M. D. et al.，Identification of NVP-TNKS656: The Use of Structure-Efficiency Relationships To Generate a Highly Potent, Selective, and Orally Active Tankyrase Inhibitor，Journal of Medicinal Chemistry，２０１３年，56(16)，pp. 6495-6511

【文献】 HUA, Z. et al.，Development of Novel Dual Binders as Potent, Selective, and Orally Bioavailable Tankyrase Inhibitors，Journal of Medicinal Chemstry，２０１３年，56(24)，pp. 10003-10015

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

式中、
Ｚは、

【化2】

を示し、
Ｗは、ＣＨ_２またはＣ（ＣＨ_３）_２を示し、
Ｑは、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、ＣＨ［ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、

【化3】

または−Ｏ−を示し、
Ｒは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）を示し、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３を示し_、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^３）_２、ＣＯＯＲ^３および／もしくはＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２および／もしくは（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＯＨにより置き換えられていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

【請求項2】

以下の群

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

【請求項3】

請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスであって、
式ＩＩ

【化4】

式中、Ｙは、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｚ−Ｗ−Ｑ−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｚ、Ｗ、ＱおよびＲは、請求項１に示す意味を有し、
ならびにＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記プロセス。

【請求項4】

請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物ならびに／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。

【請求項5】

がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置および／または防止に使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

【請求項6】

頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

【請求項7】

請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、ならびに／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む、医薬。

【請求項8】

（ａ）請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に使用することができるものを見出す目的を有していた。

【背景技術】

【0002】

本発明は、タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を阻害する１，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体に関する。本発明の化合物は、したがって、疾患、例えばがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および炎症の様々な形態を処置するにあたって有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を処置する方法を提供する。

【0003】

核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。この成長している酵素のファミリーは、ＰＡＲＰ、例えば：ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰ（ＴＡＮＫ）；ならびにタンキラーゼ（ＴＡＮＫ）、例えば：ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２からなる。ＰＡＲＰはまた、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）とも呼ばれる。

【0004】

ＴＡＮＫ−１は、有糸分裂紡錘体関連ポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合に必要であると思われる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化活性は、紡錘体双極性の正確な形成および維持に重要であり得る。さらに、ＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、分裂後期前の正常なテロメア分離に必要であることが示されている。タンキラーゼＰＡＲＰ活性の干渉によって、異常な有糸分裂がもたらされ、それによって、おそらく紡錘体チェックポイント活性化、続いて細胞死のために、一時的な細胞周期停止が生じる。タンキラーゼの阻害は、したがって増殖する腫瘍細胞に対して細胞傷害性効果を有することが予期される(WO 2008/107478)。

【0005】

ＰＡＲＰ阻害剤は、M. Rouleau et al.によって、Nature Reviews, Volume 10, 293-301に、臨床的がん研究において記載されている（表２、２９８頁）。

【0006】

HorvathおよびSzaboによるレビュー(Drug News Perspect 20(3), April 2007, 171-181)において、最も最近の研究によって、ＰＡＲＰ阻害剤が、主にそれらがＤＮＡ修復を様々なレベルにおいて干渉するという理由でがん細胞死を促進することが、例証された。より最近の研究によってまた、ＰＡＲＰ阻害剤が血管新生を、成長因子発現を阻害することまたは成長因子誘発細胞増殖応答を阻害することによって阻害することが、例証されている。これらの知見はまた、in vivoでのＰＡＲＰ阻害剤の抗がん効果の様式に対して影響を及ぼし得る。

【0007】

また、Tentori et al.による研究(Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133)によって、ＰＡＲＰ阻害剤がＶＥＧＦまたは胎盤成長因子誘発遊走を抑止し、細胞ベースの系における細管様ネットワークの形成を防止し、in vivoで血管新生を損なうことが示される。当該研究によってまた、成長因子誘発血管新生がＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスにおいて欠損していることが、例証される。当該研究の結果によって、抗血管新生のためのＰＡＲＰを標的化するための証拠が提供され、がん処置におけるＰＡＲＰ阻害剤の使用に新規な治療的影響が加えられる。

【0008】

保存されたシグナル伝達経路における欠陥は、本質的にすべてのがんの起源および挙動において重要な役割を担うことが周知である(E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368)。Ｗｎｔ経路は、抗がん療法のための標的である。Ｗｎｔ経路の重要な特徴は、β−カテニンのβ−カテニン破壊複合体による調節されたタンパク質分解（分解）である。ＷＴＸ、ＡＰＣまたはＡｘｉｎのようなタンパク質は、分解プロセスに関与している。β−カテニンの適切な分解は、多くのがんにおいて観察されているＷｎｔ経路の不適切な活性化を回避するために重要である。タンキラーゼは、Ａｘｉｎの活性を阻害し、したがってβ−カテニンの分解を阻害する。

【0009】

したがって、タンキラーゼ阻害剤は、β−カテニンの分解を高める。journal Nature中の論文は、Ｗｎｔシグナル伝達を調節するタンパク質への重要な新たな洞察を提供するのみならず、さらにβ−カテニンレベルに拮抗するアプローチ、および小分子を介した局在を支持する(Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620)。化合物ＸＡＶ９３９は、ＤＬＤ−１−がん細胞の成長を阻害する。彼らは、ＸＡＶ９３９３がＡＸＩＮ１およびＡＸＩＮ２タンパク質のレベルを増加させることによってβ−カテニンのＷｎｔ刺激蓄積を遮断することを見出した。当該著者らによるその後の研究によって、ＸＡＶ９３９が、共にポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）タンパク質ファミリーのメンバーであるタンキラーゼ１および２（ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２）の阻害を介してＡＸＩＮレベルを調節することが確立された(S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92)。

【0010】

本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、具体的には、タンキラーゼ１および２を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＴＡＮＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のためのプロセスに関する。

【0011】

式Ｉで表される化合物を、さらに、ＴＡＮＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＴＡＮＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。

【0012】

宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

【0013】

本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。

【0014】

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。

【0015】

従来技術
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283.
M. D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013 , 56 (16), 6495-6511.

【0016】

同刊行物において、以下のベンゾイルピペリジン誘導体が、タンキラーゼ阻害剤として記載されている：

【化1】

ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ１）＝２ｎＭ、ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ２）＝０．６ｎＭ；細胞アッセイ：ＥＣ_５０＝３５ｎＭ。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341

【0017】

以下のキナゾリノンは、タンキラーゼ阻害剤として記載されている：

【化2】

ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ１）＝７．４ｎＭ、ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ２）＝４．４ｎＭ；細胞アッセイ：ＥＣ_５０＝３２０ｎＭ。

【0018】

本発明の化合物は、顕著により活性である。
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092およびWO 2013/008217に記載されている。
最近、さらなるキナゾリノンをクレームする特許(WO 2014/036022 A1)が、公開された。１つの例を、以下に示す（Ｒ＝Ｆ）。

【化3】

【0019】

この化合物について、以下のデータが報告される：ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ１）＝１８．８ｎＭ、ＩＣ_５０（ＴＮＫＳ２）＝２．５９ｎＭ；細胞アッセイ：当該特許出願においてＥＣ_５０＝２４７ｎＭ。
がんの処置のためのオキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体は、WO 2015/014442 A1に記載されている。

【発明の概要】

【0020】

発明の概要
本発明は、式Ｉ

【化4】

式中、
Ｚは、

【化5】

を示し、
Ｗは、ＣＨ_２またはＣ（ＣＨ_３）_２を示し、
Ｑは、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、ＣＨ［ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、

【化6】

または−Ｏ−
を示し、
Ｒは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）を示し、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、

【0021】

Ｒ^１は、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３を示し_、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^３）_２、ＣＯＯＲ^３および／もしくはＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２および／もしくは（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換もしくは二置換されており、

【0022】

Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＯＨにより置き換えられていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0023】

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。

【0024】

さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。

【0025】

本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。

【0026】

本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生体加水分解可能な(biohydrolyzable)部分、例えば、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバマート、生体加水分解可能なカルボナート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法を使用して製造することができる。

【0027】

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。

【0028】

本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。

【0029】

「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。

【0030】

本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造のためのプロセスであって、
式ＩＩ

【化7】

式中、Ｙは、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｚ−Ｗ−Ｑ−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｚ、Ｗ、ＱおよびＲは、請求項１に示す意味を有し、
ならびにＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。

【0031】

以上以下、ラジカルＺ、Ｗ、Ｑ、ＲおよびＹは、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。

【0032】

Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

【0033】

Ａは、極めて特に好ましくは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を示す。

【0034】

本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

【0035】

したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、

【0036】

Ｉａにおいて、Ｒ^１は、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３を示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を示し；
Ｉｃにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＯＲ^３および／もしくはＣＯＮ（Ｒ^３）_２により単置換、二置換もしくは三置換されており；
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３および／もしくはＮ（Ｒ^３）_２により単置換もしくは二置換されており；

【0037】

Ｉｅにおいて、Ｗは、ＣＨ_２またはＣ（ＣＨ_３）_２を示し、
Ｑは、

【化8】

を示し、
Ｒは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）を示し、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３を示し、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を示し、

【0038】

Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＯＲ^３および／もしくはＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２および／もしくは（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換もしくは二置換されており、

【0039】

Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。

【0040】

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。

【0041】

式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。

【0042】

式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６個〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。

【0043】

当該反応を、一般に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。

【0044】

アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加もまた、好ましい場合がある。

【0045】

使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。

【0046】

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。

【0047】

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

【0048】

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。

【0049】

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

【0050】

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

【0051】

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0052】

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。

【0053】

好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0054】

特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。

【0055】

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

【0056】

述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

【0057】

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

【0058】

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含有する場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0059】

前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

【0060】

同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。

【0061】

容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種以上を含有する式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。

【0062】

例えば、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（^２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。

【0063】

より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接つながり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。

【0064】

重水素（^２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。

【0065】

結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。

【0066】

治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。

【0067】

現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。

【0068】

式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。

【0069】

以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。

【0070】

式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。

【0071】

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

【0072】

医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で一般に知られているプロセスを用いて製造することができる。

【0073】

医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような製剤を、薬学分野で公知のすべてのプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。

【0074】

経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

【0075】

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

【0076】

カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。

【0077】

加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。

【0078】

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

【0079】

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。

【0080】

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

【0081】

経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。

【0082】

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

【0083】

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

【0084】

経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

【0085】

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。

【0086】

目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

【0087】

担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

【0088】

吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。

【0089】

非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。

【0090】

上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。

【0091】

式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

【0092】

このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。

【0093】

本発明はさらに、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。

【0094】

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。

【0095】

セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。

【0096】

本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。

【0097】

式Ｉで表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。

【0098】

一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。

【0099】

使用
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置において、哺乳動物、殊更ヒトのための医薬活性成分として適している。

【0100】

本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

【0101】

炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延過敏反応などを含む。

【0102】

また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるタンキラーゼ誘発疾患またはタンキラーゼ誘発状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用であり、この方法に対して、本発明による化合物の治療的に有効な量を、かかる処置を必要としている病気の哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に応じて変化し、当業者によって過度の努力を伴わずに決定され得る。

【0103】

表現「タンキラーゼ誘発疾患または状態」は、１種以上のタンキラーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。タンキラーゼ活性に関連する疾患には、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症が含まれる。

【0104】

本発明は、具体的には、タンキラーゼの阻害、調節および／または変調阻害が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0105】

本発明は、具体的には、タンキラーゼの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0106】

本発明は、具体的には、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0107】

本発明は、具体的には、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症を処置または防止する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。

【0108】

式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。

【0109】

式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。

【0110】

本発明は、増殖性、自己免疫性、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。

【0111】

好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。

【0112】

式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。

【0113】

上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または本明細書に開示した式Ｉで表される化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：

【0114】

アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２^４、ＶＡＬ−０８３^４；

【0115】

白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；

【0116】

ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)^１、３；

【0117】

トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；

【0118】

微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；

【0119】

代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ^３、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール^２、３、トリメトレキサート；

【0120】

抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；

【0121】

ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド^１、３；

【0122】

アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；

【0123】

小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)^４、カボザンチニブＳ−マラート^１、３、イブルチニブ^１、３、イコチニブ(icotinib)^４、ブパルリシブ(buparlisib)^２、シパチニブ(cipatinib)^４、コビメチニブ^１、３、イデラリシブ^１、３、フェドラチニブ(fedratinib)^１、ＸＬ−６４７^４；

【0124】

光線感作物質
例えばメトキサレン^３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；

【0125】

抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ^２、３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)^{１、２、３}、オナルツズマブ(onartuzumab)^１、３、ラコツモマブ(racotumomab)^１、タバルマブ(tabalumab)^１、３、ＥＭＤ−５２５７９７^４、ニボルマブ^１、３；

【0126】

サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ^２、インターフェロンアルファ２ａ^３、インターフェロンアルファ２ｂ^２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン^１、３、組換えインターフェロンベータ−１ａ^４；

【0127】

薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ^１、３、ビンタフォリド^１、３；

【0128】

ワクチン
例えばシプロイセル^３；ビテスペン^３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ^３、oncoVAX^４、リンドペピムト(rindopepimut)^３、troVax^４、ＭＧＮ−１６０１^４、ＭＧＮ−１７０３^４；

【0129】

その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル^３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)^４、ピシバニール^４、レオリシン(reolysin)^４、レタスピマイシン塩酸塩^１、３、トレバナニブ(trebananib)^２、３、ビルリジン(virulizin)^４、カーフィルゾミブ^１、３、エンドスタチン^４、イムコテル(immucothel)^４、ベリノスタット(belinostat)^３、ＭＧＮ−１７０３^４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary Names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。

【0130】

以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。

【0131】

in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝洗浄剤；
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート

【0132】

Streptavidin-XLent（登録商標）は、いくつかのアッセイ、特に、高い感度を必要とするもののために、向上した性能を有する複合体を生じるようにカップリング条件が最適化された高品位ストレプトアビジン−ＸＬ６６５複合体である。

【0133】

タンキラーゼの細胞阻害の測定
タンキラーゼがＡｘｉｎ２の細胞レベルを調節すると記載されているので(Huang et al., 2009; Nature)、Ａｘｉｎ２レベルの上昇を、Luminexに基づくアッセイにおけるタンキラーゼの細胞阻害の決定のための読み出しとして使用する。

【0134】

大腸がん細胞株ＤＬＤ１の細胞を、ウェルあたり１．５×１０^４個の細胞を有する９６ウェルプレート中に播種する。翌日、細胞を、最終的なＤＭＳＯ濃度０．３％にてトリプリケートとして７段階の試験化合物の連続的希釈物で処理する。２４時間後、細胞を、溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール）に溶解し、溶解物を、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通した遠心分離によって透明にする。Ａｘｉｎ２タンパク質を、細胞溶解物から、蛍光カルボキシビーズに結合したモノクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体(R&D Systems #MAB6078)とのインキュベーションによって単離する。次に、結合したＡｘｉｎ２を、ポリクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体(Cell Signaling #2151)および適切なＰＥ蛍光二次抗体で特異的に検出する。

【0135】

単離したＡｘｉｎ２タンパク質の量を、Luminex²⁰⁰機(Luminex Corporation)において、製造者の指示に従って、ウェルあたり１００の事象を計数することにより決定する。試験化合物によるタンキラーゼの阻害の結果、検出可能な蛍光の増加と直接相関するＡｘｉｎ２のより高いレベルがもたらされる。対照として、細胞を、溶媒のみで（中性の対照）、およびＡｘｉｎ２の最大の増加の対照として参照するタンキラーゼ参照阻害剤ＩＷＲ−２（３Ｅ−０６Ｍ）で処理する。分析のために、得られたデータを、未処理の溶媒対照に対して正規化し、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys)を用いてＥＣ_５０値の決定のために適合させる。

【0136】

ＰＡＲＰ１アッセイの説明
ＰＡＲＰ−１の生化学的活性試験：オートパーシレーションアッセイ(autoparsylation assay)
オートパーシレーションアッセイを、２つのステップにおいて行う：Ｈｉｓタグ化Ｐａｒｐ−１がビオチン化ＡＤＰ−リボース／ＡＤＰ−リボースを、それ自体に共基質としてビオチン化ＮＡＤ／ＮＡＤから移動させる酵素反応および検出反応、ここで酵素のＨｉｓタグに結合したクリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体と、ビオチンパーシレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを、分析する。オートパーシレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加を介して直接的に検出可能である。

【0137】

オートパーシレーションアッセイを、３８４ウェルHTRF（登録商標）(Cisbio, Codolet, France)アッセイフォーマットとして、Greiner低容量ｎｂ ３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて行う。３５ｎＭのＨｉｓタグ化Ｐａｒｐ−１（ヒト、組換え、Enzo Life Sciences GmbH, Loerrach, Germany）ならびに共基質としての１２５ｎＭのｂｉｏ−ＮＡＤ(Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)および８００ｎＭのＮＡＤの混合物を、全体積６μｌ（１００ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０１％のIGEPAL（登録商標）CA630、１ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ８、１３ｎｇ／μｌの活性化ＤＮＡ(BPS Bioscience, San Diego, US)中で、試験化合物の不存在下または存在下（１０希釈濃度）において、２３℃で１５０分間インキュベートする。

【0138】

反応を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０）中で４μｌの停止／検出溶液（７０ｎＭのSA-Xlent（登録商標）(Cisbio, Codolet, France)、２．５ｎＭのAnti-His-K（登録商標）（Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ、Cisbio, Codolet, France）を加えることによって停止する。室温での１時間のインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモードリーダー(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用する全値は、阻害剤を含まない反応である。使用する薬理学的ゼロ値は、１μＭの最終濃度においてOlaparib (LClabs, Woburn, US)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを用いて決定している。

【0139】

ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２ ＥＬＩＳＡアッセイの説明
ＴＮＫＳ１および２の生化学的活性試験：活性ＥＬＩＳＡ（オートパラシレーションアッセイ）
ＴＮＫＳ１および２のオートパラシレーション活性の分析のために、活性ＥＬＩＳＡを行う：第１段階において、ＧＳＴタグＴＮＫＳを、グルタチオン被覆プレート上に捕捉する。次に、ビオチン化ＮＡＤでの活性アッセイを、化合物の不存在下／存在下で行う。酵素反応の間、ＧＳＴタグＴＮＫＳは、ビオチン化ＡＤＰ−リボースをそれ自体にビオチン化ＮＡＤから共基質として転移させる。検出のために、ストレプトアビジン−ＨＲＰ複合体を加え、それは、ビオチン化ＴＮＫＳに結合し、それによりプレートに捕捉される。ビオチン化、それぞれオートパラシレーションされたＴＮＫＳの量を、ＨＲＰのための発光基質で検出する。発光シグナルのレベルは、オートパラシレーションしたＴＮＫＳの量と、およびしたがってＴＮＫＳの活性と直接相関する。

【0140】

活性ＥＬＩＳＡを、３８４ウェルのグルタチオン被覆マイクロタイタープレート（Express捕捉グルタチオン被覆プレート、Biocat, Heidelberg, Germany）中で行う。プレートを、ＰＢＳで予め平衡化する。次に、プレートを、２０ｎｇ／ウェルのＧＳＴタグＴｎｋｓ−１（１０２３−１３２７ ａａ、社内で調製）、それぞれＧＳＴタグＴｎｋｓ−２（８７３−１１６６ ａａ、社内で調製）５０μｌと、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．７）中で、４℃で一晩インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。ウェルを、５０μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％のTween-20、０．５％のＢＳＡ）で室温で２０分間インキュベートすることにより遮断する。

【0141】

その後、プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。酵素反応を、５０μｌの反応溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）中で、１０μＭのｂｉｏ−ＮＡＤ(Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)を共基質として用いて、試験化合物の不存在下または存在下で（１０希釈濃度）、３０℃で１時間行う。反応を、ＰＢＳ−Tween-20での３回の洗浄によって停止する。５０μｌの２０ｎｇ／μｌストレプトアビジンを検出するために、ＰＢＳ／０．０５％のTween-20／０．０１％のＢＳＡ中のＨＲＰ複合体(MoBiTec, Goettingen, Germany)を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。

【0142】

ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄した後、５０μｌのSuperSignal ELISA Femto最大感度基質溶液(ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany)を加える。室温での１分間のインキュベーションに続いて、発光シグナルを、Envisionマルチモードリーダー(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)で７００ｎｍで測定する。使用する全値は、阻害剤を含まない反応である。用いた薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939 (Tocris)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。

【0143】

本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。

【0144】

試験方法ミクロソーム安定性（内因性クリアランス）
ミクロソーム安定性アッセイを用いて、in vitroクリアランス（Clint）を測定する。当該アッセイは、代謝されるべきその固有の姿勢に起因する化合物の消失の速度を測定することを含む（「内因性」は、消失が、透過性、結合などのin vivoクリアランスを定量化する際に役割を果たす他の特性によって影響されないことを意味する）。ミクロソーム安定性（内因性クリアランス、Clint）およびしたがって代謝安定性を、一般にμｌ／分／ｍｇタンパク質として示す。それを、１ｍｇのミクロソームが１分において化合物を除去することができる溶液の容量として視覚化することができる。

【0145】

器具類
Tecan Genesisワークステーション（RSP 150/8）を、ミクロソームインキュベーションを行うために使用した。分析を、ABSciex API3000質量分析計に接続したWaters ACQUITY UPLCシステムを用いて行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を用いて行った。

【0146】

ＵＰＬＣ条件
カラム：Acquity UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ(Waters)
移動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル

【表1】

【0147】

化学物質
・リン酸カリウム緩衝液：１ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４
・ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート）：１．８ｍｌのリン酸カリウム緩衝液中の２２．５ｍｇのＮＡＤＰＨ−Ｎａ_４
・アセトニトリル：５０体積％のアセトニトリル（１体積のアセトニトリル、１体積の水）
・ＤＭＳＯ：水中２０体積％のＤＭＳＯ
・リン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌのヒトまたはマウス肝ミクロソーム（タンパク質）／ｍｌの原液
１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの化合物の原液

【0148】

^１Ｈ ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER５００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の^１Ｈ ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。^１Ｈ ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。

【0149】

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ａ）：
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００、３．４分において；流量：２．４０ｍｌ／分
Ａ：水＋ギ酸（０．０５％）；Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸（０．０４％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ^２
波長：２２０ｎｍ

【0150】

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｂ）：
勾配：０分：５％のＢ、８分：１００％のＢ、８．１分：１００％のＢ、８．５分：５％のＢ、１０分、５％のＢ
流量：２．０ｍＬ／分
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１％体積）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１％体積）
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
波長：２２０ｎｍ

【0151】

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｃ）：
勾配：０分：１０％のＢ、２．５分：９５％のＢ、４．５分：９５％のＢ、４．６分：１０％のＢ、６分、１０％のＢ
流量：１．５ｍＬ／分
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１％体積）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１％体積）
カラム：Atlantis dC18、４．６×５０ｍｍ、５μｍ
波長：２２０ｎｍ

【0152】

薬理学的データ

【0153】

【表2】

【0154】

表１に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。

【0155】

【表3-1】

【表3-2】

【0156】

説明：３．００Ｅ−０６は、３．００×１０^−６を意味する。

【0157】

表２に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。

【0158】

中間体の合成
Ａ１：３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸

【化9】

２−アミノベンズアミド（４．７９ｇ；３５．１７３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルグルタル酸無水物（５．００ｇ；３５．１７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を、還流で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で３時間撹拌した。混合物を、２Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で中和した。沈殿した固体を吸引によって濾過し、蒸留水で洗浄し、真空中で乾燥した。収量：７．６３ｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５３分；（Ｍ＋Ｈ） ２６１．１

【0159】

Ａ２：３−メチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸

【化10】

酸Ａ２を、酸Ａ１について記載したとおりに調製した。収量：６０９ｍｇ（８５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．３７分；（Ｍ＋Ｈ） ２４７．１

【0160】

Ａ３：４−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−酪酸

【化11】

酸Ａ３を、酸Ａ１について記載したとおりに調製した。収量：６３３ｍｇ（５５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８１分；（Ｍ＋Ｈ） ２７９．１

【0161】

Ａ４：４−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−ペンタン酸

【化12】

Ａ４．１：４−イソプロピル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン
３−イソプロピル−ペンタン二酸（１２．３６ｇ；６７．４０８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３８．２３ｍｌ；４０４．４４６ｍｍｏｌ）に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に徐々に冷却し、過剰の無水酢酸を、真空下で蒸発させ、残留物を、蒸留により精製した。収量：４．３０ｇ（４１％）の薄い黄色の液体；沸点：１０５〜１０８℃（０．５ｍｂａｒ）

【0162】

Ａ４．２：４−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−ペンタン酸
Ａ４．１を用いた、酸Ａ．１について記載したとおりの調製。収量：８５１ｍｇ（８９％）のベージュ色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６１分；（Ｍ＋Ｈ） ２７５．１

【0163】

Ａ５：５−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−ヘキサン酸

【化13】

Ａ５．１：４−イソブチル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン
Ａ４．１について記載したとおりの調製および精製。収量：８．１０ｇ（６１％）の薄い黄色の液体；沸点：１２０℃（０．８ｍｂａｒ）

【0164】

Ａ５．２：５−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−ヘキサン酸
Ａ５．１を用いた、酸Ａ１について記載したとおりの調製。収量：１．８５ｇ（８９％）のベージュ色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６１分；（Ｍ＋Ｈ） ２７５．１

【0165】

Ａ６：［１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−シクロプロピル］−酢酸

【化14】

Ａ６．１：６−オキサースピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン
（１−カルボキシメチル−シクロプロピル）−酢酸（４９６．０ｍｇ；３．０７３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１２．０ｍＬ；１２６．９４９ｍｍｏｌ）に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、徐々に室温に冷却し、過剰の無水酢酸を、真空下で蒸発させた。明るいベージュ色の残留物を、トルエンで２回共蒸発させ、最後に真空下で乾燥し（４００ｍｇ（９３％）のベージュ色固体）、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0166】

Ａ６．２：［１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル）−シクロプロピル］−酢酸
Ａ６．１を用いた、酸Ａ１について記載したとおりの調製。収量：３０３ｍｇ（８２％）のベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．４６分；（Ｍ＋Ｈ） ２５９．１

【0167】

Ａ７：２，２−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸

【化15】

３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−２，６−ジオンを用いた、酸Ａ１について記載したとおりの調製。収量：１．２３ｇ（６１％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５５分；（Ｍ＋Ｈ） ２６１．１

【0168】

Ａ８：３，３−ジメチル−４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸

【化16】

Ａ８．１：２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
マロノニトリル（１４．８５ｇ；２２４．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミン（２４．６ｍＬ；２２４．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。トルエン−４−スルホン酸（７７．４２ｇ；４４９．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル中の酢酸エチル（３５％〜４０％））によって精製した。収量：５．００ｇ（１８％）の淡褐色固体；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.17 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).

【0169】

Ａ８．２：４−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−酪酸
２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２６５．０ｍｇ；２．１８７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３．００ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、４，４−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（４６６．４ｍｇ；３．２８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３５℃で１５時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗残留物（１７４．０ｍｇの茶色ゴム）を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0170】

Ａ８．３：３，３−ジメチル−４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸
Ａ８．２を１０％水性水酸化カリウム（３．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、過酸化水素（３０％溶液；６．０ｍＬ）を、０℃で加えた。混合物を室温に放置して加温し、３０分間撹拌した。混合物を、次に７５℃まで１２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸を用いて酸性化し（ｐＨ４）、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１７２ｍｇ（９９％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．９１分；（Ｍ＋Ｈ） ２６４．２

【0171】

Ａ９：３，３−ジメチル−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸

【化17】

５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．４９ｇ；１０．６１８ｍｍｏｌおよび４，４−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（２．２６ｇ；１５．８９８ｍｍｏｌ）を、１７０℃まで６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、１０％水性水酸化ナトリウム溶液（５６．００ｍＬ）を加え、混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（１／１）で粉末にし、得られた固体を濾過し、乾燥した。収量：０．８０ｇ（２８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．８４分；（Ｍ＋Ｈ） ２６５．０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.00 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.04 (s, 6H).

【0172】

Ａ１０：（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−酢酸

【化18】

２−アミノ−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド（１．７２ｇ；１０．００ｍｍｏｌ）および［１，４］−ジオキサン−２，６−ジオン（１．１６ｇ；１０．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を、還流で３．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；１７．０ｍｌ；４５９．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸で酸性化し、濃縮した。水性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；５１０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：１．７８ｇ（６６％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４４；（Ｍ＋Ｈ） ２７１．０；
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ7.71 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 10.2, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).

【0173】

Ａ１１：３，３−ジメチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸

【化19】

酸Ａ１１を、酸Ａ１について記載したとおりに調製した。収量：１．２９ｇ（７７％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８２分；（Ｍ＋Ｈ） ２７５．１

【0174】

Ａ１２：３−メチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸

【化20】

酸Ａ１２を、酸Ａ１について記載したとおりに調製した。収量：１．５１ｇ（８２％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７２分；（Ｍ＋Ｈ） ２６１．１

【0175】

Ａ１３：４−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−酪酸

【化21】

酸Ａ１３を、酸Ａ１について記載したとおりに調製した。収量：０．６３ｇ（５５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８１分；（Ｍ＋Ｈ） ２７９．１

【0176】

Ａ１４：３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酪酸

【化22】

Ａ１４．１：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジメチル−ペンタ−４−イニルエステル
２，２−ジメチル−ペンタ−４−イン−１−オール（３．１２ｇ；２７．８５２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（４０．０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（６．３７ｇ；３３．４２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエンと共に１回共蒸発させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：５．００ｇ（６７％）のベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．５０分；（Ｍ＋Ｈ） ２６７．１

【0177】

Ａ１４．２：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジメチル−３−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−プロピルエステル
２−ヨード安息香酸（１．５２ｇ；６．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ；１２．２４９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１６．８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ａ１４．１（１．６３ｇ；６．１２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５８３．０ｍｇ；３．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＲＰフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：１．７１ｇ（７２％）のオレンジ色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．５９分；（Ｍ＋Ｈ） ３８７．１

【0178】

１４．３：３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−ブチロニトリル
Ａ１４．２（１．７０ｇ；４．３９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３２ｍＬ）に溶解した溶液に、シアン化カリウム（４２９．５ｍｇ；６．５９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：２２９ｍｇ（２２％）のオレンジ色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１５分；（Ｍ＋Ｈ） ２４２．２

【0179】

１４．４：３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−ブチロニトリル
化合物Ａ１４．３（２２９．０ｍｇ；０．９５１ｍｍｏｌ）を、アンモニアをメタノールに溶解した溶液（７Ｍ；１４．０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中で１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。ＤＭＳＯおよびその後アセトニトリルおよび水を加え、固体を沈殿させて吸引によって濾別し、水で洗浄し、高度の真空の下で乾燥した。収量：１３３ｍｇ（５８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８７分；（Ｍ＋Ｈ） ２４１．２

【0180】

Ａ１４．５：３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酪酸
Ａ１４．４（１０５．０ｍｇ；０．４３５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ；２．１８ｍＬ；１３．０６１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１００℃で一晩１００℃で撹拌した。溶液を水上に注ぎ、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１１２ｍｇ（９９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８５分；（Ｍ＋Ｈ） ２６０．１

【0181】

Ａ１５：３−メチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酪酸

【化23】

Ａ１５．１：トルエン−４−スルホン酸１−メチル−ブタ−３−イニルエステル
４−ペンチン−２−オール（４．１２ｇ；４８．９３２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５．０ｍＬ）に溶解した。４−トルエンスルホニルクロリド（１０．２６ｇ；５３．８２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエンと共に１回共蒸発させた。残留物を水および水性クエン酸溶液（１０％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：１０．５２ｇ（９０％）の無色液体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．３０分；（Ｍ＋Ｈ） ２３９．１

【0182】

Ａ１５．２：２−（１−メチル−ブタ−３−イニル）−マロン酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（１１．３ｍＬ）に溶解したマロン酸ジエチル（１．４９ｍＬ；９．７４８ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中；５０１．８ｍｇ；１２．５４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解した化合物Ａ１５．１（２．３０ｇ；９．６５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：１．０６ｇ（４９％）の無色油

【0183】

Ａ１５．３：２−［１−メチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−エチル］−マロン酸ジエチルエステル
２−ヨード安息香酸（７０６．０ｍｇ；２．８４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７８６．４ｍｇ；５．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で室温で１５分間撹拌した。ヨウ化銅（２７０．８ｍｇ；１．４２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、セライトで濾過し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。固体が相間に沈殿し、それを濾過により除去した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、単離した沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：３９１ｍｇ（４０％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．４５〜２．４９分；（Ｍ＋Ｈ） ３４７．１

【0184】

Ａ１５．４：３−メチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酪酸エチルエステル
化合物Ａ１５．３（３４７．０ｍｇ；０．５２９ｍｍｏｌ）を、アンモニアをメタノールに溶解した溶液（７Ｍ；８ｍＬ）に溶解し、Mikrowave (CEM)中で１２０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。単離された生成物（１３７ｍｇ）は、標的化合物のメチルおよびエチルエステルの混合物であり、それを、次のステップにおいて分離せずに使用した。

【0185】

Ａ１５．５：３−メチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−酪酸
化合物Ａ１５．４の１，４−ジオキサン中の水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）での８０℃で２時間の鹸化、続いて通常のワークアップにより、表題化合物が得られた。収量：１１９ｍｇ（１００％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６９分；（Ｍ＋Ｈ） ２４６．１

【0186】

Ｂ１：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化24】

Ｂ１．１：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１２ｇ；５．３８５ｍｍｏｌ）および４−（メトキシメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ；５．３８５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、透明な淡黄色溶液を−６０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサンに溶解した１５％溶液）（３．７２ｍＬ；５．９２３ｍｍｏｌ）を、この温度で１０分の期間にわたり滴加した。反応混合物を、−６０〜−４５℃で３０分間撹拌し、次に室温にゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；１２０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：９９９ｍｇ（６３％）の薄緑色油；

【0187】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93-2.75 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 11H).
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９３ 分；（Ｍ＋Ｈ；ＢＯＣ切断質量） ２３８．１

【0188】

Ｂ１．２：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
Ｂ１．１からのＢｏｃ切断により、表題化合物が得られた。無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．３４／０．４７分；（Ｍ＋Ｈ） １９４．２

【0189】

Ｂ２：（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化25】

Ｂ１について記載したとおりの調製；オフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．２６分；（Ｍ＋Ｈ） ２０８．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.27 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H).

【0190】

Ｂ３：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化26】

Ｂ１について記載したとおりの調製；オフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：１．５４分；（Ｍ＋Ｈ） ２２２．２

【0191】

Ｂ４：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化27】

Ｂ４．１：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（６．６０ｇ；３４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２５．８０ｍＬ、４１．２８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、同一の温度で１時間撹拌した。４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５２ｇ；３７．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃で滴加し、−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を、次にゆっくり放置して室温を達成し、１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）によって反応停止し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル（６０−１２０）および石油エーテル／酢酸エチルを勾配溶出として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ；４４．５％）を淡黄色油として得た。

【0192】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：４．６４分；（Ｍ＋Ｈ；ＢＯＣ切断質量） ２６５．０

【0193】

Ｂ４．２：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
Ｂ４．１からのＢｏｃ切断により、表題化合物が得られた。無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．８４分；（Ｍ＋Ｈ） ２２１．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.21 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 8.23-8.20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.55 (bs, 3H), 6.09 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).

【0194】

Ｂ５：（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化28】

Ｂ４について記載したとおりの調製；薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：１．８９分；（Ｍ＋Ｈ） ２３５．０

【0195】

Ｂ６：メチル４−（ピペリジン−４−カルボニル）ベンゾアート塩酸塩

【化29】

Ｂ６．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９．３０ｇ；４９．９３７ｍｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９５ｇ；４９．９３７ｍｍｏｌ）に、乾燥メタノール（４５．０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で加え、混合物を、室温で４５分間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を、ＭＴＢ−エーテルで粉末にし、真空下で４０℃で一晩乾燥した。収量：１７．０５ｇ（９３％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２４分；（Ｍ＋Ｈ） ３６８．２

【0196】

Ｂ６．２：４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ６．１（１．００ｇ；２．７２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（０．６０４ｇ、３．２６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４３６ｍｌ；５．４４３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。混合物を１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＭＴＢ−エーテルで抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、石油エーテル／ＭＴＢ−エーテル（１：１）で粉末にし、吸引によって濾過し、石油エーテル／ＭＴＢ−エーテル（３：１）で洗浄し、乾燥した。濾液から、さらなる生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；４０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により単離した。収量：６５７ｍｇ（６６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．７２分；（Ｍ＋Ｈｔ−Ｂｕ） ３１２．０／３１４．０

【0197】

Ｂ６．３：４−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オートクレーブ中で、化合物Ｂ６．２（０．６０ｇ；１．６２９ｍｍｏｌ）および２３０．８ｍｇ（２．２８１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをメタノール（９ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素をフラッシュした。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、加えた。次に、オートクレーブを一酸化炭素で満たし、混合物を７０℃および（最大）３．７ｂａｒの圧力で１７．５時間撹拌した。オートクレーブを大気圧にした。反応混合物を蒸発乾固させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；８０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：０．５１２ｇ（９０％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．５０分；（Ｍ＋Ｈｔ−Ｂｕ） ２７４．２

【0198】

Ｂ６．４：４−（ピペリジン−４−カルボニル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩
化合物Ｂ６．３（０．５１２ｇ；１．４７４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌをジオキサンに溶解した溶液（４Ｎ；１．１０５ｍＬ；４．４２１ｍｍｏｌ）を、加えた。無色溶液を、室温で１時間撹拌した。白色懸濁液が生成した。さらなるＨＣｌ溶液（４Ｎ；１．１０５ｍＬ；４．４２１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物をＭＴＢ−エーテルに懸濁させ、吸引によって濾過し、少量のＭＴＢ−エーテルで洗浄し、真空下で５０℃で２時間乾燥した。収量：０．４０３ｇ（９６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．２２分；（Ｍ＋Ｈ） ２４８．２

【0199】

Ｂ７：メチル３−（ピペリジン−４−カルボニル）ベンゾアート塩酸塩

【化30】

Ｂ６について記載したとおりの調製；薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：１．２４分；（Ｍ＋Ｈ） ２４８．２

【0200】

Ｂ８：（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩

【化31】

Ｂ８．１：４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ６．２について記載したとおりの、化合物Ｂ６．１（５００．０ｍｇ；１．３６１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノメチルベンズアルデヒド（２６６．５ｍｇ；１．６３３ｍｍｏｌ）からの調製。収量：２６９ｍｇ（５７％）の黄色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５８分；（Ｍ＋Ｈ） ３４７．３

【0201】

Ｂ８．２：（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
Ｂ８．１の脱保護を、化合物Ｂ６．４について記載したとおりに行った。収量：２２０．５ｍｇ（１００％）のオレンジ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．３８分；（Ｍ＋Ｈ） ２４７．３

【0202】

例１：２−｛２，２−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１」）

【化32】

Ａ１（３５０．０ｍｇ；１．３０３ｍｍｏｌ）、Ｂ１（２９９．３ｍｇ；１．３０３ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（７４３．１ｍｇ；１．９５４ｍｍｏｌ）を、バイアル中に配置し、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させた。エチル−ジイソプロピル−アミン（８８６．３μｌ；５．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。赤褐色の油状残留物を、クロマトグラフィー（Companion RF；８０ｇのＳＩ５０シリカゲルカラム）により精製した。赤褐色の油を、凍結乾燥した。収量：３３８ｍｇ（６０％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７３分；（Ｍ＋Ｈ） ４３６．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.58-1.33 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 6H).

【0203】

例２：２−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２」）

【化33】

例３：２−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ３」）

【化34】

Ａ２（２７７．４ｍｇ；１．１２６ｍｍｏｌ）およびＢ１（２５８．８ｍｇ；１．１２６ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２３７ｍｇ（５０％）のオレンジ色油

【0204】

エナンチオマーの予備分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ_２：メタノール（０．５％ジエチルアミンを含有）−８８：１２）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0205】

例２：７６ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５５分；（Ｍ＋Ｈ） ４２２．２；
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 3H, DMSO-d₆とオーバーラップ), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
例３：９８ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５５分；（Ｍ＋Ｈ） ４２２．２；
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ11.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.57-2.41 (m, 3H, DMSO-d₆とオーバーラップ), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).

【0206】

例４：２−｛（Ｓ）−４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ４」）

【化35】

例５：２−｛（Ｒ）−４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ５」）

【化36】

Ａ２（２０４．１ｍｇ；０．８２９ｍｍｏｌ）およびＢ３（２１３．６ｍｇ；０．８２９ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２００ｍｇ（５４％）の無色油

【0207】

エナンチオマーの予備分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ_２：エタノール（０．５％ジエチルアミンを含有）−６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0208】

例４：９２ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７３分；（Ｍ＋Ｈ） ４５０．３；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.12 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38-1.23 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
例５：９７ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７４分；（Ｍ＋Ｈ） ４５０．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.06 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38-1.22 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).

【0209】

例６：６−フルオロ−８−メチル−２−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ６」）

【化37】

例７：６−フルオロ−８−メチル−２−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ７」）

【化38】

Ａ３（１７２．７ｍｇ；０．６２１ｍｍｏｌ）およびＢ１（１４２．６ｍｇ；０．６２１ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：１８７ｍｇ（６６％）の黄色油

【0210】

エナンチオマーの予備分離を、ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ｎ−ヘプタン：エタノール−３０：７０）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0211】

例６：８４ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９０分；（Ｍ＋Ｈ） ４５４．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.69-2.44 (m, 8H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
例７：９０ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９０分；（Ｍ＋Ｈ） ４５４．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.69-2.44 (m, 8H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H).

【0212】

例８：２−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ブチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ８」）

【化39】

例９：２−（（Ｒ）−３−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ブチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ９」）

【化40】

Ａ４（２０２．０ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）およびＢ１（１６９．２ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２５８ｍｇ（７８％）の黄色油

【0213】

エナンチオマーの予備分離を、ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ｎ−ヘプタン：２−プロパノール−５０：５０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0214】

例８：９４ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７６分；（Ｍ＋Ｈ） ４５０．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ11.84 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H, HDOとオーバーラップ), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 3H), 1.58-1.23 (m, 2H), 0.98-0.84 (m, 6H).
例９：８６ｍｇのベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７６分；（Ｍ＋Ｈ） ４５０．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ11.84 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H, HDOとオーバーラップ), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.61-1.21 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 6H).

【0215】

例１０：２−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ペンチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１０」）

【化41】

例１１：２−（（Ｒ）−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ペンチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１１」）

【化42】

Ａ５（２０８．２ｍｇ；０．７２２ｍｍｏｌ）およびＢ１（１６５．９ｍｇ；０．７２２ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２６９ｍｇ（８０％）の黄色油

【0216】

エナンチオマーの予備分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AS-H；溶離剤：ＣＯ_２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミンを含有）−８０：２０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0217】

例１０：８０ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９０分；（Ｍ＋Ｈ） ４６４．３；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.71-2.39 (m, 5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.35-1.14 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 6H).
例１１：８５．５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９０分；（Ｍ＋Ｈ） ４６４．３；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.13 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.487.40 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.71-2.39 (m, 5H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 6H).

【0218】

例１２：２−（１−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロプロピルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１２」）

【化43】

Ａ６（１８０．０ｍｇ；０．６９７ｍｍｏｌ）およびＢ１（１６０．０ｍｇ；０．６９７ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２２５ｍｇ（７５％）のオレンジ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６４分；（Ｍ＋Ｈ） ４３４．３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.57-2.43 (m, 2H), 1.74 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H), 0.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

【0219】

例１３：２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１３」）

【化44】

Ａ７（７１．４ｍｇ；０．２７５ｍｍｏｌ）およびＢ１（６９．４ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：３６．５ｍｇ（３１％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６８分；（Ｍ＋Ｈ） ４３６．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).

【0220】

例１４：２−｛１，１−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１４」）

【化45】

１４．１：２，２−ジメチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
Ｂ１（２９４．０ｍｇ；１．２８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５３．８ｍｇ；２．５６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−２，６−ジオン（１８１．９ｍｇ；１．２８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。加熱を解除し、水（２．０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水層を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。収量：３４２ｍｇ（８０％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．４８分；（Ｍ＋Ｈ） ３３６．２

【0221】

１４．２：２，２−ジメチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタノイルクロリド
化合物１４．１（３４２．０ｍｇ；１．０２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）に懸濁させた。塩化チオニル（１４７．９μｌ；２．０３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で滴加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。薄茶色溶液を、トルエン（５．０ｍＬ）で希釈し、次に蒸発乾固させた。油状残留物を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0222】

１４．３：２−｛２，２−ジメチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタノイルアミノ｝−ベンズアミド
２−アミノベンズアミド（１２３．１ｍｇ；０．９０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ；３．６１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加え、続いてジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解した化合物１４．２（３６０．８ｍｇ；０．９０４ｍｍｏｌ）を、滴加した。透明な明るい黄色の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。混合物を、５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液で１回および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：６３．５ｍｇ（１５％）の明るい緑色の泡状物質；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６４分；（Ｍ＋Ｈ） ４５４．３

【0223】

１４．４：２−｛１，１−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
化合物１４．３（６０．６ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、０．３３ｍＬ；０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；１２ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）および分取ＨＰＬＣ（Agilent1260 HPLC；カラム：Waters SunFire C18 ５μｍ ３０×１５０ｍｍ）によって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させ、最後に凍結乾燥した。収量：９．５ｍｇ（１６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７３分；（Ｍ＋Ｈ） ４３６．３

【0224】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.19 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.33-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 7H).

【0225】

例１５：２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ１５」）

【化46】

例１４（ステップ１４．１〜１４．４）について記載したとおりの調製。収量：１８ｍｇ（３９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１５分；（Ｍ＋Ｈ） ４６２．２
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 4.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.61 (tt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35-2.11 (m, 2H), 2.00 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 7H).

【0226】

例１６：２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１６」）

【化47】

Ａ８（８６．０ｍｇ；０．３２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、Ｂ４（１００．６ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ；０．８１７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％；５９８．０ｍｇ；０．８１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：（８４．０ｍｇ（５５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．８２分；（Ｍ＋Ｈ） ４６６．０

【0227】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.40, 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.61-1.32 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).

【0228】

例１７：２−｛２，２−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３、７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１７」）

【化48】

Ａ８およびＢ１を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：８５ｍｇ（５９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．０８分；（Ｍ＋Ｈ） ４３９．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H),1.59-1.32 (m, 2H), 1.05 (s,6 H).

【0229】

例１８：２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３、７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８」）

【化49】

Ａ８およびＢ２を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：２５ｍｇ（４０％）のオフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．３１分；（Ｍ＋Ｈ） ４５３．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 3H) 3.67 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.48-2.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 5H), 1.18 (s, 6H).

【0230】

例１９：２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３、７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９」）

【化50】

Ａ８およびＢ３を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：２６ｍｇ（４０％）のオフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．５７分；（Ｍ＋Ｈ） ４６７．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.33 (m, 8H), 1.05 (s, 6H).

【0231】

例２０：６−｛２，２−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１、５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２０」）

【化51】

Ａ９およびＢ１を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：７０ｍｇ（４３％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：２．９２分；（Ｍ＋Ｈ） ４４０．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

【0232】

例２１：６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２１」）

【化52】

Ａ９およびＢ４を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：６０ｍｇ（３５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６４分；（Ｍ＋Ｈ） ４６７．３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74- 3.66 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.89 -1.78 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 2H), 1.1 (s, 6H).

【0233】

例２２：６−｛４−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２２」）

【化53】

Ａ９およびＢ５を使用した、例１６について記載した手順による調製。収量：３０ｍｇ（１７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：４．１３分；（Ｍ＋Ｈ） ４８１．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.34 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.62-1.31 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

【0234】

例２３：２−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２３」）

【化54】

［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メトキシ］酢酸（１１７．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１４０．７ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにＴＨＦ／ＤＭＦ−３／１中でカップリングさせた。収量：４２ｍｇ（１９％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９５分；（Ｍ＋Ｈ） ４３６．２

【0235】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.53 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.68 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H).

【0236】

例２４：２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２４」）

【化55】

［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メトキシ］酢酸（５０．０ｍｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）およびＢ１（５３．９ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：５１ｍｇ（５８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５３分；（Ｍ＋Ｈ） ４１０．１

【0237】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.26 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 1H).

【0238】

例２５：２−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２５」）

【化56】

［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メトキシ］酢酸（５０．０ｍｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）およびＢ４（５１．７ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：４５ｍｇ（４９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８３分；（Ｍ＋Ｈ） ４３７．２

【0239】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.55 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.8, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 13.1, 3.8 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H).

【0240】

例２６：６，８−ジフルオロ−２−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２６」）

【化57】

Ａ１０（２９７．２ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（２５５．７ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：３３ｍｇ（７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１３分；（Ｍ＋Ｈ） ４７２．２

【0241】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.89 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 2H), 7.80 (ddd, J = 10.5, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.16-6.96 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.68 (tt, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H).

【0242】

例２７：６，８−ジフルオロ−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２７」）

【化58】

Ａ１０（５０．０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）およびＢ１（４６．８ｍｇ；０．２０４ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：３９．５ｍｇ（４８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６９分；（Ｍ＋Ｈ） ４４６．１

【0243】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 10.5, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.37-3.20 (m, 水のシグナルとオーバーラップ, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.51-1.31 (m, 1H).

【0244】

例２８：６，８−ジフルオロ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシメチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２８」）

【化59】

Ａ１０（５０．０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）およびＢ４（４５．７ｍｇ；０．２０４ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：３０．５ｍｇ（３５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．００分；（Ｍ＋Ｈ） ４７３．２

【0245】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.91 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 10.5, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 1H).

【0246】

例２９：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−アミド（「Ｃ２９」）

【化60】

２９．１：３−｛［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１７８．７ｍｇ；０．６９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４５ｍｌ；０．８３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加え、混合物を、室温で５分間撹拌した。３−イソシアナトプロピオン酸エチル（９３．７μｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）を、当該懸濁液に５分間にわたって滴加した。完全な添加の後、透明な溶液が生成し、それをさらに１５分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液で１回および水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。無色油（２７３ｍｇ；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９３分；（Ｍ＋Ｈ） ３６３．２）を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0247】

２９．２：３−｛［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
化合物２９．１（２７３．０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；０．７０ｍＬ）を、当該溶液に加え、混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ溶液（２Ｎ；０．７０ｍＬ）で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。収量：１０７ｍｇ（４４％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６６分；（Ｍ＋Ｈ） ３３５．２

【0248】

２９．３：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−エチル］−アミド
２−アミノベンズアミド（４１．３ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）および化合物２９．２（１０１．５ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、各々５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。残留物（２０６ｍｇの茶色油；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８０；（Ｍ＋Ｈ） ４５３．２）を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0249】

２９．４：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−アミド
化合物２９．３（２０６．０ｍｇ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；１．０ｍＬ）中で、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、吸引によって濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高度の真空下で８０℃で２時間乾燥した。収量：７７ｍｇ（４５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８２；（Ｍ＋Ｈ） ４３５．２

【0250】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.14 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85-7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.41 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.40 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H).

【0251】

例３０：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−アミド（「Ｃ３０」）

【化61】

３０．１：［２−（２−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノベンズアミド（２５０．００ｍｇ；１．８３６ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（４１０．５ｍｇ；２．０２０ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１．０４７ｇ；２．７５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９４ｍＬ；５．５０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。透明な茶色の溶液が数分後に生成し、それを室温でさらに３０分間撹拌した。

【0252】

反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、各々５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。残留物（６７２ｍｇの茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８１分；（Ｍ（−ＢＯＣ）＋Ｈ） ２２２．１）を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。

【0253】

３０．２：メチル−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３０．１（６７２．０ｍｇ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；４．９ｍＬ）中で、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、アセトニトリルで粉末にし、吸引によって濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収量：４４３ｍｇ（７５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７３分；（Ｍ＋Ｈ） ３０４．２

【0254】

３０．３：２−［２−（メチルアミノ）エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、二塩酸塩
化合物３０．２（４４３．０ｍｇ；１．４６０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁させた。ＨＣｌを１，４−ジオキサンに溶解した溶液（４Ｍ、７．３０２ｍｌ；２９．２０７ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を凍結乾燥した。収量：４０２ｍｇ（１００％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．８５；（Ｍ＋Ｈ） ２０４．２

【0255】

３０．４：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−アミド
（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；塩酸塩（２００．０ｍｇ；０．７８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５４ｍＬ；３．１２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したビス（トリクロロメチル）カーボナート（２４３．７ｍｇ；０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３分の期間にわたって滴加し、混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌した。化合物３０．３（２１６．０ｍｇ；０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；１．１７ｍＬ；２．３４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。

【0256】

透明な淡黄色の溶液を、室温で３時間撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；０．６０ｍＬ；１．２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。２つの層の間に、淡黄色沈殿物が生成した。それを、吸引によって濾別し、水および少量のアセトニトリルで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：８１．５ｍｇ（２３％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９１分；（Ｍ＋Ｈ） ４４９．２

【0257】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.11-6.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53-3.41 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.45 (qd, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H).

【0258】

例３１：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル］−アミド（「Ｃ３１」）

【化62】

化合物３０．３（１８０．３ｍｇ；０．６５３ｍｍｏｌ）およびＢ１（１５０．０ｍｇ；０．６５３ｍｍｏｌ）を用いた、例３０について記載したとおりの調製。収量：４０ｍｇ（１４％）の淡緑色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５２分；（Ｍ＋Ｈ） ４２３．２

【0259】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.20 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.71 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H).

【0260】

以下の例を、同様に調製する

【化63】

【0261】

【化64】

【0262】

【化65】

【0263】

以下の誘導体を、同様に調製した：
例３２：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（「Ｃ３２」）

【化66】

収量：１１０ｍｇ（１００％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１９分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２；
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.46 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 5H), 7.78 (td, J = 7.8, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.87 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.54 (qd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

【0264】

例３３：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ３３」）

【化67】

収量：６５．５ｍｇ（７５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９２分；（Ｍ＋Ｈ） ＋４７６．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.33 (s, br, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 5H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.9, 12.5, 3.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

【0265】

例３４：３−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（「Ｃ３４」）

【化68】

収量：８２ｍｇ（７５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１７分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.48 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

【0266】

例３５：３−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ３５」）

【化69】

収量：６２ｍｇ（９２％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．９２分；（Ｍ＋Ｈ） ＋４７６．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.30 (s, br, 1H), 12.48 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

【0267】

例３６：３−｛１−［３，３−ジメチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（「Ｃ３６」）

【化70】

収量：９９ｍｇ（９１％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．４３分；（Ｍ＋Ｈ） ５０４．３
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.34 (s, 1H), 8.48 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.61-2.44 (m, 5H, overlap with DMSO), 1.85 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).

【0268】

例３７：３−｛１−［３，３−ジメチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ３７」）

【化71】

収量：６５ｍｇ（８０％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．１８分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.30 (s, br, 1H), 12.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H, 水とオーバーラップ), 2.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.57-2.47 (m, 5H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.53 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).

【0269】

例３８：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（「Ｃ３８」）

【化72】

収量：５１ｍｇ（４９％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．３０分；（Ｍ＋Ｈ） ５０４．３
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.48 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 2H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.11-1.04 (m, 6H).

【0270】

例３９：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−２−メチル−安息香酸（「Ｃ３９」）

【化73】

収量：２４ｍｇ（６３％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．０１分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.17 (s, br, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.77 (td, J = 7.8, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 4.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.52 (qd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).

【0271】

例４０：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（「Ｃ４０」）

【化74】

収量：１０１ｍｇ（９８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．５５分；（Ｍ＋Ｈ） ５１８．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.34 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (tt, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 5H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).

【0272】

例４１：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−２−メチル−安息香酸（「Ｃ４１」）

【化75】

収量：７０ｍｇ（８４％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２５分；（Ｍ＋Ｈ） ５０４．３
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.17 (s, br, 1H), 12.34 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.81 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 5H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.38 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H).

【0273】

例４２：３−｛１−［（Ｒ）−３−メチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（「Ｃ４２」）

【化76】

例４３：３−｛１−［（Ｓ）−３−メチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（「Ｃ４３」）

【化77】

Ａ１２（８３．０ｍｇ；０．３１７ｍｍｏｌ）およびＢ７（１００．０ｍｇ；０．３４３ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：１５１ｍｇ（９７％）の茶色油。

【0274】

エナンチオマーの予備分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ_２：メタノール（０．５％ジエチルアミン含有）−６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0275】

例４２：１５ｍｇの淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２４分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.12 (s, 1H), 8.45 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.67-2.43 (m, 7H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
例４３：１５ｍｇの淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２４分；（Ｍ＋Ｈ） ４９０．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.12 (s, 1H), 8.45 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.68-2.41 (m, 7H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

【0276】

例４４：３−｛１−［（Ｒ）−３−メチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ４４」）

【化78】

収量：４２ｍｇ（３６％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．００分；（Ｍ＋Ｈ） ＋４７６．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.29 (s, br, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.95 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H, 水とオーバーラップ), 2.74 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 6H, DMSOとオーバーラップ), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

【0277】

例４５：３−｛１−［（Ｓ）−３−メチル−４−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ４５」）

【化79】

収量：４１ｍｇ（３４％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．００分；（Ｍ＋Ｈ） ＋４７６．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.32 (s, br, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50-3.04 (m, 1H, HDOとオーバーラップ), 2.74 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 6H, DMSOとオーバーラップ), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.80 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H).

【0278】

例４６：３−｛１−［（Ｒ）−４−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ４６」）

【化80】

収量：２４ｍｇ（４２％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．０８分；（Ｍ＋Ｈ） ４９４．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ14.01-12.50 (m, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H).

【0279】

例４７：３−｛１−［（Ｓ）−４−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ４７」）

【化81】

収量：３７ｍｇ（６７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．０９分；（Ｍ＋Ｈ） ４９４．１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.26 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 11.9, 11.5 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.5 Hz, 3H).

【0280】

例４８：２−｛４−［４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ４８」）

【化82】

Ａ１（１２５．５ｍｇ；０．３１７ｍｍｏｌ）およびＢ８（１５０．０ｍｇ；０．５３０ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：３８ｍｇ（１６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５５分；（Ｍ＋Ｈ） ４８９．３

【0281】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ12.48 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).

【0282】

例４９：３−｛２，２−ジメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（「Ｃ４９」）

【化83】

Ａ１４（２２．０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）およびＢ１（２３．４ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：２２ｍｇ（６０％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．０８分；（Ｍ＋Ｈ） ４３５．３

【0283】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ11.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 6H).

【0284】

例５０：３−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（「Ｃ５０」）

【化84】

例５１：３−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（「Ｃ５１」）

【化85】

Ａ１５（１１８．２ｍｇ；０．４８２ｍｍｏｌ）およびＢ１（１１０．７ｍｇ；０．４８２ｍｍｏｌ）を、例１について記載したとおりにカップリングさせた。収量：１４０ｍｇ６８％）の淡黄色泡状物質

【0285】

エナンチオマーの予備分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ_２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミンを含有）−６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させ、凍結乾燥した。

【0286】

例５０：５７ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８３分；（Ｍ＋Ｈ） ４２１．３；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ11.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.43-2.16 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.42-1.24 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 3H).
例５１：５２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８３分；（Ｍ＋Ｈ） ４２１．２；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ11.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 3H).

【0287】

例５２：４−｛１−［３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ５２」）

【化86】

収量：５３ｍｇ（８４％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２２分；（Ｍ＋Ｈ） ４７５．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.31 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 5H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

【0288】

例５３：３−｛１−［３，３−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−安息香酸（「Ｃ５３」）

【化87】

収量：５６ｍｇ（５６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．２１分；（Ｍ＋Ｈ） ４７５．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ13.27 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 6H).

【0289】

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

【0290】

例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。

【0291】

例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

【0292】

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

【0293】

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するようにする。

【0294】

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

【0295】

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

【0296】

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水中に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。