特許 6912460 ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのキノキサリンおよびピリドピラジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6912460

(24)【登録日】2021年7月12日

(45)【発行日】2021年8月4日

(54)【発明の名称】ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのキノキサリンおよびピリドピラジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/44 20060101AFI20210727BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 495/10 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20210727BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/44CSP

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P37/08

   A61P1/18

   A61P11/06

   A61P43/00 105

   A61P13/12

   A61P7/02

   A61P15/08

   A61P11/00

   A61P13/08

   A61P43/00 111

   C07D403/04

   A61K31/5377

   C07D413/14

   C07D471/04 120

   C07D413/04

   C07D403/12

   C07D403/06

   C07D401/12

   A61K31/551

   C07D403/14

   C07D405/04

   A61K31/498

   A61K31/541

   C07D495/10

   C07D498/10 S

   A61K31/5386

   C07D413/06

   C07D487/04 141

   C07D491/107

   C07D401/14

   C07D487/04 140

   C07D401/06

   C07D417/06

【請求項の数】16

【全頁数】376

(21)【出願番号】特願2018-517807(P2018-517807)

(86)(22)【出願日】2016年10月7日

(65)【公表番号】特表2018-535199(P2018-535199A)

(43)【公表日】2018年11月29日

(86)【国際出願番号】EP2016073962

(87)【国際公開番号】WO2017060406

(87)【国際公開日】20170413

【審査請求日】2019年9月26日

(31)【優先権主張番号】15189163.7

(32)【優先日】2015年10月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】16174710.0

(32)【優先日】2016年6月16日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アンギバウド，パトリック，ルネ

(72)【発明者】

【氏名】クエローレ，オリバー，アレクシス，ジョージズ

(72)【発明者】

【氏名】ベルテロ，ディディエ，ジーン−クロード

(72)【発明者】

【氏名】マイヤー，クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ウィロット，マシュー，フィリップ，ヴィクター

(72)【発明者】

【氏名】メールポール，リーベン

(72)【発明者】

【氏名】ジュソーム，ティエリー，フランソワ，アラン，ジーン

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３５８０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０８４４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１０７７９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

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その立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化2】

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を表し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化3】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化4】

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を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているフェニルを表し；
Ｒ^７は、

【化5】

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を表す］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂが、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂが、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^３が、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３が、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、

【化6】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌが、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｒ^１ａが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂが、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂが、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−を形成し；
Ｒ^２が、

【化7】

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を表し；
Ｒ^３が、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、ハロを表すか、あるいはＲ^３が、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１が、少なくとも１個のＮ原子を含有する二環式９員飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれが、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシルおよび−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；または前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基がまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２が、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１が、１を表し；
Ｒ^８が、水素、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａが、Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）_ｐからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し；
ｐが、２を表し；
Ｒ^７が、

【化9】

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を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙが、ＣＲ^３を表し；
Ｌが、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘが、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂが、水素を表すか；
あるいはＲ^１ｂが、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｒ^２が、

【化10】

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を表し；
Ｒ^３が、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１を表すか、あるいはＲ^３が、１個の−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃがそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、およびハロからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれが、Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙが、ＣＲ^３を表し；
Ｌが、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−を表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^２が、

【化11】

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を表し；
Ｒ^３が、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃがそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが、ＣＲ^３を表し；
Ｌが、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘが、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃが、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂが、水素を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１ｂが、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２が、

【化12】

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を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

ＹがＣＲ^３を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

前記化合物は、

【化13】

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またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項13】

医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項14】

癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺損傷から選択される疾病または病態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項において定義された化合物を含む医薬組成物。

【請求項15】

前記疾病または病態が癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記疾病または病態が前立腺癌または白血病である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な置換キノキサリンおよびピリドピラジン誘導体に関する。本発明はさらに、活性成分として前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としての前記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

３つのクラスのホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）：クラスＩ、クラスＩＩ、およびクラスＩＩＩがある。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ヒトの癌に最も関連している［Ｋ．Ｄ Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラスに分類される：ｐ１１０ 触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、またはｐ１１０ｄ）およびｐ８５ 調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ、およびｐ５０ａ、ｐ８５ｂ、またはｐ５５ｇ）から構成されるクラスＩ_Ａ、ならびにｐ１１０ｇ触媒サブユニットならびにｐ１０１およびｐ８４調節サブユニットにより表されるクラス１_Ｂ ＰＩ３Ｋ ［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３，２３９−２５４］。クラスＩ_Ａ ＰＩ３Ｋは、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の突然変異もしくは欠失により、またはｐ１１０ａの場合活性化突然変異により、種々の固形腫瘍および非固形腫瘍において活性化されている［Ｋ．Ｄ Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化され得る；ｐ１１０ｂは、Ｇタンパク質共役受容体により活性化され得る［Ｋ．Ｄ Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。いったん活性化されると、ホスホイノシチド−３−キナーゼは、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、ホスファチジル，３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）の発生につながる［Ｚｈａｏ Ｌ．，Ｖｏｇｔ Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋの活性と拮抗する［Ｍｙｅｒｓ Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ Ｉ．，Ｂａｔｔｙ Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ ｄｅｒ Ｋａａｙ Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。ＰＩ３Ｋの活性化により発生したか、またはＰＴＥＮの不活性化により維持されたＰＩＰ３は、癌遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同ドメインなどの下流標的中の脂質結合ドメインのサブセットに結合して、それを細胞膜に動員する［Ｓｔｏｋｏｅ Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７，５６７−５７０］。細胞膜では、Ａｋｔは、代謝、分化、増殖、寿命、およびアポトーシスなどの多くの生物学的に重要なプロセスに関与するいくつかのエフェクター分子をリン酸化する ［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ ａｎｄ Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７；２２７６）］。

【0003】

いくつかの研究は、ＰＴＥＮ欠乏性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆した。例えば、ｐ１１０ａではなくｐ１１０ｂの遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて前立腺前部のＰｔｅｎ喪失により誘発される腫瘍形成およびＡｋｔ活性化を遮断できる［Ｊｉａ Ｓ，Ｌｉｕ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｓ，Ｌｉｕ Ｐ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｌｅｅ ＳＨ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ Ｓ，Ｌｏｄａ Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＴＭ，Ｚｈａｏ ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５４：７７６−９］。さらに他の研究は、ＰＴＥＮ欠乏性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａよりもｐ１１０ｂの不活性化に感受性があることを示した［Ｗｅｅ Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ Ｄ，Ｍａｉｒａ ＳＭ，Ｌｏｏ Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ Ｆ，Ｙａｏ ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ Ｃ（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５ １３０５７］。遺伝的不活性化または発現低下のいずれかによるＰＴＥＮ欠乏は、とりわけＧＢＭ、子宮内膜癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌などのヒト癌において頻繁に起こる［Ｋ．Ｄ Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。

【0004】

これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤によるＰＴＥＮ欠乏性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、ｐ１１０ｂは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋｂ阻害が、出血時間を長くせずに閉塞性（ｏｃｃｕｌｕｓｉｖｅ）血栓形成を解消する安定なインテグリンａ_ＩＩｂｂ_３接着接触を予防できることが報告された［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。

【0005】

さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の喪失または突然変異により、前立腺癌（ＰＣａ）進行の間に頻繁に活性化される。アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、それは、ＰＣａ成長の２番目に大きな推進力である。ホルモン療法との組み合わせは、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ標的薬剤の有効性を改善した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害時のＡＲ標的遺伝子の上向き調節は、最適な有効性治療のために、ＡＲ軸の同時標的化を要することがあるＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路間の補償的な混線を示唆する［Ｍａｒｑｕｅｓ ＲＢ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｕｓｉｎｇ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ（２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。したがって、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌においてアンドロゲン受容体拮抗剤およびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン剤療法と好都合に組み合わせることができる。

【0006】

国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素（ｅｎｔｉｔｉｔｅｓ）を開示する。

【0007】

国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。

【0008】

国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。

【0009】

国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体を記載する。

【0010】

国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。

【0011】

国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。

【0012】

国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。

【0013】

米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。

【0014】

国際公開第２００９／０２１０８３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載している。

【0015】

国際公開第２００７／１０３７５６号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するためのチアゾロンの調製について記載している。

【0016】

国際公開第２０１１／０４１３９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのベンゾイミダゾリル（モルホリニル）プリンおよび関連する化合物、ならびにＰＩ３Ｋ媒介性疾患の処置のためのこれらの調製および使用について記載している。

【0017】

国際公開第２００９／０８８９９０号パンフレットは、治療用ＰＩ３キナーゼ調節物質としてのピラゾロピリミジンおよび他の複素環式化合物の調製について記載している。

【0018】

国際公開第２０１６／０９７３４７号パンフレットは、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。

【0019】

国際公開第２０１６／０９７３５９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用なヘテロシクリル連結イミダゾピリダジン誘導体に関する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

このように、癌、詳細にはＰＴＥＮ欠乏性癌、より詳細には前立腺癌の治療または予防のための新たな道を開くための新規なＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化合物およびその組成物は、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、とりわけ治療に有用になり得る。

【0022】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、

【化1】

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その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化2】

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を表し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化3】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化4】

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を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているフェニルを表し；
Ｒ^７は、

【化5】

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を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0023】

本発明はまた、本発明の化合物、およびこれらを含む医薬組成物の調製のための方法に関する。

【0024】

本発明の化合物は、それ自体でＰＩ３Ｋβを阻害することが見出されたか、またはｉｎ ｖｉｖｏでの（より）活性形態への代謝を受けることができ（プロドラッグ）、したがって、処置または予防において、特に、疾患、例えば、がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害などの処置において有用であり得る。

【0025】

式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の上述の薬理作用に鑑みると、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。

【0026】

特に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。

【0027】

本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＰＩ３Ｋβを阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

【0028】

本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。

【0030】

任意の可変要素が、任意の構成要素中または任意の式（例えば式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。

【0031】

用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すものとするが、但し通常の原子価を超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に強固な化合物が得られることを条件とする。

【0032】

２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。

【0033】

別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得ることは、当業者には明らかだろう。

【0034】

接頭辞「Ｃ_ｘ〜ｙ」（式中、ｘおよびｙは、整数である）は、本明細書において使用する場合、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ_１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ_１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有し、Ｃ_３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含有するなどである。

【0035】

基または基の一部としての「ハロ」という用語は、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。

【0036】

基または基の一部としての「Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜６の範囲の数である。Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを含む。

【0037】

基または基の一部としての「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ_１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ_１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。

【0038】

Ｃ_１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するすべての直鎖または分岐アルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）等を含む。

【0039】

用語「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ_３〜６シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。

【0040】

Ｒ^１ｂおよびＲ^１ａがまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成する化合物の例は、化合物１〜４、１０、１４〜１９、２３〜５２、５４〜５５、５７〜５８、６２〜６７、６９〜７２、７５〜７７、９３〜９６、１０１〜１０３、１０６〜１０７、１１２、２４９〜２５５である。

【0041】

Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃがまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成する化合物の例は、化合物２４４〜２４５である。

【0042】

Ｌが−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−を表す場合、２個の水素を有するＣ原子（−ＣＨ_２−）は、式（Ｉ）の構造におけるフェニル環に付着していることが意図される。

【0043】

Ｌが−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−を表す場合、Ｃ_１〜４アルキル置換基を有するＣ原子（−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−）は、式（Ｉ）の構造におけるフェニル環に付着していることが意図される。

【0044】

Ｌが−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−を表す場合、「Ｘ」は、式（Ｉ）の構造におけるフェニル環に付着していることが意図される。

【0045】

Ｌが−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表す場合、Ｒ^１ｃ置換基を有するＣ原子（−ＣＨＲ^１ｃ−）は、式（Ｉ）の構造におけるフェニル環に付着していることが意図される。

【0046】

一実施形態では、表現「少なくとも１個のヘテロ原子」は、「１個、２個もしくは３個のヘテロ原子」、特定の実施形態では、「１個もしくは２個のヘテロ原子」に、より特定の実施形態では、「１個のヘテロ原子」に制限される。

【0047】

（例えば、環Ａにおいて）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。

【0048】

（例えば、Ｈｅｔ^１において）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルなどが含まれる。

【0049】

（例えば、Ｈｅｔ^１において）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニルなどが含まれる。

【0050】

二環式ヘテロシクリルを表すＨｅｔ^１は特に、縮合二環式ヘテロシクリルである。

【0051】

Ｈｅｔ^１は、別段の指定がない限り、適切に任意の利用可能な環炭素原子または環ヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に付着し得る。特定の実施形態では、Ｈｅｔ^１は、窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に付着している。

【0052】

Ｈｅｔ^１の定義における同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する場合、スピロ部分が形成されることが明らかだろう。例えば、Ｈｅｔ^１が、β位の炭素原子上の２つの置換基がまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共に環Ａを形成する１−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：

【化6】

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特に、上記例において環Ａが３−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

そのようなスピロ部分の例には、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

などがあるが、これらに限定されない。

【0054】

置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。

【0055】

環系の１個が１個もしくは複数の置換基で置換されているときはいつも、これらの置換基は、他に示さない限り、または文脈から明らかでない限り、環系の炭素または窒素原子に結合している任意の水素原子を置き換え得る。

【0056】

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。

【0057】

本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療されている疾病または障害の症状の緩和または逆転を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。

【0058】

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものとする。

【0059】

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

【0060】

本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物を含むものとする。

【0061】

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されるあらゆる化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

【0062】

上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性形態を含むものとする。

【0063】

上記または下記の、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。

【0064】

本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。

【0065】

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

【0066】

アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【0067】

ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

【0068】

それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

【0069】

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。

【0070】

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。

【0071】

式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性形態でも存在し得る。このような形態は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。例えば、Ｒ^７が

【化9】

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を表す場合、

【化10】

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も含まれることが、当業者には明らかだろう。

【0072】

治療用途には、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。

【0073】

上記または下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物が形成することができる治療上活性な非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

【0074】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。

【0075】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコラートなどである。

【0076】

下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離できる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。

【0077】

本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述される場合、元素は、天然起源のものでも合成的に製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は^２Ｈである。

【0078】

特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0079】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化11】

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を表し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化12】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化13】

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を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているフェニルを表し；
Ｒ^７は、

【化14】

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を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0080】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化15】

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を表し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化16】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているフェニルを表し；
Ｒ^７は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0081】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ｒ^７は、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0082】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成し；
Ｒ^２は、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ｒ^７は、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0083】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−を形成し；
Ｒ^２は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する二環式９員飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシルおよび−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化28】

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を表し；
ｎ１は、１を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）_ｐからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し；
ｐは、２を表し；
Ｒ^７は、

【化29】

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を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0084】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｒ^２は、

【化30】

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を表し；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、および１個の−ＮＨ_２置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する二環式９員部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、および−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化31】

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を表し；
ｎ１は、１を表し；
ｎ２は、１を表し；
Ｒ^８は、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、ＯおよびＳ（＝Ｏ）_ｐからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し；
ｐは、２を表し；
Ｒ^７は、

【化32】

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を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0085】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、下記の制限の１つまたは複数が適用される。
（ｉ）Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
（ｉｉ）Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ^２は、

【化33】

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を表し；
（ｉｖ）Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
（ｖ）Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
（ｖｉ）Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、および１個の−ＮＨ_２置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
（ｉｘ）Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表すか；あるいはＨｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する二環式９員部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、および−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
（ｘ）Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
（ｘｉ）ｎ１は、１を表し；
ｎ２は、１を表し；
（ｘｉｉ）Ｒ^８は、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
（ｘｉｉｉ）環Ａは、ＯおよびＳ（＝Ｏ）_ｐからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｘｉｖ）ｐは、２を表し；
（ｘｖ）Ｒ^７は、

【化34】

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を表す。

【0086】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｒ^２は、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｃおよびＲ^６ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｒ^７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化36】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化37】

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を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表し；
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているフェニルを表し；
Ｒ^７は、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0087】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１〜４アルキル；特に、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｒ^２は、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２を表すか、あるいはＲ^３は、１個の−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0088】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１〜４アルキル；特に、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素を表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｒ^２は、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１を表すか、あるいはＲ^３は、１個の−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個のヒドロキシル置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、およびハロからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0089】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^２は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２を表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、および−ＮＲ^６ｇＲ^６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｅおよびＲ^６ｆはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ｇおよびＲ^６ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ならびに−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ^２は、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
ｎ１は、１もしくは２を表し；
ｎ２は、１もしくは２を表し；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^５ｈは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個もしくは２個のＣ_１〜４アルキル置換基で、１個のＣ_１〜４アルキルおよび１個のヒドロキシ置換基で、または１個のヒドロキシ置換基で任意選択で置換されており；
ｐは、１もしくは２を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0090】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^２は、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0091】

一実施形態では、本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−を表し；
Ｘは、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキル；特に、水素を表し；
Ｒ^２は、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ独立に、水素およびハロからなる群から選択される］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0092】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成し；
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；
それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。

【0093】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキル、または１個の−ＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表す。

【0094】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表す。

【0095】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表す。

【0096】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ｂは必ず、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成する。

【0097】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素を表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成する。

【0098】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表し；
Ｘは、ＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素を表す。

【0099】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表す。

【0100】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙは、ＣＲ^３を表し；
Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂを表す。

【0101】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙは、Ｎを表す。

【0102】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−を表す。

【0103】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｘは、ＮＲ^１ｂを表す。

【0104】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^５ｃは、水素を表す。

【0105】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃとまとまらない。

【0106】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。

【0107】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式８員、９員もしくは１０員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；それぞれは、ハロ、−ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、１個もしくは複数個のハロ原子で置換されているＣ_１〜４アルキル、ならびにヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されているか；あるいは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。

【0108】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルを表し；前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基はまとまって、それらが付着している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。

【0109】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−を表す。

【0110】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｌは、

【化46】

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（Ｒ立体化学配置）を表す。

【0111】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、他の実施形態のいずれかに定義されているようなＨｅｔ^１は、分子の残りの部分にＮ原子を介して付着している。

【0112】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ^１は、他の実施形態のいずれかに定義されているような任意選択で置換されているピペラジン−１−イルである。

【0113】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ^１は、２個のＣ_１〜４アルキル置換基で置換されているピペラジン−１−イルである。

【0114】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ^１は、３位において１個のＣ_１〜４アルキル置換基および５位において１個のＣ_１〜４アルキル置換基で置換されている、ピペラジン−１−イルである。

【0115】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^２は、

【化47】

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を表す。

【0116】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ^２は、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

を表す。

【0117】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ^２は、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

を表す。

【0118】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、

【化50】

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を表すＲ^２は、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

に限定される。

【0119】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、

【化52】

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を表すＲ^２は、

【化53】

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に限定される。

【0120】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ^２は、

【化54】

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を表す。

【0121】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ^２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２、ハロを表すか、あるいはＲ^３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒ、

【化55】

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−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表す。

【0122】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ^３は、Ｒ^７以外である。

【0123】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１２、１４、３９、１１７、１５８、１８４および２７６、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0124】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１２、１４、３９、１１７、１５８、１８４、３２８、２１１および２７６、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0125】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１１７、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0126】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１１７である。

【0127】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１８４、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0128】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１８４である。

【0129】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２７６、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0130】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２７６である。

【0131】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１５８、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0132】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１５８である。

【0133】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0134】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４である。

【0135】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１２、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0136】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１２である。

【0137】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３９、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0138】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３９である。

【0139】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３２８、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0140】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３２８である。

【0141】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１１、その互変異性体および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

【0142】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１１である。

【0143】

上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。

【0144】

式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他のすべての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されているすべての他の亜群およびその例も含む。

【0145】

式（Ｉ）の化合物のいく種かの典型的な例の一般的な調製が、本明細書中下記および具体例において説明されており、これは、市販されているか、または当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。例えば、一般スキームのいくつか（式中、Ｙは、Ｙ^１である）をまた、反応条件によって、Ｙが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｈ、またはＯＨで置換されているＣ_１〜４アルキルを表す場合について適用し得ることを当業者は理解する。

【0146】

代わりに、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者が一般に使用する標準的な合成プロセスと合わせた、下記の一般スキームに記載したような類似の反応プロトコルによって調製し得る。

【0147】

スキームに記載した反応において、これは必ずしも明示的に示されないが、これらの望まれない反応への関与を回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基）が最終生成物において望ましい場合、これらを保護することが必要であり得ることを当業者は理解する。通常の保護基を、標準的な実施によって使用することができる。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、好都合なそれに続く段階において除去し得る。これを具体例において例示する。例えば、スキーム１による化合物１７の調製は、アセトニトリル中の酸性媒体、例えば、塩酸４Ｎ中の０℃または室温でのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の切断を必要とすることを当業者は理解する。例えば、化合物２４４は、室温でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）の存在下でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの切断の後に得られる。例えば、化合物７９を、スキーム３によって、Ｎ−ｂｏｃ−１，２−ジアミノエタンを使用したパラジウム触媒アミノ化反応、それに続く酸の源としてトリフルオロ酢酸によるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の切断によって、化合物７８から調製する。

【0148】

スキームに記載の反応において、例えばＮ_２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、または必要であり得ることを当業者は理解するであろう。

【0149】

反応後処理（例えば失活、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。

【0150】

反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。

【0151】

以下のスキームにおいて示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。

【0152】

以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。

【0153】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、スキーム１に示されるように定義され、Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され、前記化合物は式（Ｉａ）によって表される）は、下記の反応スキーム１によって調製することができ、式中、ＰＧ^１は、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、ハロ^２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義される。スキーム１における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化56】

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【0154】

スキーム１において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）、好適なリガンド、例えば、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓまたは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で；

【0155】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、スキーム２に示されるように定義され、Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され、Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルとして定義され、前記化合物は、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって表される）は、下記の反応スキーム２によって調製することができ、式中、ハロ^１は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩとして定義され、ハロ^３は、ＣｌまたはＢｒとして定義される。「ｎ−Ｂｕ」は、ｎ−ブチルを意味する。スキーム２における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化57】

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【0156】

スキーム２において、下記の反応条件が適用される：
１：試薬（ＩＶａ）の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４）、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封したまたは開放された容器中；次いで、好適な酸、例えば、ＨＣｌ水溶液の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
試薬（ＩＶｂ）の場合、好適な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、好適なリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、好適な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で；次いで、好適な酸、例えば、ＨＣｌの存在下、好適な温度、例えば、０℃で；
２：好適な還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、好適な溶媒、例えば、メタノールおよびジクロロメタンの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で、好適な添加物、例えば、塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下または非存在下；
３：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リンまたは塩化チオニル、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、１０℃または室温で；
４：好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、５０℃または６０℃で、密封容器中で；
５：好適な試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
６：好適な試薬、例えば、ヒドラジン一水和物、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で；
７：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒第１世代）、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム、好適な溶媒、例えば、２−メチル−２−ブタノールの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で。

【0157】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、スキーム３に示されるように定義され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され；
Ｒ^１ａは、ステップ１および２についてＣ_１〜４アルキルまたは水素として定義され、ステップ３について本発明の範囲に従って定義され）；
前記化合物は、式（Ｉｄ）によって表される）は、下記の反応スキーム３によって調製することができ、式中、ハロ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義され、ハロ^３は、ＣｌまたはＢｒとして定義される。スキーム３における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化58】

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【0158】

スキーム３において、下記の反応条件が適用される：
１：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リンまたは塩化チオニル、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、１０℃または室温で；
２：好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、５０℃または６０℃で、密封容器中で；
３：好適な試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
代わりに、好適な試薬、例えば、シアノエチレントリブチルホスホラン、溶媒、例えば、トルエンの存在下、好適な温度、例えば、６０℃で、密封容器中で。

【0159】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、スキーム４に示されるように定義され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルまたは水素として定義され；
前記化合物は、式（Ｉｅ）によって表される）は、下記の反応スキーム４によって調製することができ、式中、ハロ^３は、ＣｌまたはＢｒとして定義される。スキーム４における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化59】

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【0160】

スキーム４において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、５０または６０℃で、密封容器中で。

【0161】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、スキーム５に示されるように定義され、Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され、前記化合物は、式（Ｉｆ）によって表される）は、下記の反応スキーム５によって調製することができ、式中、ハロ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義され、Ｗ^１は、脱離基、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｎは、０、１もしくは２である。さらに、スキーム５の目的のために、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、水素以外である。スキーム５における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化60】

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【0162】

スキーム５において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒第１世代）、好適なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルを伴うもしくは伴わない、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム、好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２−メチル−２−ブタノール）またはトルエンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で；
２：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒第１世代）または酢酸パラジウム、好適なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを伴うもしくは伴わない、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム、好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トルエンまたはジオキサンの存在下、８０〜１００℃の範囲の好適な温度で、密封容器中で；
３：好適な脱プロトン化剤、例えば、水素化ナトリウム、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0163】

本明細書で式（ＩＩ−１）の中間体と称される上記のスキーム１において使用される式（ＩＩ）の中間体の亜群（式中、Ｌは、スキーム６によって限定され、Ｙは、Ｎ、−Ｃ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルキルであるＹ^１ａである）は、下記の反応スキーム６によって調製することができ、式中、ＰＧ^１は、保護基、例えば、Ｂｏｃであり、ハロ^２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義される。スキーム６における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化61】

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【0164】

スキーム６において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、２，２−ジヒドロキシ酢酸、好適な溶媒、例えば、水およびメタノールの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
代わりに、好適な試薬、例えば、トルエン中のグリオキサル酸エチル溶液、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、溶媒還流で；
２：好適な塩素化試薬、例えば、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）の存在下、好適な温度、例えば、８０℃で；
３：好適なカップリング試薬、例えば、ホスホリル、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
４：式（ＸＸＩ）の中間体の場合：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、溶媒還流で；
・ 式（ＸＸＩＩ）の中間体の場合、または式（ＸＸＩＩＩ）の中間体の場合：好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体、好適な塩基、例えば、リン酸カリウム、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で、密封容器中で；
５：好適な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で；
６：水素、触媒、例えば、酸化白金（ＩＶ）、好適な溶媒、例えば、メタノールの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
７：好適な酸化試薬、例えば、酸化マンガン、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0165】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−であるＬ^１であり；Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^ａであり、Ｒ^３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｄＲ^５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇまたは−ＣＨ_２−Ｈｅｔ^１として定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉａｄ）、Ｉ（ａｅ）、Ｉ（ａｎ）およびＩ（ａｏ）の化合物によって表される）は、下記の反応スキーム７によって調製することができる。

【0166】

スキーム７における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化62】

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【0167】

スキーム７において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物または炭酸ナトリウム、好適な溶媒、例えば、水およびテトラヒドロフランの混合物、または水、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下、好適な温度、例えば、５０℃または室温で；
２：好適なカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルテトラヒドフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
３：好適な還元試薬、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、−７０℃で；
４：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルテトラヒドフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
５：好適な酸化試薬、例えば、二酸化マンガン、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
６：好適な試薬、例えば、トリメチルスルホニウムヨージド、好適な脱プロトン化試薬、例えば、水素化ナトリウム、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、７０℃で；
７：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で；
８：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封容器中で；
９：好適な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、最終的に、好適な塩基、例えば、酢酸ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール中、好適な温度、例えば、室温で。

【0168】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、または−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−として定義されるＬ^３であり、Ｙは、ＣＲ^３として定義され、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂとして定義され、前記化合物は、式（Ｉｎ）によって表される）は、下記の反応スキーム８によって調製することができ、式中、ハロ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義される。スキーム８における全ての他の可変要素は、上記のようにまたは本発明の範囲に従って定義される。

【化63】

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【0169】

スキーム８において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、酢酸カリウム、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で；
２：好適な試薬、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、好適な酸、例えば、塩酸、好適な溶媒、例えば、水およびテトラヒドロフランの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
３：好適な試薬、例えば、Ｎ−トシルヒドラジン、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、８０℃〜１１０℃の範囲で。

【0170】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）−、ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−、または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−であるＬ^２であり；Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^２であり、Ｒ^３は、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ_１〜４アルキルまたは−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_１〜４アルキル）_２として定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉｏ）および（Ｉｐ）によって表される）は、下記の反応スキーム９によって調製することができる。

【0171】

スキーム９の目的のために、ハロ^４は、ＣｌまたはＢｒとして定義され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、Ｃ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成する。

【0172】

スキーム９における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化64】

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【0173】

スキーム９において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、１０℃で；
２：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、１０℃で；
３：好適な酸化試薬、例えば、二酸化マンガン、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
４：好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、１０℃で。

【0174】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^３であり、Ｒ^３は、

【化65】

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として定義されるＲ^７ａに制限され、前記化合物は、式（Ｉｑ）によって表される）は、下記の反応スキーム１０によって調製することができ、式中、ハロ^５は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩとして定義される。スキーム１０における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化66】

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【0175】

スキーム１０において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な触媒、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、９５℃で、最終的に、それに続いて現況技術の方法を使用した保護基切断。

【0176】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^４であり、Ｒ^３は、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣＨ_２として定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）および（Ｉｗ）によって表される）は、下記の反応スキーム１１によって調製することができ、式中、ハロ^６は、ＣｌまたはＢｒとして定義され、Ｗ^２は、脱離基、例えば、ＣｌまたはＢｒであり、ＰＧ^２は、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。スキーム１１における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化67】

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【0177】

スキーム１１において、下記の反応条件が適用される：
１：好適なハロゲン化試薬、例えば、塩化チオニルの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で；
３：好適な脱プロトン化試薬、例えば、水素化ナトリウム、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
４：好適なフッ素化試薬、例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
５：好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で；
６：好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、好適な溶媒、例えば、メタノールの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
７：好適な試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
８：好適な試薬、例えば、ヒドラジン一水和物、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で。

【0178】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^５であり、Ｒ^３は、フルオロ、−ＮＲ^５ｆＲ^５ｇ、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＨ_２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_２〜４アルキルとして定義される）は、適当なカップリングパートナーとのカップリング、例えば、ウィティッヒまたはＨｏｒｎｅｒ Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化、それに続く二重結合の還元を使用してアルデヒドＩ（ｋ）から調製することができる。

【0179】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^６であり、Ｒ^３は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｃ_１〜４アルキル−Ａｒおよび

【化68】

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からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルとして定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉｘ）、（Ｉｙ）および（Ｉｚ）によって表される）は、下記の反応スキーム１２によって調製することができ、式中、ＰＧ^３は、保護基、例えば、Ｂｏｃとして定義される。スキーム１２における全ての他の可変要素は、上記のようにまたは本発明の範囲に従って定義される。

【化69】

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【0180】

スキーム１２において、下記の反応条件が適用される：
１：好適なカップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、好適な添加物、例えば、ジメチルアミノピリジン、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中；
２：酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素の存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはメタノール中。代わりに、パラジウム担持木炭の存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール中、水素雰囲気下。

【0181】

式（ＸＩＸａａ）の中間体（ＹがＣＲ^３であるＹ^７であるとき、Ｒ^３は、上記のスキーム６において使用される−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルとして定義される）は代わりに、下記の反応スキーム１３によって調製することができ、式中、ハロ^１は、上記のように定義される。スキーム１３における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化70】

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【0182】

スキーム１３において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、好適な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適な還元試薬、例えば、塩化スズ（ＩＩ）二水和物、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、８０℃で；
３：好適な酸化試薬、例えば、二酸化マンガン、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0183】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ_１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され、前記化合物は、スキーム２において既に記載されている式（Ｉｃ）によって表される）は、下記の反応スキーム１４によって代わりに調製することができる。スキーム１４における全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化71】

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【0184】

スキーム１４において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン、好適な溶媒、例えば、トルエンの存在下、好適な温度、例えば、６０℃で、任意選択で密封容器中で；
代わりに、好適な試薬、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好適なホスフィン、例えば、トリブチルホスフィンの存在下、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、試薬添加の間に温度を０℃に保持し、次いで、３０℃に上昇させる；
２：好適な酸、例えば、チオグリコール酸、好適な塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン、好適な溶媒溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0185】

式（ＬＩＩＩ）および（ＬＩＶ）の中間体（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^８であり、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１として定義され、これは上記のスキーム２および５において出発材料として使用し得る）は、下記の反応スキーム１５によって調製することができる。スキーム１５における全ての可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

【化72】

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【0186】

スキーム１５において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物または水酸化ナトリウム、好適な溶媒、例えば、水およびテトラヒドロフランの混合物、または水、エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール、好適な塩基、例えば、²ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルテトラヒドフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0187】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^９であり、Ｒ^３は、−ＣＨ_２−ＮＨ_２として定義され、前記化合物は、式（Ｉａａ）によって表される）は、下記の反応スキーム１６によって調製することができる。スキーム１６における全ての可変要素は、上記のようにまたは本発明の範囲に従って定義される。

【化73】

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【0188】

スキーム１６において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば、４０℃で；
２：好適な試薬、例えば、ヒドラジン一水和物、好適な溶媒、例えば、メタノールの存在下、好適な温度、例えば、７０℃で。

【0189】

式（ＬＩＸ）の中間体（上記のスキーム２において使用される式（ＸＩ）の中間体の亜群）（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^１０であり、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルとして定義される）は、下記の反応スキーム１７によって鏡像異性的に純粋な形態で調製することができる。スキーム１７における全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化74】

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【0190】

スキーム１７において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、チタン（ＩＶ）エトキシド、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはシクロペンチルメチルエーテルの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適な還元試薬、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、好適な酸、例えば、酢酸、好適な溶媒、例えば、メタノールおよびジクロロメタンの混合物の存在下、好適な温度、例えば、−１５℃で；
３：好適な酸化試薬、例えば、二酸化マンガン、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
４：好適な酸、例えば、塩酸、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルおよび１，４−ジオキサンの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0191】

式（ＬＸＩＩ）および（ＬＸＩＩＩ）の中間体（上記のスキーム２において使用される式（ＸＩ）の中間体の亜群）（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^１１であり、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ^５ａＲ^５ｂとして定義される）は、下記の反応スキーム１８によって調製することができる。スキーム１８における全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化75】

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【0192】

スキーム１８において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な試薬、例えば、チタン（ＩＶ）エトキシド、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはシクロペンチルメチルエーテルの存在下、好適な温度、例えば、室温から溶媒還流の範囲で；次いで、好適な還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、好適な温度、例えば、−５０℃から室温の範囲で；
２：好適な酸、例えば、塩酸、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0193】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−であるＬ^１であり；Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^１２であり、Ｒ^３は、

【化76】

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として定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉａｂ）および（Ｉａｃ）によって表される）は、下記の反応スキーム１９によって調製することができる。

【0194】

スキーム１９の目的のために、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１ｂを表し；
Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｃは、水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、またはヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^６ｃＲ^６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_３−を形成するか；
あるいはＲ^１ｂは、Ｒ^１ｃと共にまとまって、−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_４−を形成する。

【0195】

スキーム１９における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化77】

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【0196】

スキーム１９において、下記の反応条件が適用される：
１：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルテトラヒドフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で；
２：好適なハロゲン化試薬、例えば、チオニル塩素、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0197】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^１３であり、Ｒ^３は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨとして定義され、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉａｍ）によって表される）は、下記の反応スキーム２０によって調製することができ、式中、全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化78】

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【0198】

スキーム２０において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で。

【0199】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｘ−として定義され；Ｙは、ＮまたはＣＲ^３であるＹ^１であり、Ｒ^３は、−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^１またはハロとして定義され；前記化合物は、それぞれ、式（Ｉｂａ）および（Ｉｃａ）によって表される）は、下記の反応スキーム２１によって調製することができる。

【0200】

スキーム２１における全ての他の可変要素は、上記のようにまたは本発明の範囲によって定義される。

【化79】

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【0201】

スキーム２１において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体、好適な塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、ジオキサンおよび水の混合物中、好適な温度、例えば、９０℃で、任意選択で、密封した反応器中；
２：好適な酸化剤、例えば、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中；
３：好適な還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、好適な溶媒、例えば、メタノールおよびジクロロメタンの混合物の存在下、好適な温度、例えば、室温で、好適な添加物、例えば、塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下または非存在下；
４：分子篩４Åの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、任意選択で密封した反応器中；
５：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リンまたは塩化チオニル、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好適な温度、例えば、１０℃または室温で；
６：好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、５０℃でまたは６０℃で、密封容器中で；
７：好適な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中；

【0202】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ）−Ｘ−として定義され、Ｙは、ＣＲ^３として定義され、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^５ａＲ^５ｂとして定義され；前記化合物は、式Ｉ（ａｏ）によって表される）は、下記の反応スキーム２２によって調製することができる。スキーム２２における全ての他の可変要素は、上記のようにまたは本発明の範囲によって定義される。

【化80】

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【0203】

スキーム２２において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な溶媒、例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール中。

【0204】

一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨＲ^１ａ−Ｘ−または−Ｘ−ＣＨＲ^１ｃ−であるＬ^１であり；Ｙは、ＣＲ^３であるＹ^ａであり、Ｒ^３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^１、−ＣＨ_２−ＮＨＨｅｔ^２として、または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｈｅｔ^２として定義され、前記化合物は、それぞれ、式Ｉ（ａｐ）、Ｉ（ａｑ）、Ｉ（ａｒ）、およびＩ（ａｓ）の化合物によって表される）は、下記の反応スキーム２３によって調製することができる。スキーム２３における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化81】

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【0205】

スキーム２３において、下記の反応条件が適用される：
１：好適なカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルテトラヒドフランの存在下、好適な温度、例えば、室温で。

【0206】

本明細書で式（ＶＩＩａａ）の中間体と称される上記のスキーム２において使用される式（ＶＩＩ）の中間体の亜群（式中、Ｒ^２は、

【化82】

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に制限され、Ｙは、−Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルに制限される）は、下記の反応スキーム２４によって調製することができる。スキーム２４における全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

【化83】

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【0207】

スキーム２４において、下記の反応条件が適用される：
１：好適な溶媒、例えば、トルエン中、好適な温度、例えば、還流で；
２：好適な塩素化試薬、例えば、塩化チオニル、好適な添加物、例えば、ジメチルホルミドの存在下、好適な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン中、好適な温度、例えば、８０℃で；
３：好適な塩基、例えば、トリメチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えば、２−メチルテトラヒドロフラン中；
４：好適な塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好適な触媒、例えば、パラジウム担持カーボン（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中；
次いで、触媒の濾過の後、濾液を、好適な酸化剤、例えば、二酸化マンガンで、好適な温度、例えば、３０〜４０℃で処理する；
５：好適なハロゲン化剤、例えば、ジメチルジブロモヒダントインの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、好適な温度、例えば、３０〜４０℃で；
６：試薬（ＩＶａ）の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４）、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で、密封したまたは開放された容器中；次いで、好適な酸、例えば、ＨＣｌ水溶液の存在下、好適な温度、例えば、室温で；
試薬（ＩＶｂ）の場合、好適な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、好適なリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、好適な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドの存在下、好適な温度、例えば、１００℃で；次いで、好適な酸、例えば、ＨＣｌの存在下、好適な温度、例えば、０℃で；
７：エナンチオ選択性還元剤、例えば、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、好適な温度、例えば、−３５℃で。

【0208】

全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィー等の当技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。

【0209】

キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。

【0210】

薬効薬理
本発明の化合物が、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、ＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが発見された。

【0211】

したがって、本発明による化合物またはその医薬組成物が、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾病；特に癌の治療または予防に、特に治療に有用であり得ることが期待される。

【0212】

本発明の薬学的に活性のある化合物はＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性があるため、それらは、感受性のある新生物、特にＰＴＥＮ欠乏を示す新生物の治療または予防、特に治療において治療的有用性を示す。

【0213】

本明細書では、「ＰＴＥＮ欠乏の」または「ＰＴＥＮ欠乏」という語句は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の腫瘍抑制因子機能の欠乏を有する腫瘍を表すものとする。そのような欠乏には、ＰＴＥＮ遺伝子の変異、ＰＴＥＮ野生型と比べたＰＴＥＮタンパク質の減少もしくは欠如、またはＰＴＥＮ機能の抑制を起こす他の遺伝子の変異もしくは欠如がある。

【0214】

本明細書での「感受性のある新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性のある新生物および特にＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性のある新生物を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性と関連してきた新生物および特にＰＴＥＮの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を示し、したがってＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性のある新生物は当技術分野に公知であり、原発性と転移性の両方の腫瘍および癌がある。一実施形態によると、感受性のある新生物の治療の説明は、癌の治療の説明と互換的に利用できる。

【0215】

一実施形態によると、「感受性のある新生物」には、以下に列記されるＰＴＥＮ欠乏性新生物があるがこれらに限定されない：脳（グリオーマ）、神経膠芽腫、白血病、ボナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、大腸癌 ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、メラノーマ、扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌（ｓａｒｃｏｍａ ｃａｎｃｅｒ）、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、大細胞型免疫芽球性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌（ｂｕｃｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣癌。

【0216】

一代替実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、ホルモン不応性前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、頭頸部癌、トリプネガティブ（ｔｒｉｐｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌を含む乳癌、およびグリオーマを含み、これらに限定される。

【0217】

一実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これに限定される。

【0218】

本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。

【0219】

したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。

【0220】

本明細書では、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、電離放射線で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

【0221】

本明細書では、「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

【0222】

放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、これらは以下を含む：酸素を擬態するか、または、代わりに低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を促進し、かつ／または、正常なＤＮＡ修復メカニズムを防止する；ならびに、疾患の治療における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。

【0223】

多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例には、下記があるがこれらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにこれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。

【0224】

癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体。

【0225】

放射線増感剤は、非限定的に、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；追加の放射線を伴って、もしくは、伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬；または、癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。

【0226】

化学療法増感剤は、非限定的に、標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬もしくは癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。例えばベラパミルといったカルシウムアンタゴニストは、一般的に是認された化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗悪性腫瘍剤との組み合わせにおいて有用性が見いだされている。

【0227】

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

【0228】

本発明は、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、および任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。

【0229】

本発明の化合物は「抗癌剤」であることもあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も含む。

【0230】

本発明はまた、上記の疾病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。

【0231】

本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。

【0232】

本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ介在性疾病または状態の治療または予防のための、特に治療における、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。

【0233】

本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ、および、任意選択でＰＩ３Ｋδ媒介性の疾患または状態の治療または予防、特に治療のための式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物に関する。

【0234】

本発明はまた、医薬製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

【0235】

本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0236】

本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害、および、任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物の使用に関する。

【0237】

本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のための、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

【0238】

本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

【0239】

式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

【0240】

式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。

【0241】

前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。

【0242】

そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、例えば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療されている個々の障害または疾病によって変化するであろう。

【0243】

治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順で調製される。

【0244】

癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与しても、１つ以上の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および１つ以上の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、例えば錠剤またはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に投与しても、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。

【0245】

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。

【0246】

したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0247】

担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

【0248】

投与を容易にするために、対象化合物を、投与の目的で様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、またはそのあらゆる亜群もしくは組み合わせは、投与の目的で様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。

【0249】

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれも使用できる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得る。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物を調製するために有用となる可能性がある。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である。

【0250】

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。

【0251】

医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒もまた、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善し得る。

【0252】

投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく。

【0253】

本発明の別の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾病の治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される。

【0254】

上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。

【0255】

本発明の化合物はまた、ＰＴＥＮ陰性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体アンタゴニストおよびアンドロゲン生合成の阻害剤を含めた、抗アンドロゲン剤療法と有利に合わせることができる。

【0256】

本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。

【0257】

１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されても、どの順序で連続的に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることが理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。

【0258】

前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の病態、治療されている病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。

【0259】

白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0260】

タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0261】

カンプトテシン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ^２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0262】

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0263】

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0264】

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0265】

ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0266】

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0267】

抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療されている状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。

【0268】

抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量で、または、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、有利に投与される。

【0269】

これらの投与量は、１治療コースで、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。

【実施例】

【0270】

下記の実施例は、本発明を例示する。

【0271】

本明細書の下記で、用語「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は、メチルテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｈ_２Ｏ」は、水を意味し、「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＥ」は、エチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロパノールを意味し、「Ｋ_２ＣＯ_３」は、炭酸カリウムを意味し、「Ｋ_３ＰＯ_４」は、リン酸カリウムを意味し、「ＮＨ_４ＯＨ」は、アンモニア水溶液を意味し、「ＮａＨＣＯ_３」は、炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は、塩化ナトリウムを意味し、「ＮＨ_４Ｃｌ」は、塩化アンモニウムを意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味し、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジンを意味し、「ＬｉＣｌ」は、塩化リチウムを意味し、「ＮＨ_４ＨＣＯ_３」は、炭酸水素アンモニウムを意味し、「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は、硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ_２ＳＯ_４」は、硫酸ナトリウムを意味し、「Ｎ_２」は、窒素を意味し、「ＨＣｌ」は、塩酸を意味し、「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＮａＢＨ_４」は、水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＬｉＡｌＨ_４」は、水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＭｎＯ_２」は、酸化マンガン（ＩＶ）を意味し、「ＣＯ_２」は、二酸化炭素を意味し、「ＣＯ」は、一酸化炭素を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＢＴＵ」は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＰＰｈ_３」は、トリフェニルホスフィンを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ．Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ」は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「ｒｔ」は、室温を意味し、「ＯＲ」は、旋光度を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代」は、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「キサントホス」は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「ｄｅ」は、ジアステレオマー過剰率を意味し、「ｅｅ」または「ｅ．ｅ．」は、鏡像体過剰率を意味し、「Ｍ．Ｐ．」は、融点を意味し、「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定法を意味し、「Ｋ」は、コフラーを意味し；「ＣＯＭＵ」は、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＭｅＴＨＦ」は、２−メチルテトラヒドロフランを意味する。

【0272】

立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、これはラセミ混合物が得られたことを意味する。

【0273】

・ Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１ａおよび中間体１ｂの調製

【化84】

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−４０℃で、Ｈ_２Ｏ（３５ｍＬ）中の２，２−ジヒドロキシ−酢酸（８５．６１ｇ；９３０ｍｍｏｌ）を、メチル−３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（１９０ｇ；７７５．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、２１４ｇ（９８％）の２つの中間体１ａおよび１ｂの混合物を得た（^１Ｈ ＮＭＲによって約８５／１５の比）。

【0274】

代替経路：
グリオキサル酸エチル溶液（６．６ｍＬ；６６．１ｍｍｏｌ；トルエン中５０％）を、メチル−３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（８．１ｇ；３３．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、３時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、７．３ｇ（７８％）の中間体１ａおよび１ｂの混合物を得た。

【0275】

中間体１ａの代替調製
中間体１ｃの調製：

【化85】

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メチル−３−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（２ｇ；７．２ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（１．１ｇ；７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ；２８．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させ、３．３ｇの粗製中間体を得た。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４０ｇ、移動相：勾配、１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）によって行った。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させ、２．１ｇ（８１％）の中間体１ｃを得た。

【0276】

中間体１ｄの調製：

【化86】

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中間体１ｃ（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１５ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。このように得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ（真空、６０℃、一晩）、９０ｍｇ（５７％）の中間体１ｄを得た。

【0277】

中間体１ａの調製：

【化87】

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中間体１ｄ（９０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１１０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。二酸化マンガン（５５ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を再び加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、５８ｍｇ（６５％）の中間体１ａを得た。

【0278】

中間体２ａおよび中間体２ｂの調製

【化88】

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中間体１ａおよび１ｂの混合物（８５／１５）（２５ｇ；７５．０７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（３００ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＰＯＣｌ_３を蒸発させ、ＤＣＭを残渣に加えた。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：９／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃから４／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７ｇ（７５％）の中間体２ａおよび３ｇ（１３％）の中間体２ｂを得た。

【0279】

代替経路：
ＰＯＣｌ_３（７５ｍＬ）中の中間体１ａ（５ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を氷冷水およびＤＣＭに溶解した。混合物をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液でゆっくりと塩基性化し、室温で２時間撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、４．８９ｇ（９２％、ベージュ色の固体）の中間体２ａを得た。

【0280】

中間体３ａおよび中間体３ｂの調製

【化89】

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トリエチルアミン（９５．４ｍＬ；６６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３Ｌ）中の中間体１ａおよび１ｂの混合物（７５ｇ；１３２．４７ｍｍｏｌ）（１ａ／１ｂの比は未確定）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、モルホリン（５５．８ｍＬ；６３４ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５．２ｇ；２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏで洗浄した。固体（黄色）を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、８０ｇ（８５％）の混合物である中間体３ａおよび３ｂ（１Ｈ ＮＭＲによって約４／１の比）を得た。

【0281】

代替経路：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２ａ（３．３ｇ；１０．９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．９ｍＬ；３２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３．７ｇ（９５％）の中間体３ａを得た。

【0282】

中間体３ａの代替調製：
中間体１８６をジクロロメタン（１０容）に溶解し、ジメチルジブロモヒダントイン（０．８当量）を加えた。３０〜４０℃で３０時間反応させた後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を濃縮し、中間体３ａを定量的収率（７８純度）で得た。

【0283】

中間体４の調製：

【化90】

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水酸化リチウム一水和物（５．９６ｇ；１４１．９７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を、中間体３ａおよび３ｂの混合物（５／１）（１０ｇ；２８．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でゆっくり酸性化し、１０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、７．４ｇ（７０％、黄色の固体、ＬＣ／ＭＳにより評価して９１％の純度）の中間体４を得た。Ｍ．Ｐ．：＞２６０℃（Ｋｏｅｆｌｅｒ）。

【0284】

代替経路：
ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（１１．６ｍＬ；３４．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体３ａおよび３ｂの混合物（４．０８ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣をＨＣｌの０．５Ｎ水溶液で酸性化し、沈殿物を得た。固体を濾別し、水、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、３．８６ｇ（９９％、黄色の固体）の中間体４を得た。

【0285】

中間体５の調製：

【化91】

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１０℃で、ＨＢＴＵ（１０．７ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の中間体４（９．５ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ；７０．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２１．１ｍＬ；４２．１ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加えた。反応混合物を室温で週末に亘り撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで溶解し、濾過し、乾燥させ、９．５ｇ（９３％）の中間体５を得た。

【0286】

中間体２１７の調製

【化92】

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中間体２１７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４およびＮ−（２−アミノエチル）−−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（７２０ｍｇｇ；４９％）。

【0287】

中間体２３７の調製

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（４２０ｍｇｇ；７０％）。

【0288】

中間体２３８の調製

【化94】

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中間体２３８を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４および２−アミノ−エチル）イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（５．６ｇ；８１％）。

【0289】

実施例Ａ２
中間体６ａおよび中間体６ｂの調製

【化95】

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密封容器中で、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体５（８ｇ；２１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（５．３ｍＬ；３０．６７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９．０８ｇ；６５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。ＰＰｈ_３（１．１５ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４９２ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２０ｇ；勾配：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６．２ｇ（６２％、ＬＣＭＳによって５０／５０）の中間体６ａおよび６ｂの混合物を得た。

【0290】

中間体７の調製：

【化96】

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ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体６ａおよび６ｂの混合物（７ｇ；１５．４３ｍｍｏｌ）ならびに酸化白金（ＩＶ）（７１３ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ）を、室温でＨ_２の１．２バールの圧力下で４時間水素化した。反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させ、６．８ｇ（９７％）の中間体７を得た。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0291】

中間体８の調製：

【化97】

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ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体７（６．８ｇ；１４．８６ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（３．９ｇ；４４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させ、７ｇ（ｑｕａｎｔ．）の中間体８を得た。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0292】

中間体９の調製：

【化98】

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３．５ｇの中間体８上で実験を２回行った：
１０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（９．６ｍＬ；３８．４１ｍｍｏｌ）を、中間体８（３．５ｇ；７．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび氷水で溶解し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。合わせた残渣（２つの実験から得られた５．４６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９４ｇ（７２％）の中間体９を得た。

【0293】

実施例Ａ３
中間体１０ａおよび中間体１０ｂの調製

【化99】

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トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（６７．６８ｇ；１８７．４０ｍｍｏｌ）を、中間体３ａおよび３ｂの混合物（６０ｇ；８５．１８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）溶液にＮ_２下で加えた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５９ｇ；５．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で再びパージした。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌの３Ｍ水溶液を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でゆっくりと塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１０／１からＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ８／１）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０ｇの中間体１０ａおよび中間体１０ｂの混合物、ならびに３０．５ｇ（５４％）の中間体１０ａを得た。１０ｇの中間体１０ａおよび中間体１０ｂの混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１０／１からＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ４／１）によってさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．６ｇ（３％）の中間体１０ｂ、ならびに７ｇの混合物（中間体１０ａおよび中間体１０ｂ）（ＮＭＲによって比１／１）を得た。

【0294】

代替調製：
中間体３ａおよび３ｂの混合物（ＬＣ／ＭＳにより評価して７５／２５）（１９５ｇ、５５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０００ｍＬ）溶液に、ビニルブチルエーテル（１６６ｇ、１６６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４００ｍＬ、２７６８ｍｍｏｌ、０．７ｇ／ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（４５．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で再びパージし、１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ（３Ｍ、１８４５ｍＬ、５５３６ｍｍｏｌ）を氷バッチ下で少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で、混合物のｐＨを８に調節した。混合物を濾過した。ケークを酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｍＬ^＊２）に溶解し、濾過した。濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、主に中間体１０ａを含有する粗製の黄色の固体（２００ｇ）を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル＝１００％）によって精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮し、１００ｇ（５７％）の中間体１０ａを黄色の固体として得た。

【0295】

代わりに、従前の反応をまた、７０℃の温度でＥｔＯＨを溶媒として使用して行った。

【0296】

中間体１１の調製：

【化100】

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中間体１１を、中間体４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０ａを出発材料として使用して調製した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジエチルエーテルで溶解し、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、３ｇ（６３％、黄色の固体）の中間体１１を得た。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0297】

代替経路：
ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（８９ｍＬ；８９．０ｍｍｏｌ）を、中間体１０ａ（９．３５ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。得られた固体をＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、濾過した。ケークを真空下で乾燥させ、次いで、ＥｔＯＨに溶解し、真空下で蒸発させ、８．９０ｇ（ｑｕａｎｔ．、黄色の固体）の中間体１１を得た。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0298】

中間体１２の調製：

【化101】

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中間体１２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液および水の混合物（５０／５０）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（１４．２ｇ、オレンジ色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３００ｇ；移動相：３０％ヘプタン、７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７．８０ｇ（８０％、黄色の固体）の中間体１２を得た。

【0299】

実施例Ａ４
中間体１３ａおよび中間体１３ｂの調製

【化102】

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中間体１２（１．３０ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．４４ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（４．９８ｍＬ；２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を、１８時間加熱還流させた（７０℃）。次いで、反応混合物を−５０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１５０ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温へとゆっくりと温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨをゆっくりと加えた（混合物中のバブリング）。次いで、粗製物をＮａＣｌの飽和水溶液に注ぎ入れ、濾過した。ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣（２．３０ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８０ｇ；移動相：７０％ヘプタン、３０％ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９／１））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（８００ｍｇ）を別の少ないバッチ（３４ｍｇ）と合わせ、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２６０ｍｇ（１５％）の中間体１３ａおよび１７５ｍｇ（１０％）の中間体１３ｂを得た（クロマトグラフィーによって溶出した第１の生成物）。

【0300】

中間体１４の調製：

【化103】

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ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１９２μＬ；７６７μｍｏｌ）を、中間体１３ａ（３３４ｍｇ；７６７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、２０ｍｇの中間体１３ａ上で行った反応からの別のバッチと合わせ、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（２６５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％（９／１）ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９５ｍｇ（３７％、黄色の泡）の画分１および５３ｍｇ（２１％、黄色の泡）の画分２を得た。画分２を、アキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３７ｍｇ（１５％、黄色のフィルム）の中間体１４を得た。

【0301】

画分１をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％（９／１）ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（黄色の泡）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５９ｍｇ（２３％、淡黄色のフィルム）の中間体１４を得た。

【0302】

実施例Ａ５
中間体１５の調製：

【化104】

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塩化セリウム（ＩＩＩ）（８．２ｇ；３３．３ｍｍｏｌ）を、中間体１０ａ（１０ｇ；３１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１．３２ｇ；３４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（混合物中でバブリング）。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。次いで、ＤＣＭおよび水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（９．６５ｇ）をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルによって再結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、７．９８ｇ（７９％）の中間体１５を得た。

【0303】

代替経路：
ＮａＢＨ_４（１．０１ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）を、中間体１０ａ（７．９４ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３０分間撹拌した。混合物を水でゆっくりとクエンチした。ＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（７．９ｇ、オレンジ色の固体）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；３００ｇ；勾配：７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃから３０％ＤＣＭ、７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５．３５ｇ、黄色の固体）をジエチルエーテル中で研和し、濾過し、４．９５ｇ（７０％、淡黄色の固体）の中間体１５を得た。

【0304】

中間体１５ａおよび中間体１５ｂの調製

【化105】

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中間体１５のキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））の後で、中間体１５ａおよび中間体１５ｂを得た。ＡＣＮおよびジエチルエーテルからの結晶化によって、４４４ｍｇ（２２％）の中間体１５ａ（Ｍ．Ｐ．：１６３℃、ＤＳＣ）および５９３ｍｇ（３０％）の中間体１５ｂ（Ｍ．Ｐ．：１４６℃、ＤＳＣ）を得た。

【0305】

中間体１５ｂの代替調製
中間体１０ａおよび（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．２５当量）を、ジクロロメタン（１０容）中で−３５℃で撹拌した。完全な変換の後、ジエタノールアミン（２．７当量）を加え、ホウ素副生成物を除去した。混合物を２時間還流させ、形成された固体を濾過し、廃棄した。濾液を水で２回洗浄し、１〜２容に濃縮し、ペトロールエーテルを加えた。固体を濾過し、メチルｔｅｒｔイオブチルエーテル中で再スラリー化した。手順を５０ｇ、２００ｇおよび３００ｇスケールの中間体１０ａ上で９３％の平均収率（ｅ．ｅ．：９０％）で実行した。

【0306】

中間体１６の調製：

【化106】

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中間体１６を、中間体４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５を出発材料として使用して調製した。０℃で、溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、１０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、１．４ｇ（３９％）の中間体１６を得た。濾液をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、さらなる１．８ｇ（５０％、黄色の固体）の中間体１６を得た。２つのバッチを合わせ、３．２ｇ（８９％全体的収率）の中間体１６を得て、これを次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0307】

代替経路：
中間体１６を、中間体１１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い（代替調製）、中間体１５を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。得られた固体をＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、ガラスフリット上で濾過し、１．４ｇ（１００％、オフホワイト色の固体）の中間体１６を得た。

【0308】

中間体１７の調製：

【化107】

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中間体１７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６を出発材料として使用して調製した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液の混合物を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣（２．１ｇ、オレンジ油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから３０％ＤＣＭ、７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２２０ｍｇ（１４％、オレンジ色の泡、ＮＭＲによって純粋ではない）の中間体１７および９０５ｍｇ（５９％、黄色の泡）の中間体１７を得た。

【0309】

代替経路：
中間体１７を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い（代替経路）、中間体１２を出発材料として使用して調製した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、室温にゆっくりと温めた。水層をＤＣＭ（２×）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（１．６８ｇ、淡黄色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；５０ｇ；溶離液：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．２９ｇ（７９％、淡黄色の泡）の中間体１７を得た。

【0310】

代替経路：
中間体１７を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭおよび氷水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで溶解し、沈殿物を濾過し、乾燥させ、１．７３ｇ（８７％）の中間体１７を得た。

【0311】

実施例Ａ６
中間体１８の調製：

【化108】

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フタルイミド（２．５４ｇ；１７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４．５３ｇ；１７．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．９７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、中間体１７（３．８０ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で蒸発させ、残渣（１６ｇ、オレンジ色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；３００ｇ；勾配：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）から３０％ヘプタン、７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．６２ｇ（４９％、薄茶色の泡）の中間体１８を得た。

【0312】

中間体１９の調製：

【化109】

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ヒドラジン一水和物（１．５０ｍＬ；２４．５ｍｍｏｌ）を、中間体１８（２．３５ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＨですすぎ、濾液を真空下で蒸発させた。残渣（２．３５ｇ、オレンジ色の固体）を、２．２７ｇの中間体１８上で行った反応からの別のバッチと合わせ、このように得られた生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）中で希釈した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；２００ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９／１））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８３５ｍｇ（４５％、茶色の油）の中間体１９を得た。

【0313】

実施例Ａ７
中間体２０ａおよび中間体２０ｂの調製

【化110】

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中間体２０ａおよび中間体２０ｂの混合物を、中間体６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３ａを出発材料として使用して調製した。残渣（３．２ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８０ｇ；溶離液：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．９ｇ（７９％）の中間体２０ａおよび中間体２０ｂの混合物を得た。

【0314】

代替経路：
密封したガラス器中で、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の中間体３ａおよび中間体３ｂの混合物（７５／２５）（１０ｇ；２８．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（６．８６ｍＬ；３９．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ；８５．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２と共にバブリングした。次いで、ＰＰｈ_３（１．４９ｇ；５．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６４０ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、２．３ｇ（１７％、不純）の中間体２０ａおよび８．２ｇ（５９％）の中間体２０ａを得た。

【0315】

中間体２１の調製：

【化111】

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中間体２１を、中間体７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０ａを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。中間体２１（１１ｇ、１００％）を次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0316】

中間体２２ａ、中間体２２ｂおよび中間体２２ｃの調製

【化112】

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中間体２２ａを、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１を出発材料として使用して調製した。残渣（１２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８００ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、それぞれ、３．７ｇ（３１％）の中間体２２ａおよびさらなる７．３ｇ（６１％）の中間体２２ａを得た。この最後の画分をキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ；２５０^＊２１．１ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．４５ｇ（２９％）の中間体２２ｂおよび３．３８ｇ（２８％）の中間体２２ｃを得た。

【0317】

中間体２３の調製：

【化113】

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中間体２３を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２ａを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏで溶解した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、３．５ｇ（９０％）の中間体２３を得た。

【0318】

中間体２４の調製：

【化114】

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中間体２４を、中間体２３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２ｂを出発材料として使用して調製した。８．４ｇ（８８％）の中間体２４を得た。

【0319】

中間体２５の調製：

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２５を、中間体２３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２ｃを出発材料として使用して調製した。２１．６８ｇ（７５％）の中間体２５を得た。

【0320】

実施例Ａ８
中間体２６ａおよび中間体２６ｂの調製

【化116】

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シュレンクチューブ中で、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の中間体２ａ（４．０ｇ；１３．２７ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．３４ｇ；１５．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．４５ｇ；３９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填した（３×）。次いで、Ｐｄ．Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．５４ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填し（３×）、次いで、８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣（茶色）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；２００ｇ；溶離液：１００％ＤＣＭから８５％ＤＣＭ、１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を沈殿するまで濃縮した。固体を濾過し、乾燥させ、２．７ｇ（５８％、ベージュ色の固体）の中間体２６ａおよび２６ｂの混合物を得た（１Ｈ ＮＭＲにより評価して９２／８）。濾液を真空下で蒸発させ、さらなる４５５ｍｇ（１０％、薄茶色の固体）の中間体２６ａおよび２６ｂの混合物を得た（^１Ｈ ＮＭＲにより評価して８０／２０）。

【0321】

中間体２７ａおよび中間体２７ｂの調製

【化117】

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丸底フラスコ中で０℃で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２６ａおよび２６ｂの混合物（２．７ｇ；７．３５ｍｍｏｌ；９２／８）に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌して、温度を１時間に亘り室温へと達しさせた。さらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。次いで、溶媒を蒸発させた。このように得られた残渣を水で希釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１、７×）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．２７ｇ（９２％、ベージュ色の固体）の中間体２７ａおよび２７ｂの混合物を得た（^１Ｈ ＮＭＲにより評価して９３／７）。

【0322】

中間体２８ａおよび中間体２８ｂの調製

【化118】

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中間体２８ａおよび２８ｂの混合物を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２７ａおよび２７ｂの混合物を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。残渣（６．６ｇ）を３８０ｍｇの中間体２７ａおよび２７ｂの混合物（^１Ｈ ＮＭＲにより評価して約８５／１５）上で行った反応からの粗製物と混合し、このように得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；２００ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４．０３ｇ、粘着性の黄色の固体）を真空下で１６時間乾燥させ、３．４０ｇ（黄色の粘着性の固体）を得て、これをＥｔ_２Ｏ（約１０ｍＬ）中で研和した。上清を除去し、固体をＥｔ_２Ｏ（約１０ｍＬ）と共に再び研和した。上清を除去し、固体を乾燥させ、３．２４ｇ（黄色の固体、不純）の中間体２８ａおよび２８ｂの混合物（^１Ｈ ＮＭＲにより評価して９２／８）を得た。生成物を次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。

【0323】

実施例Ａ９
中間体２９の調製：

【化119】

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中間体２９を、中間体１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２８を出発材料として使用して調製した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；２００ｇ；勾配：９９％ＤＣＭ、１％ｉＰｒＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９６９ｍｇ（４０％、澄んだオレンジ色の固体）の中間体２９を得た。

【0324】

中間体３０の調製：

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３０を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２９を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：５０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃから）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６００ｍｇ（７３％）の中間体３０を得た。

【0325】

実施例Ａ１０
中間体３１の調製：

【化121】

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（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（１．５３ｇ；１１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０９ｍＬ；２２．２２ｍｍｏｌ）を、中間体２ａおよび２ｂ（６７／２３）（５ｇ；１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣（６．５２ｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；２００ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．６１ｇ（５９％、黄色の固体）の中間体３１を得た。

【0326】

中間体３２の調製：

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３２を、中間体４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３１を出発材料として使用して調製した（２．０６ｇ、９０％、黄色の固体）。

【0327】

中間体３３の調製：

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３３を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３２を出発材料として使用して調製した（１．９７ｇ、ｑｕａｎｔ．、オレンジ色の泡）。

【0328】

中間体３４ａおよび中間体３４ｂの調製

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３４ａおよび３４ｂの混合物を、中間体６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３３およびＮ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを出発材料として使用して調製した（１．８８ｇ、８２％、黄色の泡）。

【0329】

中間体３５の調製：

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３５を、中間体７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４ａおよび３４ｂの混合物を出発材料として使用して調製した（１．７６ｇ、９３％、緑色の泡）。

【0330】

中間体３６の調製：

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３６を、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３５を出発材料として使用して調製した（１．７９ｇ、１００％、黄色の泡）。

【0331】

中間体３７の調製：

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（４．６７ｍＬ；１８．６８ｍｍｏｌ）を、中間体３６（１．７９ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３７ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。水層をＮａＨＣＯ_３（固体）でゆっくりと塩基性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．３２ｇ、オレンジ色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．０８ｇ（７７％、黄色の泡）の中間体３７を得た。

【0332】

実施例Ａ１１
中間体４０の調製：

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

中間体４０を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（１．６１ｇ、８４％）。

【0333】

中間体４１の調製：

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

中間体４１を、中間体１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４０を出発材料として使用して調製した（１．２８ｇ、８７％）。

【0334】

代替経路：
中間体４１を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（２．６ｇ、８５％）。

【0335】

中間体４２の調製：

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

中間体４２を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４１を出発材料として使用して調製した（１ｇ、８３％）。

【0336】

代替経路：
中間体４２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（３ｇ、７６％）。

【0337】

実施例Ａ１２
中間体４３の調製：

【化131】

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中間体４３を、中間体１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４２およびフタルイミドを出発材料として使用して調製した（３８６ｍｇ、７９％）。

【0338】

中間体４４の調製：

【化132】

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中間体４４を、中間体１９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４３およびヒドラジン一水和物を出発材料として使用して調製した（１５２ｍｇ、５３％）。

【0339】

実施例Ａ１３
中間体４５の調製：

【化133】

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密封されたチューブ中で１０℃で、三臭化リン（０．６７ｍＬ；７．０５ｍｍｏｌ）を、中間体４２（１．７５ｇ；４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１．５ｇ（６２％）の中間体４５を得た。

【0340】

中間体８７の調製：

【化134】

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中間体８７を、中間体４５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５を出発材料として使用して調製した（３．３ｇ、５７％）。

【0341】

実施例Ａ１４
中間体４９の調製：

【化135】

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Ｎ_２下で、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８μＬ；０．５９ｍｍｏｌ）を、化合物２５１（１３０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２４ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０５μＬ；１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。溶液を室温で７２時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１９０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇ（８５％）の中間体４９を得た。

【0342】

中間体５０の調製：

【化136】

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中間体５０を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１およびＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸を出発材料として使用して調製した（４５０ｍｇ、＞１００％）。

【0343】

中間体８５の調製：

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８５を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（１９３ｍｇ、７１％）。

【0344】

中間体１８７の調製：

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８７を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３を出発材料として使用して調製した（１．１７ｇ、次のステップのために精製をせずに使用した）。

【0345】

中間体１８８の調製：

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８８を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した（１．０２ｇ；ＬＣ／ＭＳにより評価して４４％の純度）。

【0346】

中間体１８９の調製：

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８９を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０および（Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（７６０ｍｇ、精製をせずに使用した）。

【0347】

実施例Ａ１５
中間体５１の調製：

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

水素化ナトリウム（７１ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホニウムヨージド（３６１ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ_２流下で室温で加えた。５０℃で１時間後、化合物２５０（５００ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（６５０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４５０ｍｇ（８７％）の中間体５１を得た。

【0348】

実施例Ａ１６
中間体５２の調製：

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

１０℃で、塩化チオニル（０．３９ｍＬ；５．３７ｍｍｏｌ）を、中間体４２（１ｇ；２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。溶液を１０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１．０５ｇ（１００％）の中間体５２を得た。粗製中間体を、次のステップにおいて精製をせずに直接使用した。

【0349】

中間体１０５の調製：

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０５を、中間体５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５を出発材料として使用して調製した（１５ｇ）。

【0350】

中間体１１９の調製：

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１９を、中間体５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７を出発材料として使用して調製した（１ｇ、＞１００％）。粗生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0351】

中間体１３９の調製：

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１３９を、中間体５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３８を出発材料として使用して調製した（３７０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0352】

中間体１４５の調製：

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１４５を、中間体５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５６を出発材料として使用して調製した（９ｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0353】

実施例Ａ１７
中間体５３ａ：および中間体５３ｂの調製

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

中間体５３ａおよび中間体５３ｂの混合物を、中間体１ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、３，５−ジブロモ−１，２−ベンゼンジアミンおよび２，２−ジヒドロキシ−酢酸を出発材料として使用して調製した（５９ｇ、９０％）。

【0354】

中間体５４ａおよび中間体５４ｂの調製

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

中間体５４ａおよび中間体５４ｂの混合物を、中間体３ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５４ａおよび５４ｂの混合物、ならびにモルホリンを出発材料として使用して調製した（４１．５ｇ、９２％）。

【0355】

中間体５５ａおよび中間体５５ｂの調製

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

同じ量（１５ｇ；４０．２ｍｍｏｌ）の中間体５４ａおよび５４ｂの混合物上で実験を２回行った：
シュレンク反応器中で、中間体５４ａおよび５４ｂの混合物（１５ｇ；４０．２ｍｍｏｌ）ならびにトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１４．９ｍＬ；４４．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．３２ｇ；２．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２下で脱気し、１００℃で一晩加熱した。次いで、さらなるＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．３２ｇ；２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下で脱気し、１００℃で２４時間加熱した。混合物をＨＣｌの１Ｍ水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。このように得られた溶液を、ＮａＨＣＯ_３固体で塩基性化した。２つのバッチを合わせ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。ケークを水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過した。沈殿物（２３ｇ、黄色の固体）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３３０＋２２０ｇ；勾配：６３％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１５ｇ、淡黄色の固体）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：９９．５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨ）によって、次いで、アキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：４５％ＣＯ_２、５５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２）（７．３％ＤＣＭ））によってさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．７ｇ（９％、淡黄色の固体）の中間体５４ａ、３．０ｇ（１１％、黄色の固体）の中間体５５ａおよび１．０６ｇ（３％、黄色の固体）の中間体５５ｂを得た。

【0356】

中間体５６の調製：

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

中間体５６を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５５ａを出発材料として使用して調製した（２００ｍｇ、９９％）。

【0357】

代替経路：
中間体５６を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い（代替経路）、中間体５５ａを出発材料として使用して調製した（３９６ｍｇ、５４％）。

【0358】

中間体５８の調製：

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２７７（２８２ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（２２６ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．２７ｍＬ）および水（０．６４ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下で脱気した。Ｐｄ．Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（５１ｍｇ；６２．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。このように得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２ｇ；勾配：１００％ヘプタンから９０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１２７ｍｇ（３９％、茶色の固体）の中間体５８を得た。

【0359】

実施例Ａ１８
中間体５９の調製：

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

中間体５９を、中間体１ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５−ブロモ−３，４−ピリジンジアミンおよびグリオキサル酸エチル溶液（トルエン中５０％）を出発材料として使用して調製した（５３．５ｇ、４７％）。

【0360】

中間体６０の調製：

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６０を、中間体３ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体中間体５９およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（３０ｇ、４４％）。

【0361】

中間体６１ａおよび中間体６１ｂの調製

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６１ａおよび６１ｂの混合物を、中間体６ａおよび中間体６ｂの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６０およびＮ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを出発材料として使用して調製した（８００ｍｇ、６２％）。

【0362】

中間体６２ａおよび中間体６２ｂの調製

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６２ａおよび６２ｂの混合物を、中間体７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６１ａおよび６１ｂの混合物、ならびに酸化白金（ＩＶ）を出発材料として使用して大気圧で３時間調製した（７５０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。

【0363】

中間体６３の調製：

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６３を、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６２ａおよび６２ｂの混合物、ならびに酸化マンガンを出発材料として使用して調製した（６２３ｍｇ、８３％）。

【0364】

中間体６４の調製：

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６４を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６３を出発材料として使用して調製した（３００ｍｇ、６５％）。

【0365】

実施例Ａ１９
中間体６５の調製：

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６５を、中間体３ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２ａおよび２−メチルモルホリンを出発材料として使用して調製した（１．５８ｇ、８１％、黄色の固体）。

【0366】

中間体６６の調製：

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３６を、中間体４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６５を出発材料として使用して調製した（１．３９ｇ、９２％、黄色の固体）。

【0367】

中間体６７の調製：

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６６を出発材料として使用して調製した（１．４３ｇ、９６％、黄色の泡）。

【0368】

中間体６８ａおよび中間体６８ｂの調製

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６８ａおよび６８ｂの混合物を、中間体６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６７およびＮ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを出発材料として使用して調製した（３７０ｍｇ、８１％、黄色の油）。

【0369】

中間体６９の調製：

【化162】

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ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体６８ａおよび６８ｂの混合物（３７０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）、ならびに酸化白金（ＩＶ）（３７ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、室温でＨ_２の１バールの圧力下で１６時間水素化した。次いで、さらなる酸化白金（ＩＶ）（１８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でＨ_２の１バールの圧力下で１６時間水素化した。反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を３０ｍｇの中間体６８ａおよび６８ｂからの別のバッチと合わせ、蒸発させ、３５５ｍｇ（８２％）の中間体６９を得た。生成物を次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0370】

中間体７０の調製：

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７０を、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６９を出発材料として使用して調製した（２７９ｍｇ、７９％、黄色の泡）。

【0371】

代替経路：
Ｓｅｃ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（２．２９ｍＬ；２．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（５２１μＬ；２．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（４４６μＬ；２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７２ｍＬ）溶液にＮ_２下で−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１時間３０分撹拌した。塩化亜鉛（Ｍｅ−ＴＨＦ中２Ｍ）（１．４９ｍＬ；２．９７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分、次いで、室温で１時間撹拌した。中間体６７（６００ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を、５００ｍｇの中間体６７上で行われた反応からの別のバッチと合わせた。混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（２．２ｇ、オレンジ油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ；８０ｇ；勾配：８０％ＤＣＭ、２０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５６ｍｇ（１２％、黄色の泡）の中間体７０を得た。

【0372】

中間体７１の調製：

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７１を、中間体３７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７０を出発材料として使用して調製した（１５７ｍｇ、６９％、オレンジ油）。

【0373】

実施例Ａ２０
中間体７４の調製：

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７４を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３２および（Ｒ）−２−メチルモルホリンを出発材料として使用して調製した（２．７６ｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップにおいて精製をせずに直接使用した。

【0374】

中間体７５の調製：

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７５を、中間体１０ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７４を出発材料として使用して調製した（３１６ｍｇ、７４％）。

【0375】

中間体７６の調製：

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７６を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７５を出発材料として使用して調製した（８１ｍｇ、６７％）。

【0376】

実施例Ａ２１
中間体７７の調製：

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４および１−メチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（１．６ｇ、８６％）。

【0377】

中間体７８ａおよび中間体７８ｂの調製

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７８ａおよび７８ｂの混合物を、中間体６ａおよび６ｂの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７７およびＮ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを出発材料として使用して調製した（１．２ｇ、６２％、^１Ｈ ＮＭＲによる比：６５／３５）。

【0378】

中間体７９の調製：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７９を、中間体７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、ＭｅＯＨ中の中間体７８ａおよび７８ｂの混合物を出発材料として使用して調製した（１．２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。

【0379】

中間体８０ａ、中間体８０ｂおよび中間体８０ｃの調製

【化171】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７９（１．２ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（０．６１ｇ；７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；５０ｇ；移動相：４０％ヘプタン、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５８ｇ（４８％）の中間体８０ａを得た。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、５μｍ、２５０^＊２１．１ｍｍ；移動相：４５％ＣＯ_２、５５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２６５ｍｇ（２２％）の中間体８０ｂおよび２６５ｍｇ（２２％）の中間体８０ｃを得た。

【0380】

中間体８１の調製

【化172】

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中間体８１を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８０ｂを出発材料として使用して調製した（１００ｍｇ、４７％）。

【0381】

中間体８２の調製

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８２を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８０ｃを出発材料として使用して調製した（１２０ｍｇ、５６％）。

【0382】

実施例Ａ２２
調製中間体８６：

【化174】

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密封されたチューブ中で、２−メチル−２−ブタノール（２．７６ｍＬ）中の化合物７８（２９０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−１，２−ジアミノエタン（１７９μＬ；１．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５５４ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（２３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空下で注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填し、１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（２３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空中で脱気し、Ｎ_２で再充填し、１１０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、４０ｍｇの化合物７８上で行った反応からのバッチと合わせた。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣（７５８ｍｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：８５％ヘプタン、１３．５％ＥｔＯＡｃ、１．５％ＭｅＯＨから５０％ヘプタン、４５％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３０９ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ；４０ｇ；移動相：５３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８０ｍｇ（５５％、淡黄色の泡）の中間体８６を得た。

【0383】

実施例Ａ２３
中間体８８の調製：

【化175】

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ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４０９ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．９８ｍＬ；３２．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩（２．５ｇ；１６．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加え、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、２．２９ｇ（７０％、黄色の油）の中間体８８を得た。

【0384】

中間体８９の調製：

【化176】

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中間体８９を、中間体３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２ａおよび中間体８８を出発材料として使用して調製した（１．４２ｇ、９２％、黄色の結晶）。

【0385】

中間体９０の調製：

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９０を、中間体１１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８９を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＮＨ_４Ｃｌの１０％水溶液でゆっくりと酸性化した。次いで、ＤＣＭを加え、層を分離した。有機層をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、１．５ｇ（黄色の固体）の中間体９０を得た。

【0386】

中間体９１の調製：

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８１を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９０およびアゼチジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（４０７ｍｇ、５５％、黄色の泡）。

【0387】

中間体９２の調製：

【化179】

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中間体９２を、中間体１０ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９１を出発材料として使用して調製した（１１０ｍｇ、３３％、黄色の油）。

【0388】

中間体９３の調製：

【化180】

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中間体９３を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９２を出発材料として使用して調製した（代替経路）（１１６ｍｇ、淡黄色の泡）。

【0389】

中間体９４の調製：

【化181】

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中間体９４を、化合物２４７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９３および３，５−ジフルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（４６ｍｇ、３４％、無色の油）。

【0390】

実施例Ａ２４
中間体９５の調製：

【化182】

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Ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（１．３１ｍＬ；７．４９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ；７．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５４０ｍｇ；１４．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で溶解した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（２．２５ｇ、淡黄色の油）をＥｔ_２Ｏ中で研和し、真空下で蒸発させ（２×）、２．１０ｇ（９９％、白色の固体）の中間体９５を得た。

【0391】

中間体９６の調製：

【化183】

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二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７８ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ）を、中間体９５（１ｇ；３．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ；１０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．７ｇ、無色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８０ｇ；溶離液：９０％ヘプタン、１０％ＤＣＭから１０％ヘプタン、９０％ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６１４ｍｇ（４６％、白色の泡）の中間体９６を得た。

【0392】

中間体９７の調製：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７を、化合物２４７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７および中間体９６を出発材料として使用して調製した（４３５ｍｇ、６１％、黄色の泡）。

【0393】

実施例Ａ２５
中間体９８の調製：

【化185】

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３，５−ジフルオロアニリン（２ｇ；１５．４９ｍｍｏｌ）、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（３．６１ｇ；１６．２７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７．９ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空下で蒸発させ、ＤＣＭに溶解した。有機層をＨＣｌの１Ｎ水溶液（×２）、水、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、４．５ｇ（９２％、ベージュ色の固体）の中間体９８を得た。

【0394】

代替経路：
マイクロ波チューブ中で、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２．７ｇ；１２．２０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（１．５ｇ；１１．６２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ；２３２μｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を伴うワンシングルモードマイクロ波を使用して１００℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭに溶解した。有機層をＨＣｌの１Ｎ水溶液（×２）、水、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、２．９ｇ（７９％、ベージュ色の固体）の中間体９８を得た。

【0395】

中間体９９の調製：

【化186】

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中間体９９を、化合物２７７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および中間体９８を出発材料として使用して調製した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（０．８５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；５０ｇ；移動相：５０％ヘプタン、４５％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４３０ｍｇ（４５％）の中間体９９を得た。

【0396】

中間体１００の調製：

【化187】

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ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中溶液２０％）（３ｍＬ；３．５９ｍｍｏｌ）を、中間体９９（４４０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７０℃でＮ_２下で滴加した。反応混合物を−７０℃で４時間撹拌した。混合物を氷およびＮＨ_４Ｃｌの溶液に注意深く注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４５０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１００ｍｇ（２４％）の中間体１００を得た。

【0397】

実施例Ａ２６
中間体１０３の調製：

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２５０（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−メチルアミノ］エチル］カルバメート（２２１ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９７ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。次いで、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２７９ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の中間体１０３を得た。粗生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0398】

実施例Ａ２７
中間体１０４の調製：

【化189】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７７μＬ；１．４１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３６９ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間撹拌した。化合物１０（２００ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２０７ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣（９８５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ；移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、７５０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の中間体１０４を得た。

【0399】

実施例Ａ２８
中間体１０６の調製：

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０６を、中間体９８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、３−フルオロアニリンおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを出発材料として使用して調製した（４．９７ｇ、９３％、薄茶色の固体）。

【0400】

中間体１０７の調製：

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０７を、化合物２７７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および中間体１０６を出発材料として使用して調製した（２．６３ｇ、４７％、茶色の固体）。反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。

【0401】

中間体１０８の調製：

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０８を、中間体１００の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０７を出発材料として使用して調製した（７３ｍｇ、３３％、黄色の固体）。

【0402】

実施例Ａ２９
中間体１０９ａおよび中間体１０９ｂの調製

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０９ａおよび１０９ｂの混合物を、中間体１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、３−ブロモ−５−メチルベンゼン−１，２−ジアミンおよび２，２−ジヒドロキシ−酢酸を出発材料として使用して調製した（２１ｇ、１００％）。

【0403】

中間体１１０ａおよび中間体１１０ｂの調製

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１０ａおよび１１０ｂの混合物を、中間体３ａおよび３ｂの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０９ａおよび１０９ｂの混合物、ならびにモルホリンを出発材料として使用して調製した（１４．３ｇ、５２％、ＮＭＲによって１／１の比）。

【0404】

中間体１１１ａ：および中間体１１１ｂの調製

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１１ａおよび１１１ｂを、中間体２０ａの合成に関して記載されたものと類似の手順（代替経路）によって、中間体１１０ａおよび１１０ｂの混合物、ならびにＮ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを出発材料として使用して調製した（２５７ｍｇ、１３％の中間体１１１ｂ、および８３３ｍｇ、４３％の中間体１１１ａ）。

【0405】

中間体１１２の調製：

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１２を、中間体７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１１ａを出発材料として使用して調製した（８７９ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。反応混合物を１時間３０分撹拌した。粗製物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0406】

中間体１１３の調製：

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１３を、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１２を出発材料として使用して調製した（７８２ｍｇ、９４％）。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。

【0407】

中間体１１４の調製：

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１４を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１３を出発材料として使用して調製した（４０５ｍｇ、７４％）。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。

【0408】

実施例Ａ３０
中間体１１８ａおよび中間体１１８ｂの調製

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１８ａおよび中間体１１８ｂを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａおよびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（１６３ｍｇ、３４％、淡黄色の油の中間体１１８ａ、および１７２ｍｇ、３２％、淡黄色の油の中間体１１８ｂ。

【0409】

中間体１２２の調製：

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１２２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物９８を出発材料として使用して調製した（３２４ｍｇ、７７％）。

【0410】

中間体１２５の調製：

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１２５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６１およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（４５０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。

【0411】

中間体１２９の調製：

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１２９を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ｂおよびＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸を出発材料として使用して調製した（９５ｍｇ、２７％）。

【0412】

実施例Ａ３１
中間体１２０の調製：

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

３，５−ジフルオロアニリン（１５ｇ；１１６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１４．５ｇ；１１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０ｍＬ）の混合物を、密封容器中で１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、１８ｇ（９０％）の中間体１２０を得た。

【0413】

中間体１２１の調製：

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の中間体１２０（１０ｇ；５７．８ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８．７ｇ；５７．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．９ｇ；５７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、１２ｇ（７５％）の中間体１２１を得た。

【0414】

代替経路：
密封されたチューブ中で、３，５−ジフルオロアニリン（１ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔブチルジメチルシラン（１．８３ｍＬ；８．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで、次いで、Ｈ_２Ｏ（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３ｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；５０ｇ；移動相：９８％ヘプタン、２％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、０．５ｇ（２２％）の中間体１２１および１．５ｇ（純粋ではない）を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；８０ｇ；移動相：９９％ヘプタン、１％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、さらなる６５０ｍｇ（２９％）の中間体１２１を得た。

【0415】

実施例Ａ３２
中間体１２６の調製：

【化205】

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中間体１２６を、中間体１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６７およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズを出発材料として使用して調製した（３８５ｍｇ、６９％、黄色の固体）。

【0416】

中間体１２７の調製：

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１２７（４つのジアステレオ異性体の未確定の混合物）を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順によって（代替経路）、中間体１２６を出発材料として使用して調製した（２５４ｍｇ、６６％、黄色の泡）。

【0417】

実施例Ａ３３
中間体１２８の調製：

【化207】

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中間体１２８（４つのジアステレオ異性体の未確定の混合物）を、化合物２７７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２７および中間体１０６を出発材料として使用して調製した（１２６ｍｇ、１８％、黄色の固体）。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。

【0418】

実施例Ａ３４
中間体１３２ａ、中間体１３２ｂおよび中間体１３２ｃの調製

【化208】

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中間体１３２ａを、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。残渣（５９３ｍｇ、オレンジ油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；２４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１８６ｍｇ、黄色の泡、中間体１３２ａ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを最小限のＤＣＭに別々に溶解し、ペンタンと共に沈殿させ、次いで、蒸発させ、真空下で乾燥させ、それぞれ、８９ｍｇ（３８％、黄色の固体）の中間体１３２ｂおよび９０ｍｇ（３８％、黄色の固体）の中間体１３２ｃを得た。

【0419】

中間体１３５の調製：

【化209】

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中間体１３５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６５およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（２４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。

【0420】

中間体１３６の調製：

【化210】

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中間体１３６を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８３ｃおよび（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル）エチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（２００ｍｇ、５９％）。

【0421】

中間体１４８ａ、中間体１４８ｂおよび中間体１４８ｃの調製

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１４８ａを、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび中間体１４７を出発材料として使用して調製した。中間体１４８ａ（３４６ｍｇ；９１％）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ；２５０^＊２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０３ｍｇ（２７％）の中間体１４８ｂおよび１００ｍｇ（２６％）の中間体１４８ｃを得た。

【0422】

中間体１４９の調製：

【化212】

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中間体１４９を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメートを出発材料として使用して調製した（３７０ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0423】

中間体１４４および中間体１４５の調製

【化213】

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中間体１４４および中間体１４５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２４８を出発材料として使用して調製した。ラセミ体（７３７ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、それぞれ、２９７ｍｇ（２７％）の中間体１４４および３３９ｍｇ（３１％）の中間体１４５を得た。

【0424】

中間体１６０の調製：

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１６０を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２７０を出発材料として使用して調製した（５００ｍｇ；６３％）。

【0425】

中間体１９５、中間体１９５ａおよび中間体１９５ｂの調製

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１９５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０を出発材料として使用して調製した（５２０ｍｇ；５０％）。中間体１９５を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ_２）によって精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させ、２２８ｍｇ（２２％）の中間体１９５ａおよび２９６ｍｇ（２８％）の中間体１９５ｂを得た。

【0426】

中間体２０６、中間体２０６ａおよび中間体２０６ｂの調製

【化216】

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中間体２０６を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した（１．１ｇ；９５％）。１．１ｇの中間体２０６からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４６２ｍｇ（４０％）の中間体２０６ａおよび４９５ｍｇ（４３％）の中間体２０６ｂを得た。

【0427】

中間体２０７、中間体２０７ａおよび中間体２０７ｂの調製

【化217】

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中間体２０７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−メチルアミノピロリジンを出発材料として使用して調製した（１．０５ｇ；９１％）。１．０５ｇの中間体２０７からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ（０．４％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４８０ｍｇ（４２％）の中間体２０７ａおよび５０４ｍｇ（４４％）の中間体２０７ｂを得た。

【0428】

中間体２０８、中間体２０８ａおよび中間体２０８ｂの調製

【化218】

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中間体２０８を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（１．１２ｇ；７９％）。１．１２ｇの中間体２０８からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ ＡＤ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ（０．４％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５１８ｍｇ（３７％）の中間体２０８ａおよび５３３ｍｇ（３８％）の中間体２０８ｂを得た。

【0429】

中間体２０９、中間体２０９ａおよび中間体２０９ｂの調製

【化219】

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中間体２０９を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを出発材料として使用して調製した（９６０ｍｇ；９３％）。９６０ｍｇの中間体２０９からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４０７ｍｇ（３９％）の中間体２０９ａおよび４２０ｍｇ（４１％）の中間体２０９ｂを得た。

【0430】

中間体２１３、中間体２１３ａおよび中間体２１３ｂの調製

【化220】

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中間体２１３を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｓ）−２−アミノメチル−１−ｂｏｃ−ピロリジンを出発材料として使用して調製した（１ｇ；８６％）。１ｇの中間体２１３からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４１６ｍｇ（３６％）の中間体２１３ａおよび４４５ｍｇ（３８％）の中間体２１３ｂを得た。

【0431】

中間体２１５、中間体２１５ａおよび中間体２１５ｂの調製

【化221】

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中間体２１５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（５５０ｍｇ；９９％）。５５０ｍｇの中間体２１５からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２００ｍｇ（３６％）の中間体２１５ａおよび２３７ｍｇ（４３％）の中間体２１５ｂを得た。

【0432】

中間体２２０、中間体２２０ａおよび中間体２２０ｂの調製

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２０を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（１．２８ｇ；７７％）。

【0433】

１．２８ｇの中間体２２０からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、７３０ｍｇ（４４％）の中間体２２０ａおよび７１６ｍｇ（４３％）の中間体２２０ｂを得た。

【0434】

中間体２２１の調製：

【化223】

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中間体２２１を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４およびカルバミン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステルを出発材料として使用して調製した（９５０ｍｇ；７８％）。

【0435】

中間体２２２の調製：

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８９およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した（８６０ｍｇ、１００％）。

【0436】

中間体２２３の調製：

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２３を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８９および（Ｓ）−３−（Ｎ−３−Ｂｏｃ−Ｎメチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（３９０ｍｇｇ；８９％）。

【0437】

中間体２２４の調製：

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２４を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８９および（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（７８０ｍｇｇ；１００％）。

【0438】

中間体２２５、中間体２２５ａおよび中間体２２５ｂの調製

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２４８およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（２２０ｍｇ）。

【0439】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）によって２２０ｍｇの中間体２２５から行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、４３ｍｇ（６％）の中間体２２５ａおよび４５ｍｇ（６％）の中間体２２５ｂを得た。

【0440】

中間体２２６の調製

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２６を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７および（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用して調製した（２９８ｍｇ、１００％）。

【0441】

中間体２２７の調製

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２７を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７を出発材料として使用して調製した（３４６ｍｇ、８２％）。

【0442】

中間体２２８、中間体２２８ａおよび中間体２２８ｂの調製

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２８を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを出発材料として使用して調製した（６７５ｍｇ；７８％）。エナンチオマーの分離を、ＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、１７９ｍｇの中間体２２８ａおよび１９０ｍｇの中間体２２８ｂを得た。

【0443】

中間体２２９の調製

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２２９を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８９および（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−（メチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（１．１ｇ、１００％）。

【0444】

中間体２３０、中間体２３０ａおよび中間体２３０ｂの調製

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３０を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを出発材料として使用して調製した（９００ｍｇ）。９００ｍｇの中間体２３０からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ ＡＤ、２５０×２０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、４５０ｍｇの中間体２３０ａおよび５００ｍｇの中間体２３０ｂを得た。

【0445】

中間体２３１、中間体２３１ａおよび中間体２３１ｂの調製

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（１．０３ｇ；８９％）。１．０３ｇの中間体２３１からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、４８１ｍｇ（４２％）の中間体２３１ａおよび４３５ｍｇ（３８％）の中間体２３１ｂを得た。

【0446】

中間体２３２の調製：

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９１およびｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した（２２８ｍｇ、７９％）。

【0447】

中間体２３３、中間体２３３ａおよび中間体２３３ｂの調製

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３３を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを出発材料として使用して調製した（８４５ｍｇ；８２％）。８４５ｍｇの中間体２３３からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、３５７ｍｇ（３５％）の中間体２３３ａおよび３０５ｍｇ（３１％）の中間体４８を得た。

【0448】

中間体２３４の調製

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３４を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−２−（アミノエチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジンを出発材料として使用して調製した（０．６５ｇ、８７％）。

【0449】

中間体２３５、中間体２３５ａおよび中間体２３５ｂの調製

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３５を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３７８を出発材料として使用して調製した（８０５ｍｇ；９８％）。８０５ｍｇの中間体２３５からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．４％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、１５８ｍｇ（２０％）の中間体２３５ａおよび１５０ｍｇ（１９％）の中間体２３５ｂを得た。

【0450】

中間体２３６、中間体２３６ａおよび中間体２３６ｂの調製

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１１（１５０ｍｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４μＬ；０．４１７ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ；０．６９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（２２３ｍｇ；０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。さらなるＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．６μＬ；０．１０４ｍｍｏｌ；０．３当量）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。粗製物を、５０ｍｇの化合物３１１上で行った別の反応物と合わせた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。粗製物（４８５ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製し、２９４ｍｇの中間体２３６を黄色の油として得た。２９４ｍｇの中間体２３６からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ）によって行い、１１６ｍｇ（４３％）の中間体２３６ａを黄色のフィルムとして、および１１５ｍｇ（４２％）の中間体２３６ｂを黄色のフィルムとして得た。

【0451】

中間体２４２の調製

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２４２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０およびｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した（４６５ｍｇ、８２％）。

【0452】

中間体２４６、中間体２４６ａおよび中間体２４６ｂの調製

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２４６を、中間体２３６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３７８および（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−（メチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（６００ｍｇ）。

【0453】

６００ｍｇの中間体２４６からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって行い、２１０ｍｇ（３７％）の中間体２４６ａを黄色のフィルムとして、および２２３ｍｇ（４０％）の中間体２４６ｂを黄色のフィルムとして得た。

【0454】

中間体２４７、中間体２４７ａおよび中間体２４７ｂの調製

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２４７を、中間体２３６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３７８および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。

【0455】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行い、２１７ｍｇ（３９％）の中間体２４７ａを黄色の泡として、および２０９ｍｇ（３７％）の中間体２４７ｂを黄色の泡として得た。

【0456】

中間体２４８、中間体２４８ａおよび中間体２４８ｂの調製

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２４８を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａを出発材料として使用して調製した（１．４ｇ；７８％）。

【0457】

１．４ｇの中間体２４８からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、５６３ｍｇ（３１％）の中間体２４８ａおよび５５１ｍｇ（３１％）の中間体２４８ｂを得た。

【0458】

実施例Ａ３５
中間体１３７の調製：

【化243】

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トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１４．２３ｇ；３９．４０ｍｍｏｌ）を、中間体６０（９．１２ｇ；２７．６３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で再びパージした。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、ギ酸（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でゆっくりと塩基性化し、次いで、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣（９ｇ）を水（２×３０ｍＬ）、ＡＣＮ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、５ｇ（６４％）の中間体１３７を得た。

【0459】

中間体１３８の調製：

【化244】

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中間体１３８を、中間体１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３７を出発材料として使用して調製した（３１０ｍｇ、６８％）。

【0460】

実施例Ａ３６
中間体１４０の調製：

【化245】

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０℃で、塩化チオニル（２００μＬ；２．７５ｍｍｏｌ）を、化合物８４（５５０ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温に温め、２時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、５７５ｍｇ（１００％）の中間体１４０を得た。粗生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0461】

中間体１４２の調製：

【化246】

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中間体１４２を、中間体１４０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５４ａを出発材料として使用して調製した（２７５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0462】

中間体１４３の調製：

【化247】

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中間体１４３を、中間体１４０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５４ｂを出発材料として使用して調製した（２３４ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0463】

実施例Ａ３７
中間体１４７の調製：

【化248】

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０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３７１ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２，２’−オキシビス［Ｎ−メチル−エタンアミン］（９００ｍｇ；６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３３０ｍｇ（８３％）の中間体１４７を得た。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0464】

実施例Ａ３８
中間体１５０の調製：

【化249】

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Ｎ_２下で１０℃で、水素化ナトリウム（７２ｍｇ；１．８０ｍｍｏｌ）を、化合物１５４ａ（１８０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。溶液を１０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８５μＬ；０．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にゆっくりと５時間上昇させた。溶液を冷却し、混合物を冷却した水に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ１０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８１ｍｇ（７６％）の中間体１５０を得た。

【0465】

中間体１５１の調製：

【化250】

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中間体１５１を、中間体１５０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５４ｂおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発材料として使用して調製した（２３８ｍｇ；７２％）。

【0466】

実施例Ａ３９
中間体１６２（中間体１７９と同一）の調製：

【化251】

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中間体１６２を、中間体５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４および２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エタンアミンを出発材料として使用して調製した（９．６ｇ；７３％）。

【0467】

中間体１６３の調製：

【化252】

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密封されたチューブ中で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）中の中間体１６２（１ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンジルアミン（０．２８６ｍＬ；２．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ；４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（８０．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。次いで、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７８０ｍｇ（６９％）の中間体１６３を得た。

【0468】

中間体１６４の調製：

【化253】

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中間体１６４を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（６７０ｍｇ；６２％）。

【0469】

中間体１６５の調製：

【化254】

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中間体１６４を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および３−フルオロベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（７６５ｍｇ；６３％）。

【0470】

中間体１６６の調製：

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１６６を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および（ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンを出発材料として使用して調製した（７００ｍｇ；６１％）。

【0471】

中間体２０３の調製：

【化256】

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中間体２０３を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０２および中間体５を出発材料として使用して調製した（３００ｍｇ、６２％）。

【0472】

中間体２０４の調製：

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２０４を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および中間体２０２を出発材料として使用して調製した（４１０ｍｇ、８８％）。

【0473】

中間体２１６の調製：

【化258】

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中間体２１６を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２を出発材料として、および２−メチル−３−フルオロベンジルアミン（８４５ｍｇ、７６％）を使用して調製した。

【0474】

中間体２１８の調製：

【化259】

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中間体２１８を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１７を出発材料として、および３，５−ジフルオロベンジルアミン（３１０ｍｇ、６６％）を使用して調製した。

【0475】

中間体２１９の調製：

【化260】

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中間体２１９を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２を出発材料として、および２−メチル−５−フルオロベンジルアミン（４２０ｍｇ、７５％）を使用して調製した。

【0476】

中間体２４０の調製：

【化261】

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中間体２４０を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３９および３−フルオロ−２−メチルベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（４５０ｍｇ、８１％）。

【0477】

中間体２４３の調製：

【化262】

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中間体２４３を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３９および３，５−ジフルオロベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（４６０ｍｇ、８２％）。

【0478】

中間体２４５の調製：

【化263】

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中間体２４５を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および２−（４−フルオロフェニル）アゼチジンを出発材料として使用して調製した（７００ｍｇ、６１％）。

【0479】

実施例Ａ４０
中間体１７４の調製：

【化264】

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中間体１７４を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および２−（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを中間体１７４の出発材料として使用して調製した（２００ｍｇ；３３％）。

【0480】

中間体１７５の調製：

【化265】

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中間体１７５を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６２および２−（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを中間体１７５の出発材料として使用して調製した（２６０ｍｇ；４３％）。

【0481】

実施例Ａ４１
中間体１７６の調製：

【化266】

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チタン（ＩＶ）エトキシド（２．６６ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を、中間体１０ａ（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンイミド（０．６７２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に室温でＮ_２下で滴加した。溶液を２４時間還流させた。混合物をブラインに注ぎ入れ、ＤＣＭを加えた。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通して濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６００ｍｇ（４４％）の中間体１７６を得た。

【0482】

中間体１７６の代替調製：
チタン（ＩＶ）エトキシド（２６．５９ｍＬ、１２６．８５ｍｍｏｌ）を、中間体１０ａ（１０ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド９９％（７．６８ｇ、６３．４３ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に室温でＮ_２下で滴加した。溶液を３時間還流させた。混合物をブラインに注ぎ入れ、ＤＣＭを加えた。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、１３．０３ｇ（ｙ＝９５％、ｄｅ＝９６．９）の中間体１７６を得た。

【0483】

中間体１７７ａおよび中間体１７７の調製：

【化267】

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シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０１ｍＬ、３５．１４ｍｍｏｌ）を、中間体１７６（３．８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に−１５℃で加えた。溶液を−１５℃で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、このように得られた水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（５．２ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ；勾配、１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２．２６ｇの中間体１７７および１７７ａの混合物（ＬＣＭＳによって４０／６０）を得た。

【0484】

中間体１７７の調製：

【化268】

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二酸化マンガン（０．８７６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、中間体１７７ａ（１．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、１．３４ｇ（１００％）の中間体１７７（ｄｅ：９０％）を得た。

【0485】

中間体１７８の調製：

【化269】

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中間体１７７（１．３４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン４Ｍ中の塩酸（０．７７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残渣（１．５ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；勾配、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、８４０ｍｇ（８２％）の中間体１７８（ｅｅ：８９．６％）を得た。

【0486】

実施例Ａ４２
中間体１７９（中間体１６２と同一）の調製：

【化270】

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１０℃で、ＨＢＴＵ（１０．０９３ｇ、２６．６１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６５ｍＬ）中の中間体４（９ｇ、２６．６１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６２１ｍＬ、６６．５３６ｍｍｏｌ）および２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエタンアミン（７ｇ、３９．９２２ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２２ｇの中間体残渣を得て、これをＤＣＭで溶解した。沈殿物を濾過した。母層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ_２、２０〜４５μｍ、勾配、１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、９．６ｇ（７３％）の中間体１７９を得た。

【0487】

中間体１８０の調製：

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

密封されたチューブ中で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）中の中間体１７９（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチルベンジルアミン（０．２６２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３１５ｇ、４．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気した。２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（４７．０９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（８０．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（１．３５ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、２０〜４５μｍ、勾配、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、８４５ｍｇ（７６％）の中間体１８０を得て、これを次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0488】

実施例Ａ４３
中間体１８１の調製：

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

３−フルオロアニリンを、ピリジンを塩基として使用して、ジクロロメタン中の４−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理した。手順を１００ｇおよび３００ｇスケールのフルオロアニリン上で９０％平均収率で実行した。

【0489】

中間体１８２の調製：

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１５ｂ（１．０当量）および中間体１８１（１．５）を、ＴＨＦ（１０容）に溶解した。次いで、０℃で、トリブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ_３Ｐ）（３〜４当量）およびジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（３〜４当量）を加えた。反応は発熱性であり、添加の間に温度を０℃に保つことは、ｅ．ｅ．における有意な減少を回比する決定的なパラメーターであることがわかった（温度をＤＩＡＤ添加の間に３５℃に上昇させたとき、ラセミ材料を得た）。試薬の完全な添加の後、温度を３０℃に上昇させ、完全な変換（典型的には１６時間）の後、水を加えた。洗浄および抽出のために、溶媒をＤＣＭに切り替えた。次いで、ＤＣＭを蒸発させた。残渣を１０容のメタノール中でスラリー化し、沈殿物を濾過した。手順をそれぞれ、３．０当量のｎ−Ｂｕ_３ＰおよびＤＩＡＤの両方を有する５０ｇスケールの中間体１５ｂ上で実行し、中間体１８２を７６％収率（ｅ．ｅ．：７５．１）で得て、かつ４．０当量のｎ−Ｂｕ_３ＰおよびＤＩＡＤの両方を有する２００ｇスケールの中間体１５ｂ上で実行し、中間体１８２を５６％収率（ｅ．ｅ．：８２．５％）で得た。

【0490】

実施例Ａ４４：
中間体１８４の調製：

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（１０容）中のメチル３，４−ジアミノベンゾエートとシュウ酸ジエチル（８．０当量）との縮合を、還流させながら８８時間行った。完全な変換の後、混合物を残渣へと濃縮させ、これをＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後、中間体１８４を９０％収率で得た。

【0491】

中間体１８５の調製：

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８４を１，２−ジクロロエタン（１０容）に溶解した。次いで、ジメチルホルムアミド（１．０当量）、それに続いて塩化チオニル（４．０当量）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱し、１５℃に冷却し、水（５容）をゆっくりと加えた。相分離の後、有機層を水（１０容）で２回洗浄し、溶媒を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５容）に交換した。トリエチルアミン（３．０当量）、それに続いてモルホリン（１．０当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。完全な変換の後、水（１０容）を加え、層を分離した。次いで、水相を２−ＭｅＴＨＦ（５容）で洗浄した。合わせた有機層を水（５容）で洗浄し、残渣へと濃縮し、固体を得て、これをＭＴＢＥ（５容）中でスラリー化した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、中間体１８５を７０％収率で得た。

【0492】

中間体１８６の調製：

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８５をジクロロメタン（１０容）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０当量）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％湿潤、７％ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間水素化（５０ｐｓｉ）した。変換が完了したとき、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液にＭｎＯ_２（０．１当量）を加えた。混合物を３０〜４０℃に温め、次いで、再びｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を１〜２容に濃縮した。溶媒をメチルｔｅｒｔイオブチルエーテル（５〜７容）に交換し、混合物を５〜１０℃に冷却し、同じ温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させ、中間体１８６を８６％収率（９９．４％純度）で得た。

【0493】

実施例Ａ４５
中間体１９０の調製：

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

中間体５（１．０３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）懸濁液を、窒素で脱気した。ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（９９．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱した。このように得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブライン（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製し、中間体１９０および中間体１９１の混合物（９０５ｍｇ、５５／４５の比）をオレンジ色の泡として得た。

【0494】

中間体１９１の調製：

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

過ヨウ素酸ナトリウム（７０３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、中間体１９０および中間体１９１の混合物（９０３ｍｇ、５５／４５の比）のＴＨＦ（５．５２ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。（４３．８ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。このように得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（８／２、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製し、（７８０ｍｇ、１００％）の中間体１９１を淡いオレンジ色の粉末として得た。

【0495】

実施例Ａ４６
中間体１９２の調製：

【化279】

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シュレンクチューブ中で、中間体５５ａ（１ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．０８ｇ；３．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８２ｇ；５．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液を、窒素下で脱気した。Ｐｄ．Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２４４ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ入れ、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。このように得られた残渣をペンタンおよびＥｔ_２Ｏの混合物で溶解した。沈殿物を濾過し、０．４２ｇ（３５％）の中間体１９２を得た。濾液を乾燥するまで蒸発させ、さらなる０．７ｇ（５８％）の中間体１９２を得た。

【0496】

中間体１９３の調製：

【化280】

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中間体１９２（０．４２ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭおよび水を加えた。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。粗製物（０．４５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、移動相：４５％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、２００ｍｇ（４７％）の中間体１９３を得た。

【0497】

中間体１９４の調製：

【化281】

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中間体１９４を、中間体５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１９３を出発材料として使用して調製した（次のステップのために精製をせずに直接使用した）。

【0498】

実施例Ａ４７
中間体１９７の調製：

【化282】

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１２．１７ｇのメチル−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート上で反応を２回行い、異なる反応混合物を、後処理および精製のために混合した。

【0499】

Ｎ_２下で、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）および蒸留水（７５ｍＬ）の混合物中のメチル−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（２４．３４ｇ、１０４．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３，−ジオキサボロラン−２−イル）−５−６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４８．４４ｇ、１５６．６７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（６６．５１ｇ、３１３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（４．２７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱し、水に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣（５５．６ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。このように得られた残渣（３７．９ｇ）をペンタンから結晶化させ、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、１７．６ｇ（５０％）の中間体１９７を得た。

【0500】

中間体１９８の調製：

【化283】

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ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の中間体１９７（１６．５０ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（１．４０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ反応器（２気圧）中で室温で１２時間水素化した。Ｈ_２の除去の後、触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、１６．４ｇ（９９％）の中間体１９８を得た。

【0501】

中間体１９９の調製：

【化284】

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水素化アルミニウムリチウム（１．８５ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１９８（１６．４０ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）の混合物に５℃でＮ_２下で少しずつ加えた。混合物を５℃で３時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ、それに続いて水を、−５℃で混合物に滴加した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５．１８ｇ（定量的）の中間体１９９を得た。

【0502】

中間体２００の調製：

【化285】

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０℃に冷却した中間体１９９（９．２３ｇ；２９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（６．２２ｍＬ；４４．７ｍｍｏｌ）、それに続いてメタスルホニルコリド（３．４６ｍＬ；４４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相：勾配、８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔから６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、（９．１ｇ、９３％）の中間体２００を得た。

【0503】

中間体２０１の調製：

【化286】

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ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の中間体２００（３．１５ｇ；９．６１ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（１．８７、１０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。不溶性物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、（４．３ｇ、１００％）の中間体２０１を得た。

【0504】

中間体２０２の調製：

【化287】

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ＥｔＯＨ（１４２ｍＬ）中の中間体２０１（４．３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．２ｍＬ、３５．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に３時間３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。ＤＣＭを加え、残渣を１０分間撹拌した。不溶性を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯＨ、３５〜４０μｍ、勾配、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。画分を集め、蒸発乾固させ、（１．７５ｇ、５８％）の中間体２０２を得た。

【0505】

実施例Ａ４８
中間体２０５の調製：

【化288】

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ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６２４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、中間体２０４（０．４１ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、０．５６ｇの中間体２０５を得て、これらを次のステップにおいて直接使用した。

【0506】

実施例Ａ４９：
中間体２１０の調製：

【化289】

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シュレンク反応器中で、中間体３ａ（５．００ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３．２８ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４．５２ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２でパージした。次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（５８１ｍｇ；７１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２で再びパージし、９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（７．３１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３３０ｇ、移動相：勾配、ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製し、淡黄色の粘着性の固体を得て、これをＥｔ_２Ｏ中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、２．３２ｇ（５５％）の中間体２１０を淡黄色の固体として得た。

【0507】

中間体２１１の調製：

【化290】

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中間体２１０（２．３２ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）、ブタノール中の四酸化オスミウム２．５％（５．０１ｍＬ；０．３８８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５．８０ｇ；２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。このように得られた残渣をＭｅＯＨ中で研和し、固体をガラスフリット上で濾過し、真空中で乾燥させ、１．８６ｇ（８０％）の中間体２１１を黄褐色の固体として得た。

【0508】

中間体２１２の調製：

【化291】

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密封されたチューブ中で、３−フルオロ−２−メチルアニリン（５３０μＬ；４．６４ｍｍｏｌ）および分子篩４Å（４．６０ｇ）を、中間体２１１（７００ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で週末に亘り撹拌した。さらなる分子篩４Å（１．２０ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。さらなる３−フルオロ−２−メチルアニリン（１３２μＬ；１．１６ｍｍｏｌ）および分子篩４Å（５００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０時間再び撹拌した。混合物をガラスフリット上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、１．４１ｇの中間体２１２を黄色の固体として得て、次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0509】

中間体２１４の調製：

【化292】

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中間体２１４を、中間体２１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１１および３，５−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（５１６ｍｇ、次のステップにおいて精製をせずに使用）。

【0510】

実施例Ａ５０
中間体２３９の調製：

【化293】

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ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（９４８．５ｍｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を、中間体２３８（５．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に窒素下で０〜５℃に冷却して（氷浴冷却）少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１．４１ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗残渣（４．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４ｇ（６６％）の中間体２３９を得た。

【0511】

中間体２４１の調製

【化294】

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中間体２４１を、中間体２３９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４０を出発材料として使用して調製した（１９ｍｇ、４％）。

【0512】

中間体２４４の調製

【化295】

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中間体２４４を、中間体２３９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４３を出発材料として使用して調製した（４２ｍｇ、９％）。

【0513】

・ Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１：
化合物１、化合物２および化合物２６の調製

【化296】

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密封されたチューブ中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体９（１．１ｇ；３．１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．５３ｍＬ；４．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．０３ｇ；１２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。キサントホス（１７９ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６９ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（１．５４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ１５０ｇ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４００ｍｇ（２８％）の化合物２６を得た。化合物２６をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得た：
画分１：１７８ｍｇ、これをＡＣＮに溶解した。次いで、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、１０５ｍｇ（７％）の化合物１を得た。Ｍ．Ｐ．：１００℃（Ｋ）。
画分２：１７０ｍｇ、これをＡＣＮに溶解した。次いで、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、９３ｍｇ（１２％）の化合物２を得た。Ｍ．Ｐ．：１００℃（Ｋ）。

【0514】

化合物３および化合物４の調製

【化297】

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密封容器中で、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．１３７ｍＬ；１．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７７９ｍｇ；２．３９ｍｍｏｌ）を、中間体３７（３００ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を真空下で注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填した（３×）。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で再び注意深く脱気し、Ｎ_２で再充填した（３×）。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで溶解し、ＮａＨＣＯ_３の水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（５１２ｍｇ、緑色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（球状のベアシリカ；５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）から９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１４８ｍｇ、緑色の油）を、アキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、それぞれ、４８ｍｇ（１３％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物４および５３ｍｇ（１４％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物３を得た。

【0515】

調製、化合物７、化合物８および化合物９

【化298】

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密封されたチューブ中で、２−メチル−２−ブタノール（１．７０ｍＬ）中の中間体４４（１３０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４８μＬ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（１４ｍｇ；１７．５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、さらなる１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４８μＬ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（１４ｍｇ；１７．５μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、粗製物を、２０ｍｇの中間体４４上で行った反応からの別のバッチと合わせた。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離した。水層を固体ＮＨ_４Ｃｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（２７７ｍｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％アセトン）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、黄色の油を得て、これをＥｔ_２Ｏ中で研和した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、１２２ｍｇ（６２％、黄色の泡）の化合物７を得た。Ｍ．Ｐ．：２０６℃（ＤＳＣ）。

【0516】

８６ｍｇの化合物７をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、それぞれ、３９ｍｇ（２０％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物８および４１ｍｇ（２１％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物９を得た。

【0517】

代替経路：
密封されたチューブ中で、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の中間体４５（１．５ｇ；２０．９１ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリン（１．９ｇ；１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４８時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４６０ｍｇの化合物７を得た。

【0518】

２６０ｍｇの化合物７を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１１ｍｇの化合物８（^１Ｈ ＮＭＲによって８８％の純度）および１０２ｍｇの化合物９を得た。１１１ｍｇの化合物８を、アキラルＳＦＣ（シアノ６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（９８ｍｇ）を、ペンタンおよびＥｔ_２Ｏによって結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、４９ｍｇの化合物８を得た。Ｍ．Ｐ．：１００℃（ゴム、Ｋ）。

【0519】

調製、化合物１１、化合物１２および化合物１３

【化299】

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密封されたチューブ中で、２−メチル−２−ブタノール（４．２０ｍＬ）中の中間体１９（２８３ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１４７μＬ；１．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５６０ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（３４ｍｇ；４３μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９ｍｇ；１７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１４７μＬ；１．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５６０ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（３４ｍｇ；４３μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９ｍｇ；１７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣（７００ｍｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０／１０））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、黄色の油を得て、これをジエチルエーテルと共に研和し、真空中で乾燥させ、３２３ｍｇ（８５％、淡黄色の固体）の化合物１１（Ｍ．Ｐ．：２２８℃（ＤＳＣ））を得た。化合物１１をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＥｔ_２Ｏと共に研和し、蒸発させ、真空下で乾燥させ、１１６ｍｇ（２８％、オフホワイト色の固体）の化合物１２（Ｍ．Ｐ．：２１８℃（ＤＳＣ））および１１７ｍｇ（２８％、オフホワイト色の固体）の化合物１３（Ｍ．Ｐ．：２１７℃（ＤＳＣ））を得た。

【0520】

調製、化合物２３、化合物２４および化合物２５

【化300】

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密封されたチューブ中で、１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の中間体６４（３６０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２１６μＬ；１．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４２ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。次いで、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５μｍ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３００ｍｇ）をＤＩＰＥ／ＣＡＮ（液滴）で溶解した。固体を濾過し、乾燥させ、１６０ｍｇ（３２％）の化合物２３を得た。化合物２３をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６４ｍｇ（１３％）の化合物２４（Ｍ．Ｐ．：１００℃（ゴム、Ｋ））および７０ｍｇ（１４％）の化合物２５（Ｍ．Ｐ．：９８℃（ゴム、Ｋ））を得た。

【0521】

化合物２７の調製：

【化301】

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化合物２７を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９およびブロモベンゼンを出発材料として使用して調製した（３０ｍｇ、１６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0522】

化合物２８の調製：

【化302】

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化合物２８を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（４６ｍｇ、２４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0523】

調製、化合物２９および化合物３０

【化303】

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化合物２９および化合物３０を、化合物３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３７および１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した。ラセミ化合物を、アキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、それぞれ、３９ｍｇ（１１％、薄緑色のふわふわした固体）の化合物２９および３３ｍｇ（９％、薄緑色のふわふわした固体）の化合物３０を得た。

【0524】

化合物３１の調製：

【化304】

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化合物３１を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２５および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（３００ｍｇ、１３％）。Ｍ．Ｐ．：２１３℃（ＤＳＣ）。

【0525】

化合物３２の調製：

【化305】

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化合物３２を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および３−ブロモ−５−フルオロアニソールを出発材料として使用して調製した（８５ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0526】

化合物３５の調製：

【化306】

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化合物３５を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および３−ブロモ−５−フルオロトルエンを出発材料として使用して調製した（８３ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0527】

化合物３６の調製：

【化307】

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化合物３６を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７１および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（９０ｍｇ、３４％）。化合物３６を、３つのジアステレオ異性体の混合物として得た。

【0528】

化合物４１の調製：

【化308】

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化合物４１を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および３−ブロモアニソールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥、１６ｍｇ、３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0529】

化合物４２の調製：

【化309】

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化合物４２を、化合物２３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および４−ブロモフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥、６９ｍｇ、２７％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0530】

化合物４４の調製：

【化310】

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化合物４４を、化合物２３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを出発材料として使用して調製した（９５ｍｇ、２４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0531】

調製、化合物５２：

【化311】

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密封されたチューブ中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体９（１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾトリフルオリド（９５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。次いで、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１８０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（球状のベアシリカ、５μｍ；１５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）から９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３３ｍｇ）を水／ＡＣＮ８０／２０と共に凍結乾燥させ、３２ｍｇ（２３％）の化合物５２を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0532】

調製、化合物５４：

【化312】

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化合物５４を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３７ｍｇ、２８％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0533】

調製、化合物５５：

【化313】

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化合物５５を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および２−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１６ｍｇ、１１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0534】

調製、化合物５７：

【化314】

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化合物５７を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８１および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３１ｍｇ、２４％、白色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0535】

調製、化合物５８：

【化315】

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化合物５８を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８２および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３６ｍｇ、２８％、白色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0536】

調製、化合物８５：

【化316】

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化合物８５を、化合物１１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４および１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３６ｍｇ、２９％、淡黄色のふわふわした固体）。

【0537】

化合物１０６および化合物１０７の調製

【化317】

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化合物１０６および化合物１０７を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１４および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ；移動相：５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１６０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５７ｍｇ（１０％）の化合物１０６（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および６０ｍｇ（１０％）の化合物１０７（Ｍ．Ｐ．：８０〜９０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0538】

調製、化合物２４９：

【化318】

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同じ量（５８０ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）の中間体２４で実験を４回行った。

【0539】

密封されたチューブ中で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体２４（５８０ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．２９ｍＬ；２．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１ｇ；３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０１ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１５５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加え、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相：６５％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９５０ｍｇ（３１％）の化合物２４９を得た。Ｍ．Ｐ．：２１１℃（ＤＳＣ）。

【0540】

化合物２５２の調製：

【化319】

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密封されたチューブ中で、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の中間体２５（１．７３ｇ；５．０５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（７５０μＬ；６．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ；７．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で脱気した。キサントホス（２９２ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；８０ｇ；移動相：６５％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．０４ｇ（６０％）の中間体２５を得て、中間残渣をＥｔ_２Ｏで溶解した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、３００ｍｇ（１３％）の化合物２５２を得た。

【0541】

化合物２５４の調製：

【化320】

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同じ量（４７５ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）の中間体２３で実験を１２回行った：
化合物２５４を、化合物２４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（１．７ｇ、２２％）。

【0542】

化合物２５５の調製：

【化321】

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化合物２５５を、化合物２４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを出発材料として使用して調製した（１２０ｍｇ、２２％）。

【0543】

化合物２７４の調製：

【化322】

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密封されたチューブ中で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（３ｍＬ）中の中間体１７８（０．２ｇ；０．６０５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．０７９ｍＬ；０．７２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３９４ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（２４ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６．５ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、１１０℃で４２時間加熱した。室温に冷却した後、粗製物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。水層を酸性化し、ＤＣＭで抽出し、合わせた層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、９４ｍｇ（３９％）の化合物２７４（ｅｅ：９０％）を得た。

【0544】

化合物２７４の代替調製：
化合物２６２ａを、ＮａＯＨ（水中の１．０Ｍ、４当量）を使用してＴＨＦ（１０容）中で５０℃で１６時間加水分解した。生成物をＴＨＦの蒸留によって単離し、水で希釈し、２ＭのＨＣｌで６〜７へｐＨ調節した。手順を１８ｇおよび１００ｇスケールの化合物２６２ａで行い、化合物２７４を定量的収率（ｅ．ｅ．：９７．９％）で得た。

【0545】

化合物３５０の調製：

【化323】

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化合物３５０を、化合物５２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４および４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンを出発材料として使用して調製した（２５０ｍｇ、１９％）。

【0546】

実施例Ｂ２
化合物８４の調製：

【化324】

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チオグリコール酸（２４μＬ；０．３４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０２μＬ；０．６８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を、中間体１００（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ、およびＮａ_２ＣＯ_３の１０％水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（６０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：０．４％ＮＨ_４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３６ｍｇ）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８；５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：７５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、６５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３０ｍｇ（４４％）の化合物８４を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0547】

化合物１００の調製：

【化325】

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化合物１００を、化合物８４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０８を出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、８２％、淡黄色の固体。

【0548】

化合物１３６の調製：

【化326】

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化合物１３６を、化合物８４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２８を出発材料として使用して調製した（３９ｍｇ、４４％、オフホワイト色の固体。Ｍ．Ｐ．：１８４℃（ＤＳＣ）。

【0549】

実施例Ｂ３：
調製、化合物１５および化合物１６

【化327】

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１０℃で、臭化メチルマグネシウム（０．２７ｍＬ；０．８２ｍｍｏｌ）を、化合物２５０（０．２９ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。溶液を１０℃で４５分間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２８５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；１２ｇ；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５８ｍｇの画分１および５６ｍｇの画分２を得た。画分１を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：６５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、７５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１０３ｍｇ）を５６ｍｇの画分２と合わせ、１５９ｍｇを得て、これらをアキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを水−ＡＣＮ（８０／２０）と共に凍結乾燥させ、７０ｍｇ（２３％、黄色の粉末）の化合物１５（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））および５６ｍｇ（１５％、黄色の粉末）の化合物１６（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））を得た。

【0550】

実施例Ｂ４：
調製、化合物１７：

【化328】

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０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．３１ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を、中間体４９（１５０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間、および室温で３時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１６０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、４５ｍｇ（３６％）の化合物１７を得た。Ｍ．Ｐ．：１７０℃（Ｋ）。

【0551】

調製、化合物１８：

【化329】

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０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．９２ｍＬ；３．６８ｍｍｏｌ）を、中間体５０（４５０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で３時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２６５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３２ｍｇ（３５％、黄色の泡）の１８を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0552】

化合物７２の調製：

【化330】

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化合物７２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８５を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：７２ｍｇ、４５％、黄色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0553】

調製、化合物９３：

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９３を、化合物１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０３を出発材料として使用して調製した（３２ｍｇ、１４％、黄色の泡）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0554】

調製、化合物１２２：

【化332】

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ＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ）（０．３ｍＬ；０．９ｍｍｏｌ）を、中間体１１８ａ（１６３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間３０分撹拌した。次いで、さらなるＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ）（０．３ｍＬ；０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。水を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（固体）でゆっくりと塩基性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１３６ｍｇ、オレンジ油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；４ｇ；勾配：９７％ＤＣＭ、３％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５）から８５％ＤＣＭ、１５％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（７２ｍｇ、淡黄色の油）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：７５％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％）、２５％ＡＣＮから３５％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％）、６５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３７ｍｇ（２８％、黄色の泡）の化合物１２２を得た。

【0555】

調製、化合物１２３：

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２３を、化合物１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１８ｂを出発材料として使用して調製した（３０ｍｇ、２１％、淡黄色の泡）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0556】

調製、化合物１３０：

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３０を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２２を出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、２８％）。Ｍ．Ｐ．：１５９℃（ＤＳＣ）。

【0557】

調製、化合物１３２：

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２５を出発材料として使用して調製した（１２０ｍｇ、３６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0558】

調製、化合物１３７：

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３７を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２９を出発材料として使用して調製した（２７ｍｇ、３６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0559】

調製、化合物１３８：

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３８を、化合物１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３２ｂを出発材料として使用して調製した（４１ｍｇ、５６％、黄色の泡）。

【0560】

調製、化合物１３９：

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３９を、化合物１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３２ｃを出発材料として使用して調製した（３７ｍｇ、５０％、黄色の泡）。

【0561】

調製、化合物１４７：

【化339】

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化合物１４７を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３５を出発材料として使用して調製した（４０ｍｇ、２０％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0562】

調製、化合物１５２：

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３６を出発材料として使用して調製した（４０ｍｇ、２４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0563】

調製、化合物１６５：

【化341】

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ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．７５ｍＬ；３．０１ｍｍｏｌ）を、中間体１４４（２９７ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間３０分撹拌した。水を加え、混合物をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液でゆっくりと塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２１０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ_４ＯＨから８５％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３０ｍｇ（５３％）の化合物１６５を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0564】

調製、化合物１６６：

【化342】

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化合物１６６を、化合物１６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４５を出発材料として使用して調製した（１２０ｍｇ、４３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0565】

調製、化合物１７４：

【化343】

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化合物１７４を、化合物１６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４８ｂを出発材料として使用して調製した（４２ｍｇ、４９％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0566】

調製、化合物１７５：

【化344】

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化合物１７５を、化合物１６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４８ｃを出発材料として使用して調製した（３８ｍｇ、４５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0567】

調製、化合物１７６：

【化345】

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化合物１７６を、化合物１６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４９を出発材料として使用して調製した（９８ｍｇ、３２％）。反応混合物を０℃で１時間および室温で３時間撹拌した。

【0568】

調製、化合物２２４：

【化346】

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化合物２２４を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６０を出発材料として使用して調製した（ジエチルエーテルから結晶化；２７５ｍｇ、６５％）。Ｍ．Ｐ．：１６３℃（ＤＳＣ）。

【0569】

化合物２８２、化合物２８２ａおよび化合物２８２ｂの調製

【化347】

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化合物２８２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８７を出発材料として使用して調製した。ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏからの結晶化によって、５２０ｍｇの化合物２８２（５４％）（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0570】

化合物２８２（４４０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８９ｍｇの１つの化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１２０ｍｇ（１２％）の化合物２８２ａ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ１９５ｍｇの別の化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１１６ｍｇ（１２％）の化合物１８２ｂ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0571】

化合物２９６、化合物２９６ａおよび化合物２９６ｂの調製

【化348】

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化合物２９６を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８８を出発材料として使用して調製した（７２５ｍｇ、８７％）。

【0572】

化合物２９６（７００ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８８．２％ＣＯ_２、１１．８％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２１９ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１８０ｍｇ（２１％）の化合物２９６ａを得て、かつ２１４ｍｇの他の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１６１ｍｇ（１９％）の化合物２９６ｂを得た。

【0573】

化合物２９７、化合物２９７ａおよび化合物２９７ｂの調製

【化349】

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化合物２９７を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８９を出発材料として使用して調製した（４６５ｍｇ、７３％）。

【0574】

化合物２９７をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７９ｍｇの１つの化合物を得て、これをＤＩＰＥから結晶化させ、１３６ｍｇ（２１％）の化合物２９７ａを得て、かつ１３６ｍｇの他の化合物を得て、これをＤＩＰＥから結晶化させ、１０３ｍｇ（１６％）の化合物２９７ｂを得た。

【0575】

化合物３１５ａの調製

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１５ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１９５ａを出発材料として使用して調製した（８４ｍｇ、４４％、ＭＰ：８６℃、ゴム、Ｋ）。

【0576】

化合物３１５ｂの調製

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１５ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１９５ｂを出発材料材料として使用して調製した（９６ｍｇ、３８％、Ｍ．Ｐ．：９０℃（ゴム、Ｋ）。

【0577】

化合物３１７の調製

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

トリフルオロ酢酸（１．０２８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、中間体２０５（０．５６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。溶液を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液１０％で塩基性化し、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．３９ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、このように得られた残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させ、１０７ｍｇ（２３％）の化合物３１７を得た。Ｍ．Ｐ：１６７℃（ＤＳＣ）。

【0578】

化合物３１８の調製

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１８を、化合物３１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０３を出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、３０％）。

【0579】

化合物３２２ａの調製：

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２２ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０６ａを出発材料として使用して調製した（１５２ｍｇ、３９％、ＭＰ：１２２℃、Ｋ）。

【0580】

化合物３２２ｂの調製：

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２２ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０６ｂを出発材料として使用して調製した（２２８ｍｇ、５５％、ＭＰ：８０℃、Ｋ）。

【0581】

化合物３２３ａの調製：

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２３ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０７ａを出発材料として使用して調製した（２４６ｍｇ、６２％、ＭＰ：１２６℃、Ｋ）。

【0582】

化合物３２３ｂの調製：

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２３ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０７ｂを出発材料として使用して調製した（２６７ｍｇ、６４％、ＭＰ：１３０℃、Ｋ）。

【0583】

化合物３２４ａの調製：

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２４ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０８ａを出発材料として使用して調製した（１５８ｍｇ、３７％、ＭＰ：６０℃、Ｋ）。

【0584】

化合物３２４ｂの調製：

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２４ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０８ｂを出発材料として使用して調製した（１００ｍｇ、２３％、ＭＰ：６０℃、Ｋ）。

【0585】

化合物３２５ａの調製：

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２５ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０９ａを出発材料として使用して調製した（１２３ｍｇ、３７％、ＭＰ：１４４℃、Ｋ）。

【0586】

化合物３２５ｂの調製：

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２５ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０９ｂを出発材料として使用して調製した（１６２ｍｇ、４７％、ＭＰ：１３８℃、Ｋ）。

【0587】

化合物３２９ａの調製：

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２９ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１３ａを出発材料として使用して調製した（１７５ｍｇ、５０％、ＭＰ：１２１℃、Ｋ）。

【0588】

化合物３２９ｂの調製：

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２９ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１３ｂを出発材料として使用して調製した（１３９ｍｇ、３８％、ＭＰ：１２４℃、Ｋ）。

【0589】

化合物３３５ａの調製：

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３３５ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１５ａを出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、４５％）。

【0590】

化合物３３５ｂの調製：

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３３５ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３１５ｂを使用して調製した（６９ｍｇ、３５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0591】

化合物３４０の調製：

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４０を、化合物１６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１８を出発材料として使用して調製した（１３３ｍｇ、５２％）。Ｍ．Ｐ．：１８０℃、ＤＳＣ）。

【0592】

化合物３４４ａの調製：

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４４ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２０ａを出発材料として使用して調製した（２３４ｍｇ、３９％）。Ｍ．Ｐ．：７５℃、ゴム、Ｋ）。

【0593】

化合物３４４ｂの調製：

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４４ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２０ｂを出発材料として使用して調製した（２５８ｍｇ、４４％）。Ｍ．Ｐ．：７５℃、ゴム、Ｋ。

【0594】

化合物３４５、化合物３４５ａおよび化合物３４５ｂの調製

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４５を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２１を出発材料として使用して調製した（５９０ｍｇ；８２％）。

【0595】

５９０ｍｇの化合物３４５からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これをペンタンからそれぞれ結晶化し、１５３ｍｇ（２１％）の化合物３４５ａ（Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）および１２７ｍｇ（２１％）の化合物３４５ｂ（Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ））を得た。

【0596】

化合物３５１の調製：

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５１を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２２を出発材料として使用して調製した（２０９ｍｇｇ；２９％）。

【0597】

化合物３５２の調製：

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２３を出発材料として使用して調製した（１０３ｍｇｇ；３２％）。

【0598】

化合物３５５の調製：

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５５を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２４を出発材料として使用して調製した（１７９ｍｇ、２８％）。Ｍ．Ｐ．：ゴム（Ｋ））。

【0599】

化合物３５６ａの調製：

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５６ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２５ａを出発材料として使用して調製した（２４ｍｇ、６７％）。

【0600】

化合物３５６ｂの調製：

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５６ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２５ｂを出発材料として使用して調製した（２６ｍｇ、７０％）。

【0601】

化合物３５９の調製：

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５９を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２６を出発材料として使用して調製した（８５ｍｇ、３３％）。

【0602】

化合物３６２の調製：

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２７を出発材料として使用して調製した（１３８ｍｇ、４８％）。

【0603】

化合物３６５の調製：

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６５を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２８を出発材料として使用して調製した（１１０ｍｇ；６６％、Ｍ．Ｐ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0604】

化合物３６５ａの調製：

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６５ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２８ａを出発材料として使用して調製した（１５５ｍｇ；９５％、Ｍ．Ｐ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0605】

化合物３６５ｂの調製：

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６５ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２８ｂを出発材料として使用して調製した（１０６ｍｇ；６７％、Ｍ．Ｐ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0606】

化合物３６８の調製：

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６８を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２９を出発材料として使用して調製した（２４９ｍｇ、２９％）。

【0607】

化合物３７０ａの調製：

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７０ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３０ａを出発材料として使用して調製した（５５ｍｇ、１４％、Ｍ．Ｐ．：１２８℃（ＤＳＣ）。

【0608】

化合物３７０ｂの調製：

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７０ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２７０ｂを出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、１８％、Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0609】

化合物３７１ａの調製：

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７１ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３１ａを出発材料として使用して調製した（１７４ｍｇ、４３％、Ｍ．Ｐ．：１１４℃、（Ｋ））。

【0610】

化合物３７１ｂの調製：

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７１ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２７１ｂを出発材料として使用して調製した（１１４ｍｇ、３１％、Ｍ．Ｐ．：１０７℃、（Ｋ））。

【0611】

中間体３７２の調製：

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７２を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３２を出発材料として使用して調製した（１３０ｍｇ；６８％）。

【0612】

化合物３７４ａの調製：

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７４ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３３ａを出発材料として使用して調製した（１８０ｍｇ、６１％、Ｍ．Ｐ．：１３２℃（Ｋ））。

【0613】

化合物３７４ｂの調製：

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７４ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３３ｂを出発材料として使用して調製した（１３２ｍｇ、５２％、Ｍ．Ｐ．：１３０℃（Ｋ））。

【0614】

化合物３７６の調製：

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７６を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３４を出発材料として使用して調製した。（２６ｍｇ、４％、Ｍ．Ｐ．：１３０℃でゴム、（Ｋ））

【0615】

化合物３７９ａの調製：

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３５ａを出発材料として使用して化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従った化合物３７９ａ（４１ｍｇ、３１％）。

【0616】

調製、化合物３７９ｂ：

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７９ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３５ｂを出発材料として使用して調製した（３３ｍｇ、２６％）。

【0617】

化合物３８０ａの調製：

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２３６ａ（１０５ｍｇ；０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１．８０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３５７μＬ；１．０７ｍｍｏｌ、シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ）を加えた。溶液を室温で週末に亘り撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でゆっくりと塩基性化し、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗製物（６９ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４ｇ、Ｇｒａｃｅ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５）１０％）によって精製し、４０ｍｇの淡黄色の油を得て、これをＡＣＮ（１ｍＬ）に可溶化し、水（９ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させ、３８ｍｇ（４４％）の化合物３８０ａを黄色のふわふわした固体として得た。

【0618】

化合物３８０ｂの調製：

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８０ｂを、化合物３８０ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３６ｂを出発材料として使用して調製した。（２６ｍｇ、２７％）。

【0619】

化合物３８５の調製：

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８５を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４０を出発材料として使用して調製した（１４８ｍｇ、７８％）。

【0620】

化合物３８６の調製：

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８６を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４１を出発材料として使用して調製した（１１ｍｇ、６２％）。

【0621】

中間体３８７の調製：

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８７を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４２を出発材料として使用して調製した（３００ｍｇ；７７％）。

【0622】

化合物３８９の調製：

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８９を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４３を出発材料として使用して調製した（９０ｍｇ、７１％）。

【0623】

化合物３９０の調製：

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３９０を、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４４を出発材料として使用して調製した（２１ｍｇ、６０％）。

【0624】

化合物１２２ａの調製：

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２２ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１８ａを出発材料として使用して調製した（３．８５ｇ、３４％、ＭＰ：１１６℃（ＤＳＣ））。

【0625】

化合物１２３ａの調製：

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２３ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１８ｂを出発材料として使用して調製した（７３ｍｇ、９％、ＭＰ：１３０℃（ＤＳＣ））。

【0626】

化合物４０４ａの調製：

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０４ａを、化合物３１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４６ａを出発材料として使用して調製した（９９ｍｇ、６６％）。

【0627】

化合物４０４ｂの調製：

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０４ｂを、化合物３１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４６ｂを出発材料として使用して調製した（１２２ｍｇ、６５％）。

【0628】

化合物４０５ａの調製：

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

を、化合物３１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４７ａを出発材料として使用して調製した（１１０ｍｇ、７０％）。

【0629】

化合物４０５ｂの調製：

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０５ｂを、化合物３１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４７ｂを出発材料として使用して調製した（１２６ｍｇ、７２％）。

【0630】

化合物４０６ａの調製：

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０６ａを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４８ａを出発材料として使用して調製した（１１５ｍｇ、２３％、８０℃でゴム（Ｋ））。

【0631】

化合物４０６ｂの調製：

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０６ｂを、化合物１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４８ｂを出発材料として使用して調製した（２１３ｍｇ、４７％、８０℃でゴム（Ｋ））。

【0632】

実施例Ｂ５
調製、化合物７９：

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＦＡ（１．０ｍＬ；１３．０７ｍｍｏｌ）を、中間体８６（１８０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＫ_２ＣＯ_３（ｐＨ１１）で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（１７０ｍｇ、緑色がかった油）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；４ｇ；勾配：９９％ＤＣＭ、１％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５）から８８％ＤＣＭ、１２％（ＭｅＯＨ／／ＮＨ_４ＯＨ：９５：５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。このように得られた残渣を水／ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、１０４ｍｇ（７０％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物７９を得た。

【0633】

化合物８２の調製：

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８２を、化合物７９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９７を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１２５ｍｇ、４２％）。

【0634】

実施例Ｂ６
化合物８１の調製：

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（４０４μＬ；４０４μｍｏｌ）を、中間体９４（４６ｍｇ；８０．９μｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（７３ｍｇ、黄色の油）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８；５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：５０％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％）、５０％ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を凍結乾燥させ、生成物（２０．５ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（２ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ；６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を水／ＡＣＮ（８／２）と共に凍結乾燥させ、１４ｍｇ（３６％）の化合物８１を得た。

【0635】

実施例Ｂ７：
調製、化合物１９：

【化409】

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密封したガラス中で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体５１（２００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．２８ｍＬ；４．５６ｍｍｏｌ）を、１００℃で一晩撹拌した。このように得られた溶液を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２４５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（７９ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４１ｍｇ（１９％）の化合物１９を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0636】

調製、化合物９４および化合物９５

【化410】

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化合物９４および化合物９５を、化合物１９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５１およびアゼチジンを出発材料として使用して調製した。残渣（１４５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ１２ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣（８９ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５ｍｇ（１６％）の化合物９４（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および２３ｍｇ（１５％）の化合物９５（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0637】

実施例Ｂ８：
調製、化合物２０：

【化411】

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中間体５２（３００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−３−フルオロアニリン（７０５ｍｇ；５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、密封したガラス器中で６０℃で２日間加熱した。溶液を冷却した。次いで、混合物を冷却した水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４５０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇ；移動相：５０％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ、４３％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１６８ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：４２％ヘプタン、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１００ｍｇ（２６％）の化合物２０を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0638】

調製、化合物８０：

【化412】

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化合物８０を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８７および３，５−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（２４ｍｇ、１５％）。Ｍ．Ｐ．：２４４℃（ＤＳＣ）。

【0639】

調製、化合物９７：

【化413】

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化合物９７を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０５および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを出発材料として使用して調製した（４０５ｍｇ、２２％）。Ｍ．Ｐ．：１４６℃（ＤＳＣ）。

【0640】

調製、化合物９９：

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９９を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８７および３−クロロ−５−フルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（４００ｍｇ、２２％）。Ｍ．Ｐ．：１８９℃（ＤＳＣ）。

【0641】

調製、化合物１０４：

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１０４を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４５および３−フルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（２０ｍｇ、１１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0642】

調製、化合物１１９：

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１１９を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３−クロロアニリンを出発材料として使用して調製した（２３ｍｇ、１９％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0643】

調製、化合物１２０：

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２０を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２およびｍ−トルイジンを出発材料として使用して調製した（２８ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0644】

調製、化合物１２１：

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２１を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２およびｍ−アニシジンを出発材料として使用して調製した（２４ｍｇ、２０％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0645】

調製、化合物１２４：

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２４を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３−ブロモアニリンを出発材料として使用して調製した（５０ｍｇ、３１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0646】

調製、化合物１２５：

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２５を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３−エチルアニリンを出発材料として使用して調製した（５０ｍｇ、３４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0647】

調製、化合物１２６：

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２６を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３，５−ジメチルアニリンを出発材料として使用して調製した（５０ｍｇ、３４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0648】

調製、化合物１２７および化合物１２８

【化422】

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化合物１２７および化合物１２８を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９およびＮ−メチル−ｍ−トルイジンを出発材料として使用して調製した。キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０^＊２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、８０ｍｇ（２６％）の化合物１２７；Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）および８５ｍｇ（２７％）の化合物１２８；Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）を得た。

【0649】

調製、化合物１２９：

【化423】

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密封したガラス器中で、中間体５２（０．２ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）および中間体１２１（０．７４ｇ；２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、冷却した水に注ぎ入れた。混合物をＫ_２ＣＯ_３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（６７７ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（３ｍＬ；１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却した水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５９０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：４３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３９ｍｇ（１４％）の化合物１２９を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0650】

調製、化合物１３１：

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３１を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３−アミノベンゾニトリルを出発材料として使用して調製した（４９ｍｇ、３４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0651】

調製、化合物１３３：

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３３を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３，５−ジクロロアニリンを出発材料として使用して調製した（２５ｍｇ、１６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0652】

調製、化合物１３４：

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３４を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３，５−ジメトキシアニリンを出発材料として使用して調製した（２６ｍｇ、１７％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0653】

調製、化合物１３５：

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３５を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９およびナトリウムチオフェノレートを出発材料として使用して調製した（１４８ｍｇ、５８％、淡黄色の固体）。Ｍ．Ｐ．：１４４℃（ＤＳＣ）。

【0654】

調製、化合物１４０および化合物１４１

【化428】

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化合物１４０および化合物１４１を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを出発材料として使用して調製した。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、６９ｍｇ（２１％）の化合物１４０；Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）および６９ｍｇ（２１％）の化合物１４１；Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）を得た。

【0655】

調製、化合物１４６：

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１４６を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２および３−クロロ−５−フルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（２９ｍｇ、１９％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0656】

調製、化合物１５０：

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５０を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９およびアニリンを出発材料として使用して調製した（７５ｍｇ、２６％）。Ｍ．Ｐ．：１１０℃（Ｋ）。

【0657】

調製、化合物１５３：

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５３を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３９および３，５−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（９０ｍｇ、２３％、淡黄色の泡）。Ｍ．Ｐ．：９０℃（ゴム、Ｋ）。

【0658】

調製、化合物１５５：

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５５を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９および３−アミノベンゾニトリルを出発材料として使用して調製した（５７ｍｇ、１８％）。Ｍ．Ｐ．：１８６℃（ＤＳＣ）。

【0659】

調製、化合物１５８および化合物１５９

【化433】

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３−ジフルオロアニリン（１．３６ｇ；１０．５５ｍｍｏｌ）を、中間体２０（７３０ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。密封したチューブ中で溶液を６０℃で７日間撹拌した。溶液を冷却し、冷却した水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃを加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。Ｅｔ_２Ｏを加え、沈殿物を濾別した。沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：８０ｇ、移動相：４５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、４５０ｍｇのラセミ化合物の不純な画分を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：８０ｇ、移動相：６７％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ、３０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、３２２ｍｇ（３５％）のラセミ化合物を得た。エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、１３４ｍｇ（１４％）の化合物１５８および１２０ｍｇ（１３％）の化合物１５９を得た。

【0660】

調製、化合物１６７：

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６７を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４５および３，５−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（１５ｍｇ、６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。

【0661】

化合物２６０の調製：

【化435】

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密封したチューブ中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８７（１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロアニリン（１．１ｍＬ；１０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４８時間撹拌した。溶液を冷却した水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、０．３２ｇ（３４％、黄色の固体）の化合物２６０を得た。

【0662】

化合物２６４の調製：

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６４を、化合物２６２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い（代替経路）、中間体８７および３−クロロ−５−フルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（４００ｍｇ、４２％）。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。Ｍ．Ｐ．：１８９℃（ＤＳＣ）。

【0663】

化合物２６６の調製：

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６６を、化合物２６０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０５および３，４，５−トリフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（２．７２ｇ、６４％、Ｍ．Ｐ．：２２０℃（Ｋ））。反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。

【0664】

化合物２６９の調製：

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６９を、化合物２６２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０５および３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンを出発材料として使用して調製した（Ｅｔ_２Ｏから結晶化；８６５ｍｇ；３４％）。

【0665】

化合物２９３の調製：

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２９３を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０５および４−メチル−３−フルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（４．１２ｇ、６５％）。Ｍ．Ｐ．：１８６℃、Ｋ。

【0666】

化合物３０４の調製：

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３０４を、化合物２０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１９４および３，５−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（１０ｍｇ、５％）。

【0667】

実施例Ｂ９
調製、化合物１５６および化合物１５７

【化441】

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ＡＣＮ（４ｍＬ）中のチオモルホリン１，１−ジオキシド（８６ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、中間体１４０（１７７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、６３ｍｇの中間体１４０上で行った反応からの別のバッチと合わせ、水に注ぎ入れた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４２０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣（ラセミ、２２０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０１ｍｇ（３４％）の化合物１５６および９８ｍｇ（３３％）の化合物１５７を得た。

【0668】

調製、化合物１６０：

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６０を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドを出発材料として使用して調製した（９８ｍｇ、２８％）。Ｍ．Ｐ．：２２９℃（ＤＳＣ）。

【0669】

調製、化合物１６１：

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６１を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドを出発材料として使用して調製した（１０９ｍｇ、３１％）。Ｍ．Ｐ．：２２８℃（ＤＳＣ）。

【0670】

調製、化合物１６２：

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６２を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および２，２，２−トリフルオロエチルアミンを出発材料として使用して調製した（６０ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0671】

調製、化合物１６３：

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６３を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および２，２，２−トリフルオロエチルアミンを出発材料として使用して調製した。精製の後、残渣（１４０ｍｇ）をＡＣＮに溶解し、塩酸塩に変換した（［ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ、５Ｍ］；３当量／Ｖ＝０．１７ｍＬ）。塩を濾過し、１５０ｍｇ（５１％）の化合物１６３を得た（２．０７ＨＣｌ１．４０Ｈ_２Ｏ）。Ｍ．Ｐ．：２３９℃（ＤＳＣ）。

【0672】

調製、化合物１６４：

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６４を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４０および２，２−ジフルオロエチルアミンを出発材料として使用して調製した（７６ｍｇ、２３％）。Ｍ．Ｐ．：１１６℃（ＤＳＣ）。

【0673】

調製、化合物１６８：

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１６８を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４０およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（１２１ｍｇ、３１％）。Ｍ．Ｐ．：１６５℃（ＤＳＣ）。

【0674】

調製、化合物１７３：

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１７３を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および２−（メチルスルホニル）−エタンアミン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（６５ｍｇ、２１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0675】

調製、化合物１９２：

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９２を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および２，８−ジオキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンシュウ酸塩を出発材料として使用して調製した（３４ｍｇ、１１％）。Ｍ．Ｐ．：２２９℃（ＤＳＣ）。

【0676】

調製、化合物１９３：

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９３を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および（Ｒ）−（２−ヒドロキシメチル）モルホリンＨＣｌを出発材料として使用して調製した（１０５ｍｇ、３５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0677】

調製、化合物１９４：

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９４を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および（Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル）モルホリンＨＣｌを出発材料として使用して調製した（１５２ｍｇ、５１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0678】

調製、化合物１９５：

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９５を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および２，８−ジオキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンシュウ酸塩を出発材料として使用して調製した（１１０ｍｇ、４３％）。Ｍ．Ｐ．：２２８℃（ＤＳＣ）。

【0679】

調製、化合物１９６：

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９６を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および（Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル）モルホリンＨＣｌを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１５８ｍｇ、６３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0680】

調製、化合物１９７：

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１９７を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および（Ｒ）−（２−ヒドロキシメチル）モルホリンＨＣｌを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１７０ｍｇ、６８％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0681】

調製、化合物２０５：

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０５を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（８５ｍｇ、３５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0682】

調製、化合物２０６：

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０６を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを出発材料として使用して調製した（９７ｍｇ、４１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0683】

調製、化合物２０７：

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０７を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：９４ｍｇ、３５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0684】

調製、化合物２０８：

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０８を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを出発材料として使用して調製した（１３３ｍｇ、５２％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0685】

調製、化合物２１０：

【化459】

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化合物２１０を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４２および４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（９１ｍｇ、４５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0686】

調製、化合物２２２：

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２２２を、化合物１５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１４３および４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（１７ｍｇ、７％）。Ｍ．Ｐ．：１６３℃（ＤＳＣ）。

【0687】

実施例Ｂ１０
調製、化合物２１および化合物２２

【化461】

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中間体５８（７６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６ｍｇ；２９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．３８ｍＬ）溶液を、５０℃で３日間加熱した。このように得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１２７ｍｇの中間体５８からの別のバッチと合わせ、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；２４ｇ；勾配：１００％ＥｔＯＡｃから８５％ＥｔＯＡｃ、１５％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１０５ｍｇ、茶色の粉末）を、１６５ｍｇの中間体５８上で行った反応からの別のバッチと合わせ、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：６５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％、７５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１５８ｍｇ）をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース４；５μｍ、２５０^＊２１．２ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５９ｍｇ（１９％、黄色の粉末）の化合物２１（Ｍ．Ｐ．：１８４℃（ＤＳＣ））および５４ｍｇ（１７％、黄色の粉末）の化合物２２（Ｍ．Ｐ．：１８３℃（ＤＳＣ））を得た。

【0688】

実施例Ｂ１１
化合物１７７の調製：

【化462】

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ＴＦＡ（０．８ｍＬ；１０．２７ｍｍｏｌ）を、１０℃で中間体１５０（０．１８ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を冷却し、混合物を冷却した水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１３０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ１０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（７３ｍｇ）をＡＣＮ／水２０／８０と共に凍結乾燥させ、６９ｍｇ（４５％、黄色の粉末）の化合物１７７を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））。

【0689】

化合物１７８の調製：

【化463】

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化合物１７８を、化合物１７７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５１を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１２２ｍｇ、６１％、化合物１７８の黄色の粉末；Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0690】

実施例Ｂ１２
化合物２２９の調製：

【化464】

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ＴＢＡＦ（０．６９ｍＬ；０．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体１６３（３５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５μｍ；２５ｇ移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル／ＡＣＮ（液滴）で超音波処理下で結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、１９５ｍｇ（６３％）の化合物２２９を得た。

【0691】

化合物２３０の調製：

【化465】

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化合物２３０を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６５を出発材料として使用して調製した（１８６ｍｇ、７９％、Ｍ．Ｐ．：２１８℃（ＤＳＣ））。

【0692】

化合物２３１の調製：

【化466】

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化合物２３１を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６４を出発材料として使用して調製した（１０２ｍｇ、４２％）。

【0693】

化合物２３２の調製：

【化467】

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化合物２３２を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６６を出発材料として使用して調製した（１９７ｍｇ、８２％、Ｍ．Ｐ．：１８１℃（ＤＳＣ））。

【0694】

化合物２４４の調製：

【化468】

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ＴＢＡＦ（０．３７ｍＬ、１Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中の中間体１７４（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣（４２０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５μｍ、２５ｇ移動相：勾配、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ_４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集めた。溶媒を蒸発させ、ＤＩＰＥ／ＡＣＮから結晶化させ、７８ｍｇ（４８％）の化合物２４４を得た。

【0695】

化合物２４５の調製：

【化469】

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化合物２４５を、化合物２４４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７５を化合物２４５の出発材料として使用して調製した（８７ｍｇ；４１％）。

【0696】

化合物２７６の調製：

【化470】

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テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１８０（３００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５μｍ、２５ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ_４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、このように得られた残渣をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（液滴）から超音波処理下で結晶化した。沈殿物を濾過し、１５５ｍｇ（６５％）の化合物２７６を得た（Ｍ．Ｐ．：１９４℃（ＤＳＣ））。

【0697】

化合物３３６の調製：

【化471】

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化合物３３６を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１６を出発材料として使用して調製した（１５５ｍｇ、６５％）。Ｍ．Ｐ．：１９５℃（ＤＳＣ）。

【0698】

化合物３４３の調製：

【化472】

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化合物３４３を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１９を出発材料として使用して調製した（９５５ｍｇ、５７％）。

【0699】

化合物３９１、化合物３９１ａおよび化合物３９１ｂの調製

【化473】

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化合物３９１を、化合物２２９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４５を出発材料として使用して調製した（３９０ｍｇ；７０％）。

【0700】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ ＯＪ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、凍結乾燥の後で、２６ｍｇ（５％）の化合物３９１ａおよび２９ｍｇ（５％）の化合物３９１ｂを得た。

【0701】

実施例Ｂ１３
化合物５６の調製：

【化474】

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マイクロ波バイアル中で、３，５−ジフルオロフェノール（３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（６２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を、中間体７６（６１ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらなる３，５−ジフルオロフェノール（３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（６２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を連続的に加え、混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を、２０ｍｇの中間体７６上で行った反応からの別のバッチと合わせた。混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（４００ｍｇ、黄色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９６．５％ＤＣＭ、３．５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１６０ｍｇ、黄色の固体）を、アキラルＳＦＣ（シアノ６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：９２％ＣＯ_２、８％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を水−ＡＣＮ（８０／２０）と共に凍結乾燥させ、３２ｍｇ（３１％、白色のふわふわした固体）の５６を得た。Ｍ．Ｐ．：５５℃（ＤＳＣ）。

【0702】

化合物６８の調製：

【化475】

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化合物６８を、化合物５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７および３−フルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：５８ｍｇ、２３％、黄色のふわふわした固体）。Ｍ．Ｐ．：４９℃（ＤＳＣ）。

【0703】

調製、化合物７３および化合物７４

【化476】

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化合物７３および化合物７４を、化合物５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７および２，３−ジフルオロフェノールを出発材料として使用して調製した。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ）精製の後で、６３ｍｇ（２４％、黄色のふわふわした固体）の化合物７３および６４ｍｇ（２４％、色が淡いふわふわした固体）の化合物７４を得た。

【0704】

化合物７８の調製：

【化477】

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化合物７８を、化合物５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７および２−ブロモ−５−フルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：２４ｍｇ、３％、黄色のふわふわした固体）。Ｍ．Ｐ．：２３５℃（ＤＳＣ）。

【0705】

化合物１５１の調製：

【化478】

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密封したガラス器中で、フェノール（４１ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（０．１５ｍＬ；０．５８ｍｍｏｌ）を、中間体１７（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣（３５０ｍｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；移動相：４０％ヘプタン、１０％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣（１２０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；移動相：４５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７ｍｇ（１４％）の化合物１５１を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0706】

化合物２０９の調製：

【化479】

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化合物２０９を、化合物１５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および３，４−ジフルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（ジエチルエーテルから結晶化：１．４ｇ、５２％）。Ｍ．Ｐ．：１８３℃（ＤＳＣ）。

【0707】

化合物２４７の調製：

【化480】

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３，５−ジフルオロフェノール（４８０ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８４９ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９６７ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）を、中間体１５（１ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらなる３，５−ジフルオロフェノール（４８０ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８４９ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９６７ｍｇ；３．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。このように得られた残渣（２．５ｇ、オレンジ油）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ；８０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．３６ｇ（８４％、黄色の油）の化合物２４７を得た。

【0708】

化合物２５６の調製：

【化481】

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化合物２５６を、化合物２４７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および３−フルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（１．４４ｇ、４６％、黄色の油）。

【0709】

代替経路：
化合物２５６を、化合物２７７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および３−フルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（１．５７ｇ、６２％、黄色の粉末）。

【0710】

化合物２７７の調製：

【化482】

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３，５−ジフルオロフェノール（２２８ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（６１４μＬ；２．３４ｍｍｏｌ）を、中間体５６（３９６ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．９ｍＬ）溶液に連続的に加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。このように得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；２４ｇ；勾配：９０％ヘプタン、９％ＥｔＯＡｃ、１％ＭｅＯＨから６０％ヘプタン、３６％ＥｔＯＡｃ、４％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３３０ｍｇ（６３％、淡いオレンジ色の粉末）の化合物２７７を得た。

【0711】

化合物３１０の調製：

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１０を、化合物１５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および４−クロロ−３−フルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（１．７５ｇ、１００％）。

【0712】

化合物３７７の調製

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７７を、化合物１５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５および３，４，５−トリフルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（２．１３ｇ、６２％）。

【0713】

化合物４０３、化合物４０３ａおよび化合物４０３ｂの調製

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０３を、化合物２４７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７および３，５−ジフルオロフェノールを出発材料として使用して調製した（２３３ｍｇ、９９％）。

【0714】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ｉＰｒＯＨ）によって行った。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させ、それぞれ、凍結乾燥の後に、３２ｍｇ（１５％）の化合物４０３ａ（ＭＰ：５３℃、ＤＳＣ）および３１ｍｇ（１４％）の化合物４０３ｂ（ＭＰ：５４℃、ＤＳＣ）を得た。

【0715】

実施例Ｂ１４
化合物９６の調製：

【化486】

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ヒドラジン水化物（１３２ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）を、中間体１０４（７５０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を２０時間加熱還流させた（７０℃）。溶液を冷却した水に注ぎ入れ、有機層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４２５ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発させた。残渣（９７ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、４５ｍｇ（８％）の化合物９６を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0716】

実施例Ｂ１５
化合物２３３の調製：

【化487】

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化合物２３３を、化合物２６２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０５および３，４−ジフルオロアニリンを出発材料として使用して調製した（７ｇ；５２％）Ｍ．Ｐ．：２１０℃（Ｋ））。

【0717】

化合物２３５の調製：

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

３，５−ジフルオロアニリン（１６．４ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を、中間体１０５（８．５ｇ；０．０２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。密封したチューブ中で溶液を６０℃で４８時間撹拌した。溶液を冷却し、冷却した水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで溶解し、沈殿物を濾過し、乾燥させ、７．２ｇ（６６％）の化合物２３５を得た。

【0718】

実施例Ｂ１６
調製、化合物２５０：

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｎＯ_２（２．０８ｇ；２４ｍｍｏｌ）を、化合物１０（１．７ｇ；３．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を蒸発させ、１．６５ｇ（９７％）の化合物２５０を得た。Ｍ．Ｐ：１２０℃（Ｋ）。

【0719】

化合物２７１の調製：

【化490】

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酸化マンガン（７８２ｍｇ；８．９９ｍｍｏｌ）を、化合物８４（６００ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、蒸発乾固させた。次いで、残渣をジイソプロピルエーテルで溶解し、５００ｍｇ（８３％）の化合物２７１を得た。この化合物を別の化合物への変換において使用した場合、これをそれ以上精製することなくそれ自体で使用した。

【0720】

実施例Ｂ１７
化合物２６２の調製：

【化491】

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チオグリコール酸（２３４μＬ；３．３６ｍｍｏｌ）を、中間体１０７（１ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１ｍＬ；６．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１６ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ、およびＮａ_２ＣＯ_３の１０％水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物２６２の２つの画分、それぞれ、２４２ｍｇ（３５％、黄色の固体）および３８２ｍｇ（５５％、薄茶色の固体）を得た。全体的収率：９０％。

【0721】

代替経路：
３−フルオロアニリン（１．７５ｍＬ；１８．１７ｍｍｏｌ）を、中間体１０５（１．０５ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＮ_２下で加えた。密封したチューブ中で溶液を６０℃で４８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで、冷却した水に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（３．４ｇ）をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで溶解した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏの混合物で洗浄し、乾燥させ、０．６６ｇ（５１％）の化合物２６２を得た。Ｍ．Ｐ．：２２２℃（ＤＳＣ）。

【0722】

化合物２６２ａおよび化合物２６２ｂの調製

【化492】

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ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））による化合物２６２の分離の後で、化合物２６２ａおよび２６２ｂを得た。溶媒の濃縮の後、各画分をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、濾過の後、７４７ｍｇ（３７％）の化合物２６２ａ（Ｍ．Ｐ：１９９．７℃（ＤＳＣ））および７７５ｍｇ（３９％）の化合物２６２ｂ（Ｍ．Ｐ：１９９．５℃（ＤＳＣ））を得た。

【0723】

化合物２６２ａの代替調製：

【化493】

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中間体１８２をアセトニトリル（１０容）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０当量）および２−メルカプト酢酸（２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。約２容への濃縮の後、水（７容）を加えた。化合物２６２ａを単離し、９２％収率（ｅ．ｅ．：８３．３％）で乾燥させた。

【0724】

ｅ．ｅ．を改善させるために、上記のように得られた固体を、下記のスキームによってＥｔＯＡｃ中で２回スラリー化した。

【化494】

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【0725】

実施例Ｂ１８
化合物２７８の調製：

【化495】

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トルエン（３ｍＬ）中の中間体５（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンジルアミン（１１７．５ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３５．２ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（４．４ｍｇ；０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、反応物を１００℃で７２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0726】

残渣（４２０ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、３０ｇ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、２２５ｍｇの中間体画分を得て、これをＥｔ_２Ｏで溶解した。このように得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄し、次いで、乾燥させ、８０ｍｇ（３４％）の化合物２７８を得た。Ｍ．Ｐ。１５８℃（Ｋ）。

【0727】

化合物２８８の調製

【化496】

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化合物２８８を、中間体１６３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３ａを出発材料として、および３，５−ジフルオロベンジルアミンを使用して調製した（７．６７ｇ；６６％）。

【0728】

化合物３０５の調製

【化497】

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シュレンク丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１３０ｍＬ）中の中間体３ａ（１０ｇ、２８．３９４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチルベンジルアミン（４．４２８ｍＬ、３４．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．５０３ｇ、５６．７８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２と共に脱気した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．６６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（１．１３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで溶解した。次いで、固体を濾過し、（７．８ｇ、６７％）の化合物３０５を得た。

【0729】

化合物３８３の調製

【化498】

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化合物３８３を、化合物３０５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３７および３−フルオロ−２−メチルベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（２０４ｍｇ、４３％、Ｍ．Ｐ：１７２℃（ＤＳＣ））。

【0730】

化合物３９５、化合物３９５ａおよび化合物３９５ｂの調製

【化499】

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化合物３９５を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（１３３ｍｇ、４２％、Ｍ．Ｐ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0731】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させ、凍結乾燥の後で、それぞれ、４７ｍｇ（１５％）の化合物３９５ａ（ＭＰ：９０℃、ゴム、Ｋ）および４５ｍｇ（１４％）の化合物３９５ｂ（ＭＰ：１０２℃、Ｋ）を得た。

【0732】

化合物３９６（４つの分離不可能なジアステレオ異性体の混合物）の調製

【化500】

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化合物３９６を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（８９ｍｇ、５０％）。

【0733】

化合物３９７、化合物３９７ａおよび化合物３９７ｂの調製

【化501】

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化合物３９７を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および２−（４−フルオロフェニル）アゼチジンを出発材料として使用して調製した（４５０ｍｇ、７５％）。

【0734】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７３％ＣＯ_２、２７％ｉＰｒＯＨ）によって行った。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させ、それぞれ、６０ｍｇの化合物３９７ａ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）および９２ｍｇの化合物３９７ｂ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0735】

化合物３９８の調製

【化502】

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化合物３９８を、化合物１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２８ａおよび（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（３２ｍｇ、２８％）。

【0736】

化合物３９９の調製

【化503】

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化合物３９９を、化合物２７８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（５５ｍｇ、２１％、ＭＰ：２０２℃（Ｋ））。

【0737】

化合物４００の調製

【化504】

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化合物４００を、化合物２７８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および４−フルオロベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（９２ｍｇ、４１％、ＭＰ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0738】

化合物４０１の調製

【化505】

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化合物４０１を、化合物２７８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および（Ｓ）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミンを出発材料として使用して調製した（６ｍｇ、３％、ＭＰ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0739】

化合物４０２の調製

【化506】

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化合物４０２を、化合物２７８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５および（ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンを出発材料として使用して調製した（２５ｍｇ、５％、ＭＰ：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0740】

実施例Ｂ１９
化合物３０１の調製

【化507】

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密封されたチューブ中で、３−フルオロ−１−メチルアニリン（６０．４μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、中間体１９１（１７７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびグリコールアルデヒド二量体（３２．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１．０７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１４日間撹拌した。このように得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ、移動相：勾配、８５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．２％、５５％ＡＣＮ）によって精製し、化合物３０１（１８．６ｍｇ、８％、ＭＰ：３１５℃、ＤＳＣ）を黄色の粉末として得た。

【0741】

実施例Ｂ２０
化合物３２６の調製

【化508】

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中間体２１２（９４９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させ、１．５２ｇの化合物３２６を黄色の固体として得て、次のステップにおいてさらなる精製をせずに直接使用した。

【0742】

化合物３３０の調製：

【化509】

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化合物３３０を、化合物３２６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１４を出発材料として使用して調製した（５０４ｍｇ、次のステップにおいて精製をせずに使用）。

【0743】

実施例Ｂ２１
化合物３３９、化合物３３９ａおよび化合物３３９ｂの調製

【化510】

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３−フルオロフェニルアセトン（１１０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）およびＮ−トシルヒドラジン（１３５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．８９ｍＬ）溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および中間体１９１（３８６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を連続的に加え、反応混合物を１１０℃に３日間加熱した。このように得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

【0744】

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、ＭｅＯＨ２０％）によって精製し、化合物３３９の不純な画分をオレンジ色の泡として得た。この残渣を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ、移動相：勾配、６５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．２％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．２％、７５％ＡＣＮ）によって精製し、１０５ｍｇ（３４％）の化合物３３９を黄色の粉末として得た。Ｍ：１１７℃（ＤＳＣ）。

【0745】

化合物３３９をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ）によって精製し、２つの画分を得て、これらをペンタン／Ｅｔ_２Ｏの混合物（５：１、６ｍＬ）中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、１６．１ｍｇ（５％）の化合物３３９ａを淡黄色の粉末（Ｍ．Ｐ：１３１℃（ＤＳＣ）として、および１６．７ｍｇ（５％）の化合物３３９ｂを淡黄色の粉末（Ｍ．Ｐ：１２８℃（ＤＳＣ）として得た。

【0746】

・ Ｃ．最終化合物の変換
変換Ｃ１
化合物５、化合物６および化合物５３の調製

【化511】

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ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ；２．４１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３６５ｍｇ；０．９６３ｍｍｏｌ）を、化合物２４８（４００ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．７２ｍＬ；１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（５２０ｍｇ、ベージュ色の泡）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；２５ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから４０％ＤＣＭ、６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３９３ｍｇ（９２％）の化合物５３を得た。残渣（３９３ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、１８６ｍｇ（４４％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物５および１８２ｍｇ（４３％、淡黄色のふわふわした固体）の化合物６を得た。

【0747】

化合物３３の調製：

【化512】

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化合物３３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１およびアゼチジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（８３ｍｇ、３８％）。Ｍ．Ｐ．：２８０℃（ＤＳＣ）。

【0748】

化合物３４の調製：

【化513】

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化合物３４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン，２，２−ジオキシド，２，２，２−トリフルオロアセテートを出発材料として使用して調製した（６８ｍｇ、４８％）。Ｍ．Ｐ．：１６０℃（Ｋ）。

【0749】

化合物３７の調製：

【化514】

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化合物３７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５３およびアゼチジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（６１ｍｇ、４３％）。Ｍ．Ｐ．：２７６℃（ＤＳＣ）。

【0750】

化合物３８の調製：

【化515】

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化合物３８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを出発材料として使用して調製した（６７ｍｇ、４８％）。Ｍ．Ｐ．：１４６℃（Ｋ）。

【0751】

化合物３９の調製：

【化516】

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Ｎ_２下で室温で、２，６−ジメチルピペラジン（４４ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物２５１（１１０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で６４時間撹拌した。溶液を冷却した水に注ぎ入れた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１８０ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（球状のベアシリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相：勾配、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）から８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。画分を集め、蒸発乾固させ、ＣＨ_３ＣＮ／水と共に凍結乾燥させ、８１ｍｇ（６０％）の化合物３９を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム状、Ｋ）。

【0752】

化合物４０の調製：

【化517】

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化合物４０を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：５１ｍｇ、３５％、黄色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0753】

化合物４３の調製：

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５３およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：４６ｍｇ、４５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0754】

化合物４６の調製：

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５３および２，６−ジメチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３０ｍｇ、３１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0755】

化合物４７の調製：

【化520】

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化合物４７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および２−オキサ−６アザ−スピロ（３，３）ヘプタンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３２ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0756】

化合物５０の調製：

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５０を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および２−（メチルアミノ）エタノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：３５ｍｇ、２８％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0757】

化合物５１の調製：

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１４ｍｇ、３２％、黄色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0758】

化合物５９、化合物６０および化合物６１の調製

【化523】

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化合物５９、化合物６０および化合物６１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２４８および２−（メチルアミノ）エタノールを出発材料として使用して調製した（３８８ｍｇ、８５％、化合物５９の淡黄色の固体。３５５ｍｇのラセミ化合物５９のキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によるエナンチオマーの分離によって、それぞれ、１４５ｍｇ（３２％、黄色のふわふわした固体）の化合物６０および１２５ｍｇ（２７％、色の淡いふわふわした固体）の化合物６１を得た。

【0759】

化合物６３の調製：

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２および（アゼチジン−３−イル）メタノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：２９ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：１００℃（ゴム、Ｋ）。

【0760】

化合物６４の調製：

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：５１ｍｇ、４３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0761】

化合物６５の調製：

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：５１ｍｇ、４５％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0762】

化合物６６の調製：

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２および３−アミノ−１−プロパノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：４６ｍｇ、４１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0763】

化合物６９の調製：

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２および１−イソプロピルピペラジンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：４４ｍｇ、３５％、白色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0764】

化合物７０の調製：

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７０を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および（２Ｒ）−アミノプロパン−１−オールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：７７ｍｇ、５７％、白色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0765】

化合物７１の調製：

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物６２およびエタノールアミンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：７９ｍｇ、３６％、黄色の粉末）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0766】

化合物７５の調製：

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および４−アミノピペリジンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１４ｍｇ、１２％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0767】

化合物８６および化合物８７の調製

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８６および化合物８７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａおよび（Ｓ）−（＋）−２−（ピロリジンメタノール）を出発材料として使用して調製した。残渣（６８０ｍｇ、オレンジ油）をシリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；４０ｇ；勾配：９９．５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３４０ｍｇ、淡黄色の泡）を、アキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＤＣＭに可溶化し、蒸発させ、真空下で乾燥させ（５０℃、２４時間）、１１５ｍｇ（２５％、淡黄色の泡）の化合物８６（Ｍ．Ｐ．：７６℃、ＤＳＣ）および１２５ｍｇ（２８％、淡黄色の泡）の化合物８７（Ｍ．Ｐ．：７４℃、ＤＳＣ）を得た。

【0768】

化合物９０、化合物９１および化合物９２の調製

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９０、化合物９１および化合物９２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａおよび１−エチルピペラジンを出発材料として使用して調製した。残渣（４２０ｍｇ、茶色の油）を、シリカ上のクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物９０の２つの画分をそれぞれ得た。
−画分Ａ：７２ｍｇの化合物９０。３０ｍｇのこの画分をＭｅＣＮに可溶化し、ペンタンで洗浄した。ＭｅＣＮ層を真空下で蒸発させ、固体をＥｔ_２Ｏ中で研和し、濾過の後、２１ｍｇの化合物９０（６％、オフホワイト色の泡）を得た。
−画分Ｂ：２７０ｍｇの化合物９０、これを残留する４２ｍｇの画分Ａと合わせた。このように得られた残渣（３１２ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＤＣＭ（２×）中で別々に同時蒸発させ、減圧下で乾燥させ（１６時間、５０℃）、それぞれ、９２ｍｇ（２７％、淡黄色の泡）の化合物９１および１０１ｍｇ（３０％、淡黄色の泡）の化合物９２を得た。

【0769】

化合物１０５の調製：

【化534】

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化合物１０５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物９８およびモルホリンを出発材料として使用して調製した（９６ｍｇ、５２％）。Ｍ．Ｐ．：１６１℃（ＤＳＣ）。

【0770】

化合物１１３および化合物１１４の調製

【化535】

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化合物１１３および化合物１１４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１７および１−エチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、７４ｍｇ、４０％、淡黄色の固体の化合物１１３；Ｍ．Ｐ．：３０７℃（ＤＳＣ）および７４ｍｇ、４０％、淡黄色の固体の化合物１１４；Ｍ．Ｐ．：３０３℃（ＤＳＣ）を得た）。

【0771】

化合物１１５および化合物１１６の調製

【化536】

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化合物１１５および化合物１１６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３およびＬ−プロリノールを出発材料として使用して調製した（キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、６７ｍｇ、３３％、淡黄色の固体の化合物１１５；Ｍ．Ｐ．：３２７℃（ＤＳＣ）および７７ｍｇ、３７％、淡黄色の固体の化合物１１６；Ｍ．Ｐ．：３３２℃（ＤＳＣ）を得た）。

【0772】

化合物１１７および化合物１１８の調製

【化537】

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化合物２６３（１２０．０ｍｇ；３０３μｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ；０．６０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３１３μＬ；１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（３６．３μＬ；０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ｉＰｒＯＨ／ＮＨ３水溶液（９５：５）１０％）によって精製し、１４４ｍｇ（黄色の泡）のラセミ化合物を得た。エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６３ｍｇ（４１％、淡黄色の固体）の化合物１１７および６７ｍｇ（４３％）の化合物１１８（Ｍ．Ｐ．：２３７℃、ＤＳＣ）を得た。

【0773】

化合物１１７の代替調製：
化合物２７４（９４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７９ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（０．０２８ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液を冷却し、混合物を冷却した水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣１２０ｍｇを、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ：勾配、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、３２ｇ（３１％）の化合物１１７（ｅｅ＝９１．８％）を得た。

【0774】

化合物１１７の調製：

【化538】

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化合物２７４は、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）およびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２．０当量）を室温で使用して、ＤＭＦ（３容）中のエタノールアミン（２．０当量）とカップリングさせた。完全な反応の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、残渣へと濃縮した。次いで、固体をＴＨＦ（１０容）中でスラリー化し、純度およびｅ．ｅを改善させた。手順を、それぞれ、２０ｇおよび９５ｇスケールの化合物２７４上で実行し、化合物１１７を７７％の平均収率（ｅ．ｅ：９９．４％）で得た。次いで、バッチを合わせ、ＴＨＦを除去するために、このように得られた固体をエタノールに溶解した。溶媒を残渣へと２回蒸発させ、次いで、生成した固体を５０℃で減圧下一晩乾燥させ、９０ｇの化合物１７４ａをヘミエタノレート溶媒和物として得た（ｅ．ｅ：９９．４％）。

【0775】

化合物１４２の調製：

【化539】

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化合物１４２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５１および１−エチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（１０７ｍｇ、８０％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0776】

化合物１４３の調製：

【化540】

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化合物１４３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび１−エチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（１３６ｍｇ、７４％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0777】

化合物１４４の調製：

【化541】

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化合物１４４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび１−メチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（１５６ｍｇ、８７％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0778】

化合物１４５の調製：

【化542】

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化合物１４５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２−（メチルアミノ）エタノールを出発材料として使用して調製した（１３４ｍｇ、７９％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0779】

化合物１４８の調製：

【化543】

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化合物１４８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２ジオキシドを出発材料として使用して調製した（１２４ｍｇ、４７％）。

【0780】

化合物１４９の調製：

【化544】

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化合物１４９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２，２’−オキシビス（エチルアミン）を出発材料として使用して調製した（４８ｍｇ、２６％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0781】

化合物１６９の調製：

【化545】

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化合物１６９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを出発材料として使用して調製した（８９ｍｇ、２５％）。Ｍ．Ｐ．：２１７℃（ＤＳＣ）。

【0782】

化合物１７１および化合物１７２の調製

【化546】

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化合物１７１および化合物１７２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを出発材料として使用して調製した（キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、１０４ｍｇ、３８％の化合物１７１（Ｍ．Ｐ．：１２５℃（ゴム、Ｋ））および１００ｍｇ、３７％の化合物１７２（Ｍ．Ｐ．：１３０℃（ゴム、Ｋ）を得た）。

【0783】

化合物１８０、化合物１８１および化合物１８２の調製

【化547】

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Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１８５μＬ；１．４５ｍｍｏｌ）を、化合物８３ａ（３００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５４９ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ；４．３４ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５２０ｍｇ）を、カラムシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２９５ｍｇ（８２％）の化合物１８０を得た。Ｍ．Ｐ．：１４８℃（Ｋ）。化合物１８０をキラルＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをジエチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させ、３８ｍｇ（１１％）の化合物１８１（Ｍ．Ｐ．：１３４℃、ＤＳＣ）および６０ｍｇ（１６％）の化合物１８２（Ｍ．Ｐ．：１３４℃、ＤＳＣ）を得た。

【0784】

化合物１８３、化合物１８４および化合物１８５の調製

【化548】

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化合物８３ａ（３００ｍｇ；０．７２ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５５０ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ；４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ；１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、２９０ｍｇ（８３％）の化合物１８３を得た。エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。各画分をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、７０ｍｇ（２０％）の化合物１８４（Ｍ．Ｐ．：１５７℃（ＤＳＣ））、および５８ｍｇ（２０％）の化合物１８５（Ｍ．Ｐ．：１５２℃（ＤＳＣ））を得た。

【0785】

化合物１８８および化合物１８９の調製

【化549】

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化合物１８８および化合物１８９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した（キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、８２ｍｇ、２５％の化合物１８８（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））および９４ｍｇ、８７％の化合物１８９（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））を得た）。

【0786】

化合物１９８、化合物１９９および化合物２００の調製

【化550】

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化合物１９８、１９９および２００を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、Ｅｔ_２Ｏ／ＤＣＭの混合物中での結晶化の後で、化合物３９および２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。１３０ｍｇ（２４％）の化合物１９８を得た。Ｍ．Ｐ．：１７１℃（ＤＳＣ）。化合物１９８をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。各残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。各沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、６８ｍｇ（１２％）の化合物１９９（Ｍ．Ｐ．：１４０℃、Ｋ）および５７ｍｇ（１０％）の化合物２００（Ｍ．Ｐ．：１１５℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0787】

化合物２０１および化合物２０２の調製

【化551】

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化合物２０１および化合物２０２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび（２Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オールを出発材料として使用して調製した。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ_２、１７％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、２５３ｍｇ（２２％）の化合物２０１（Ｍ．Ｐ．：７０℃、ＤＳＣ）および２７６ｍｇ（２４％）の化合物２０２を得た。

【0788】

化合物２０３および化合物２０４の調製

【化552】

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化合物２０３および化合物２０４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび２−メトキシエチルアミンを出発材料として使用して調製した（２８０ｍｇのラセミ化合物からのエナンチオマーを分離させる精製、およびジエチルエーテルからの結晶化の後；２８ｍｇ（８％）の化合物２０３（Ｍ．Ｐ．：１１８℃、ＤＳＣ）および７６ｍｇ（２２％）の化合物２０４（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）。

【0789】

化合物２１１および化合物２１２の調製

【化553】

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化合物８３ａ（１ｇ；２．４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３７ｇ；３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ；７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．４６ｍＬ；３．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間撹拌した。生成物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、７２０ｍｇのラセミ化合物を得た。

【0790】

このラセミ化合物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、３２０ｍｇの画分Ａおよび３１５ｍｇの画分Ｂを得た。

【0791】

画分Ａを、ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏの混合物から結晶化させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、２８０ｍｇ（２３％）の化合物２１１（Ｍ．Ｐ．：２０６℃（ＤＳＣ））を得た。

【0792】

画分Ｂを、ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏの混合物から結晶化させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、２５０ｍｇ（２１％）の化合物２１２（Ｍ．Ｐ．：２０４℃（ＤＳＣ））を得た。

【0793】

化合物２１３および化合物２１４の調製

【化554】

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化合物２１３および化合物２１４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０および２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））精製の後で、１１７ｍｇ（２７％）の化合物２１３（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および１３６ｍｇ（３１％）の化合物２１４（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0794】

化合物２１７の調製：

【化555】

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化合物２１７（４つのジアステレオ異性体の不確定の混合物）を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８３ａおよび３−（トリフルオロアセトアミド）ピロリジンを出発材料として使用して調製した（ジイソプロピルエーテルから結晶化；１２０ｍｇ、２９％）。

【0795】

化合物２１８、化合物２１９および化合物２２０の調製

【化556】

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１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２４ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、化合物８３ａ（６９０ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に加え、混合物を、２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（２０２ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３７０μＬ；２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、９７０ｍｇの化合物２１８を得た。一部（１０６ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、５９ｍｇの化合物２１８を得た。

【0796】

化合物２１８の残りをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをジイソプロピルエーテルから結晶化させた。各沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、３１２ｍｇ（３３％）の化合物２１９および２４８ｍｇ（２９％）の化合物２２０を得た。

【0797】

化合物２２３の調製：

【化557】

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化合物２２３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５９および２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した（ＤＣＭから結晶化；１９５ｍｇ、６０％）。Ｍ．Ｐ．：２００℃（ＤＳＣ）。

【0798】

化合物２２６、化合物２２７および化合物２２８の調製

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２２６、２２７および２２８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３およびＮ−イソプロピルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。ジエチルエーテルからの結晶化の後、１９２ｍｇ（４９％）の化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１５８℃（ＤＳＣ）。

【0799】

化合物２２６をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。各残渣をＡＣＮ／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させ、７４ｍｇ（１９％、黄色の粉末）の化合物２２７（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および７６ｍｇ（２０％、黄色の粉末）の化合物２２８（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0800】

化合物２３７、化合物２３７ａ、化合物２３７ｂ、化合物２３７ｃおよび化合物２３７ｄの調製

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２３７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６および２−トリフルオロメチルピペラジン（Ｒ／Ｓ：８０／２０）を出発材料として使用して調製した。残渣（７００ｍｇ，）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５００ｍｇ）をヘプタンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、０．４５ｇ、６７％の化合物２３７（Ｍ．Ｐ：１０５℃（コフラー）を得た。化合物２３７を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、ジアステレオ異性体の２つの画分を得た。ジアステレオ異性体の第１の画分をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ^＊、２５０^＊２０ｍｍ；移動相８５％ＣＯ_２、１５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得た。第１の画分（１２２ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、濾過の後、９４ｍｇの化合物２３７ｂ（Ｍ．Ｐ：１２０℃（コフラー））を得て、かつ第２の画分（３８ｍｇ）を、水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、３３ｍｇ（５％）の化合物２３７ｄ（Ｍ．Ｐ．：８０℃（コフラー）を得た。第２の画分をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ^＊２５０^＊２０ｍｍ；移動相８２％ＣＯ_２、１８％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得た。第１の画分（１２０ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、濾過の後、６６ｍｇ（１０％）の化合物２３７ａ（Ｍ．Ｐ．：１２０℃（コフラー）を得て、第２の画分（４３ｍｇ）を水−ＡＣＮと共に凍結乾燥させ、４０ｍｇ（６％）の化合物２３７ｃ（Ｍ．Ｐ．：８０℃（コフラー））を得た。

【0801】

化合物２３８の調製：

【化560】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２３８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６および１−（２，２，２−トリフルロエチル）−３−アゼチジアミンを出発材料として使用して調製した（ヘプタン／Ｅｔ_２Ｏ、３５０ｍｇ、４５％）。Ｍ．Ｐ：１１０℃（ゴム、Ｋ）。

【0802】

化合物２４３、化合物２４３ａおよび化合物２４３ｂの調製

【化561】

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化合物２４３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６およびスルファミドを出発材料として使用して調製した。残渣（４８０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を集めた；溶媒を蒸発させ、生成物の一部をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、（４１ｍｇ）の化合物２４３を得た。残渣をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ^＊２５０^＊２０ｍｍ；移動相６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＤＣＭに溶解し、蒸発させ、９８ｍｇ（２０％）の化合物２４３ａ（Ｍ．Ｐ．：１６０℃（コフラー））および９６ｍｇ（２０％）の化合物２４３ｂ（Ｍ．Ｐ：２００℃（コフラー））を得た。

【0803】

化合物２４６、化合物２４６ａおよび化合物２４６ｂの調製

【化562】

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化合物２４６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６および（２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを出発材料として使用して調製した。残渣（５８０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；４０ｇ、移動相：勾配、１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３４５ｍｇの化合物２４６を得た。この化合物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μ^＊２５０^＊２０ｍｍ；移動相７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、１２３ｍｇ（３６％）の化合物２４６ａおよび１１８ｍｇ（３４％）の化合物２４６ｂ（Ｍ．Ｐ：７５℃（ＤＳＣ））を得た。

【0804】

化合物２７２、化合物２７２ａおよび化合物２７２ｂの調製

【化563】

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化合物２７２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６およびＤ−プロリンメチルエステル塩酸塩を出発材料として使用して調製した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：勾配、１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５０ｍｇ（７８％）の化合物２７２を得た。化合物２７２をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、それぞれ、８７ｍｇ（２７％）の化合物２７２ａおよび８６ｍｇ（２７％）の化合物２７２ｂを得た。

【0805】

化合物２７３、化合物２７３ａおよび化合物２７３ｂの調製

【化564】

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化合物２７３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３６およびＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を出発材料として使用して調製した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：勾配、１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３２０ｍｇの化合物２７３を得た。化合物２７３をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、それぞれ、１０５ｍｇ（３３％）の化合物２７３ａおよび９６ｍｇ（３２％）の化合物２７３ｂを得た。

【0806】

化合物２７９、化合物２７９ａおよび化合物２７９ｂの調製

【化565】

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化合物２７９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した（５７０ｍｇ、６５％）。Ｍ．Ｐ＝７７℃、ＤＳＣ。

【0807】

化合物１７９をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって精製し、１５０ｍｇの各エナンチオマーを得て、これらをＡＣＮおよび水の混合物（１／３）と共に凍結乾燥させ、９０ｍｇ（１０％）の化合物２７９ａ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および１００ｍｇ（１１％）の化合物２７９ｂ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0808】

化合物２８０、化合物２８０ａおよび化合物２８０ｂの調製

【化566】

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化合物２８０を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および３−アミノ−１−プロパノールを出発材料として使用して調製した（３３０ｍｇ、７２％、Ｍ．Ｐ：１６４℃、ＤＳＣ）。

【0809】

化合物２８０をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１４０ｍｇの１つの化合物を得て、これらをＡＣＮおよび水の混合物（１／３）と共に凍結乾燥させ、１０５ｍｇ（１０％）の化合物２８０ａ：（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ１３５ｍｇの別の化合物を得て、これらをＡＣＮおよび水の混合物（１／３）と共に凍結乾燥させ、１２０ｍｇ（２６％）の化合物２８０ｂ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0810】

化合物２８１、化合物２８１ａおよび化合物２８１ｂの調製

【化567】

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化合物２８１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（５７０ｍｇ、１００％、Ｍ．Ｐ＝８０℃、Ｋ）。

【0811】

化合物２８１をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５３ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１３６ｍｇ（２３％）の化合物２８１ａ（ＭＰ：１０２℃、Ｋ）を得て、かつ２３４ｍｇの別の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１６４ｍｇ（２８％）の化合物２８１ｂ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0812】

化合物２８３ａおよび化合物２８３ｂの調製

【化568】

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化合物２８３ａおよび化合物２８３ｂを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０およびＮ−イソプロピルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製し、２９０ｍｇ（９７％）のラセミ中間化合物を得て、これをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０２ｍｇの１つの化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、６３ｍｇ（２１％）の化合物２８３ａ：（ＭＰ：１７３℃、ＤＳＣ）を得て、かつ１０５ｍｇの他の化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、６０ｍｇ（２０％）の化合物２８３ｂ：（ＭＰ：１７０℃、ＤＳＣ）を得た。

【0813】

化合物２８４ａおよび化合物２８４ｂの調製

【化569】

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化合物２８４ａおよび化合物２８４ｂを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０および（２Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オールを出発材料として使用して調製し、７４５ｍｇ（８４％）のラセミ化合物を得て、これをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８３％ＣＯ_２、１７％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３２３ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１９０ｍｇ（２１％）の化合物２８４ａ（ＭＰ：１１３℃、Ｋ）を得て、かつ３６８ｍｇの別の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、２４０ｍｇ（２７％）の化合物２８４ｂ（ＭＰ：１１２℃、Ｋ）を得た。

【0814】

化合物２８６、化合物２８６ａおよび化合物２８６ｂの調製

【化570】

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化合物２８６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５およびＮ−イソプロピルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（６４５ｍｇ、６７％、ＭＰ：８５℃、ゴム、Ｋ）。

【0815】

化合物２８６（５９８ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２６２ｍｇの１つの化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１８７ｍｇ（１９％）の化合物２８６ａ（ＭＰ：８５℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ２３１ｍｇの他の化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、２２０ｍｇ（２３％）の化合物２８６ｂ（ＭＰ：８５℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0816】

化合物２８７、化合物２８７ａおよび化合物２８７ｂの調製

【化571】

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化合物２８７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナンを出発材料として使用して調製した（１．０３ｇ、８２％、Ｍ．Ｐ＝８０℃、ゴム、Ｋ）。

【0817】

化合物２８７（９８０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７４ｍｇ（２２％）の１つの化合物を得て、これをＤＩＰＥから結晶化させ、２５５ｍｇ（２０％）の化合物２８７ａ（ＭＰ：９０℃、Ｋ）を得て、かつ１８５ｍｇの他の化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１３０ｍｇ（１０％）の化合物２８７ｂ（ＭＰ：９５℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0818】

化合物２９２、化合物２９２ａおよび化合物２９２ｂの調製

【化572】

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化合物２９２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを出発材料として使用して調製した（６５０ｍｇ、９３％、ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）。

【0819】

化合物２９２（６５０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３１０ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１８６ｍｇ（２７％）の化合物２９２ａ（ＭＰ：１１０℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ３０５ｍｇの他の化合物を得て、これをペンタンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１９０ｍｇ（２７％）の化合物２９２ｂ（ＭＰ：１１０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0820】

化合物２９５、化合物２９５ａおよび化合物２９５ｂの調製：

【化573】

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化合物２９５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９４およびエタノールアミンを出発材料として使用して調製した（７００ｍｇ、７９％、ＭＰ：８０℃、ゴム、（Ｋ））。

【0821】

化合物２９５をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７６ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、２４４ｍｇ（２８％）の化合物２９５ａ（ＭＰ：１２０℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ２９１ｍｇの他の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、２２５ｍｇ（２５％）の化合物２９５ｂ（ＭＰ：１２０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0822】

化合物２９８ａおよび化合物２９８ｂの調製

【化574】

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化合物２９８ａおよび化合物２９８ｂを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５および（Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを出発材料として使用して調製した。３６０ｍｇのラセミ化合物からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物を得て、これをペンタンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、７４ｍｇ（２０％）の化合物２９８ａ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ他の化合物を得て、これをペンタンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、４５ｍｇ（１２％）の化合物２９８ｂ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0823】

化合物２９９ａおよび化合物２９９ｂの調製

【化575】

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化合物２９９ａおよび化合物２９９ｂを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。４４０ｍｇのラセミ化合物からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７８％ＣＯ_２、２２％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物を得て、これをＤＣＭおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、９８ｍｇ（１７％）の化合物２９９ａ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ他の化合物を得て、これをＤＣＭおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させ、８６ｍｇ（１５％）の化合物２９９ｂ（ＭＰ：１００℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0824】

化合物３００、化合物３００ａおよび化合物３００ｂの調製

【化576】

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化合物３００を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノールを出発材料として使用して調製した。（７２３ｍｇ、８８％）。

【0825】

化合物３００をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ（０．４％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１５２ｍｇ（１９％）の化合物３００ａ（ＭＰ：１４０℃、Ｋ）を得て、かつ別の化合物を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１３０ｍｇ（１６％）の化合物３００ｂ（ＭＰ：１３５℃、Ｋ）を得た。

【0826】

化合物３０２、化合物３０２ａおよび化合物３０２ｂの調製

【化577】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３０２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した。（６３７ｍｇ、１００％、ＭＰ：８０℃、Ｋ）。

【0827】

化合物３０２をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３７６ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、９０ｍｇ（１５％）の化合物３０２ａ（ＭＰ：１３５℃、Ｋ）を得て、かつ２４５ｍｇの別の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、２４５ｍｇ（４１％）の化合物３０２ｂ（ＭＰ：１３５℃、Ｋ）を得た。

【0828】

化合物３０８の調製：

【化578】

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化合物３０８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン，２，２−ジオキシドを出発材料として使用して調製した（１５６ｍｇ、５９％、ＭＰ：１９５℃、ＤＳＣ）。

【0829】

化合物３０９、化合物３０９ａおよび化合物３０９ｂの調製

【化579】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３０９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７０およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（６１０ｍｇ、１００％）。化合物３０９をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２０８ｍｇの１つの化合物を得て、これをＥｔ２Ｏから結晶化させ、１９２ｍｇ（３３％）の化合物３０９ａを得て、かつ１９２ｍｇの別の化合物を得て、これをペンタンから結晶化させ、１９２ｍｇ（３３％）の化合物３０９ｂを得た。

【0830】

化合物３１２、化合物３１２ａおよび化合物３１２ｂの調製

【化580】

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化合物３１１（１５０ｍｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（５２．６μＬ；０．４１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ；０．６９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（２２３ｍｇ；０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、５０ｍｇの化合物３１１上で行われた別の反応と合わせた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。

【0831】

粗製物（４３８ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ_３水溶液、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）によって精製し、１４９ｍｇの化合物３１２を黄色の油として得た。

【0832】

化合物３１２をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製し、５５ｍｇの不純な化合物３１２ａを黄色の油として、および５８ｍｇの不純な化合物３１２ｂを黄色の油として得た。

【0833】

不純な化合物３１２ａをシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５）５％）によって精製し、４９ｍｇの黄色の油を得て、これらをＡＣＮ（１ｍＬ）に可溶化し、水（９ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させ、４６ｍｇの化合物３１２ａを淡黄色のふわふわした固体として得た。

【0834】

不純な化合物３１２ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９５：５）５％）によって精製し、４７ｍｇの黄色の油を得て、これらをＡＣＮ（１ｍＬ）に可溶化し、水（９ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させ、４５ｍｇの化合物３１２ｂを淡黄色のふわふわした固体として得た。

【0835】

化合物３１３、化合物３１３ａおよび化合物３１３ｂの調製

【化581】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１３を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３１１およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（１９７ｍｇ）。化合物３１３をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、各エナンチオマーを再びシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、溶媒を蒸発させ、１つの化合物（４４ｍｇ）を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏから凍結乾燥させ、４２ｍｇ（２３％）の化合物３１３ａを得て、かつ他の化合物（４３ｍｇ）を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏから凍結乾燥させ、４２ｍｇ（２３％）の化合物３１３ｂを得た。

【0836】

化合物３１４、化合物３１４ａおよび化合物３１４ｂの調製

【化582】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａおよびＮ−イソプロピルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製し、２５０ｍｇ（５７％）の化合物３１４を得て、これをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＤＩＡＣＥＬ ＡＤ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ５０／５０（０．４％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１３ｍｇの１つの化合物を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏと共に凍結乾燥させ、８６ｍｇ（２０％）の化合物３１４ａ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得て、かつ９９ｍｇの他の化合物を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏと共に凍結乾燥させ、７９ｍｇ（１８％）の化合物４１４ｂ（ＭＰ：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0837】

化合物３１９、化合物３１９ａおよび化合物３１９ｂの調製

【化583】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１９を調製し、化合物７８ＩＰＩＬを、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９１および（±）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンを出発材料として使用して調製した（５１７ｍｇ；９７％）。

【0838】

化合物３１９を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物（１８６ｍｇ）を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏと共に凍結乾燥させ、１８２ｍｇ（３４％）の化合物３１９ａを得て、かつ第２の化合物（１８４ｍｇ）を得て、これをペンタンおよびＨ_２Ｏと共に凍結乾燥させ、１６６ｍｇ（３１％）の化合物３１９ｂを得た。

【0839】

化合物３２０、化合物３２０ａおよび化合物３２０ｂの調製

【化584】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２０を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３および（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を出発材料として使用して調製した（８００ｍｇ；９４％）。

【0840】

８００ｍｇの化合物３２０からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８２％ＣＯ_２、１８％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物（３５４ｍｇ）を得て、これをＤＣＭおよびペンタンから結晶化させ、２４８ｍｇ（２９％）の化合物３２０ａ（ＭＰ：１１０℃、Ｋ）を得て、かつ第２の化合物（４０７ｍｇ）を得て、これをＤＣＭおよびペンタンから結晶化させ、３００ｍｇ（３５％）の化合物３２０ｂ（ＭＰ：１３６℃、Ｋ）を得た。

【0841】

化合物３２１、化合物３２１ａおよび化合物３２１ｂの調製：

【化585】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２１を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３および（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピロリジンを出発材料として使用して調製した（７００；８５％）。

【0842】

７００ｍｇの化合物３２１からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって作製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１つの化合物（３３７ｍｇ）を得て、これをＤＣＭおよびペンタンから結晶化させ、２６２ｍｇ（３２％）の化合物３２１ａ（ＭＰ：１１８℃、Ｋ）を得て、かつ第２の化合物（３６７ｍｇ）を得て、これをＤＣＭおよびペンタンから結晶化させ、２６５ｍｇ（３２％）の化合物３２１ｂ（ＭＰ：１２８℃、Ｋ）を得た。

【0843】

化合物３２８の調製：

【化586】

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化合物３２７（２００ｍｇ；０．５０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８３μＬ；０．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ；１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（３２４ｍｇ；０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯで乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（茶色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５）１０％）によって精製し、２５２ｍｇの黄色の油を得た。この画分を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５））（８０：２０）３０％）からヘプタン３０％、ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５））（８０：２０）７０％）によってさらに精製し、２０６ｍｇの黄色のフィルムを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ、乾燥充填、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（９５：５））（８０：２０）２０％）によって再びさらに精製し、１３８ｍｇの黄色のフィルムを得た。この画分をＥｔ_２Ｏ中で研和した。溶媒を真空中で蒸発させ、沈殿物を高真空下にて（５０℃、１８時間）乾燥させ、１３６ｍｇ（５８％）の化合物３２８を黄色の固体（ＭＰ：９８℃、ＤＳＣ）として得た。

【0844】

化合物３３２の調製

【化587】

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化合物３３２を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３３１およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の溶液２Ｍ）を出発材料として使用して調製した（９６ｍｇ、５０％、ＭＰ：１６９℃、ＤＳＣ）。

【0845】

化合物３３３の調製

【化588】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３３３を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３３１およびエタノールアミンを出発材料として使用して調製した（８０ｍｇ、６８％、ＭＰ：２６５℃、ＤＳＣ）。

【0846】

化合物３３４、化合物３３４ａおよび化合物３３４ｂの調製

【化589】

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化合物３３４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａおよび２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。残渣（２８０ｍｇ）をシリカ上のクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇ（５４％）の化合物３３４を得た。

【0847】

１５０ｍｇの化合物３３４からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｕｉＰｒＯＨ）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、それぞれ、７０ｍｇ（１６％）の化合物３３４ａ（Ｍ．Ｐ．：１３６℃、ＤＳＣ）および７１ｍｇ（１１％）の化合物３３４ｂ（Ｍ．Ｐ．：１３４℃、ＤＳＣ）を得た。

【0848】

化合物３３８、化合物３３８ａおよび化合物３３８ｂの調製

【化590】

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化合物３３８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３および（２Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オールを出発材料として使用して調製した（ＤＩＰＥからの結晶化；３６０ｍｇ、７２％）。３０９ｍｇの化合物３３８からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＥｔＯＨ）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、各画分をＤＩＰＥから結晶化させ、１１２ｍｇ（２２％）の化合物３３８ａ（Ｍ．Ｐ．：９０℃（ＤＳＣ））および１０８ｍｇ（２１％）の化合物３３８ｂ（Ｍ．Ｐ．：９１℃（ＤＳＣ））を得た。

【0849】

化合物３４２の調製：

【化591】

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化合物２８９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２．４５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（４７．２６μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。このように得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、７５ｍｇ（６２％）の化合物３４２を得た。

【0850】

化合物３４６、化合物３４６ａ、および化合物３４６ｂの調製

【化592】

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化合物３４６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（２Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オールを出発材料として使用して調製した（４６０ｍｇ；８１％）。

【0851】

キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ_２、１７％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって、４６０ｍｇの化合物３４６からのエナンチオマーの分離を行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、１１５ｍｇ（２０％）の化合物３４６ａ（Ｍ．Ｐ．：１０７℃（Ｋ））および１０７ｍｇ（１９％）の化合物２６（Ｍ．Ｐ．：１０６℃（Ｋ））を得た。

【0852】

化合物３４７、化合物３４７ａおよび化合物３４７ｂの調製

【化593】

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化合物３４７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを出発材料として使用して調製した（１ｇ；７９％；Ｍ．Ｐ．：１７０℃（ＤＳＣ））。

【0853】

９５０ｍｇの化合物３４７からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊２０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタン／ＤＣＭの混合物（１９／１）から結晶化させ、４００ｍｇ（３２％）の化合物３４７ａ（Ｍ．Ｐ．：１２５℃（Ｋ））および３１７ｍｇ（３０％）の化合物３４７ｂ（Ｍ．Ｐ．：１２５℃（Ｋ））を得た。

【0854】

化合物３４８、化合物３４８ａおよび化合物３４８ｂの調製

【化594】

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化合物３４８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４および１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールを出発材料として使用して調製した（５４０ｍｇ；９２％）。

【0855】

５４０ｍｇの化合物３４８からのエナンチオマーの分離を、ＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８６％ＣＯ_２、１４％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、１５７ｍｇ（２７）の化合物３４８ａ（Ｍ．Ｐ．：１０２℃（Ｋ））および１７３ｍｇ（３０％）の化合物３４８ｂ（Ｍ．Ｐ．：１０２℃（Ｋ））を得た。

【0856】

化合物３４９、化合物３４９ａおよび化合物３４９ｂの調製

【化595】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（４８０ｍｇ；８０％）。

【0857】

４８０ｍｇの化合物３４９からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ_２、１７％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ペンタンから結晶化させ、１３１ｍｇ（２２％）の化合物３４９ａ（Ｍ．Ｐ．：８２℃（Ｋ））および１３１ｍｇ（２２％）の化合物３４９ｂ（Ｍ．Ｐ．：８２℃（Ｋ））を得た。

【0858】

化合物３５３の調製：

【化596】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（３５０ｍｇ、５８％、８０℃、（Ｋ））。

【0859】

化合物３５４の調製：

【化597】

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化合物３５４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７を出発材料として使用して調製した（７２ｍｇ、４１％）。

【0860】

化合物３５７、化合物３５７ａおよび化合物３５７ｂの調製

【化598】

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化合物３５７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４およびｃｉｓ２，６−ジメチルピペラジンを出発材料として使用して調製した（５７０ｍｇ；９２％）。

【0861】

５７０ｍｇの化合物３５７からのエナンチオマーの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊２０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ_２、５５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。各画分をペンタンから結晶化させ、濾過の後、１９１ｍｇ（３１％）の化合物４３（Ｍ．Ｐ．：１１６℃（Ｋ））および１７０ｍｇ（３８％）の化合物４４ｂ（Ｍ．Ｐ．：１２０℃（Ｋ））を得た。

【0862】

化合物３５８の調製：

【化599】

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化合物３５８を、化合物５の調製に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９１およびジメチルアミンを出発材料として使用して調製した（１２６ｍｇの６０％）。

【0863】

化合物３６３、化合物３６３ａおよび化合物３６３ｂの調製

【化600】

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化合物３６３を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５および（Ｓ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンから出発して調製した。

【0864】

エナンチオマーの分離を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ、２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。純粋な画分を混合し、濃縮し、２０ｍｇ（５％）の化合物３６３ａ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）および７０ｍｇ（１９％）の化合物３６３ｂ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ）を得た。

【0865】

化合物３６４、化合物３６４ａおよび化合物３６４ｂの調製

【化601】

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化合物３６４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３４およびＮ−イソプロピルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（２８０ｍｇ、５８％、Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム（Ｋ））。

【0866】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。各画分をＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏの混合物から結晶化させ、濾過の後、９０ｍｇ（１８％）の化合物３６４ａ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム（Ｋ））および８９ｍｇ（１８％）の化合物３６４ｂ（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム（Ｋ））を得た。

【0867】

化合物３６６の調製：

【化602】

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化合物３６６を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７を出発材料として使用して調製した（１５４ｍｇ、６６％）。

【0868】

化合物３６７、化合物３６７ａおよび化合物３６７ｂの調製

【化603】

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化合物３６７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０７および（＋／−）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンを出発材料として使用して調製した（４５３ｍｇ、８５％）。

【0869】

４５３ｍｇの化合物３６７からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、各画分をペンタン／Ｅｔ２Ｏの混合物から結晶化させ、濾過の後、１１９ｍｇ（２２％）の化合物３６７ａおよび１２７ｍｇ（２４％）の化合物３６７ｂを得た。

【0870】

化合物３６９、化合物３６９ａおよび化合物３６９ｂの調製

【化604】

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化合物３６９を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５および（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを出発材料として使用して調製した（８００ｍｇ；９６％）。

【0871】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ、２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。純粋な画分を混合し、濃縮し、画分Ａ（４７０ｍｇ）および画分Ｂ（４５０ｍｇ）を得た。画分ＡをＥｔ_２Ｏ／ペンタンの混合物で溶解した。沈殿物を濾過し、１８０ｍｇ（２２％）の化合物３６９ａ（２２％）を得た。画分ＢをＤＣＭ／ペンタンの混合物で溶解した。沈殿物を濾過し、１４０ｍｇ（１７％）の化合物３６９ｂを得た（Ｍ．Ｐ．：１４７℃、（ＤＳＣ Ｋ））。

【0872】

化合物３７５の調製：

【化605】

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化合物３７５を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８５および（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを出発材料として使用して調製した（２５０ｍｇ、２０％、Ｍ．Ｐ：８０°、ゴム（Ｋ））。

【0873】

化合物３８１の調製：

【化606】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８１を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３２７および２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。（１６２ｍｇ、７３％）。

【0874】

化合物３８２の調製：

【化607】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８２を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３２７およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を出発材料として使用して調製した（１３６ｍｇ、６４％、Ｍ．Ｐ：１５０℃（ＤＳＣ））。

【0875】

化合物３８４の調製：

【化608】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８４を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８９およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（６６ｍｇ、１９％）。

【0876】

化合物３９２、化合物３９２ａおよび化合物３９２ｂの調製

【化609】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３９２を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３およびグリシンエチルエステル塩酸塩を出発材料として使用して調製した（７２７ｍｇ、６６％）。

【0877】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。生成物を含有する画分を濃縮し、ＡＣＮ／水の混合物（２０／８０）中の凍結乾燥の後で、２２０ｍｇ（２０％）の化合物３９２ａ（ＭＰ：８０℃、ゴム、コフラー）および２１５ｍｇ（２０％）の化合物３９２ｂを得た。

【0878】

化合物３９４の調製：

【化610】

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化合物３９４を、化合物３１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３３１およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（８６ｍｇ、ＭＰ：１６１℃（ＤＳＣ））。

【0879】

化合物４０７、化合物４０７ａ、化合物４０７ｂの調製

【化611】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０７を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９４およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（５８８ｍｇ、８５％）。

【0880】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。生成物を含有する画分を濃縮し、ＡＣＮ／水の混合物（２０／８０）中の凍結乾燥の後で、２３２ｍｇ（３４％）の化合物４０７ａ（ＭＰ：１１５℃、コフラー）および１７０ｍｇ（２５％）の化合物４０７ｂ（ＭＰ：１０５℃、コフラー）を得た。

【0881】

化合物４０８、化合物４０８ａおよび化合物４０８ｂの調製

【化612】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０８を、化合物５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６３およびエタノール−１，１，２，２−ｄ４−アミンを出発材料として使用して調製した（４００ｍｇ、７１％）。

【0882】

エナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。生成物を含有する画分を濃縮し、ＥｔＯＨからの結晶化の後で、１６１ｍｇ（２８％）の化合物４０８ａ（ＭＰ：１２７℃、ＤＳＣ）および１３１ｍｇ（２２％）の化合物４０８ｂ（ＭＰ：１２３℃、ＤＳＣ）を得た。

【0883】

変換Ｃ２
調製、化合物１０：

【化613】

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ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の溶液２０％）（１５．８ｍＬ；３．７９ｍｍｏｌ）を、化合物２４９（８６０ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（８２０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ４０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５９４ｍｇを得て、これをジエチルエーテルと共に再結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、４２５ｍｇ（５２％）の化合物１０を得た。Ｍ．Ｐ．：１８９℃（ＤＳＣ）。

【0884】

調製、化合物８８および化合物８９

【化614】

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化合物８８および化合物８９を、化合物１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５７ａを出発材料として使用して調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：６５％ヘプタン、３１．５％ＥｔＯＡｃ、３．５％ＭｅＯＨから３０％ヘプタン、６３％ＥｔＯＡｃ、７％ＭｅＯＨ）による精製の後、このように得られた残渣（４０９ｍｇ、淡黄色の泡）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらをＤＣＭ（×２）中で別々に同時蒸発させ、減圧下乾燥させ（１６時間、５０℃）、それぞれ、１４４ｍｇ（２８％、淡黄色の泡）の化合物８８および１６０ｍｇ（３０％、淡黄色の泡）の化合物８９を得た。

【0885】

調製、化合物１１１

【化615】

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ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の溶液２０％）（１．９６ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物９７（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ベアシリカ１０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５９ｍｇ；不純な化合物１１１）をＤＣＭで溶解した。酸素を溶液に３０分間バブリングし、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を乾燥するまで蒸発させた。残渣（５４ｍｇ）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ；３０^＊１５０ｍｍ；勾配：６５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、７５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３０ｍｇ（３２％）の化合物１１１を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（Ｋ）。

【0886】

調製、化合物８４、化合物１５４ａおよび化合物１５４ｂ

【化616】

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化合物８４、化合物１５４ａおよび化合物１５４ｂを、化合物１１１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８０を出発材料として使用して調製した。化合物８４（２．６ｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ；５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを別々にジエチルエーテルおよびヘプタンに溶解し、濾過し、真空下で乾燥させ、それぞれ、２２０ｍｇ（５％）の化合物１５４ａおよび２１０ｍｇ（５％）の化合物１５４ｂを得た。Ｍ．Ｐ．：９０℃（Ｋ）。

【0887】

化合物３０３の調製：

【化617】

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化合物３０３を、化合物１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３３を出発材料として使用して調製した。（１００ｍｇ、３３％、ＭＰ：１３８℃、ＤＳＣ）。

【0888】

変換Ｃ３
化合物４５の調製：

【化618】

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ＮａＢＨ_４（７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物４４（９０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に５℃で加えた。反応混合物を５℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１１０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；３０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣（６５ｍｇ）を水／ＡＣＮ８０／２０と共に凍結乾燥させ、６２ｍｇ（６９％、黄色の固体）の化合物４５を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0889】

変換Ｃ４
調製、化合物１４：

【化619】

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２−アミノエタノール（０．２１ｍＬ；３．５３ｍｍｏｌ）を、化合物２５０（１５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１４５ｍｇ（８８％）の化合物１４を得た。Ｍ．Ｐ．：１４０℃（Ｋ）。

【0890】

調製、化合物７６：

【化620】

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化合物２５０（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２５８ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９３ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２１０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形１５〜４０μｍ；２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１５ｍｇ（１００％）の化合物７６を得た。Ｍ．Ｐ．：９０℃（ＤＳＣ）。

【0891】

調製、化合物７７：

【化621】

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化合物７７を、化合物７６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５０およびＬ−プロリノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：４８ｍｇ、８０％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0892】

調製、化合物１０１：

【化622】

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化合物１０１を、化合物７６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５０および２−（メチルアミノ）エタノールを出発材料として使用して調製した（７２ｍｇ、６３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0893】

調製、化合物１０２：

【化623】

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化合物１０２を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５０および３−アミノ−１−プロパノールを出発材料として使用して調製した（５５ｍｇ、４８％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0894】

調製、化合物１０３：

【化624】

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化合物１０３を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５０および２−メトキシエチルアミンを出発材料として使用して調製した（８３ｍｇ、７３％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0895】

調製、化合物１１２：

【化625】

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化合物１１２を、化合物７６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５０およびＮ−（２−（メトキシエチル）メチルアミンを出発材料として使用して調製した（７６ｍｇ、２２％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0896】

変換Ｃ５
調製、化合物４８：

【化626】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４８を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物４４およびＤ−アラニノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：２７ｍｇ、４８％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0897】

調製、化合物４９：

【化627】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４９を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物４４およびイソプロピルアミンを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：１４ｍｇ、２１％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0898】

調製、化合物６７：

【化628】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６７を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物４４およびＤ−アラニノールを出発材料として使用して調製した（凍結乾燥：２５ｍｇ、２０％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0899】

変換Ｃ６
化合物２５１の調製：

【化629】

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水酸化リチウム一水和物（３７０ｍｇ；８．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物２４９の混合物（４００ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。氷水を加え、溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２２６ｍｇの画分１を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（８８ｍｇ）を、画分１（２２６ｍｇ）と合わせ、このように得られた残渣（３１４ｍｇ）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ；３０^＊１５０ｍｍ；勾配：７５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％、６５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９６ｍｇ（５１％）の化合物２５１を得た。Ｍ．Ｐ．：２９９℃（ＤＳＣ）。

【0900】

化合物６２の調製：

【化630】

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化合物６２を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、１５０ｍｇからの再結晶化の後に、化合物２５４を出発材料として使用して調製した（１．０５ｇ、８６％）；５８ｍｇ、５％の化合物６２。Ｍ．Ｐ．：＞２６０℃（Ｋ）。

【0901】

化合物８３ａ、化合物８３ｂおよび化合物８３ｃの調製

【化631】

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化合物８３ａ、化合物８３ｂおよび化合物８３ｃを、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物８０を出発材料として使用して調製した。第１の反応によって、５６ｍｇ（４１％）の化合物８３ａを得た。Ｍ．Ｐ．：２４０℃（ＤＳＣ）。第２の反応によって、１．３ｇの化合物８３ａを得て、これをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ；２５０^＊２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分を得て、これらを別々にＨ_２Ｏで溶解し、ＨＣｌの３Ｎ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、それぞれ、２８７ｍｇ（２６％）の化合物８３ｂ（Ｍ．Ｐ．：１８０℃、ＤＳＣ）および２７８ｍｇ（２５％）の化合物８３ｃ（Ｍ．Ｐ．：１５７℃、ＤＳＣ）を得た。

【0902】

化合物９８の調製：

【化632】

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化合物９８を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物９７を出発材料として使用して調製した（再結晶化の後：１７７ｍｇ、７７％。Ｍ．Ｐ．：２４０℃（ＤＳＣ）。

【0903】

化合物１７０の調製：

【化633】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１７０を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６６を出発材料として使用して調製した（１．１５ｇ、８８％。Ｍ．Ｐ．：２８５℃（ＤＳＣ）。

【0904】

化合物２３４の調製：

【化634】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２３４を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３３を出発材料として使用して調製した（８．５７ｇ、９５％）。

【0905】

化合物２３６の調製：

【化635】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２３６を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３５を化合物２３６の出発材料として使用して調製した。（１１ｇ；９６％）の化合物２３６。Ｍ．Ｐ：２４０℃（ＤＳＣ）

【0906】

化合物２３９の調製：

【化636】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２３９を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２７２ａを出発材料として使用して調製した。反応物を室温で一晩撹拌した。（４４ｍｇ；５２％）の化合物２３９。

【0907】

化合物２４０の調製：

【化637】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２４０を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２７２ｂを出発材料として使用して調製した。反応物を室温で一晩撹拌した。（４２ｍｇ；５０％）の化合物２４０（１．７３Ｈ_２Ｏ、０．６８ＨＣｌ）。

【0908】

化合物２４１の調製：

【化638】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２４１を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２７３ａを出発材料として使用して調製した。反応物を室温で一晩撹拌した。（７６ｍｇ；７３％）の化合物２４１。

【0909】

化合物２４２の調製：

【化639】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２４２を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２７３ｂを出発材料として使用して調製した。反応物を室温で一晩撹拌した。（７６ｍｇ；７３％）の化合物２４２。

【0910】

調製、化合物２４８：

【化640】

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化合物２４８（１．３６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨの水溶液（６．１６ｍＬ、１Ｍ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で週末に亘り撹拌した。混合物を蒸発させ、このように得られた残渣をＨＣｌの水溶液（１Ｎ）でゆっくりと酸性化した。沈殿物を濾過し、７９７ｍｇ（９３％；黄色の油）の化合物２４８を得た。

【0911】

化合物２５３の調製：

【化641】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２５３を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５２を出発材料として使用して調製した（２００ｍｇ、８８％）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0912】

化合物２５７ａ、化合物２５７ｂおよび化合物２５７ｃの調製

【化642】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２５７ａを、化合物２４８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２５６を出発材料として使用して調製した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、濾過し、真空下で乾燥させた。化合物２５７ａ（９９４ｍｇ、９８％、黄色の固体）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０^＊３０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９６ｍｇ（黄色の油）の画分１および１４５ｍｇ（黄色の油）の画分２を得た。画分１をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５）から８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１０９ｍｇ、淡黄色の油）を、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；勾配：８５％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％）、１５％ＡＣＮから４５％（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液０．５％）、５５％ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ペンタン（１／４）中で同時蒸発させ、真空下で乾燥させ（５０℃、１６時間）、６６ｍｇ（７％、淡黄色の固体）の化合物２５７ｂを得た。画分２をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５）から８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５））によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ペンタン（１／４）中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させ（５０℃、１６時間）、１１９ｍｇ（１２％、淡黄色の固体）の化合物２５７ｃを得た。

【0913】

化合物２６１の調製：

【化643】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６１を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６０を出発材料として使用して調製した（２８０ｍｇ、９０％、黄色の固体）。

【0914】

化合物２６３の調製：

【化644】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６３を、化合物２４８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６２を出発材料として使用して調製した（５７７ｍｇ、９６％、黄色の固体）。

【0915】

代替経路：
化合物２６３を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６２を出発材料として使用して調製した（２１７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0916】

化合物２６５の調製：

【化645】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６５を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６４を出発材料として使用して調製した（１７０ｍｇ、４７％、黄色の固体）。生成物を、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。

【0917】

化合物２７０の調製：

【化646】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２７０を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２６９を出発材料として使用して調製した（８９０ｍｇ；１００％）。生成物を、次のステップのために精製を伴わずに使用した。

【0918】

化合物２８５の調製：

【化647】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２８５を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２０９を出発材料として使用して調製した（３．５ｇ、９０％）。

【0919】

化合物２８９の調製：

【化648】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２８９を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２８８を出発材料として使用して調製した（３．９８ｇ、８４％）。

【0920】

化合物２９１の調製：

【化649】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２９１を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９０を出発材料として使用して調製した（３００ｍｇ、４８％）。

【0921】

化合物２９４の調製：

【化650】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２９４を、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物２９３を出発材料として使用して調製した（３．８ｇ、９５％）。

【0922】

化合物３０７の調製：

【化651】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３０７を、化合物８３ａの合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３０６を出発材料として使用して調製した（２．８ｇ；１１３％）。

【0923】

化合物３１１の調製：

【化652】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３１１を、化合物２４８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３１０を出発材料として使用して調製した（１ｇ、５９％）。

【0924】

化合物３２７の調製：

【化653】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２６（１．５２ｇ；３．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２２．２ｍＬ；２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間、次いで、５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、粗製物を真空中で濃縮した。残渣をＨＣｌの１Ｎ水溶液で（ｐＨ４まで）ゆっくりと酸性化し、形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過した。固体をＥｔＯＨに溶解し、真空中で蒸発させ、９００ｍｇ（６１％）の化合物３２７を黄色の固体として得た。

【0925】

化合物３３１の調製：

【化654】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３３１を、化合物３２７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３３０を出発材料として使用して調製した（２９８ｍｇ、６１％）。

【0926】

化合物３７８の調製：

【化655】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７８を、化合物２４８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３７７を出発材料として使用して調製した（１．６７ｇ、９９％）。

【0927】

化合物３９３ａの調製：

【化656】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３９３ａを、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３９３ａを出発材料として使用して調製した（１０８ｍｇ、５７％、ＭＰ：１１５℃、ゴム、コフラー）。

【0928】

化合物３９３ｂの調製：

【化657】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３９３ｂを、化合物２５１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３９３ｂを出発材料として使用して調製した（１１０ｍｇ、５１％、ＭＰ：１９６℃、ＤＳＣ）。

【0929】

変換Ｃ７
化合物１８６および化合物１８７の調製

【化658】

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０℃で、塩化チオニル（０．５ｍＬ；７．２１ｍｍｏｌ）を、化合物１６９（３５０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷、およびＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３２０ｍｇ）を、２０６ｍｇの化合物１６９上で行われた反応からの別のバッチと合わせた。２つの残渣を、カラムシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ、移動相；１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨ）によって一緒に精製した。純粋な画分を集め、蒸発させた。残渣（３３３ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、１３６ｍｇ（２５％）の化合物１８６（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））および１３９ｍｇ（２６％）の化合物１８７（Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ））を得た。

【0930】

変換Ｃ８
化合物２２５の調製：

【化659】

[この文献は図面を表示できません]

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物２７１（２００ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；３００ｇ；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１１０ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。黄色の沈殿物を濾別し、乾燥させ、７５ｍｇ（３６％）の化合物２２５を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ゴム、Ｋ）。

【0931】

変換Ｃ９
化合物２９０の調製：

【化660】

[この文献は図面を表示できません]

ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（２０２．７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、化合物２８９（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で０〜５℃（氷浴冷却）で少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（３００μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水上に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６５０ｍｇ（６３％）の化合物２９０を得た。

【0932】

化合物３０６の調製：

【化661】

[この文献は図面を表示できません]

ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物；１．０２３ｇ、２５．５８２ｍｍｏｌ）を、化合物３０５（５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で０〜５℃（氷浴冷却）で少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１．５２ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した水に注ぎ入れた。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を乾燥するまで蒸発させた。残渣（６．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、勾配、４０／６０から１０／９０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を集め、蒸発乾固させ、１．９ｇ（３７％）の化合物３０６を得た。

【0933】

変換Ｃ１０

【化662】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３４１の調製：
Ｎ_２下で１０℃で、Ｅ_ｔ２Ｏ中の臭化メチルマグネシウム３Ｍ（４６７μＬ；１．４ｍｍｏｌ）を、化合物８０（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に加えた。溶液を１０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却し、混合物を冷却した水および１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３００ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させ、４０ｍｇ（１３％）の化合物３４１を黄色の粉末として得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃、ゴム、Ｋ。

【0934】

変換Ｃ１１
化合物３６０および化合物３６１の調製

【化663】

[この文献は図面を表示できません]

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３５１（２１０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（４７．８７μＬ、１．７ｇ／ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４２５．３９３ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を、８０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（３２５ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯＨ、１５μｍ、勾配、９８／２／０．２から９０／１０／１）によって精製した。画分を集め、蒸発乾固させ、９０ｍｇ（３９％）の化合物３６０および３０ｍｇ（１２％）の化合物３６１を得た。

【0935】

化合物３７３の調製：

【化664】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３７３を、化合物３６０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３７２を出発材料として使用して調製した（１０５ｍｇ；９２％）。

【0936】

化合物３８８、化合物３８８ａおよび３８８ｂの調製

【化665】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３８８を、化合物３６０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物３８７を出発材料として使用して調製した（９０ｍｇ；２８％）。

【0937】

９０ｍｇの化合物３８８からのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、凍結乾燥の後、４６ｍｇ（１４％）の化合物３８８ａおよび４７ｍｇ（１４％）の化合物３８８ｂを得た。

【0938】

変換Ｃ１２
化合物１１７ａの調製

【化666】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１１７（１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３２ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、硫酸（５８μＬ；１．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。沈殿物がゆっくりと現れ、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、６０℃で真空下にて乾燥させ、６９３ｍｇ（５８％）の化合物１１７ａ（ＭＰ：１７９℃、ＤＳＣ）を得た。

【0939】

化合物１１８ａの調製

【化667】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１１８（０．５ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、ＨＣｌ、４Ｍのジオキサン（２８４μＬ；１．１４ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。沈殿物がゆっくりと現れ、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、６０℃で真空下にて乾燥させ、４１１ｍｇ（７５％）の化合物１１８ａを得た。

【0940】

化合物１８４ａの調製

【化668】

[この文献は図面を表示できません]

０℃で、ＨＣｌ、４Ｍのジオキサン（５１６μＬ；２．０６ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物１８４（０．５ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をゆっくりと室温に達しさせ、数日間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え；赤色の沈殿物を濾過し、乾燥させ、５５４ｍｇ（８７％）の化合物１８４ａを得た（８０℃でゴム、Ｋ）。

【0941】

化合物１８４ｂの調製

【化669】

[この文献は図面を表示できません]

０℃で、硫酸（３３μＬ；０．６１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した化合物１８４（０．３ｇ；０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をゆっくりと室温に達しさせ、一晩撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え；沈殿物を濾過し、乾燥させ、３６０ｍｇ（９７％）の化合物１８４ｂ（ＭＰ：２７０℃；ＤＳＣ）を得た。

【0942】

化合物１８４ｃの調製

【化670】

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０℃で、メタンスルホン酸（４０μＬ；０．６１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した化合物１８４（０．３ｇ；０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をゆっくりと室温に達しさせ、一晩撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを加えた；黄色の沈殿物を濾過し、乾燥させ、３２０ｍｇ（８９％）の化合物１８４ｃを得た（ＭＰ：７４℃、ＤＳＣ）。

【0943】

分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分光測定）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。

【0944】

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込み時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

【0945】

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを有する分子（例えば、Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。

【0946】

以下で「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。

【0947】

表：ＬＣＭＳ法の略号（流量はｍＬ／分で表す；カラム温度（Ｔ）は℃で表す；ランタイムは分で表す）。

【0948】

【表1】

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【0949】

ＤＳＣ
いくつかの化合物について、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ＭＰ）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラーホットベンチを用いて融点を得た。

【0950】

ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、かつ逆三重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドを備えているＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ５００ＩＩＩを使用するか、または周囲温度にて、ｚ勾配を伴い、かつプロトンについて４００ＭＨｚおよび炭素について１００ＭＨｚで作動する、内部重水素ロックを使用し、かつ逆二重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えているＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００分光計を使用して実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

【0951】

ＯＲ：
旋光度（ＯＲ）は、旋光計３４１ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより測定する。偏光は、１デシメートルの経路長および０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えばジメチルホルムアミド）で溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を０．００４°の精度で読み取る。
濃度の計算：グラムで示す重量×１００／ｍＬで示す体積
［α］_ｄ^２０（読み取られた回転×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
^ｄはナトリウムＤ線である（５８９ナノメートル）。

【0952】

【表2】

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【0953】

【表3】

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【0954】

【表4】

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【0955】

【表5】

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【0956】

【表6】

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【0957】

【表7】

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【0958】

【表8】

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【0959】

【表9】

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【0960】

【表10】

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【0961】

【表11】

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【0962】

【表12】

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【0963】

ＳＦＣ−ＭＳ法：
ＳＦＣ−ＭＳ法のための一般手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ_２）を送達するためのバイナリポンプ、モディファイヤー、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される、分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）と共に構成される場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導いた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るために調整パラメーター（例えば、スキャニング範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適当なソフトウェアで行った。

【0964】

【表13】

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【0965】

【表14】

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【0966】

【表15】

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【0967】

^１Ｈ ＮＭＲデータ：
化合物１１７：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−６．９８（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４−６．３２（ｍ，１Ｈ）６．１４−６．２３（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．８８（ｍ，８Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

【0968】

化合物１８４：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．９８−６．１８（ｍ，３Ｈ）５．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ，８Ｈ）３．３６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

【0969】

化合物２７６：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．８８（ｍ，８Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）

【0970】

化合物１５８：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．１２−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．０６−６．１２（ｍ，２Ｈ）５．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．８８（ｍ，５Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

【0971】

化合物１４：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７０−３．８６（ｍ，１１Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ，３Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ）１．８１−２．０９（ｍ，３Ｈ）

【0972】

化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０４−６．０９（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，８Ｈ）２．７４−３．０９（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

【0973】

化合物３９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６４−３．９８（ｍ，９Ｈ）３．４０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．１０−２．４４（ｍ，４Ｈ）１．７７−２．０７（ｍ，３Ｈ）０．３９−１．１０（ｍ，６Ｈ）．

【0974】

化合物２１１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．９２（ｍ，８Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ、２Ｈ、溶媒のピークによって部分的に不明瞭である）２．６１−２．７８（ｍ，３Ｈ）１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）

【0975】

化合物３２８：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７１−３．９４（ｍ，８Ｈ）３．３４−３．３７（ｍ、２Ｈ、溶媒のピークによって部分的に不明瞭である）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）

【0976】

・ 薬理学アップデート
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書において開示されている化合物のキナーゼ酵素結合親和性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）によって行われるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を使用して決定した。表Ａは、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告し、Ｋｄは、阻害剤結合定数である。

【0977】

【表16】

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【0978】

【表17】

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【0979】

【表18】

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【0980】

【表19】

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【0981】

【表20】

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【0982】

【表21】

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【0983】

【表22】

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【0984】

【表23】

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【0985】

【表24】

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【0986】

【表25】

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【0987】

【表26】

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【0988】

【表27】

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【0989】

細胞アッセイ
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＰＣ−３細胞中のＡｋｔのリン酸化を定量することにより決定した。Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）およびＭＳＤ製の特異的一次抗体を使用して測定した。

【0990】

１日目に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭＷ９６プレートに、ウェルあたり２５．０００細胞で、１０％熱不活性化ＦＣＳを含む７５μｌの完全培地（ＤＭＥＭ高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に播種し、３７℃で、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。２日目に、化合物またはＤＭＳＯ（０．３％）を加え、細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で、総体積１００μｌの培地で、６０分間さらにインキュベートした。

【0991】

リンタンパク質アッセイを、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ Ｗｈｏｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅ Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）およびＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ Ｗｈｏｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅ Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）の中の供給業者の説明書に従って、提供される溶解物、ブロッキングバッファーおよび洗浄バッファーを使用して実施した。

【0992】

簡単に言うと、細胞処理期間の最後に、培地を吸引により除き、接着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解した。ＭＳＤプレートは、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８）用の捕捉抗体により事前にコーティングされた状態で供給されている。ブロッキングの後、細胞培養プレートから得た溶解物を加え、プレートを洗浄した。次いで、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤ Ｓｕｌｆｏ−タグ標識と結合した抗総Ａｋｔ）を含む溶液を加えた。ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用してシグナルを検出したが、ホスホ−Ａｋｔ力価（ｔｉｔｒｅｓ）に比例する。

【0993】

データを処理した。阻害のパーセンテージを、試験化合物の対数濃度に対してプロットし、ベストフィットのＳ字状の対数濃度−効果曲線を非線形回帰分析により計算した。これらの濃度−反応曲線から、ＩＣ_５０値を計算した。カーブフィッティングのために５つの濃度を使用した。

【0994】

【表28】

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【0995】

【表29】

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【0996】

【表30】

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【0997】

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

【0998】

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0999】

【表33】

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【1000】

予言的組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、あらゆる互変異性体または立体異性形態を含む式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。

【1001】

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで

【1002】

２．懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌになるような量の水を含有するように調製する。

【1003】

３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。

【1004】

４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで

【1005】

この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。