特許 6976672 制汗剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6976672

(24)【登録日】2021年11月12日

(45)【発行日】2021年12月8日

(54)【発明の名称】制汗剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/63 20060101AFI20211125BHJP

   A61Q 15/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/19 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20211125BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/63

   A61Q15/00

   A61K31/56

   A61K31/704

   A61K31/19

   A61P17/00

【請求項の数】1

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2020-510691(P2020-510691)

(86)(22)【出願日】2019年3月18日

(86)【国際出願番号】JP2019011137

(87)【国際公開番号】WO2019188486

(87)【国際公開日】20191003

【審査請求日】2020年3月4日

(31)【優先権主張番号】特願2018-62833(P2018-62833)

(32)【優先日】2018年3月28日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】390011442

【氏名又は名称】株式会社マンダム

(73)【特許権者】

【識別番号】504176911

【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学

(74)【代理人】

【識別番号】100141472

【弁理士】

【氏名又は名称】赤松 善弘

(72)【発明者】

【氏名】中島 輝恵

(72)【発明者】

【氏名】倉田 隆一郎

(72)【発明者】

【氏名】藤田 郁尚

(72)【発明者】

【氏名】岡田 文裕

【審査官】 松元 麻紀子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５２−１０５２２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 仏国特許出願公開第０２５４１８９５（ＦＲ，Ａ１）

【文献】 特開平０７−１４９７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０６８２１８５４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開平０９−０６７２５３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ８／６３

Ａ６１Ｑ １５／００

Ａ６１Ｋ ３１／５６

Ａ６１Ｋ ３１／７０４

Ａ６１Ｋ ３１／１９

Ａ６１Ｐ １７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／（ＳＴＮ）

Ｍｉｎｔｅｌ ＧＮＰＤ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

汗の分泌を抑制するための制汗剤であって、カルベノキソロン、カルベノキソロン２ナトリウム、α−アミリンおよびβ−アミリンからなる群より選ばれた少なくとも１種の五環式化合物を汗の分泌を抑制するための有効成分として含有することを特徴とする制汗剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、制汗剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、化粧用途に用いられる制汗剤、医療用途に用いられる制汗剤などに有用な制汗剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトの汗腺は、汗を分泌することにより、体温の調節および老廃物の排泄に関与していると考えられている。また、過度の汗の分泌は、肌のベタつきを招くことがある。そこで、汗腺の汗孔を閉塞させて汗の分泌を物理的に阻害する制汗剤が開発されている（例えば、特許文献１参照）。

【0003】

しかし、汗腺の汗孔を閉塞すると、汗の分泌が必要以上に阻害されることがある。近年の消費者における安全志向の高まりから、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる新たな制汗剤が待ち望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開平５−８１４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる制汗剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、汗腺による汗の分泌を制御するための制汗剤であって、式（Ｉ）：

【0007】

【化1】

【0008】

〔式中、Ｒ¹は式（ＩＩ）：

【0009】

【化2】

【0010】

（式中、Ｒ²は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基または置換基を有していてもよいグルコピラヌロノシルオキシ基を示す）
で表わされる基または式（ＩＩＩ）：

【0011】

【化3】

【0012】

で表わされる基、Ｒ³は水素原子または水酸基、Ｒ⁴は前記式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＩＶ）：

【0013】

【化4】

【0014】

（式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表わされる基、Ｒ⁶は前記式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（Ｖ）：

【0015】

【化5】

【0016】

（式中、Ｒ⁷は水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表わされる基、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ¹⁰は炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ¹¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ^１2は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ¹³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ¹⁴は前記式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＶＩ）：

【0017】

【化6】

【0018】

で表わされる基を示す〕
で表わされる化合物、前記式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体、式（ＶＩＩ）：

【0019】

【化7】

【0020】

（式中、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^１2、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同じ、Ｒ¹⁵は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す）
で表わされる化合物および前記式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体からなる群より選ばれた少なくとも１種の五環式化合物を汗腺による汗の分泌を制御するための有効成分として含有することを特徴とする制汗剤に関する。

【発明の効果】

【0021】

本発明によれば、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる制汗剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】（Ａ）は試験例１において、実施例１で得られた制汗剤および製造例３で得られた汗腺刺激剤の双方と接触させた後の全汗腺の一部分のタイムラプス撮影画像の図面代用写真、（Ｂ）は（Ａ）における枠囲み部分に含まれる細胞の核の動きを観察した結果を示す図面代用写真である。

【図2】（Ａ）は試験例１において、実施例１で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフ、（Ｂ）は比較例１の対照試料と全汗腺とを接触させたときの汗腺の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図3】試験例２において、実施例２で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図4】試験例２において、実施例３で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図5】試験例２において、実施例４で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図6】試験例２において、実施例５で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図7】試験例２において、実施例６で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【図8】試験例２において、実施例７で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明の制汗剤は、汗の分泌を制御するための制汗剤であって、式（Ｉ）：

【0024】

【化8】

【0025】

〔式中、Ｒ¹は式（ＩＩ）：

【0026】

【化9】

【0027】

（式中、Ｒ²は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基または置換基を有していてもよいグルコピラヌロノシルオキシ基を示す）
で表わされる基または式（ＩＩＩ）：

【0028】

【化10】

【0029】

で表わされる基、Ｒ³は水素原子または水酸基、Ｒ⁴は式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＩＶ）：

【0030】

【化11】

【0031】

（式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表わされる基、Ｒ⁶は式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（Ｖ）：

【0032】

【化12】

【0033】

（式中、Ｒ⁷は水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表わされる基、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ¹⁰は炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ¹¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ^１2は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基、Ｒ¹³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ¹⁴は式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＶＩ）：

【0034】

【化13】

【0035】

で表わされる基を示す〕
で表わされる化合物、式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体、式（ＶＩＩ）：

【0036】

【化14】

【0037】

（式中、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^１2、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同じ、Ｒ¹⁵は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す）
で表わされる化合物および式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体からなる群より選ばれた少なくとも１種の五環式化合物を汗腺による汗の分泌を制御するための有効成分として含有することを特徴とする。

【0038】

式（Ｉ）で表わされる化合物、式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物および式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体は、ヒトの汗腺の分泌管に作用して汗の分泌の際の汗腺の分泌管の動きを制御する。したがって、本発明の制汗剤によれば、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる。

【0039】

式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ¹は、式（ＩＩ）で表わされる基または式（ＩＩＩ）で表わされる基である。

【0040】

式（ＩＩ）で表わされる基において、Ｒ²は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基または置換基を有していてもよいグルコピラヌロノシルオキシ基である。

【0041】

炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６のアルキル基；水酸基；アミノ基；カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。

【0042】

炭素数１〜１２のアルカノイル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−ペンタノイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ヘキサノイル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜１２のアルカノイル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。アルカノイル基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。

【0043】

炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ｎ−プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、チオール基、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。アルカノイルオキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。複素環基としては、例えば、フリル基、ピリジル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。複素環基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。

【0044】

グルコピラヌロノシルオキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、グルコピラヌロノシル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。グルコピラヌロノシルオキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。

【0045】

Ｒ¹のなかでは、制汗作用を向上させる観点から、式（ＩＩ）で表わされる基が好ましい。この場合、式（ＩＩ）のＲ²は、制汗作用を向上させる観点から、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基または置換基を有していてもよいグルコピラヌロノシルオキシ基であることが好ましく、水酸基、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数１〜１２のアルカノイルオキシ基または置換基としてグルコピラヌロノシル基を有するグルコピラヌロノシルオキシ基であることがより好ましい。

【0046】

Ｒ³は、水素原子または水酸基である。Ｒ³のなかでは、制汗作用を向上させる観点から、水素原子が好ましい。

【0047】

Ｒ⁴は、式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＩＶ）で表わされる基である。式（ＩＶ）で表わされる基において、Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ⁵に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ⁴のなかでは、制汗作用を向上させる観点から、式（ＩＶ）で表わされる基が好ましい。この場合、式（ＩＶ）のＲ⁵は、水素原子であることが好ましい。

【0048】

Ｒ⁶は、式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（Ｖ）で表わされる基である。式（Ｖ）で表わされる基において、Ｒ⁷は、水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ⁷に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ⁶は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは式（Ｖ）で表わされる基が好ましい。この場合、式（Ｖ）のＲ⁷は、水素原子であることが好ましい。

【0049】

Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ⁸およびＲ⁹に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ⁸は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは水素原子および炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ⁹は制汗作用を向上させる観点から、好ましくは水素原子および炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。

【0050】

Ｒ¹⁰は、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基である。Ｒ¹⁰に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ¹⁰は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル基である。

【0051】

Ｒ¹¹は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基である。Ｒ¹¹に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ¹¹は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは水素原子または水酸基、より好ましくは水素原子である。

【0052】

Ｒ^１2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはカルボキシル基である。Ｒ¹²に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ¹²は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくはカルボキシル基である。

【0053】

Ｒ¹³は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ¹³に用いられる炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数１〜１２のアルコキシ基が有していてもよい置換基に用いられる炭素数１〜６のアルキル基と同様である。Ｒ¹³は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは水素原子である。

【0054】

Ｒ¹⁴は、式（ＩＩＩ）で表わされる基または式（ＶＩ）で表わされる基である。Ｒ¹⁴は、制汗作用を向上させる観点から、好ましくは式（ＩＩＩ）で表わされる基である。

【0055】

式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体としては、例えば、式（Ｉ）で表わされる化合物の金属塩、式（Ｉ）で表わされる化合物の無機塩基塩、式（Ｉ）で表わされる化合物の有機アミン塩、式（Ｉ）で表わされる化合物のエステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。無機塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。有機アミン塩としては、例えば、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。式（Ｉ）で表わされる化合物のエステルとしては、例えば、式（Ｉ）で表わされる化合物と炭素数１〜２４のアルコールとのエステル、式（Ｉ）で表わされる化合物とピリドキシンとのエステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜２４のアルコールとしては、例えば、メチルアルコール、ブチルアルコール、プロピルアルコールなどの低級アルコール；ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコールの高級アルコール、グリセロールなどの多価アルコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。

【0056】

式（Ｉ）で表わされる化合物およびその誘導体として、商業的に容易に入手可能な化合物を用いることができる。商業的に容易に入手可能な化合物としては、例えば、カルベノキソロン、カルベノキソロン２ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、ＩＮＩ−０６０２、ウルソール酸、オレアノール酸、オレアノン酸、α−アミリン、β−アミリンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。また、式（Ｉ）で表わされる化合物およびその誘導体は、容易に合成することができる。グリチルレチン酸は、１８α−グリチルレチン酸であってもよく、１８β−グリチルレチン酸であってもよい。

【0057】

式（ＶＩＩ）で表わされる化合物において、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^１2、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、式（Ｉ）で表わされる化合物におけるＲ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^１2、Ｒ¹³およびＲ¹⁴と同じである。Ｒ¹⁵は、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である。

【0058】

式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体としては、例えば、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の金属塩、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の無機塩基塩、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の有機アミン塩、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のエステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。無機塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。有機アミン塩としては、例えば、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のエステルとしては、例えば、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物と炭素数１〜２４のアルコールとのエステル、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物とピリドキシンとのエステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜２４のアルコールとしては、例えば、メチルアルコール、ブチルアルコール、プロピルアルコールなどの低級アルコール；ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコールの高級アルコール、グリセロールなどの多価アルコールが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。

【0059】

式（ＶＩＩ）で表わされる化合物およびその誘導体として、商業的に容易に入手可能な化合物を用いることができる。また、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物およびその誘導体は、容易に合成することができる。

【0060】

五環式化合物は、単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。五環式化合物のなかでは、制汗作用を向上させる観点から、式（Ｉ）で表わされる化合物およびその誘導体が好ましく、式（Ｉ）において、Ｒ¹が式（ＩＩ）で表わされる基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁴が式（ＩＶ）で表わされる基、Ｒ⁶が式（Ｖ）で表わされる基、Ｒ⁸およびＲ⁹が炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ¹⁰がメチル基、Ｒ¹¹が水素原子または水酸基、Ｒ¹²がカルボキシル基、Ｒ¹³が水素原子、Ｒ¹⁴が式（ＩＩＩ）で表わされる基である化合物およびその誘導体がより好ましく、式（ＶＩＩＩ）：

【0061】

【化15】

【0062】

で表わされる化合物、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物のアルカリ金属塩、式（ＩＸ）：

【0063】

【化16】

【0064】

で表わされる化合物、式（ＩＸ）で表わされる化合物のアルカリ金属塩、式（ＩＸ）で表わされる化合物と炭素数１〜２４のアルコールとのエステル、式（ＩＸ）で表わされる化合物とピリドキシンとのエステル、式（Ｘ）：

【0065】

【化17】

【0066】

で表わされる化合物、式（Ｘ）で表わされる化合物のアルカリ金属塩および式（Ｘ）で表わされる化合物のアンモニウム塩がさらに好ましく、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物および式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物のアルカリ金属塩がより一層好ましい。

【0067】

本発明の制汗剤における五環式化合物の含有率は、制汗作用を十分に発現させる観点から、好ましくは０．００００００１質量％以上、より好ましくは０．０００１質量％以上であり、使用者に対する負荷を低減する観点から、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは０．６質量％以下である。

【0068】

本発明の制汗剤には、本発明の目的を妨げない範囲内で、助剤を配合することができる。助剤としては、例えば、界面活性剤、アルコール、清涼剤、植物抽出物、香料、金属封鎖剤、酸化防止剤、防腐剤、増粘剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。

【0069】

以上説明したように、本発明の制汗剤によれば、前述の五環式化合物を汗腺による汗の分泌を制御するための有効成分として含有しているので、汗腺の分泌管に作用して汗の分泌の際の汗腺の分泌管の動きを制御することができる。このことから、本発明の制汗剤によれば、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる。したがって、本発明の制汗剤は、例えば、化粧用途に用いられる制汗剤、医療用途に用いられる制汗剤などに用いられることが期待される。また、本発明の制汗剤は、汗の分泌を完全に阻害するための制汗剤、汗の分泌を緩和するための制汗剤などの使用者の要求に応じた制汗剤として用いられることが期待される。

【実施例】

【0070】

以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。なお、以下の実施例などにおいて、略語の意味は、以下のとおりである。
＜略語の説明＞
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＰＢＳ：リン酸緩衝化生理食塩水
５×ＰＢＳ：５倍濃度のリン酸緩衝化生理食塩水

【0071】

製造例１
ＰＢＳ５００μＬに細胞骨格染色試薬〔サイトケラチン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｔｏｎ）社製、商品名：Ａｃｔｉ−ｓｔａｉｎ ４８８、Ａｃｔｉ−ｓｔａｉｎ ４８８の濃度：１４μＭ〕３．５μＬと、細胞膜染色試薬〔サーモフィッシャーサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製、商品名：ＣｅｌｌＭａｓｋ〕４μＬと、核染色試薬〔Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２〕１μＬとを添加し、染色試薬混合液を得た。

【0072】

製造例２
コラーゲン タイプＩ−Ａ液（コラーゲン タイプＩ−Ａの含有率：３質量％）〔新田ゼラチン（株）製〕７００μＬと、５×ＰＢＳ〔組成：６８５ｍＭ塩化ナトリウム、１３．５ｍＭ塩化カリウム、５０ｍＭリン酸水素二ナトリウム十二水和物および９ｍＭリン酸二水素カリウム、ｐＨ７．４〕２００μＬと、コラーゲン再構成緩衝液〔組成：５０ｍＭ水酸化ナトリウム、２６０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２００ｍＭ炭酸水素ナトリウム、ｐＨ１０．０〕１００μＬとを混合することにより、コラーゲン含有液を得た。

【0073】

製造例３
汗腺収縮誘導試薬であるピロカルピンをその濃度が１００ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、汗腺刺激剤を得た。

【0074】

実施例１
式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物をその濃度が１００ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0075】

比較例１
以下において、ＰＢＳを比較例１の対照試料として用いた。

【0076】

試験例１
（１）全汗腺の単離
皮膚組織として、生体から摘出後すぐに冷蔵され、４℃で１５時間保存された皮膚組織を用いた。皮膚組織を１０μＭ染色剤〔ニュートラルレッド（Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄ）〕含有ＰＢＳに浸すことにより、当該皮膚組織中の汗腺に染色剤を取り込ませた。つぎに、染色剤を取り込んだ皮膚組織の真皮部分を細かく裁断し、真皮細片を得た。光学顕微鏡下にピンセットを用い、真皮細片から全汗腺を採取した。

【0077】

（２）染色
試験例１（１）で得られた全汗腺を製造例１で得られた染色試薬混合液中に室温（２４℃）で３０分間浸漬させることにより、全汗腺を染色した。染色された全汗腺をＰＢＳで洗浄した。

【0078】

（３）支持体上への染色された全汗腺の位置固定
実体顕微鏡〔ライカ（Ｌｅｉｃａ）社製、商品名：Ｍ１２５〕下において、試験例１（２）で得られた洗浄後の全汗腺をガラスボトムディッシュに静置した。ガラスボトムディッシュに静置された全汗腺に、製造例２で得られたコラーゲン含有液Ａを滴下した。つぎに、前記ガラスボトムディッシュを３７℃で５分間インキュベーションすることにより、前記全汗腺にコラーゲン含有液に含まれるコラーゲン タイプＩ−Ａをゲル化させた。その後、全汗腺が乾燥しないように、前記全汗腺上にＰＢＳ３００μＬを添加した。これにより、全汗腺が位置ずれしないように、コラーゲン タイプＩ−Ａによって前記全汗腺を支持体であるガラスボトムディッシュに保持させて観察試料を得た。

【0079】

（４）観察
観察試料において、ゲル化したコラーゲン タイプＩ−Ａによって全汗腺がガラスボトムディッシュに接着していることを実体顕微鏡下で確認しながら、ダルベッコリン酸緩衝液〔ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）社製、カタログ番号：１４１９０−１４４〕適量を支持体であるガラスボトムディッシュに添加した。

【0080】

実施例１で得られた制汗剤３μＬと、観察試料におけるガラスボトムディッシュ上の全汗腺とを接触させ、生物用共焦点レーザー走査型顕微鏡〔オリンパス（株）製の商品名：ＦＶ１２００を搭載した倒立顕微鏡（オリンパス（株）製、商品名：ＩＸ−８３）〕を用いて、ガラスボトムディッシュ上の全汗腺のタイムラプス撮影による観察を開始した。このとき、核に結合した核染色試薬に由来する蛍光と、細胞骨格に結合した細胞骨格染色試薬に由来する蛍光とを検出することにより、全汗腺を視覚化した。観察開始時から６００秒間経過時に、製造例３で得られた汗腺刺激剤３０μＬと、観察試料におけるガラスボトムディッシュ上の全汗腺とを接触させ、全汗腺のタイムラプス撮影による観察を続けた。タイムラプス撮影の条件は、以下のとおりである。

【0081】

＜タイムラプス撮影条件＞
Ｘ：６３４．６６２μｍ
Ｙ：６３４．６６２μｍ
Ｚ：３０μｍ
Ｚインターバル：１．５μｍ
Ｚ枚数：２１枚
タイムインターバル：３０秒間
全フレーム数：６１フレーム
全観察時間：１８００秒間

【0082】

つぎに、全汗腺のタイムラプス撮影画像中の分泌管の管腔内の細胞群と分泌管の外縁部の細胞群とから各５個の細胞を選択し、画像解析ソフトウェア〔アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）製、商品名：ＩｍａｇｅＪ〕を用い、各細胞の核の移動距離の経時的変化を調べた。細胞の核の移動距離を求めるために、まず、各細胞の核のｘ座標およびｙ座標を用い、連続するフレーム間での座標の変化（差）を、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）：
Ｘ_ｎ+1-Ｘ_ｎ （ＸＩ）
（式中、ｎは１〜６１の整数を示す）
Ｙ_ｎ+1-Ｙ_ｎ （ＸＩＩ）
（式中、ｎは前記と同じ）
にしたがって求めた。つぎに、三平方の定理（ａ^２＋ｂ^２＝ｃ^２）にしたがい、式（ＸＩＩＩ）：
（Ｘ_ｎ＋1−Ｘ_ｎ）²＋（Ｙ_ｎ＋1−Ｙ_ｎ）² （ＸＩＩＩ）
（式中、ｎは前記と同じ）
の平方根を算出することにより、連続するフレーム間毎の細胞の核の間の移動値を求めた。さらに、実際の移動距離を求めるため、取得画像の大きさ〔６３４．６６２μｍ×６３４．６６２μｍ〕とピクセル（５１２×５１２）から、座標１あたりの単位（μｍ／ピクセル）を求めた。移動値と座標１あたりの大きさを乗じて実際の細胞の核の移動距離（μｍ）を算出した。つぎに、各細胞の核の移動距離を用いて分泌管の管腔内の細胞の核の移動距離の平均値および分泌管の外縁部の細胞の核の移動距離の平均値を調べた。

【0083】

また、前記において、実施例１で得られた制汗剤を用いる代わりに比較例１の対照試料を用いたことを除き、前記と同様の操作を行ない、分泌管の管腔内の細胞の核の移動距離の平均値および分泌管の外縁部の細胞の核の移動距離の平均値を調べた。

【0084】

試験例１において、実施例１で得られた制汗剤および製造例３で得られた汗腺刺激剤の双方と接触させた後の全汗腺の一部分のタイムラプス撮影画像を図１（Ａ）、図１（Ａ）における枠囲み部分に含まれる細胞の核の動きを観察した結果を図１（Ｂ）に示す。図１（Ａ）中のスケールバーは５０μｍ、図１（Ｂ）中のスケールバーは５０μｍを示す。図中、１は筋上皮細胞の代表例、２は管腔細胞の代表例を示す。

【0085】

また、試験例１において、実施例１で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図２（Ａ）、比較例１の対照試料と全汗腺とを接触させたときの汗腺の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図２（Ｂ）に示す。図中、白三角は汗腺の分泌管の外縁部の細胞の移動距離の平均値の経時的変化、白丸は汗腺の分泌管の管腔内の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を示す。また、図中、「核の移動距離の平均値」は、汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値を示す。

【0086】

図１および図２（Ａ）に示された結果から、実施例１で得られた制汗剤と全汗腺とを予め接触させた場合、汗腺の分泌管の管腔内の細胞の核〔図２（Ａ）中、白丸〕および汗腺の分泌管の外縁部の細胞の核〔図２（Ａ）中、白三角〕は、製造例３で得られた汗腺刺激剤と全汗腺とを接触後であっても、ほとんど移動していないことがわかる。

【0087】

これに対し、図２（Ｂ）に示された結果から、比較例１の対照試料と全汗腺とを接触させた場合、汗腺の分泌管の管腔内の細胞の核〔図２（Ｂ）中、白丸〕および汗腺の分泌管の外縁部の細胞の核〔図２（Ｂ）中、白三角〕の双方が、製造例３で得られた汗腺刺激剤と全汗腺との接触後に移動していることがわかる。

【0088】

また、タイムラプス撮影画像中の汗腺の分泌管の観察結果から、実施例１で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させることにより、汗腺の分泌管の動きが抑制されていることが確認された。

【0089】

これらの結果から、実施例１で得られた制汗剤は、汗腺の分泌管に作用し、当該分泌管の細胞の動きを抑制することにより、当該分泌管の動きを抑制していることがわかる。したがって、実施例１で得られた制汗剤は、汗腺の動きを制御して汗の分泌を制御することがわかる。

【0090】

なお、実施例１で得られた制汗剤の代わりに、式（ＩＸ）で表わされる化合物、式（Ｘ）で表わされる化合物その他の式（Ｉ）で表わされる化合物、式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、または式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体を含有する制汗剤を用いた場合にも、実施例１で得られた制汗剤を用いたときと同様の傾向が見られる。

【0091】

以上の結果から、本発明の制汗剤は、汗腺の分泌管に作用して汗の分泌の際の汗腺の分泌管の動きを制御することができる。したがって、本発明の制汗剤は、汗孔を閉塞させなくても、汗腺の動きを制御して汗の分泌を制御することがわかる。

【0092】

実施例２
１８α−グリチルレチン酸をその濃度が１０ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0093】

実施例３
１８β−グリチルレチン酸をその濃度が１０ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0094】

実施例４
ウルソール酸をその濃度が１０ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0095】

実施例５
オレアノール酸をその濃度が１００μＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0096】

実施例６
α―アミリンをその濃度が２ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0097】

実施例７
β−アミリンをその濃度が２ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、制汗剤を得た。

【0098】

製造例４
ピロカルピンをその濃度が１０ｍＭとなるようにＰＢＳに添加し、汗腺刺激剤を得た。

【0099】

試験例２
試験例１において、実施例１で得られた制汗剤を用いる代わりに実施例２〜７で得られた各制汗剤を用いたこと、製造例３で得られた汗腺刺激剤を用いる代わりに製造例４で得られた汗腺刺激剤を用いたことおよび全汗腺のタイムラプス撮影画像中の分泌管の管腔内の細胞群と分泌管の外縁部の細胞群とから各５個の細胞を選択する代わりに全汗腺のタイムラプス撮影画像中の分泌管の細胞群から５個の細胞を選択したことを除き、試験例１と同様の操作を行ない、実施例２〜７で得られた各制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた。

【0100】

試験例２において、実施例２で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図３、実施例３で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図４、実施例４で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図５、実施例５で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図６、実施例６で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図７、実施例７で得られた制汗剤と全汗腺とを接触させたときの汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の経時的変化を調べた結果を図８に示す。また、図中、「核の移動距離の平均値」は、汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値を示す。

【0101】

図３〜８に示された結果および以下の評価基準に基づき、汗腺の分泌管の細胞の核が移動しているかどうかを判断した。
＜＜評価基準＞＞
汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の最大値が１μｍ以下：汗腺の分泌管の細胞の核が移動していない。
汗腺の分泌管の細胞の核の移動距離の平均値の最大値が１μｍを超える：汗腺の分泌管の細胞の核が移動している。

【0102】

その結果、１８α−グリチルレチン酸（実施例２）、１８β−グリチルレチン酸（実施例３）、ウルソール酸（実施例４）、オレアノール酸（実施例５）、α―アミリン（実施例６）またはβ−アミリン（実施例７）を含有する制汗剤と全汗腺とを接触させた場合、汗腺の分泌管の細胞の核がほとんど移動していなかった。これらの結果から、実施例２〜７で得られた制汗剤は、汗腺の分泌管に作用し、当該分泌管の細胞の動きを抑制することにより、分泌管の動きを抑制していることがわかる。したがって、実施例２〜７で得られた制汗剤は、汗腺の動きを制御して汗の分泌を制御することがわかる。

【0103】

試験例３
評価技能の習熟度が同じである専門パネラー１０名それぞれの脇下に実施例１で得られた制汗剤を塗布した後、専門パネラーに軽い運動を行なわせる。その後、専門パネラーに、以下の評価基準に基づいて発汗の度合いの得点をつけさせる。また、前記において、実施例１で得られた制汗剤を用いる代わりに比較例１の対照試料を用いることを除き、前記と同様に、専門パネラーに、発汗の度合いの得点をつけさせる。専門パネラーによってつけられた得点の平均値を求める。
＜評価基準＞
０点：大量の汗をかいている。
１点：汗をかいている。
２点：わずかに汗をかいている。
３点：ほとんど汗をかいていない。
４点：汗をかいていない。

【0104】

その結果、実施例１で得られた制汗剤を用いたときの得点の平均値は、比較例１の対照試料を用いたときの得点の平均値よりも高い傾向が見られる。なお、実施例１で得られた制汗剤の代わりに、式（ＩＸ）で表わされる化合物、式（Ｘ）で表わされる化合物その他の式（Ｉ）で表わされる化合物、式（Ｉ）で表わされる化合物の誘導体、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、または式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の誘導体を含有する制汗剤を用いた場合にも、実施例１で得られた制汗剤を用いたときと同様の傾向が見られる。したがって、本発明の制汗剤は、汗腺の動きを制御して汗の分泌を制御することがわかる。

【0105】

以上説明したように、本発明の制汗剤によれば、前述の五環式化合物を汗腺による汗の分泌を制御するための有効成分として含有しているので、汗腺の分泌管に作用して汗の分泌の際の汗腺の分泌管の動きを制御することができる。このことから、本発明の制汗剤によれば、汗孔を閉塞させなくても、汗腺に作用して汗の分泌を制御することができる。したがって、本発明の制汗剤は、例えば、化粧用途に用いられる制汗剤、医療用途に用いられる制汗剤などに用いられることが期待される。また、本発明の制汗剤は、例えば、汗の分泌を完全に阻害するための制汗剤、汗の分泌を緩和するための制汗剤などの使用者の要求に応じた制汗剤として用いられることが期待される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】