特許 6985310 マイクロニードルアレイの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6985310

(24)【登録日】2021年11月29日

(45)【発行日】2021年12月22日

(54)【発明の名称】マイクロニードルアレイの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20211213BHJP

【ＦＩ】

   A61M37/00 505

   A61M37/00 530

【請求項の数】5

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2019-15976(P2019-15976)

(22)【出願日】2019年1月31日

(65)【公開番号】特開2020-121034(P2020-121034A)

(43)【公開日】2020年8月13日

【審査請求日】2021年1月15日

(73)【特許権者】

【識別番号】306037311

【氏名又は名称】富士フイルム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100083116

【弁理士】

【氏名又は名称】松浦 憲三

(74)【代理人】

【識別番号】100170069

【弁理士】

【氏名又は名称】大原 一樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128635

【弁理士】

【氏名又は名称】松村 潔

(74)【代理人】

【識別番号】100140992

【弁理士】

【氏名又は名称】松浦 憲政

(72)【発明者】

【氏名】玉木 健一郎

【審査官】 伊藤 孝佑

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１７／００６９５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１８−０８８９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１６−１６８３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０９４７９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

針部の少なくとも先端部分を形成するため、モールドに形成された複数の凹部に第１液を充填し、次いで乾燥する針部形成工程と、
前記針部の配置される第１面と前記第１面に対向する第２面とを有するシート部を形成するため、前記針部の少なくとも先端部分が形成された前記複数の凹部に第２液を充填し、次いで乾燥することにより、前記第２面に山部と谷部とを有する粗面を形成し、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域における、前記シート部の平均透過率を７５％以下にする、シート部形成工程と、を有するマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項2】

前記シート部形成工程において、前記第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％に達するまでの間、５０ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）以下の速度で乾燥する、請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項3】

前記第２液がコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項4】

前記第１液が薬剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項5】

前記シート部形成工程において、前記第２液を開口の形成されたキャップで覆うことを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロニードルアレイ、及びその製造方法に関し、特に、外観検査の視認性向上に関する技術である。

【背景技術】

【0002】

人体内に薬剤を投与する方法として、高アスペクト比の針部（「マイクロニードル」とも称される）が形成されたマイクロニードルアレイを用いる方法が、広く研究されている。マイクロニードルアレイは、薬剤を含む針部を皮膚内に挿入することにより、薬剤を人体内に投与する。

【0003】

マイクロニードルアレイは医療用等として使用されるため、針部の形状、及び異物の有無等の検査が必要となる。例えば、特許文献１には、透明又は半透明のシート上に配置された透明又は半透明のマイクロニードルを、マイクロニードルが配置された面に対して斜めの方向からカメラで撮像し、得られた画像に基づいてマイクロニードルを検査する検査方法が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０１６−１６６７６９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ところで、透明又は半透明のマイクロニードルアレイにおいて、光沢が有すると、光源とカメラとを用いる針形状、及び異物の外観検査において撮像時にハレーションを起こしやすく、視認性が低下し、検査が困難となる懸念がある。

【0006】

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、マイクロニードルアレイの外観検査の視認性を向上できる、マイクロニードルアレイ、及びその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

第１の態様のマイクロニードルアレイは、対向する第１面と第２面とを有するシート部と、シート部の第１面に配置された複数の針部と、を備えるマイクロニードルアレイであって、シート部の第２面は、山部と谷部とを有する粗面で構成され、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域におけるシート部の平均透過率は７５％以下である。

【0008】

第１の態様によれば、マイクロニードルアレイの外観検査の視認性を向上できる。

【0009】

第２の態様のマイクロニードルアレイにおいて、平均透過率が６０％以下である。第２の態様によれば、マイクロニードルアレイの外観検査において、より視認性を向上できる。

【0010】

第３の態様のマイクロニードルアレイにおいて、シート部が、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む。第３の態様は、シート部として好ましい材料を規定し、かつシート部の第２面に山部と谷部との形成を可能にする。

【0011】

第４の態様のマイクロニードルアレイにおいて、針部が薬剤を含む。第４の態様によれば、薬剤を皮膚内に投与できる。

【0012】

第５の態様のマイクロニードルアレイの製造方法は、針部の少なくとも先端部分を形成するため、モールドに形成された複数の凹部に第１液を充填し、次いで乾燥する針部形成工程と、針部の配置される第１面と第１面に対向する第２面とを有するシート部を形成するため、針部の少なくとも先端部分が形成された複数の凹部に第２液を充填し、次いで乾燥することにより、第２面に山部と谷部とを有する粗面を形成し、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域における、シート部の平均透過率を７５％以下にする、シート部形成工程と、を有する。

【0013】

第５の態様によれば、外観検査の視認性を向上できるマイクロニードルアレイを製造できる。

【0014】

第６の態様のマイクロニードルアレイの製造方法において、シート部形成工程において、第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％に達するまでの間、５０ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）以下の速度で乾燥する。第６の態様によれば、第２液の乾燥条件を上述の範囲とすることにより、シート部の第２面に山部と谷部とを形成できる。

【0015】

第７の態様のマイクロニードルアレイの製造方法において、第２液がコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む。第７の態様によれば、第３の態様と同様に、シート部として好ましい材料を規定し、かつシート部の第２面に山部と谷部との形成を可能にする。

【0016】

第８の態様のマイクロニードルアレイの製造方法において、第１液が薬剤を含む。第８の態様によれば、薬剤を針部に含ませることができる。

【0017】

第９の態様のマイクロニードルアレイの製造方法において、シート部形成工程において、第２液を開口の形成されたキャップで覆うことを含む。第９の態様によれば、乾燥速度を低速にすることを可能にする。

【0018】

第１０の態様のマイクロニードルアレイの製造方法は、針部の少なくとも先端部分を形成するため、モールドに形成された複数の凹部に第１液を充填し、次いで乾燥する針部形成工程と、針部の配置される第１面と第１面に対向する第２面とを有するシート部を形成するため、針部の少なくとも先端部分が形成された複数の凹部に第２液を充填し、次いで乾燥するシート部形成工程と、シート部の第２面を化学的又は物理的に処理することにより、第２面に山部と谷部とを有する粗面を形成し、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域における、シート部の平均透過率を７５％以下にする、加工工程と、を有する。

【0019】

第１０の態様によれば、第５の態様と同様に、外観検査の視認性を向上できるマイクロニードルアレイの製造できる。

【発明の効果】

【0020】

本発明によれば、マイクロニードルアレイの外観検査の視認性を向上できる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】図１は、マイクロニードルアレイの概略構成を示す斜視図である。

【図2】図２は、マイクロニードルアレイを拡大した部分断面図である。

【図3】図３は、マイクロニードルアレイの第２面を拡大した部分断面図である。

【図4】図４は、検査装置の概略構成図である。

【図5】図５は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図6】図６は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図7】図７は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図8】図８は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図9】図９は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図10】図１０は、マイクロニードルアレイを製造する工程を説明するための図である。

【図11】図１１は、乾燥速度を算出するためのグラフである。

【図12】図１２は、透過率をプロットしたグラフである。

【図13】図１３は、試験１のマイクロニードルアレイの一部を拡大した画像である。

【図14】図１４は、試験３のマイクロニードルアレイの一部を拡大した画像である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、実施形態以外の他の実施形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

【0023】

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

【0024】

＜マイクロニードルアレイ＞
マイクロニードルアレイ（経皮吸収シート）の一例について説明する。

【0025】

図１は、マイクロニードルアレイ１００の一例を示す斜視図である。実施形態のマイクロニードルアレイ１００は、１投与分のパッチに相当する。マイクロニードルアレイ１００は、対向する第１面１０２Ａ及び第２面１０２Ｂを有するシート部１０２と、シート部１０２の第１面１０２Ａに配置された針部１１２と、を備える。

【0026】

シート部１０２は、面積の広い２つの対向する第１面１０２Ａ及び第２面１０２Ｂに対して厚みの薄い、全体として平たい形状を有している。図１に示すシート部１０２は、平面視で円形であるが、矩形、多角形、又は楕円形等であってもよい。ここで、平面視とは、第１面１０２Ａに直交する方向から、第１面１０２Ａを観察した状態を意味する。

【0027】

複数の針部１１２が、シート部１０２の第１面１０２Ａに、予め決定されたパターンで配置される。配置された複数の針部１１２がアレイパターン１１０を構成する。アレイパターン１１０は、例えば、複数の針部１１２を同心円状に配置することにより構成でき、また、複数の針部１１２を格子状に配置することにより構成できる。アレイパターン１１０は、特に限定されず、適宜変更することが可能である。

【0028】

アレイパターン１１０は、例えば、４本〜２５００本の針部１１２で構成される。但し、針部１１２の本数は、この本数に限定されない。

【0029】

針部１１２は、シート部１０２に接する根元と比較して、細い先端を有する形状で構成される。針部１１２の形状の例としては、円錐形状、多角錐形状（四角錐形状など）、又は紡錘形状などが挙げられる。針部１１２の全体の形状が、円錐形状又は多角錐形状（四角錐形状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。

【0030】

図２は、マイクロニードルアレイ１００を拡大した部分断面図である。針部１１２は、先端側のニードル部１１４と、根元側の錐台部１１６と、含んでいる。針部１１２は、外観上において、ニードル部１１４の側面の傾きと、錐台部１１６の側面の傾きとが非連続的に変化する、いわゆる二段構造である。

【0031】

錐台部１１６は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の広い底面（下底面）がシート部１０２と接続される。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底面）がニードル部１１４と接続される。錐台部１１６の２つの底面のうち、シート部１０２と離れる方向にある底面の面積が小さい。

【0032】

ニードル部１１４は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１４の面積の広い底面が、錐台部１１６の上底面と接続されているので、ニードル部１１４は錐台部１１６と離れる方向に先細り形状となる。

【0033】

図１及び図２の形態では、ニードル部１１４は円錐形状で、錐台部１１６は円錐台形状である。但し、ニードル部１１４及び錐台部１１６は、これら形状に限定されない。ニードル部１１４の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１４の先端の形状は、曲面、又は平坦面等に適宜変更できる。

【0034】

針部１１２の高さ（長さ）は、針部１１２の先端から、シート部１０２へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。

【0035】

針部１１２の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。

【0036】

マイクロニードルアレイ１００は、薬剤を含有する第１ポリマーＰ１と、薬剤を含有しない第２ポリマーとにより構成される。ニードル部１１４は、第１ポリマーＰ１で構成される先端部分と、第２ポリマーＰ２で構成される根元部分とを有している。錐台部１１６及びシート部１０２は、第２ポリマーＰ２で構成される。

【0037】

薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。また、薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味する。薬剤を含まない場合、薬剤の量の範囲は、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲となる。

【0038】

薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物から選択することが好ましい。

【0039】

第１ポリマーＰ１は、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。

【0040】

上記の中でも、第１ポリマーＰ１は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが特に好ましい。

【0041】

第２ポリマーＰ２は、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。

【0042】

上記の中でも、第２ポリマーＰ２は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが特に好ましい。

【0043】

第１ポリマーＰ１と第２ポリマーＰ２とは、同一の材料であってもよいし、異なっていてもよい。

【0044】

図３は、マイクロニードルアレイ１００の第２面１０２Ｂを拡大した部分断面図である。シート部１０２の第２面１０２Ｂは、高さＨ（又は深さ）、及び間隔の異なる複数の山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとが連続する粗面で構成される。複数の山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとは第２面１０２Ｂの全面に設けることが好ましい。山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄの高さＨ、間隔等の形状的な特性は、後述する製造方法により制御できる。

【0045】

マイクロニードルアレイ１００は、上述した第１ポリマーＰ１及び第２ポリマーＰ２により、製造される。第１ポリマーＰ１及び第２ポリマーＰ２は透明又は半透明な素材である。そのため、一般的に、マイクロニードルアレイ１００は、全体として透明又は半透明に形成される。しかしながら、上述のマイクロニードルアレイ１００では、光沢があるので、光源とカメラとを用いる外観検査において、撮像時にハレーションを起こしやすくなる。

【0046】

実施形態のマイクロニードルアレイ１００は、複数の山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとにより粗面化されたシート部１０２を備える。このような、マイクロニードルアレイ１００のシート部１０２は白濁して見え、結果として、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域におけるシート部１０２の平均透過率は７５％以下になる。マイクロニードルアレイ１００において、少なくともシート部１０２の光沢を抑えることができる。マイクロニードルアレイ１００の外観検査では、撮像時のハレーションが抑制される。なお、平均透過率が小さい程、ハレーションが抑制されるので、平均透過率は６０％以下であることがより好ましい。

【0047】

実施形態のマイクロニードルアレイ１００は、着色剤などの添加物を用いたり、又は針部１１２を着色したりすることなく、光沢を抑えることができる。マイクロニードルアレイ１００は医療用であるため、着色剤の添加及び着色は施さないことが好ましい。

【0048】

ここで、平均透過率は、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の間で、１０ｎｍごと透過率の平均値である。シート部１０２に平均透過率は、以下の手順で測定できる。

【0049】

測定対象であるマイクロニードルアレイ１００のサンプルが準備される。サンプルのマイクロニードルアレイ１００は、１６ｍｍの直径、かつ０．３ｍｍ以上０．５ｍｍ以下のシート部１０２を備える。紫外可視分光光度計（品名「ＵＶ−２１００」、株式会社島津製作所製）に多用途大型試料室（品名「ＭＰＣ−３１００」、株式会社島津製作所製）を接続した装置が準備され、この装置がシート部１０２の針部１１２の形成されていない領域を測定する。この装置で、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の間の各波長光（１０ｎｍごと）の透過率を測定する。３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域におけるシート部１０２の平均透過率を求めることができる。

【0050】

＜マイクロニードルアレイの検査方法＞
図４を参照して、マイクロニードルアレイの検査方法について説明する。図４に示されるように、検査装置２００は、マイクロニードルアレイ１００を支持する支持台２１０と、マイクロニードルアレイ１００に照明光を照射する照明ユニット２２０と、マイクロニードルアレイ１００を撮像する撮像ユニット２４０と、撮像ユニット２４０で撮像された画像に基づいてマイクロニードルアレイ１００を検査する画像処理装置２５０と、を備える。

【0051】

支持台２１０は、マイクロニードルアレイ１００を支持する。支持台２１０は、マイクロニードルアレイ１００を支持するための平坦な搭載面を備える。マイクロニードルアレイ１００は、粗面化された第２面１０２Ｂの側を搭載面に対向させて載置される。

【0052】

支持台２１０は、図示しない駆動装置を備えてもよい。駆動装置は、支持台２１０を、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、及びＺ軸方向に移動でき、Ｚ軸方向を中心に回転できる。

【0053】

照明ユニット２２０は、図示しない光源とレンズとを備える。光源は、例えば、白色発光ダイオードで構成される。照明ユニット２２０は、針部１１２の側から、シート部１０２の法線ＮＬに対して所定の角度傾けた方向から、マイクロニードルアレイ１００に光を照射する。照明ユニット２２０の光軸は、法線ＮＬに対して所定の角度傾いている。照明ユニット２２０は、図示しない駆動機構を備えてもよい。駆動機構は、マイクロニードルアレイ１００に照射する角度を変更できる。

【0054】

撮像ユニット２４０は、カメラ２４２、及びレンズ２４４を備える。カメラ２４２は、いわゆるデジタルカメラであり、光を撮像素子で受け、デジタル信号に変換して出力する。撮像ユニット２４０は、針部１１２の側から、シート部１０２の法線ＮＬに対して所定の角度傾けた方向から、マイクロニードルアレイ１００を撮像する。撮像ユニット２４０の光軸は、法線ＮＬに対して所定の角度傾いている。撮像ユニット２４０は、図示しない駆動機構を備えてもよい。駆動機構は、マイクロニードルアレイ１００を撮像する角度を変更できる。照明ユニット２２０と撮像ユニット２４０とは、法線ＮＬを中心に、ほぼ線対称に配置される。

【0055】

画像処理装置２５０は、撮像ユニット２４０で撮像されたマイクロニードルアレイ１００の画像データを解析し、マイクロニードルアレイ１００に備えられた個々の針部１１２及びシート部１０２を検査する。画像処理装置２５０は、針部１１２及びシート部１０２の形状の良否、異物の有無等を検査する。

【0056】

画像処理装置２５０は、たとえば、コンピュータで構成される。コンピュータは、演算装置を備え、所定の検査プログラムを実行する。検査プログラムが、コンピュータを画像処理装置２５０として機能さえる。コンピュータには、ディスプレイ、入力デバイス、記録デバイス等が接続させる。画像処理装置２５０は、検査プログラムだけでなく、検査装置２００の全体の制御を実行できる。

【0057】

検査は、支持台２１０に載置したマイクロニードルアレイ１００を針部１１２の側から光を照射し、その反射した光を針部１１２の側から撮像ユニット２４０で撮像し、得られた画像データを画像処理装置２５０で解析することにより行われる。

【0058】

マイクロニードルアレイ１００のシート部１０２の第２面１０２Ｂが粗面化されているので、マイクロニードルアレイ１００の撮像時のハレーションが抑制される。マイクロニードルアレイ１００の外観検査の視認性が向上できる。

【0059】

＜マイクロニードルアレイの製造方法＞
次に、マイクロニードルアレイの製造方法を、図５から図１０に基づいて説明する。図５に示されるように、マイクロニードルアレイ１００の作製するため、複数の凹部３１０の形成されたモールド３００が準備される。凹部３１０は、マイクロニードルアレイ１００の針部１１２の反転形状を有している。モールド３００は、凹部３１０の開口面に対し、一定の高さを有し、複数の凹部３１０の周囲を囲む堰３２０を備える。モールド３００は、例えば、シリコーン樹脂で作製できる。凹部３１０と堰３２０との間には平坦面３３０が設けられる。

【0060】

モールド３００は、マイクロニードルアレイ１００の複製である原版（不図示）を用いて作製できる。原版は、金属基板をダイヤモンドバイト等の切削工具等を用いて機械加工することにより作製される。金属基板としては、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等が使用できる。

【0061】

複数の凹部３１０の形成されたモールド３００は、原版に硬化前のシリコーン樹脂を滴下し、その後にシリコーン樹脂を硬化し、原版から硬化されたシリコーン樹脂を剥離することにより作製される。

【0062】

マイクロニードルアレイの製造では、図６に示されるように、第１ポリマーＰ１及び薬剤を含む第１液ＰＬ１を、複数の凹部３１０に充填し、次いで、乾燥させることにより、マイクロニードルアレイ１００（不図示）の針部１１２の少なくとも、薬剤を含む第１ポリマーＰ１の先端部分が形成される。針部形成工程は、針部１１２の、少なくとも第１ポリマーＰ１で構成される先端部分を形成する。なお、針部形成工程は、針部１１２のニードル部１１４（根元部分と先端部分）全体を形成してもよいし、針部１１２の全体（ニードル部１１４と錐台部１１６）を形成してもよい。針部形成工程で形成され針部１１２の大きさは、第１液の供給量で決定される。

【0063】

特に限定されないが、第１液ＰＬ１は、スリットノズルの先端部をモールド３００に接触させることにより、凹部３１０のみに充填できる。また、第１液ＰＬ１は、モールド３００の上に第１液をノズル、又はディスペンサー等で供給し、次いで、ブレードをモールド３００に接触させることにより、凹部３１０に第１液を充填できる。第１液ＰＬ１は、ノズルから凹部３１０のみに吐出することにより充填できる。

【0064】

図７、及び図８に示されるシート部形成工程について説明する。図７に示されるように、針部１１２の配置される第１面１０２Ａと第１面１０２Ａに対向する第２面１０２Ｂとを有するシート部１０２（不図示）を形成するため、針部１１２の少なくとも先端部分（第１ポリマーＰ１）が形成された複数の凹部３１０に第２ポリマーＰ２を含む第２液ＰＬ２を充填する。第２ポリマーＰ２は、薬剤を含んでいない。第２液ＰＬ２は、凹部３１０を超えて充填され、堰３２０と同程度の高さになるまで充填される。

【0065】

特に限定されないが、第２液ＰＬ２は、スペンサーにより供給することにより充填される。第２液ＰＬ２は、スピン塗布、又はスプレー塗布などを適用することにより充填できる。

【0066】

図８に示されるように、モールド３００に充填された第２液ＰＬ２が乾燥される。乾燥を終えると、第２液ＰＬ２が第２ポリマーＰ２となり、モールド３００にシート部１０２と針部１１２とを有するマイクロニードルアレイ１００が製造される。特に、第２液ＰＬ２が多糖類水溶液を含む場合、乾燥速度（水分蒸発速度）を制御し、多糖類の結晶性を制御することにより、シート部１０２の第２面１０２Ｂに山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとが形成され、第２面１０２Ｂが粗面化される。シート部１０２が白濁して見える。

【0067】

乾燥速度は小さいことが好ましく、乾燥速度の制御が、第２面１０２Ｂに山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとを有する粗面を形成し、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域における、シート部１０２の平均透過率を７５％以下にすることができる。乾燥速度は、第２液ＰＬ２の固形分濃度が重量百分率で８０ｗｔ％に達するまでの間、５０ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）以下の速度であることが好ましい。固形分濃度は、厚み方向及び面内方向で異なり、濃度分布が存在するため、第２液ＰＬ２の全体の平均固形分濃度を用いることができる。例えば、固形分濃度の変化は、乾燥工程における重量変化を測定することにより、算出することが好ましい。乾燥速度とは、単位時間、及び単位面積当たりに蒸発する水の質量である。

【0068】

特に、多糖類水溶液がコンドロイチン硫酸ナトリウムの場合、小さい乾燥速度の条件で乾燥を行うことにより、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域における、シート部１０２の平均透過率を７５％以下、さらに６０％以下にすることができる。

【0069】

次に、別のシート部形成工程について図９及び図１０を参照して説明する。例えば、図９に示されるように、第２液ＰＬ２の乾燥速度の制御は、乾燥環境の温湿度制御、及びモールド３００の直上に複数の開口４１０が形成されキャップ４００を設置することにより行うことができる。

【0070】

モールド３００及びキャップ４００は支持台４２０の上に載置される。キャップ４００は、少なくともモールド３００に充填された第２液ＰＬ２を覆う位置に配置される。開口４１０は第２液ＰＬ２に対向する場所に位置する。図９において、キャップ４００はモールド３００の全体を覆う。第２液ＰＬ２は乾燥速度を遅くするために低温及び高湿度で乾燥される。開口４１０を設ける位置は、特に限定されない。

【0071】

図１０に示されるように、乾燥を終えると、第２液ＰＬ２が第２ポリマーＰ２となり、モールド３００にシート部１０２と針部１１２とを有するマイクロニードルアレイ１００が製造される。シート部１０２の第２面１０２Ｂに山部１０２Ｃと谷部１０２Ｄとが形成され、第２面１０２Ｂが粗面化される。第２液ＰＬ２を覆うキャップ４００は、第２液ＰＬ２の表面に風が当ることを抑制し、さらに、キャップ４００の内部の相対湿度を上昇させる。その結果、乾燥速度を遅くすることが可能になる。

【0072】

乾燥速度の制御が、マイクロニードルアレイ１００のシート部１０２の第２面１０２Ｂを粗面化する方法として説明された。乾燥速度の制御以外の粗面化の方法として、シート部形成工程の後に、シート部１０２の第２面１０２Ｂをドライエッチング等の化学的、又はサンドペーパーの研磨等の物理的な処理を実行する加工工程を含ませてもよい。

【0073】

なお、乾燥速度の制御は、化学的、又は物理的に第２面１０２Ｂを粗面化する方法に比べ、マイクロニードルアレイ１００に対するダメージが少なく、追加の工程が不要であるので好ましい。

【0074】

（実施例）
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

【0075】

（試験１）
マイクロニードルアレイの形状の反転型を有するモールドが準備される。モールドは、シリコーンゴム（「ＳＩＬ−５９３０」、Nusil社製）で製造され、２０ｍｍの直径である。モールドは、周囲に２ｍｍの幅と高さ０．５ｍｍの堰を備える。

【0076】

モールドにシート部となる、第２液を充填した。第２液となる多糖類水溶液として４０ｗｔ％の固形分濃度のコンドロイチン硫酸ナトリウムを２５０ｍｇ〜３００ｍｇをモールドに滴下し、充填した。

【0077】

２３℃／４５％ＲＨ（相対湿度）の環境で、７５ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）の乾燥速度で第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％になるまで第２液を乾燥した。その後、モールドからマイクロニードルアレイを剥離し、マイクロニードルアレイを作製した。

【0078】

（試験２）
第２液の乾燥条件を変更した以外、試験１と同様の条件でマイクロニードルアレイを作製した。２４℃／４０％ＲＨ（相対湿度）の環境で、５６ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）の乾燥速度で第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％になるまで第２液を乾燥した。

【0079】

（試験３）
第２液の乾燥条件を変更した以外、試験１と同様の条件でマイクロニードルアレイを作製した。２３℃／４５％ＲＨ（相対湿度）の環境で、５０ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）の乾燥速度で第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％になるまで第２液を乾燥した。

【0080】

（試験４）
第２液の乾燥条件を変更した以外、試験１と同様の条件でマイクロニードルアレイを作製した。２３℃／４５％ＲＨ（相対湿度）の環境で、開口の形成されたキャップで第２液を覆い、２０ｇ／（ｈｒ・ｍ^２）の乾燥速度で固形分濃度が８０ｗｔ％になるまで第２液を乾燥した。

【0081】

なお、各試験の乾燥速度は、図１１に示されるように、重量減少（揮発水分量）（ｍｇ）を縦軸とし、乾燥時間（ｈｒ）を横軸とするグラフに基づいて、乾燥工程途中の重量減少が線形の領域の範囲となる勾配から乾燥速度を算出した。第２液の固形分濃度が８０ｗｔ％以下の範囲で、重量減少が線形を示した。

【0082】

（評価方法）
紫外可視分光光度計（品名「ＵＶ−２１００」、株式会社島津製作所製）に多用途大型試料室（「ＭＰＣ−３１００」、株式会社島津製作所製）を接続した装置で、３００ｎｍ以上７４０ｎｍ以下の範囲の波長域におけるマイクロニードルアレイのシート部の平均透過率を測定した。図１２に示されるように、試験１から試験４の透過率を、透過率（％）を縦軸とし、波長（ｎｍ）を横軸とするグラフにプロットした。

【0083】

（評価結果）
図１２のグラフに示されるように、試験１のマイクロニードルアレイのシート部の平均透過率は８０．０％であった。試験２のマイクロニードルアレイのシート部の平均透過率は７５．６％であった。試験３のマイクロニードルアレイのシート部の平均透過率は６６．３％であった。試験４のマイクロニードルアレイのシート部の平均透過率は５５．０％であった。試験３及び試験４は、シート部の平均透過率を７５％以下にすることができた。

【0084】

図１３は試験１のマイクロニードルアレイの画像であり、図１４は試験３のマイクロニードルアレイの画像である。図１３に示されるように、試験１のマイクロニードルアレイでは、針部及びシート部が光沢を有していた。一方、図１４に示されるように、針部及びシート部は白濁化し、ほとんど光沢を有していなかった。試験１と比較すると、試験３では針部の外形形状が明確に確認できた。

【0085】

＜その他＞
本発明の技術的範囲は、上記の実施形態に記載の範囲には限定されない。各実施形態における構成等は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、各実施形態間で適宜組み合わせることができる。

【符号の説明】

【0086】

１００ マイクロニードルアレイ
１０２ シート部
１０２Ａ 第１面
１０２Ｂ 第２面
１０２Ｃ 山部
１０２Ｄ 谷部
１１０ アレイパターン
１１２ 針部
１１４ ニードル部
１１６ 錐台部
２００ 検査装置
２１０ 支持台
２２０ 照明ユニット
２４０ 撮像ユニット
２４２ カメラ
２４４ レンズ
２５０ 画像処理装置
３００ モールド
３１０ 凹部
３２０ 堰
３３０ 平坦面
４００ キャップ
４１０ 開口
４２０ 支持台
ＮＬ 法線
Ｐ１ 第１ポリマー
Ｐ２ 第２ポリマー
ＰＬ１ 第１液
ＰＬ２ 第２液

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】