知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ 株式会社リコーの特許一覧 ▶ 静岡県公立大学法人の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6971043
(24)【登録日】2021年11月4日
(45)【発行日】2021年11月24日
(54)【発明の名称】微粒子の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/14 20060101AFI20211111BHJP
B01J 2/04 20060101ALI20211111BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20211111BHJP
【ＦＩ】
A61K9/14
B01J2/04
A23L33/10
【請求項の数】4
【全頁数】41
(21)【出願番号】特願2017-36690(P2017-36690)
(22)【出願日】2017年2月28日
(65)【公開番号】特開2017-160188(P2017-160188A)
(43)【公開日】2017年9月14日
【審査請求日】2020年1月20日
(31)【優先権主張番号】特願2016-42424(P2016-42424)
(32)【優先日】2016年3月4日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000006747
【氏名又は名称】株式会社リコー
(73)【特許権者】
【識別番号】507219686
【氏名又は名称】静岡県公立大学法人
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(72)【発明者】
【氏名】尾上 誠良
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 秀行
(72)【発明者】
【氏名】世戸 孝樹
(72)【発明者】
【氏名】森谷 樹
(72)【発明者】
【氏名】森永 匡彦
【審査官】
高橋 樹理
(56)【参考文献】
【文献】
特開２０１４−１６６６２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
カーボンブラック 有害性評価書，2013年
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ９／１４
Ｂ０１Ｊ ２／０４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
液柱共鳴液室内に収容された、医薬化合物、及び機能性食品化合物から選択される少なくとも一種である生理活性物質を含む液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記液体を吐出する吐出工程と、
吐出した前記液体を乾燥して前記微粒子を形成する微粒子形成工程と、
を含むことを特徴とする微粒子の製造方法。
吐出した前記液体を乾燥して前記微粒子を形成する微粒子形成工程と、
を含むことを特徴とする微粒子の製造方法。
【請求項2】
前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．５０以下である請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項3】
前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．２０以下である請求項１から２のいずれかに記載の微粒子の製造方法。
【請求項4】
前記微粒子の体積平均粒径が、１μｍ以上１０μｍ以下である請求項１から３のいずれかに記載の微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
従来から、医薬等の微粒子は、医薬化合物等の生理活性物質を分散剤により分散して製造されている。
【0003】
前記医薬等の微粒子の製造方法としては、粉砕法、乳化法などが用いられている。前記粉砕法は、医薬化合物等の生理活性物質を粉砕するために、必要に応じて、分散剤やケイ酸ジルコニウム、ガラス等の様々な粉砕媒体を典型的には球状ビーズの形態で添加し、様々なミルにより粉砕して微粒子を得る。その他にもエアジェット粉砕、ウェット粉砕等の様々な粉砕技術を含む多様な方法が用いられる。
前記粉砕法には、簡便に医薬等の微粒子を得ることができるという利点がある。しかし、前記粉砕法には、前記医薬等の微粒子の小径化は困難であり、また、得られる医薬等の微粒子の粒度分布が広くなり、前記医薬等を経口摂取等する場合に、バイオアベイラビリティが改善しないという問題がある。
【0004】
前記乳化法は、医薬化合物等の生理活性物質、分散剤、及び界面活性剤を含む油相を水相に添加して分散させ、その後、乾燥させることにより医薬等の微粒子を得る方法である。前記乳化法には、比較的簡便に小径微粒子を製造することができるという利点がある。しかし、前記乳化法には、使用する界面活性剤の種類が医薬等に使用可能なものに限定されるという問題がある。また、前記油相に水溶性材料を含む場合には、前記水溶性材料が、油相から水相へ移行し、得られる医薬等の微粒子の粒径を制御できず、粒度分布が広くなり、前記医薬等を経口摂取等する場合に、バイオアベイラビリティが改善しないという問題がある。
【0005】
そこで、かかる問題を解決する方法として、噴霧乾燥法を用いて医薬の微粒子を製造する医薬の製造方法が提案されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、粒度分布が狭い微粒子を効率よく得ることができ、連続生産性に優れる微粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
前記課題を解決するための手段としての本発明の微粒子の製造方法は、液柱共鳴液室内に収容された、生理活性物質を含む液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記液体を吐出する吐出工程と、吐出した前記液体を乾燥して微粒子を形成する微粒子形成工程と、を含む。
【発明の効果】
【0008】
本発明によると、粒度分布が狭い微粒子を効率よく得ることができ、連続生産性に優れる微粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
（微粒子の製造方法）本発明の微粒子の製造方法は、吐出工程と、微粒子形成工程と、を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
本発明の微粒子の製造方法は、粒子ハンドリング性、溶出速度、溶出量のばらつき等の特性を向上する点から、粒子の小粒子化、及び粒径の粒度分布が狭い粒子が求められているが、従来の噴霧乾燥法を用いた微粒子の製造方法では、粉砕法と同様に、粒径の粒度分布が狭い粒子を作製できないという問題があるという知見に基づくものである。本発明の微粒子の製造方法を用いることにより、粒子の小粒子化、及び粒径の粒度分布が狭い粒子を効率よく得ることができる。
なお、前記「微粒子」を、「粒子」とも称することがあり、「粉末」とも称することがある。
【0011】
＜吐出工程＞前記吐出工程は、液柱共鳴液室内に収容された、生理活性物質を含む液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記液体を吐出する工程である。すなわち、前記吐出工程においては、液柱共鳴法を好適に用いることができる。
【0012】
［液体］前記液体は、生理活性物質を含み、更に必要に応じて、分散剤、溶剤、更に必要に応じてその他の成分を含む。
【0013】
−生理活性物質−前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。
前記医薬化合物、前記機能性食品化合物、又は前記機能性化粧品化合物を含む液体を用いて液柱共鳴法により製造される微粒子は、例えば、医薬、食品、化粧品などに好適に用いることができる。
【0014】
−−医薬−−前記医薬としては、医薬化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
【0015】
前記医薬としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、他の固形の剤形等；鼻内用乃至肺投与用のエアロゾル等；注射用剤、眼内用剤、耳内用剤、経口用剤等の液剤などが挙げられる。また、前記微粒子においては、例えば、分散剤、添加剤等と混合することにより、機能性を付与した機能性微粒子や医薬組成物として製造することができる。
前記機能性微粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、即時放出性微粒子、徐放性微粒子、ｐＨ依存放出性微粒子、ｐＨ非依存放出性微粒子、腸溶性コーティング微粒子、放出制御コーティング微粒子、ナノ結晶含有微粒子などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、大腸デリバリー製剤、リピッドマイクロスフェア製剤、ドライエマルション製剤、自己乳化型製剤、ドライシロップ、経鼻投与用粉末製剤、経肺投与用粉末製剤、ワックスマトリックス製剤、ハイドロゲル製剤、高分子ミセル製剤、粘膜付着型製剤、胃内浮遊製剤、リポソーム製剤、固体分散体製剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
なお、前記医薬としては、医薬組成物であってもよいし、原薬であってもよい。
【0016】
−−−医薬化合物−−−前記医薬に使用される医薬化合物は、前記機能性微粒子や前記医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
具体的には、例えば、固体分散体に適用される水難溶性化合物は、本発明の微粒子の製造方法を用いて微粒子とすることにより、経口投与等した場合でもバイオアベイラビリティを向上することができる。前記水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上であり、水溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３未満である化合物を意味する。前記水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ Ｚ ７２６０−１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。また、前記医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
【0017】
前記水溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジン、カルシトニンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0018】
前記水難溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツロブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトリオール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポシド、テストステロン、バルルビシン、ケルセチン、アロプリノールなどが挙げられる。これらの中でも、シクロスポリン、トラニラストが好ましく、シクロスポリンがより好ましい。
【0019】
前記医薬化合物の含有量としては、本発明における微粒子の全量に対して、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５質量％以上５０質量％以下がより好ましい。前記含有量が、５質量％以上９５質量％以下であると、医薬組成物としての投与量が適切となり、分散剤の作用による医薬成分の水への再分散が容易になる点から有利である。
【0020】
−−機能性食品化合物−−前記機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0021】
−−食品−−前記食品としては、機能性食品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
【0022】
−−機能性化粧品化合物−−前記機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0023】
−−化粧品−−前記化粧品としては、機能性化粧品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
前記スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
前記メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅及びマスカラなどが挙げられる。
前記ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
前記ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
前記フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
【0024】
−分散剤−前記分散剤は、前記生理活性物質の分散に好適に用いることができる。
前記分散剤としては、低分子量の分散剤であってもよいし、高分子量の分散剤ポリマーであってもよい。
前記低分子量の分散剤とは、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物を意味し、高分子量の分散剤ポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
【0025】
前記低分子量の分散剤としては、医薬等の生理活性物質として許容されるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、有機酸類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0026】
前記脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含み、これらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0027】
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、又は糖アルコール、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、若しくはポリオール、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0028】
前記シクロデキストリン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、又はシクロデキストリン誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0029】
前記アミノ酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バリン、リジン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、メチオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0030】
前記有機酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0031】
前記分散剤ポリマー類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性セルロース、ポリアルキレングリコール、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ゼラチン、ポリリンゴ酸、ポリジオキサノン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0032】
前記水溶性セルロース類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解度向上の点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【0033】
前記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、重量平均分子量や置換度及び分子量や置換度に依存すると考えられる粘度が異なる種々の製品が各社から市販されており、いずれも本発明に使用することができる。
【0034】
前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５，０００以上４００，０００以下が好ましい。なお、前記重量平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定することができる。前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以上４，０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以下が好ましい。
【0035】
前記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることができ、前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬ等、分子量３０，０００以上５０，０００以下、かつ粘度３．０ｍＰａ・ｓ以上５．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＬ等、分子量５５，０００以上７０，０００以下、かつ粘度６．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｌ等、分子量１１０，０００以上１５０，０００以下、かつ粘度１５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｍ等、分子量２５０，０００以上４００，０００以下、かつ粘度１，０００ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｈ等、（以上、日本曹達株式会社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬが好ましい。
【0036】
前記ポリアルキレングリコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0037】
前記ポリ（メタ）アクリルアミドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベンジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（スルファモイルフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（フェニルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（トリルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0038】
前記ポリ（メタ）アクリル酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のホモポリマー、アクリル酸−メタクリル酸共重合体等のコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0039】
前記ポリ（メタ）アクリル酸エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロールポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、１，３−ブチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【0040】
前記ポリアリルアミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0041】
前記ポリビニルピロリドンとしては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスドンＣ−１５（ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コリドンＶＡ６４、コリドンＫ−３０、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0042】
前記ポリビニルアルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シラノール変性ポリビニルアルコール、カルボキシル変性ポリビニルアルコール、アセトアセチル変性ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0043】
前記ポリ酢酸ビニルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、酢酸ビニル／イタコン酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0044】
前記生分解性ポリエステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、サクシネート系重合体、ポリヒドロキシアルカノエートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。前記サクシネート系重合体として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリヒドロキシアルカノエートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0045】
前記ポリグリコール酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸−グリコール酸コポリマー、グリコール酸−カプロラクトンコポリマー、グリコール酸−炭酸トリメチレンコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0046】
前記ポリアミノ酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ−α−グルタミン酸、ポリ−γ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリセリン等のアミノ酸単独重合体、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0047】
前記ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチン酵素分散物、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0048】
前記ゼラチン誘導体に利用される天然分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、多糖類、核酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中には、前記天然分散剤ポリマー、又は合成分散剤ポリマーからなる共重合体も含まれる。前記ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。前記疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基等、又はこれらの混合物などが挙げられる。
【0049】
前記タンパク質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コラーゲン、フィブリン、アルブミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。前記多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0050】
前記分散剤の含有量としては、本発明における微粒子の全量に対して、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５０質量％以上９５質量％以下がより好ましい。前記含有量が、５質量％以上９５質量％以下であると、例えば、医薬組成物としての投与量が適切となり、分散剤の作用による医薬成分の水への再分散が容易である点から有利である。
【0051】
−溶剤−前記溶剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記水難溶性化合物又はその医薬的に許容される塩を溶解乃至分散可能なものが好ましい。
前記溶剤としては、例えば、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、又はこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。
【0052】
前記溶剤の含有量としては、本発明における微粒子の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。前記含有量が、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、材料の溶解性及び溶液粘度の点から生産安定性の面で有利である。
【0053】
−その他の成分−前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
前記その他の成分としては、例えば、水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0054】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0055】
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0056】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0057】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。前記軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
【0058】
前記吸着剤としては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0059】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0060】
前記矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0061】
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0062】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0063】
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0064】
前記抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0065】
前記隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0066】
前記静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0067】
前記湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0068】
前記その他の成分の含有量としては、本発明における微粒子の全量に対して、１質量％以上１０質量％以下が好ましく、１質量％以上５質量％以下がより好ましい。前記含有量が、１質量％以上１０質量％以下であると、分散剤による再分散性を損なわず、かつ均一性に問題を認めにくい点から有利である。
【0069】
前記液体の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、０．５ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。なお、前記粘度は、例えば、粘弾性測定装置（装置名：ＭＣＲレオメーター、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製）を用いて、２５℃、シアレート１０ｓ−１の条件により測定することができる。
【0070】
前記液体の表面張力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ｍＮ／ｍ以上６０ｍＮ／ｍ以下が好ましく、２０ｍＮ／ｍ以上５０ｍＮ／ｍ以下がより好ましい。なお、前記表面張力は、例えば、ハンディ表面張力計（装置名：ＰｏｃｋｅｔＤｙｎｅ、ＫＲＵＳＳ社製）を用いて、最大泡圧法により２５℃、ライフタイム１，０００ｍｓの条件により測定できる。
【0071】
前記液体としては、前記生理活性物質が溶解した状態のもの、前記生理活性物質が分散した状態のもの、又は吐出させる条件下で液体の状態のものであれば溶媒を含まなくてもよく、微粒子成分が溶融している状態のものであってもよい。
【0072】
［液体の調製方法］前記液体の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ｉ）前記生理活性物質を、前記分散剤と共に前記溶媒に添加して、０．０３ｍｍから１０ｍｍの範囲のジルコニアビーズと共に自転公転型撹拌機（株式会社シンキー製）を用いて、１００ｒｐｍ以上５，０００ｒｐｍ以下にて数分から数時間混合撹拌して分散させる方法、（ｉｉ）前記生理活性物質を、前記分散剤と共に前記溶媒に添加して、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌して分散させる方法などが挙げられる。
【0073】
＜＜吐出口＞＞前記吐出口は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレート等に設けられた吐出孔の開口部の出口であり、前記ノズルプレートに複数形成されている。
前記吐出口の開口数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２個以上３，０００個以下が好ましい。前記開口数が、２個以上３，０００個以下であると、生産性を向上できる。
【0074】
前記吐出口の直径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１μｍ以上４０μｍ以下が好ましく、６μｍ以上４０μｍ以下がより好ましい。前記直径が、１μｍ以上であると、形成される液滴が非常に小さくなることを抑制でき、微粒子を得やすくなり、また、微粒子の構成成分として顔料等の固形粒子が含有された構成の場合でも吐出口において閉塞を頻繁に発生して生産性が低下することを防止できる。また、４０μｍ以下であると、液滴の直径が大きくなることを抑制でき、これを乾燥させて、所望の粒径３μｍ以上６μｍ以下を得る場合、溶媒により微粒子組成を非常に希薄な液に希釈する必要がなく、一定量の微粒子を得るために乾燥エネルギーが大量に必要になることを防止できる。
【0075】
前記吐出孔の断面形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（１）吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状、（２）吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状、（３）吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状、（４）前記（１）の形状及び前記（２）の形状の組合せなどが挙げられる。これらの中でも、吐出口において液にかかる圧力が最大となる点から、（３）吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状が好ましい。前記（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。前記ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。前記ノズル角度が、９０°以下であると、吐出口において圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、前記ノズル角度としては、９０°を最大値とすることが好ましい。
【0076】
＜＜液柱共鳴法＞＞本発明の微粒子の製造方法における吐出方法としては、液柱共鳴法を用いるが、その他の方法も用いることができる。
前記その他の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、膜振動法、液振動法、レイリー分裂法、サーマル法などが挙げられる。
前記液柱共鳴法としては、膜振動法及び液振動法と比較して、キャビテーションの発生がなく連続生産性に優れ、また、レイリー分裂法と比較して、吐出性、連続生産性及び生産安定性に優れ、さらに、サーマル法と比較して、加熱しないため適性材料が限定されず、連続生産性に優れる。
【0077】
前記液柱共鳴法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液柱共鳴液室内に収容された、生理活性物質を含む液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記液体を吐出することなどが挙げられる。前記液柱共鳴法としては、液柱共鳴液滴吐出手段により好適に行うことができる。
【0078】
前記液柱共鳴液滴吐出手段について以下に説明する。図１は、液柱共鳴液滴吐出手段１１の概略断面図である。前記液柱共鳴液滴吐出手段１１は、液共通供給路１７及び液柱共鳴液室１８を有する。前記液柱共鳴液室１８は、長手方向の両端の壁面のうち一方の壁面に設けられた液共通供給路１７と連通されている。また、前記液柱共鳴液室１８は、両端の壁面と連結する壁面のうち一つの壁面に液滴２１を吐出する吐出口１９と、吐出口１９と対向する壁面に設けられ、かつ液柱共鳴定在波を形成するために高周波振動を発生する振動発生手段２０とを有する。なお、振動発生手段２０には、図示していない高周波電源が接続している。
【0079】
図２は、液柱共鳴液滴吐出ユニットの一例を示す断面図である。液体１４は、図示されない液循環ポンプにより液供給管を通って、図２に示す液柱共鳴液滴形成ユニット１０の液共通供給路１７内に流入し、図１に示す液柱共鳴液滴吐出手段１１の液柱共鳴液室１８に供給される。そして、液体１４が充填されている液柱共鳴液室１８内には、振動発生手段２０によって発生する液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている吐出口１９から液滴２１が吐出される。この液柱共鳴による定在波の腹となる領域は、定在波の節以外の領域であり、定在波の圧力変動が液を吐出するのに十分な大きさの振幅を有する領域が好ましく、圧力定在波の振幅が極大になる位置（速度定在波としての節）から極小になる位置に向かって±１／４波長の領域がより好ましい。
【0080】
定在波の腹になる領域であれば、吐出口が複数で開口されていても、それぞれからほぼ均一な液滴を形成することができ、更には効率的に液滴の吐出を行うことができ、吐出口の詰まりも生じ難くなる。なお、液共通供給路１７を通過した液体１４は図示されない液戻り管を流れて原料収容器に戻される。液滴２１の吐出によって液柱共鳴液室１８内の液体１４の量が減少すると、液柱共鳴液室１８内の液柱共鳴定在波の作用による吸引力が作用し、液共通供給路１７から供給される液体１４の流量が増加する。そして、液柱共鳴液室１８内に液体１４が補充される。そして、液柱共鳴液室１８内に液体１４が補充されると、液共通供給路１７を通過する液体１４の流量が元に戻る。
【0081】
液柱共鳴液滴吐出手段１１における液柱共鳴液室１８は、金属やセラミックス、シリコーンなどの駆動周波数において液体の共鳴周波数に影響を与えない程度の高い剛性を持つ材質により形成されるフレームがそれぞれ接合されて形成されている。また、図１に示すように、液柱共鳴液室１８の長手方向の両端の壁面間の長さＬは、後述するような液柱共鳴原理に基づいて決定される。また、図２に示す液柱共鳴液室１８の幅Ｗは、液柱共鳴に余分な周波数を与えないように、液柱共鳴液室１８の長さＬの２分の１より小さいことが好ましい。更に、液柱共鳴液室１８は、生産性を飛躍的に向上させるために１つの液滴形成ユニット１０に対して複数配置されていることが好ましい。液柱共鳴液室１８の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、操作性と生産性との両立の点から、１００個以上２，０００個以下が好ましい。また、液柱共鳴液室毎に、液供給のための流路が液共通供給路１７から連通接続されており、液共通供給路１７には複数の液柱共鳴液室１８と連通している。
【0082】
また、液柱共鳴液滴吐出手段１１における振動発生手段２０は、所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はないが、圧電体を、弾性板９に貼りあわせた形態が好ましい。前記周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上が好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がより好ましい。前記弾性板は、圧電体が接液しないように液柱共鳴液室の壁の一部を構成している。前記圧電体は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。更に、振動発生手段２０は、１つの液柱共鳴液室毎に個別に制御できるように配置されていることが好ましい。また、上記の１つの材質のブロック状の振動部材を液柱共鳴液室の配置にあわせて、一部切断し、弾性板を介してそれぞれの液柱共鳴液室を個別制御できるような構成が好ましい。
【0083】
図２から分かるように、吐出口１９の開口を多数設けることができ、生産効率が高くなる点から、吐出口１９を液柱共鳴液室１８内の幅方向に設ける構成を採用することが好ましい。また、吐出口１９の開口配置によって液柱共鳴周波数が変動するため、液柱共鳴周波数は液滴の吐出を確認して適宜決定することが好ましい。
【0084】
図３Ａ〜図３Ｄは、吐出孔の構造の一例を示す概略図である。図３Ａ〜図３Ｄに示すように、吐出孔の断面形状は吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状として記載されているが、適宜断面形状を選択することができる。
【0085】
図３Ａは、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状を有しており、吐出口において液にかかる圧力が最大となるため、吐出の安定化に際しては最も好ましい形状である。図３Ｂは、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かって一定の角度を持って開口径が狭くなるような形状を有しており、このノズル角度２４は、適宜変更することができる。図３Ａの形状と同様に、このノズル角度によって吐出口付近において液にかかる圧力を高めることができる。前記ノズル角度２４としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。前記ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。前記ノズル角度２４が、９０°以下であると、吐出孔の出口付近で圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、前記ノズル角度２４としては、９０°（図３Ｃに相当する）を最大値とすることが好ましい。
図３Ｄは、図３Ａと図３Ｂとを組み合わせた形状である。このように段階的に形状を変更してもよい。
【0086】
次に、液柱共鳴における液滴形成ユニットによる液滴形成のメカニズムについて説明する。先ず、図１の液柱共鳴液滴吐出手段１１内の液柱共鳴液室１８において生じる液柱共鳴現象の原理について説明する。
液柱共鳴液室内の液体の音速をｃとし、振動発生手段２０から媒質である液体に与えられた駆動周波数をｆとした場合、液体の共鳴が発生する波長λは、下記式１で表される。
λ＝ｃ／ｆ ・・・（式１）
【0087】
また、図１の液柱共鳴液室１８において固定端側のフレームの端部から液共通供給路１７側の端部までの長さをＬとする。そして、液共通供給路１７側のフレームの端部の高さｈ１（約８０μｍ）は連通口の高さｈ２（約４０μｍ）の約２倍あり、当該端部が閉じている固定端と等価であるとする。このような両側固定端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の偶数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、下記式２で表される。Ｌ＝（Ｎ／４）λ ・・・（式２）
ただし、前記式２中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｎは、偶数を表し、λは、液体の共鳴が発生する波長を表す。
【0088】
更に、両端が完全に開いている両側開放端の場合にも前記式２が成り立つ。同様にして、片方側が圧力の逃げ部がある開放端と等価で、他方側が閉じている（固定端）の場合、つまり片側固定端又は片側開放端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の奇数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、前記式２のＮが奇数で表現される。
最も効率の高い駆動周波数ｆは、前記式１及び前記式２より、下記式３が導かれる。
ｆ＝Ｎ×ｃ／（４Ｌ） ・・・（式３）
ただし、前記式３中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、ｃは、液体の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
しかし、実際には、液体は共鳴を減衰させる粘性を持つために無限に振動が増幅されるわけではなく、Ｑ値を持ち、後述する式４、式５に示すように、前記式３に示す最も効率の高い駆動周波数ｆの近傍の周波数でも共鳴は発生する。
【0089】
図４Ａは、Ｎ＝１、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｂは、Ｎ＝２、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｃは、Ｎ＝２、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｄは、Ｎ＝３、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。また、図５Ａは、Ｎ＝４、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｂは、Ｎ＝４、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｃは、Ｎ＝５、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４及び図５において、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。本来は、疎密波（縦波）であるが、図４Ａ〜図４Ｄ及び図５Ａ〜図５Ｃのように、表記することが一般的である。実線が速度定在波、点線が圧力定在波である。例えば、Ｎ＝１の片側固定端の場合を示す図４Ａから分かるように、速度分布の場合閉口端において速度分布の振幅がゼロとなり、開口端で振幅が最大となり、直感的にわかりやすい。液柱共鳴液室の長手方向の両端の間の長さをＬとしたとき、液体が液柱共鳴する波長をλとし、整数Ｎが１〜５の場合に定在波が最も効率よく発生する。また、両端の開閉状態によっても定在波パターンは異なるため、それらも併記した。後述するが、吐出口の開口や供給側の開口の状態によって、端部の条件が決まる。
【0090】
なお、音響学において、開口端とは、媒質の移動速度が極大となり、逆に圧力はゼロとなる端を意味し、閉口端とは、長手方向の媒質（液）の移動速度がゼロとなり、逆に圧力は極大となる端を意味する。閉口端は音響的に硬い壁として考え、波の反射が発生する。理想的に完全に閉口、もしくは開口している場合は、波の重ね合わせによって図４Ａ〜図４Ｄ及び図５Ａ〜図５Ｃのような形態の共鳴定在波を生じる。しかし、吐出口の数や開口位置によっても定在波のパターンは変動し、前記式３より求めた位置からずれた位置に共鳴周波数が現れる。この場合には、適宜駆動周波数を調整することにより安定吐出条件を作り出すことができる。例えば、液体の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍを用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と完全に等価のＮ＝２の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は３２４ｋＨｚと導かれる。他の例では、液体の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍと、上記と同じ条件を用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と等価のＮ＝４の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は６４８ｋＨｚと導かれる。このように同じ構成の液柱共鳴液室においても、より高次の共鳴を利用することができる。図１に示す液柱共鳴液滴吐出手段１１における液柱共鳴液室は、両端が閉口端状態と等価であるか、吐出口の開口の影響で、音響的に軟らかい壁として説明できるような端部であることが周波数を高めるためには好ましいが、それに限らず開放端であってもよい。ここでの吐出口の開口の影響とは、音響インピーダンスが小さくなり、特にコンプライアンス成分が大きくなることを意味する。よって、図４Ｂ及び図５Ａのような液柱共鳴液室の長手方向の両端に壁面を形成する構成は、両側固定端の共鳴モード、そして吐出口側が開口とみなす片側開放端の全ての共鳴モードが利用できる点から好ましい。
【0091】
また、吐出口の開口数、開口配置位置、吐出口の断面形状も駆動周波数を決定する因子となり、駆動周波数はこれに応じて適宜決定することができる。例えば、吐出口の数を多くすると、徐々に固定端であった液柱共鳴液室の先端の拘束が緩くなり、ほぼ開口端に近い共鳴定在波が発生し、駆動周波数は高くなる。更に、最も液供給路側に存在する吐出口の開口配置位置を起点に緩い拘束条件となり、また吐出口の断面形状がラウンド形状となったりフレームの厚みによる吐出口の体積が変動したり、実際上の定在波は短波長となり、駆動周波数よりも高くなる。このように決定された駆動周波数で振動発生手段に電圧を与えたとき、振動発生手段が変形し、駆動周波数にて最も効率よく共鳴定在波を発生する。また、共鳴定在波が最も効率よく発生する駆動周波数の近傍の周波数でも液柱共鳴定在波は発生する。つまり、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さをＬ、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離をＬｅとする。このとき、Ｌ及びＬｅの両方の長さを用いて下記式４及び式５で決定される範囲の駆動周波数ｆを主成分とした駆動波形を用いて振動発生手段を振動させ、液柱共鳴を誘起して液滴を吐出口から吐出することが可能である。Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦Ｎ×ｃ／（４Ｌｅ） ・・・（式４）
Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦（Ｎ＋１）×ｃ／（４Ｌｅ） ・・・（式５）
ただし、前記式４及び前記式５中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｌｅは、液供給路側の端部と、該端部に最も近い吐出孔の中心部との距離を表し、ｃは、液体の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
【0092】
なお、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さＬと、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離Ｌｅの比（Ｌｅ／Ｌ）が、下記式６を満たすことが好ましい。Ｌｅ／Ｌ＞０．６ ・・・（式６）
【0093】
以上説明した液柱共鳴現象の原理を用いて、図１の液柱共鳴液室１８において液柱共鳴圧力定在波が形成され、液柱共鳴液室１８の一部に配置された吐出口１９において連続的に液滴吐出が発生する。なお、定在波の圧力が最も大きく変動する位置に吐出口１９を配置すると、吐出効率が高くなり、低い電圧で駆動することができる点から好ましい。また、吐出口１９の個数としては、１つの液柱共鳴液室１８に１つでもよいが、２つ以上である（複数個配置する）ことが生産性の点から好ましく、具体的には、２個以上１００個以下が好ましい。前記吐出口の個数が、２個以上であると、生産性を向上でき、１００個以下であると、吐出口１９から所望の液滴を形成させる際に、振動発生手段２０に与える電圧を低く抑えることができ、振動発生手段２０としての圧電体の挙動を安定させることができる。
【0094】
また、複数の吐出口１９を有する場合、吐出口間のピッチ（隣接する吐出孔の中心部間の最短間隔）としては、２０μｍ以上、液柱共鳴液室の長さ以下が好ましい。前記吐出口間のピッチが、２０μｍ以上であると、隣り合う吐出口より放出された液滴同士が衝突して大きな滴となってしまう確率を低くすることができ、微粒子の粒径分布を良好にすることができる。
【0095】
次に、液滴形成ユニットにおける液滴吐出ヘッド内の液柱共鳴液室で生じる液柱共鳴現象の様子について図６Ａ〜図６Ｅを用いて説明する。なお、図６Ａ〜図６Ｅにおいて、液柱共鳴液室内に記した実線は液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における速度をプロットした速度分布を示し、液共通供給路側から液柱共鳴液室への方向を＋とし、その逆方向を−とする。また、液柱共鳴液室内に記した点線は液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における圧力値をプロットした圧力分布を示し、大気圧に対して正圧を「＋」とし、負圧は「−」とする。また、正圧であれば図中の下方向に圧力が加わることになり、負圧であれば図中の上方向に圧力が加わることになる。更に、図６Ａ〜図６Ｅにおいて、上述したように液共通供給路側が開放されているが液共通供給路１７と液柱共鳴液室１８とが連通する開口の高さ（図１に示す高さｈ２）に比して固定端となるフレームの高さ（図１に示す高さｈ１）が約２倍以上である。このため、図６Ａ〜図６Ｅでは、液柱共鳴液室１８がほぼ両側固定端であるという近似的な条件のもとでの速度分布及び圧力分布の時間的なそれぞれの変化を示している。図６Ａ〜図６Ｅにおいて、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。
【0096】
液柱共鳴液滴吐出手段の液柱共鳴流路で生じる液柱共鳴現象の様子の他の一例を示す概略図である。図６Ａは、液滴吐出時の液柱共鳴液室１８内の圧力波形と速度波形を示している。また、図６Ｂは、液滴吐出直後の液引き込みを行った後再びメニスカス圧が増加してくる。これらの図６Ａ、及び図６Ｂに示すように、液柱共鳴液室１８における吐出口１９が設けられている流路内での圧力は極大となっている。その後、図６Ｃに示すように、吐出口１９付近の正の圧力は小さくなり、負圧の方向へ移行して液滴２１が吐出される。
【0097】
そして、図６Ｄに示すように、吐出口１９付近の圧力は極小になる。このときから液柱共鳴液室１８への液体１４の充填が始まる。その後、図６Ｅに示すように、吐出口１９付近の負の圧力は小さくなり、正圧の方向へ移行する。この時点で、液体１４の充填が終了する。そして、再び、図６Ａに示すように、液柱共鳴液室１８の液滴吐出領域の正の圧力が極大となって、吐出口１９から液滴２１が吐出される。このように、液柱共鳴液室内には振動発生手段の高周波駆動によって液柱共鳴による定在波が発生する。そして、圧力が最も大きく変動する位置となる液柱共鳴による定在波の腹に相当する液滴吐出領域に吐出口１９が配置されていることから、当該腹の周期に応じて液滴２１が吐出口１９から連続的に吐出される。
【0098】
次に、実際に液柱共鳴現象によって液滴が吐出された構成の一例について説明する。図７は、液柱共鳴液滴吐出手段での実際の液滴吐出の様子の一例を示す図である。この一例は、図１において液柱共鳴液室１８の長手方向の両端間の長さＬが１．８５ｍｍ、Ｎ＝２の共鳴モードであって、第一から第四の吐出口がＮ＝２モード圧力定在波の腹の位置に吐出口を配置し、駆動周波数を３４０ｋＨｚのサイン波で行った吐出をレーザーシャドウグラフィ法にて撮影した様子を図７に示す。同図から分かるように、非常に径の揃った、速度もほぼ揃った液滴の吐出が実現している。
【0099】
また、図８は、駆動周波数２９０ｋＨｚ以上３９５ｋＨｚ以下の同一振幅サイン波にて駆動した際の液滴吐出速度の駆動周波数に対する依存性を示すグラフである。同図から分かるように、第一〜第四のノズルにおいて駆動周波数が３４０ｋＨｚ付近では各ノズルからの吐出速度が均一となって、かつ最大吐出速度となっている。この特性結果から、液柱共鳴周波数の第二モードである３４０ｋＨｚにおいて、液柱共鳴定在波の腹の位置で均一吐出が実現していることが分かる。また、図８の特性結果から、第一モードである１３０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークと、第二モードである３４０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークとの間では液滴は吐出しないという液柱共鳴の特徴的な液柱共鳴定在波の周波数特性が液柱共鳴液室内で発生していることが分かる。
【0100】
＜微粒子形成工程＞前記微粒子形成工程は、吐出した液体を乾燥して微粒子を形成する工程である。
前記微粒子形成工程としては、前記吐出工程において、気体中に吐出させた液体を乾燥させることにより微粒子を形成することができる。
【0101】
前記微粒子形成工程としては、微粒子形成手段により好適に行うことができ、更に捕集する工程（微粒子捕集工程）を含んでいてもよい。前記液体を乾燥させるには、液体の性状次第により考え方は異なるが、基本的に液体を固体状態にできれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体が固体原材料を揮発可能な溶媒に溶解乃至分散させたものであれば、液滴噴射後、搬送気流中液滴を乾燥させる、すなわち溶媒を揮発させることにより実施することもできる。前記溶媒の乾燥にあたっては、噴射する気体の温度や蒸気圧、気体種類等を適宜選定して乾燥状態を調整することができる。また、完全に乾燥していなくとも、捕集された微粒子が固体状態を維持していれば、回収後に別工程で追加乾燥させてもよい。前記例に従わなくとも、温度変化や化学的反応等の適用により実施することもできる。
【0102】
＜＜微粒子捕集工程＞＞前記微粒子捕集工程は、乾燥した微粒子を捕集する工程である。
前記微粒子捕集工程としては、微粒子捕集手段により好適に行うことができる。
【0103】
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１μｍ以上１０μｍ以下が好ましく、１μｍ以上５μｍ以下がより好ましい。前記体積平均粒径（Ｄｖ）が、１μｍ以上１０μｍ以下であると、単位重量当りの微粒子の表面積を大きく保つことができるため、単位時間当たりの薬剤溶出量を増大させることができるという利点がある。１μｍ未満になると粒子同士の凝集が生じ、微粒子を１次粒子で存在させることが困難になる。前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１μｍ以上１０μｍ以下が好ましく、１μｍ以上５μｍ以下がより好ましい。前記個数平均粒径（Ｄｎ）が、１μｍ以上１０μｍ以下であると、単位重量当りの微粒子の表面積を大きく保つことができるため、単位時間当たりの薬剤溶出量を増大させることができるという利点がある。１μｍ未満になると粒子同士の凝集が生じ、微粒子を１次粒子で存在させることが困難になる。
前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．００以上１．５０以下が好ましく、１．００以上１．２０以下がより好ましく、１．００以上１．１０以下が特に好ましい。前記粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．５０以下であると、粒度分布が狭いことにより、医薬のバイオアベイラビリティを向上できる。なお、前記体積平均粒径、前記個数平均粒径、及び前記粒度分布は、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて解析を行うことができる。
【0104】
前記微粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
【0105】
図９は、微粒子製造装置の一例を示す概略図である。微粒子製造装置１は、主に、液滴吐出手段２、乾燥捕集ユニット６０、搬送気流排出口６５、及び微粒子貯留部６３を有する。液滴吐出手段２には、液体１４を収容する原料収容器１３と、原料収容器１３に収容されている液体１４を液供給管１６を通して液滴吐出手段２に供給し、更に液戻り管２２を通って原料収容器１３に戻すために液供給管１６内の液体１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されており、液体１４を随時液滴吐出手段２に供給できる。液供給管１６にはＰ１、乾燥捕集ユニットにはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴吐出手段２への送液圧力および、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、トナー組成液１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴吐出手段２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
【0106】
チャンバ６１内では、搬送気流導入口６４から作られる下降気流（搬送気流）１０１が形成されている。液滴吐出手段２から吐出された液滴２１は、重力よってのみではなく、搬送気流１０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口６５を通り、微粒子捕集手段６２によって捕集され、微粒子貯留部６３に貯留される。
【0107】
噴射された液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの微粒子になってしまう（以下この現象を「合着」とも称することがある）。均一な粒径分布を有する微粒子を得るためには、噴射された液滴どうしの距離を保つ必要がある。しかしながら、噴射された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した微粒子には後から噴射された液滴が追いついてしまい、結果として合着する。この現象は定常的に発生するため、この微粒子を捕集すると粒径分布はひどく悪化することとなる。合着を防ぐためには液滴の速度低下を無くし、液滴同士を接触させないように搬送気流１０１によって合着を防ぎながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましく、最終的には微粒子捕集手段まで微粒子を運ぶことが好ましい。
【0108】
図９に示されるように、搬送気流１０１は、その一部を第一の気流として液滴吐出手段近傍に液滴吐出方向と同一方向に配置することにより、液滴吐出直後の液滴速度低下を防ぎ、合着を防止することができる。また、図１０は、気流通路の一例を示す概略図である。図１０に示すように、気流通路１２において、吐出方向に対して横方向であってもよい。あるいは図示していないが角度を持っていてもよく、液滴吐出手段より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図１０のように液滴吐出に対して横方向から合着防止気流を与える場合は吐出口から合着防止気流によって液滴が搬送された際に軌跡が重ならないような方向であることが好ましい。上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって微粒子捕集手段まで乾燥微粒子を運んでもよい。
【0109】
第一の気流の速度は、液滴噴射速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴噴射速度より合着防止気流の速度が遅いと、合着防止気流本来の目的である液滴を接触させないという機能を発揮させることが難しくなることがある。第一の気流の性状は、液滴同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止気流に微粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与してもよい。
搬送気流１０１は、特に気流の状態として限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流１０１を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流１０１の温度は、適宜調整可能であり、生産時において変動のないことが好ましい。また、チャンバー６１内に搬送気流１０１の気流状態を変えるような手段を有していてもよい。搬送気流１０１は、液滴２１同士の合着を防止すだけでなく、チャンバ６１に付着することを防止することに用いてもよい。
【0110】
図９で示された微粒子捕集手段によって得られた微粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合は、これを低減するために必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。溶剤が微粒子中に残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の微粒子特性が経時で変動するだけでなく、加熱による定着時において溶剤が揮発するため、使用者および周辺機器へ悪影響を及ぼす可能性が高まるため、充分な乾燥を実施することが好ましい。
【0111】
［投与経路］前記医薬の投与経路としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、膣投与、皮下投与、静脈内投与、肺投与などが挙げられる。これらの中でも、経口投与が好ましい。
【実施例】
【0112】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。なお、得られた微粒子の、体積平均粒径（Ｄｖ）、個数平均粒径（Ｄｎ）、及び粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて測定した。
【0113】
（液柱共鳴法による微粒子の作製例）＜実施例１＞
シクロスポリン（商品名：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、東京化成工業株式会社製）０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、重量平均分子量：１５，０００以上３０，０００以下、２０℃粘度：２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下、日本曹達株式会社製）９．５質量部、及びエタノール（関東化学株式会社製）５００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ａを得た。液体Ａの比重は、０．８２１であった。
【0114】
得られた液体Ａを、図１において吐出口の開口数を液柱共鳴液室１つ当たり１個とした液柱共鳴液滴吐出装置（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）を用いて、前記吐出口から吐出液滴化し、図９の装置を使用して、乾燥させて医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の、体積平均粒径（Ｄｖ）は３．５０μｍ、個数平均粒径（Ｄｎ）は３．３３μｍ、粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）は１．０５であった。なお、条件は下記の通りである。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。−液柱共鳴条件−
共鳴モード：Ｎ＝２
液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さ：Ｌ＝１．８ｍｍ
液柱共鳴液室の液共通供給路側のフレームの端部の高さ：ｈ１＝８０μｍ
液柱共鳴液室の連通口の高さ：ｈ２＝４０μｍ
−微粒子作製条件−
吐出口の形状：真円
吐出口の直径：８．０μｍ
吐出口の開口数：１個（液柱共鳴液室１つ当たり）
液柱共鳴液室の数：３８４室
乾燥エアー温度：４０℃
乾燥空気流量：装置内乾燥窒素 １００Ｌ／分間
印加電圧：１２．０Ｖ
駆動周波数：３１０ｋＨｚ
【0115】
＜実施例２＞トラニラスト（商品名：Ｔｒａｎｉｌａｓｔ、東京化成工業株式会社製）０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、重量平均分子量：１５，０００以上３０，０００以下、２０℃粘度：２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下、日本曹達株式会社製）９．５質量部、及び１，４−ジオキサン（林純薬工業株式会社製）５００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｂを得た。液体Ｂの比重は１．１８８８であった。
【0116】
実施例１において、液体Ａを液体Ｂに変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0117】
＜実施例３＞カルシトニン（商品名：サケカルシトニン「イトウ」、ＩＬＳ株式会社製）０．３質量部、乳酸グリコール酸重合体（ＰＬＧＡ、商品名：ＰＬＧＡ７５１０、和光純薬工業株式会社製）２９．７質量部、及びアセトン（国産化学株式会社製）９７０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｃを得た。液体Ｃの比重は０．８０５であった。
【0118】
実施例１において、液体Ａを液体Ｃに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を６５℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0119】
＜実施例４＞ケルセチン（商品名：Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、東京化成工業株式会社製）３質量部、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ソルプラス、ＢＡＳＦ社製）２７質量部、及びエタノール（関東化学株式会社製）９７０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｄを得た。液体Ｄの比重は０．７９８であった。
【0120】
実施例１において、液体Ａを液体Ｄに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0121】
＜実施例５＞メトホルミン（商品名：Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、東京化成工業株式会社製）２０質量部、オイドラギットＲＳＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）２７質量部、オイドラギットＲＬＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）３質量部、エタノール（関東化学株式会社製）８２８質量部、及びイオン交換水１２２質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｅを得た。液体Ｅの比重は０．８４０であった。
【0122】
実施例１において、液体Ａを液体Ｅに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0123】
＜実施例６＞メトホルミン（商品名：Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、東京化成工業株式会社製）２５質量部、オイドラギットＲＳＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）２２．５質量部、オイドラギットＲＬＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）２．５質量部、エタノール（関東化学株式会社製）８２８質量部、及びイオン交換水１２２質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｆを得た。液体Ｆの比重は０．８４１であった。
【0124】
実施例１において、液体Ａを液体Ｆに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0125】
＜実施例７＞メトホルミン（商品名：Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、東京化成工業株式会社製）３０質量部、オイドラギットＲＳＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）１８質量部、オイドラギットＲＬＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）２質量部、エタノール（関東化学株式会社製）８２８質量部、及びイオン交換水１２２質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｇを得た。液体Ｇの比重は０．８４３であった。
【0126】
実施例１において、液体Ａを液体Ｇに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0127】
＜実施例８＞アロプリノール（商品名：Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ、東京化成工業株式会社製）０．７５質量部、ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ（信越化学工業株式会社製）１４．２５質量部、メタノール（和光純薬工業株式会社製）７８８質量部、及びアセトン（国産化学株式会社製）１９７質量部を、加温装置（装置名：ＴＢＳ２０１ＲＡ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）にて５０℃で加温しながら撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｈを得た。液体Ｈの比重は０．８０３であった。
【0128】
実施例１において、液体Ａを液体Ｈに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0129】
＜実施例９＞プレドニゾロン（商品名：Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、東京化成工業株式会社製）０．１５質量部、グアガム（商品名：ＲＧ−１００、三菱化学フーズ株式会社製）０．８５質量部、イオン交換水７９９質量部、及びエタノール（関東化学株式会社製）２００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マイレクス、メルク社製）に通し、液体Ｉを得た。液体Ｉの比重は０．９５９であった。
【0130】
実施例１において、液体Ａを液体Ｉに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を１５０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0131】
（膜振動法による微粒子の作製例）＜比較例１＞
実施例１と同様にして、液体Ａを得た。
得られた液体Ａを、膜振動法による微粒子作製装置（ジョンソン株式会社製、消臭パフパフの膜振動ノズル）を用いて、ノズルプレートの吐出口から吐出液滴化し、乾燥させて医薬の微粒子を得た。なお、条件は下記の通りである。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
−膜振動条件−
ノズルプレートの外径：８．０ｍｍ
ノズルプレートの平均厚み：２０μｍ
ノズルプレートの材質：ニッケル板
−微粒子作製条件−
吐出口の形状：真円
吐出口の直径：５μｍ
吐出口の開口数：８５個
乾燥エアー温度：２７℃以上２８℃以下
乾燥空気流量：装置内乾燥窒素 ３０．０Ｌ／分間
露点温度：−２０．０℃
印加電圧：２０．０Ｖ
駆動周波数：５２ｋＨｚ
【0132】
＜比較例２＞実施例２と同様にして、液体Ｂを得た。
比較例１において、液体Ａを液体Ｂに変更した以外は、比較例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0133】
＜比較例３＞実施例３と同様にして、液体Ｃを得た。
比較例１において、液体Ａを液体Ｃに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を６５℃以上６６℃以下に変更した以外は、比較例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0134】
＜比較例４＞実施例４と同様にして、液体Ｄを得た。
比較例１において、液体Ａを液体Ｄに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃以上５１℃以下に変更した以外は、比較例１と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0135】
（液振動法による微粒子の作製例）＜比較例５＞
実施例１と同様にして、液体Ａを得た。
得られた液体Ａを、液振動法による微粒子作製装置（特許第５３１５９２０号公報の実施例１に記載のデバイス）を用いて、吐出口から吐出液滴化し、乾燥させて医薬の微粒子を得た。なお、条件は下記の通りである。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
−微粒子作製条件−
吐出口の形状：真円
吐出口の直径：８μｍ
吐出口の開口数：３００個
乾燥エアー温度：２７℃以上２８℃以下
乾燥空気流量：装置内乾燥窒素 ３０．０Ｌ／分間
印加電圧：２０．０Ｖ
駆動周波数：３０ｋＨｚ
【0136】
＜比較例６＞実施例２と同様にして、液体Ｂを得た。
比較例５において、液体Ａを液体Ｂに変更した以外は、比較例５と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0137】
＜比較例７＞実施例６と同様にして、液体Ｆを得た。
比較例５において、液体Ａを液体Ｆに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃以上５１℃以下に変更した以外は、比較例５と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0138】
（噴霧乾燥法による微粒子の作製例）＜比較例８＞
実施例１と同様にして、液体Ａを得た。
得られた液体Ａを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置（装置：６５５２−１／８ＪＡＣミニ型、スプレーイングシステムジャパン株式会社製）を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて医薬の微粒子を得た。なお、条件は下記の通りである。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
−微粒子作製条件−
ノズル径：０．５ｍｍ
エアー圧力：０．１ＭＰａ
乾燥エアー温度：４０℃
【0139】
＜比較例９＞実施例２と同様にして、液体Ｂを得た。
比較例８において、液体Ａを液体Ｂに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を５０℃に変更した以外は、比較例８と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0140】
＜比較例１０＞実施例８と同様にして、液体Ｈを得た。
比較例８において、液体Ａを液体Ｈに変更し、微粒子作製条件における乾燥エアー温度を１５０℃に変更した以外は、比較例８と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0141】
＜比較例１１＞実施例９と同様にして、液体Ｉを得た。
比較例８において、液体Ａを液体Ｉに変更した以外は、比較例８と同様にして、医薬の微粒子を得た。得られた医薬の微粒子の組成及び物性を下記表１及び２に示す。
【0142】
実施例１〜９及び比較例１〜１１の方法を用いて、以下のようにして、「粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）」、及び「連続生産性」を評価した。
【0143】
（粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ））実施例１〜９及び比較例１〜１１における医薬の微粒子において、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて、粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）を測定し、下記評価基準に基づいて、「粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）」を評価した。
−評価基準−
○：１．００以上１．２０以下
△：１．２０超１．５０以下
×：１．５０超
【0144】
（連続生産性）実施例１〜９及び比較例１〜１１の方法を用いて、微粒子の吐出開始０秒間から６０秒間（噴射初期）における噴射した微粒子の重量（噴射初期重量）、及び吐出開始５４０秒間から６００秒間（噴射終期）における噴射した微粒子の重量（噴射終期重量）を重量計（装置名：ＧＸ−３０００、株式会社エー・アンド・デイ製）を用いて測定した。得られた噴射初期重量、及び噴射終期重量を用いて、下記式Ａにより、生産量の減少率を算出して、下記評価基準に基づいて、「連続生産性」を評価した。
生産量の減少率（％）＝［（噴射初期重量−噴射終期重量）／噴射初期重量］×１００ ・・・ 式Ａ
−評価基準−
○：減少率が５％未満
△：減少率が５％以上２５％未満
×：減少率が２５％以上
【0145】
【表1】
【0146】
なお、前記表１において、成分の商品名、及び製造会社名については下記の通りである。・シクロスポリン：東京化成工業株式会社製、商品名：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ
・トラニラスト：東京化成工業株式会社製、商品名：Ｔｒａｎｉｌａｓｔ
・カルシトニン：ＩＬＳ株式会社、商品名：サケカルシトニン「イトウ」
・ケルセチン：東京化成工業株式会社製、商品名：Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ
・メトホルミン：東京化成工業株式会社製、商品名：Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
・アロプリノール：東京化成工業株式会社製、商品名：Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ
・プレドニゾロン：東京化成工業株式会社製、商品名：Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ
・ＨＰＣ−ＳＳＬ：ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達株式会社製、重量平均分子量：１５，０００以上３０，０００以下、２０℃粘度：２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下
・ＰＬＧＡ：和光純薬工業株式会社製、商品名：ＰＬＧＡ７５１０
・ソルプラス：ＢＡＳＦ社製
・オイドラギットＲＳＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製
・オイドラギットＲＬＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製
・ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ：信越化学工業株式会社製
・グアガム：三菱化学フーズ株式会社製、商品名：ＲＧ−１００
・エタノール：関東化学株式会社製
・１，４−ジオキサン：林純薬工業株式会社製
・アセトン：国産化学株式会社製
・メタノール：和光純薬工業株式会社製
【0147】
【表2】
【0148】
＜試験例１＞実施例１において作製した医薬の微粒子を用いて、溶出性の評価試験を行った。
前記医薬の微粒子６０ｍｇをイオン交換水１００ｍｇに添加し、３７℃にて６０分間、撹拌速度５０ｒｐｍにて撹拌し、「溶出性」を評価した。結果を下記表３及び図１１に示す。
【0149】
＜試験例２＞試験例１において、実施例１において作製した医薬の微粒子をシクロスポリン原末（商品名：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、試験例１と同様にして、「溶出性」を評価した。結果を下記表３及び図１１に示す。
【0150】
【表3】
【0151】
前記表３及び図１１の結果から、実施例１の医薬の微粒子は、シクロスポリンの溶出速度及び溶出量を改善し、さらに徐放性の溶出を示すことが分かった。これは、液柱共鳴法によって医薬を作製することにより、高密度微粒子が形成されＨＰＣ−ＳＳＬによる高分子マトリックスを形成するため、溶出時に徐々に溶解すると推測される。
【0152】
＜試験例３＞実施例２において作製した医薬の微粒子を用いて、溶出性の評価試験を行った。
前記医薬の微粒子６３ｍｇをｐＨ１．２溶出液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ、及び水を加えて１，０００ｍＬとした液）９００ｍＬに添加し、３７℃にて１２０分間、撹拌速度５０ｒｐｍにて撹拌し、「溶出性」を評価した。結果を下記表４及び図１２に示す。
【0153】
＜試験例４＞試験例３において、実施例２において作製した医薬の微粒子をトラニラスト原末（商品名：Ｔｒａｎｉｌａｓｔ、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、試験例３と同様にして、「溶出性」を評価した。結果を下記表４及び図１２に示す。
【0154】
【表4】
【0155】
前記表４及び図１２の結果から、実施例２の医薬の微粒子は、即時放出性粒子の特性を示し、トラニラストの溶出速度及び溶出量を改善することができることが分かった。これは、液柱共鳴法によって医薬を作製することにより、トラニラストが分散剤であるＨＰＣ中に均一分散した状態、すなわち固体分散体を形成したため含有される医薬化合物の濡れ性向上、及び粒子径の減少によって溶出性が改善されたものと推測される。
【0156】
＜試験例５＞実施例１において作製した医薬の微粒子の経口吸収性を評価するため、実施例１の医薬の微粒子及びシクロスポリンＡ原末をＳＤ系雄性ラット（６週齢〜８週齢、日本エスエルシー株式会社から入手）に経口投与後、経時的に薬物血中濃度測定を行った。各粉末は水に懸濁し、シクロスポリンＡ量として１０ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回強制経口投与した。経口投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を遠心分離し血漿を得た。得られた血漿はシングル四重極の質量分析器（装置名：ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ社製）を検出器とする超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ社製）によって定量した。結果を図１３に示す。下記表５には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを記載した。なお、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ1/2及びＡＵＣ０−∞はそれぞれ、最高血中濃度（血中濃度曲線のピークにおける濃度）、最高血中濃度に到達する時間（血中濃度曲線のピークに到達する時間）、薬物の血中濃度の半減期及び投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）を表す。
【0157】
【表5】
【0158】
前記表５及び図１３の結果から、実施例１で調製した医薬の微粒子は、シクロスポリンＡの経口吸収性を顕著に改善した。この時、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−∞はそれぞれ１１倍及び１９倍有意に高値を示した（フィッシャーの最小有意差法、ｐ＜０．０５）。すなわち、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ））の有意な改善を示した。また、Ｔ１／２においてはシクロスポリンＡ原末と比較して、２．３時間延長しており、実施例１の医薬の微粒子はシクロスポリンＡの血中滞留性の増大を示した。これは実施例１で調製した医薬の微粒子が徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
【0159】
＜試験例６＞実施例２において作成した医薬の微粒子の経口吸収性を評価するため、実施例２の医薬の微粒子及びトラニラスト原末をＳＤ系雄性ラット（６週齢〜８週齢、日本エスエルシー株式会社から入手）に経口投与後、経時的に薬物血中濃度測定を行った。各粉末は水に懸濁し、トラニラスト量として１０ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回強制経口投与した。経口投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿はシングル四重極の質量分析器（装置名：ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ社製）を検出器とする超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ社製）によって定量した。結果を図１４に示す。下記表６には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを記載した。
【0160】
【表6】
【0161】
前記表６及び図１４の結果より、実施例２で調製した医薬の微粒子は、トラニラストの経口吸収性を顕著に改善した。この時、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−∞はそれぞれ１１２倍及び１６倍有意に高値を示した（フィッシャーの最小有意差法、ｐ＜０．０５）。すなわち、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ））の有意な改善を示した。また，Ｔｍａｘにおいて実施例２で調製した医薬の微粒子はトラニラスト原末と比較して１．５時間短縮しており、薬物吸収速度の向上を確認した。これは実施例２で調製した医薬の微粒子が即時性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
【0162】
＜試験例７＞実施例３において作製した医薬の微粒子を用いて、溶出性の評価試験を行った。
前記医薬の微粒子１０ｍｇを肺内環境の模倣液 （水１Ｌ中に塩化マグネシウム０．１６９ｇ、塩化ナトリウム５．０１６ｇ、塩化カリウム０．２４９ｇ、無水硫酸ナトリウム０．０５９ｇ、塩化カルシウム二水和物０．３０６ｇ、酢酸ナトリウム三水和物０．７９４ｇ、炭酸水素ナトリウム２．１７０ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物０．０８０ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．１１８ｇおよびジパルミトイルホスファチジルコリン０．１６７ｇ） １００ｍＬに添加し、３７℃にて２４時間、振盪速度３０sｐｍにて振盪し、「溶出性」を評価した。結果を下記表７及び図１５に示す。
【0163】
【表7】
【0164】
前記表７及び図１５の結果から、実施例３の医薬の微粒子は、徐放性粒子の特性を示した。液柱共鳴法によってカルシトニンのような水溶性化合物を徐放性ポリマー中に封入することにより、化合物の放出速度制御が可能であった。これは、作製した微粒子においてカルシトニンが分散剤であるＰＬＧＡ中に均一分散しており、生分解性ポリマーであるＰＬＧＡがゆっくりと加水分解されることにより封入されたカルシトニンが徐々に放出されていると推察する。
【0165】
＜試験例８＞実施例３の医薬の微粒子を用いて経肺投与粉末としての応用性を精査するため、吸入特性を評価した。測定は、ＵＳＰ ２０００ 「Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ／Ａｅｒｏｓｏｌｓ」、「Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ」に記載の方法により、以下の測定条件で行った。
−測定条件−
装置：アンダーセンサンプラー（ＡＮ−２００、柴田科学株式会社製）
ポンプ流量：２８．３Ｌ／ｍｉｎ
使用デバイス：ジェットヘラー（登録商標）（日立オートモティブシステムズ株式会社製）
実施例３の医薬品微粒子を５倍量の乳糖（平均粒径５０μｍ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＭＶ Ｊａｐａｎ））と混和することにより、粉末製剤を得た。調製した粉末製剤の約３０ｍｇを日局２号ＨＰＭＣカプセルに充填し、２８．３Ｌ／ｍｉｎの気流量下にて評価した。結果を下記表８および図１６に示す。
【0166】
【表8】
【0167】
前記表８及び図１６の結果より、粉末製剤は主にステージ２〜４に分布していることが示された。アンダーセン型カスケードインパクターのＳｔａｇｅ２〜７はヒトにおいて気管支から肺胞に相当する部位となり、このステージに分布する粒子の割合はＦｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＦＰＦ）値として定義される。本実施例におけるＦＰＦ値は約３０％であり、気管支、及び主な吸収部位である肺胞などに十分に到達するものと考えられる。また、カプセルから製剤の約８０％が放出されていることが確認され、その高い流動性及び分散性も示された。実施例３の医薬の微粒子は、球形度が極めて高い、粒度分布が狭いという特徴を有しており、粒子同士の凝集を防ぎ、良好な流動性と分散性を維持していたと推察する。
【0168】
＜試験例９＞実施例３の医薬品微粒子を用いて調製した粉末製剤の経肺的投与後における薬効を評価した。ＳＤ系雄性ラット（６週齢〜８週齢、日本エスエルシー株式会社から入手）に対し、実施例３の医薬品微粒子を５倍量の乳糖（平均粒径５０μｍ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ、ＤＭＶ Ｊａｐａｎ社製）と混和することにより調製した粉末製剤を経肺的投与（カルシトニン量として４０μｇ／匹）し、投与後における血中カルシウム濃度を経時的に測定した。対照群として、カルシトニン原末に乳糖を加えて賦形した単純混合粉末を調製して用いた。カルシトニンは薬理作用として血中カルシウム濃度低下作用を示すため、実施例３の医薬品微粒子の薬効評価には血中カルシウム濃度を指標として選択した。経肺的投与は、イソフルラン吸入麻酔下、吸入器（ＤＰ−４、株式会社イナリサーチ製）を気道内に挿入し、圧縮空気を送って投与した。経肺投与直前を０時間として定義し、この時間における血中カルシウム濃度を１００％として血中カルシウム濃度の経時的な変動を評価した。血中カルシウム濃度の測定にはメタロアッセイ カルシウム（Ｃａ）測定 ＬＳキット ＣＰＺＩＩＩ（メタロジェニクス株式会社製）を用いた．結果を下記表９及び図１７に示す。
【0169】
【表9】
【0170】
前記表９及び図１７の結果から、実施例３で調製した医薬の微粒子はカルシトニンの血中カルシウム濃度低下作用の増強及び作用の持続を示した。経肺的投与の結果、肺深部に到達したカルシトニンは肺から吸収されて全身循環に入り、カルシトニンの全身作用発現を確認した。実施例３で調製した医薬の微粒子は溶出性評価で認められた徐放特性によりカルシトニン原末と比較してその薬理作用の持続を示したと考えられる。
【0171】
＜試験例１０＞実施例１及び比較例８の医薬の微粒子を用いて粉体特性を評価した。評価結果を下記表１０に示す。
【0172】
（流動性評価）流動性評価には、加振移送式流動性測定装置（ディーアイティー株式会社製）を用いた。その時の評価条件を下に示す。
＜測定手順＞
（ｉ）サンプルを１ｇ秤取した（測定環境にて３０分間調湿）。
（ｉｉ）装置の振幅を７．５に設定した。
（ｉｉｉ）装置に１ｇのサンプルをセットし，測定を開始した。
（ｉｖ）粉体の流動性を平均移送量として以下の式で算出した。
平均移送量（ｍｇ／ｓ）＝４５０ｍｇ／（７５０ｍｇが排出されるまでの時間−３００ｍｇが排出されるまでの時間）
【0173】
（嵩密度評価）嵩密度の測定にはメスシリンダー法を用いた。評価条件を以下に示す。
＜測定手順＞
（ｉ）サンプルを１．５ｇ秤取した（測定環境にて３０分間調湿）。
（ｉｉ）１０ｍＬメスシリンダーにサンプルを静かに注ぎ入れた。
（ｉｉｉ）１０分間静置後の体積を読み取った。
（ｉｖ）体積と重量から嵩密度を算出した。
嵩密度（ｇ／ｍＬ）＝サンプル重量（ｇ）／サンプル容積（ｍＬ）
【0174】
（ＢＥＴ比表面積評価）ＢＥＴ比表面積の測定には、ＴｒｉｓｔａｒＩＩ３０２０（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いた。脱水条件並びに測定条件を以下に示す。
サンプル重量 ０．８ｇ
＜脱水条件＞
温度 室温（２５℃）
圧力 ８０ ｍＴｏｒｒ
時間 ５時間
＜測定条件＞
測定ガス 窒素
測定回数 ６
パラメータ算出 多点法
【0175】
（真比重評価）真比重評価にはアキュピックＩＩ１３４０（株式会社島津製作所製）を用いた。測定条件を以下に示す。
＜測定条件＞
測定セル体積 １１．２１６０ｃｍ３
パージ回数 １０
パージ充填圧力 １９．５ｐｓｉｇ
測定回数 ５
測定充填圧力 １９．５ｐｓｉｇ
平衡圧 ０．００５ｐｓｉｇ／ｍｉｎ
温度 ２３℃
不活性ガス ヘリウム
【0176】
【表10】
【0177】
実施例１で得られた医薬の微粒子は、比較例８で得られて医薬の微粒子と比較して、流動性に優れるものであった。これは、粒子径が均一でかつ球形であることに起因すると予測され、このことがＢＥＴ比表面の結果にも現れていると考えられる。
【0178】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。＜１＞ 液柱共鳴液室内に収容された、生理活性物質を含む液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記液体を吐出する吐出工程と、
吐出した前記液体を乾燥して微粒子を形成する微粒子形成工程と、
を含むことを特徴とする微粒子の製造方法である。
＜２＞ 前記生理活性物質が、医薬化合物である前記＜１＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜３＞ 前記医薬化合物が、シクロスポリン、及びトラニラストの少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜４＞ 前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．５０以下である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜５＞ 前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．２０以下である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜６＞ 前記微粒子の体積平均粒径が、１μｍ以上１０μｍ以下である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜７＞ 前記液体が、分散剤をさらに含む前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜８＞ 前記分散剤が、セルロースである前記＜７＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜９＞ 前記セルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜８＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜１０＞ 前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１５，０００以上４００，０００以下である前記＜９＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜１１＞ 前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度が、２．０ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下である前記＜９＞から＜１０＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１２＞ 前記液体が、溶剤をさらに含む前記＜１＞から＜１１＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１３＞ 前記溶剤が、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、及びエタノールから選択される少なくとも１種である前記＜１２＞に記載の微粒子の製造方法である。
＜１４＞ 前記液体の粘度が、５．０ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下である前記＜１＞から＜１３＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１５＞ 前記液体の表面張力が、１０ｍＮ／ｍ以上６０ｍＮ／ｍ以下である前記＜１＞から＜１４＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１６＞ 前記微粒子の個数平均粒径が、１μｍ以上１０μｍ以下である前記＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１７＞ 前記微粒子の粒度分布（体積平均粒径／個数平均粒径）が、１．００以上１．１０以下である前記＜１＞から＜１６＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１８＞ 前記定在波を形成するための振動の周波数が、１５０ｋＨｚ以上である前記＜１＞から＜１７＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜１９＞ 前記振動の周波数が、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下である前記＜１＞から＜１８＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
＜２０＞ 前記吐出口の直径が、１μｍ以上４０μｍ以下である前記＜１＞から＜１９＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法である。
【0179】
前記＜１＞から＜２０＞のいずれかに記載の微粒子の製造方法は、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0180】
【特許文献1】特開２００８−１００９９７号公報
【特許文献2】特許第４２９３５７２号公報
【符号の説明】
【0181】
１４ 液体１８ 液柱共鳴液室
１９ 吐出口