特許第6986089号(P6986089)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ 富士フイルム株式会社の特許一覧

特許6986089新規な2−カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用
<>
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6986089
(24)【登録日】2021年11月30日
(45)【発行日】2021年12月22日
(54)【発明の名称】新規な2−カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用
(51)【国際特許分類】
   C07D 499/46 20060101AFI20211213BHJP
   A61K 31/431 20060101ALI20211213BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20211213BHJP
【FI】
   C07D499/46CSP
   A61K31/431
   A61P31/04
【請求項の数】16
【全頁数】87
(21)【出願番号】特願2019-547029(P2019-547029)
(86)(22)【出願日】2018年10月5日
(86)【国際出願番号】JP2018037355
(87)【国際公開番号】WO2019070052
(87)【国際公開日】20190411
【審査請求日】2020年4月2日
(31)【優先権主張番号】特願2017-194763(P2017-194763)
(32)【優先日】2017年10月5日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】306037311
【氏名又は名称】富士フイルム株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】庄司 宗生
(72)【発明者】
【氏名】古屋 賢太朗
(72)【発明者】
【氏名】松浦 蛍
(72)【発明者】
【氏名】林 宏美
(72)【発明者】
【氏名】松下 哲也
(72)【発明者】
【氏名】大村 浩文
【審査官】 ▲高▼岡 裕美
(56)【参考文献】
【文献】 特表2014−528965(JP,A)
【文献】 特開平04−074182(JP,A)
【文献】 特開昭62−000088(JP,A)
【文献】 特開昭63−183588(JP,A)
【文献】 特開平10−182654(JP,A)
【文献】 特開平03−271292(JP,A)
【文献】 特表平06−504760(JP,A)
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式[1]
【化1】
「式中、
は、水素原子または、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基及びシリル基から選ばれるカルボキシル保護基を;
は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を;
は、水素原子または、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基及びシリル基から選ばれるカルボキシル保護基を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、置換されていてもよいC2−6アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を;
Aは、置換されていてもよい複素環式基を;
Qは、チオ基を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、置換されていてもよいC2−6アルキニレン基、式−N=CH−CH=N−で表わされる基または結合手を;
は、一般式−NR−「式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基またはヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−N−「式中、RおよびRは、同一もしくは異なって置換されていてもよいC1−6アルキル基または一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレンもしくは置換されていてもよいC2−6アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−NR−C(=O)−NR−「式中、RおよびRは、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基またはヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基または置換されていてもよいC2−6アルキニレン基または結合手を;
は、一般式−NR−「式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基またはヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を;
は、式−C(=O)−もしくは−C(=O)−C(=O)−で表される基、一般式−C(=O)−C(=NR10)−「式中、R10は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
【請求項2】
が、置換されていてもよいアリール基である請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項3】
Aが、置換されていてもよい単環の複素環式基である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、式−N=CH−CH=N−で表わされる基または結合手である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項6】
が、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−NR7a−C(=O)−NR8a−「式中、R7aおよびR8aは、同一もしくは異なって水素原子またはヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項7】
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基または結合手である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項8】
が、一般式−NR9a−「式中、R9aは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項9】
が、式−C(=O)−もしくは−C(=O)−C(=O)−で表される基または一般式−C(=O)−C(=NR10a)−「式中、R10aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項10】
が、水素原子である請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項11】
が、水素原子である請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項12】
が、置換されていてもよいフェニル基;
Aが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基;
が、置換されていてもよいC1−3アルキレン基;
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基または結合手;
が、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手;
が、C1−3アルキレン基または結合手
である請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項13】
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項14】
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項15】
医薬組成物の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項16】
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す新規な2−カルボキシペナム誘導体またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用に関する。
【背景技術】
【0002】
グラム陰性菌は、グラム陽性菌にはない脂質二重層からなる外膜を有し、薬剤が透過しにくいため、グラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出タンパク質を持ち、これらが薬剤抵抗性に関与する(非特許文献1)。
【0003】
グラム陰性菌の中でも特に緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は、自然環境や生活環境中に広く常在するが、通常、健常者には病原性を示さない弱毒細菌である。しかしながら、重篤な基礎疾患を持つ患者、移植等により免疫抑制された患者(イムノコンプロマイズドホスト)ならびに医療用カテーテル、気管挿管および外科手術等を施術された患者などに対しては、敗血症などの重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となる。すなわち、緑膿菌は、日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。
従来、緑膿菌による感染症は、カルバペネム系薬、キノロン系薬および/またはアミノ配糖体系薬などの緑膿菌に対する活性を有する薬剤により治療が行われている。
【0004】
しかしながら、近年、医療現場においてこれらの薬剤に耐性を獲得した緑膿菌が臨床で分離されており(非特許文献2)、さらに、これら3系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている(非特許文献3)。さらに、セファロスポリン系薬で緑膿菌に対する活性を向上させたセフトロザン/タゾバクタムあるいはセフタジジム/アビバクタムに対する耐性菌が分離されている(非特許文献4および5)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】クリニカル・インフェクシャス・ディジーズィズ(Clin Infect Dis)、2002年、第34号、第634-640頁
【非特許文献2】ジャーナル・オブ・インフェクション・アンド・ケモテラピー(J. Infect. Chemother.)、2014年、第20号、第586-588頁
【非特許文献3】ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(Jpn. J. Antibiotics)、2006年、第59号、第355-363頁
【非特許文献4】インターナショナル・ジャーナル・オブ・アンチマクロービアル・エージェント(Int. J. Antimicrob. Agents)、2014年、第43号、第533-539頁
【非特許文献5】アンチマクロービアル・エージェント・アンド・ケモテラピー(Antimicrob Agents Chemother)、2016年、第60号、第2537-2541頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
多剤耐性緑膿菌による感染症は、有効な治療薬が殆どなく、難治性の疾患として世界的に大きな問題である。
グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。さらに、薬剤耐性緑膿菌、とりわけ、多剤耐性緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式[1]で表される化合物またはその塩が、水に対し、溶解性が優れ、緑膿菌などのグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むグラム陰性菌の薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【0008】
本発明は、以下を提供する。
<1>
一般式[1]
【化1】
「式中、
は、水素原子またはカルボキシル保護基を;
は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を;
は、水素原子またはカルボキシル保護基を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、置換されていてもよいC2−6アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を;
Aは、置換されていてもよい複素環式基を;
Qは、チオ基を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、置換されていてもよいC2−6アルキニレン基、式−N=CH−CH=N−で表わされる基または結合手を;
は、一般式−NR−「式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−N−「式中、RおよびRは、同一もしくは異なって置換されていてもよいC1−6アルキル基または一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレンもしくは置換されていてもよいC2−6アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−NR−C(=O)−NR−「式中、RおよびRは、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を;
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基または置換されていてもよいC2−6アルキニレン基または結合手を;
は、一般式−NR−「式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を;
は、式−C(=O)−もしくは−C(=O)−C(=O)−で表される基、一般式−C(=O)−C(=NR10)−「式中、R10は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
<2>
が、置換されていてもよいアリール基である<1>記載の化合物またはその塩。
<3>
Aが、置換されていてもよい単環の複素環式基である<1>または<2>に記載の化合物またはその塩。
<4>
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基である<1>〜<3>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<5>
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、式−N=CH−CH=N−で表わされる基または結合手である<1>〜<4>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<6>
が、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−NR7a−C(=O)−NR8a−「式中、R7aおよびR8aは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である<1>〜<5>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<7>
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基または結合手である<1>〜<6>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<8>
が、一般式−NR9a−「式中、R9aは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である<1>〜<7>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<9>
が、式−C(=O)−もしくは−C(=O)−C(=O)−で表される基または一般式−C(=O)−C(=NR10a)−「式中、R10aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される基である<1>〜<8>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<10>
が、水素原子である<1>〜<9>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<11>
が、水素原子である<1>〜<10>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<12>
が、置換されていてもよいフェニル基;
Aが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基;
が、置換されていてもよいC1−3アルキレン基;
が、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基または結合手;
が、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手;
が、C1−3アルキレン基または結合手
である<1>〜<11>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<13>
<1>〜<12>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【0009】
<A>
<1>〜<12>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
<B>
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、<1>〜<12>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<C>
医薬組成物の製造のための、<1>〜<12>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
<D>
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、<1>〜<12>のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【0010】
本発明の化合物またはその塩は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示し、医薬として有用である。本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、「%」は、「質量%」を意味する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
【0012】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
1−6アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
2−6アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、たとえば、フェニルまたはナフチル基などのC6−18アリール基を意味する。
アリールC1−6アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールC1−6アルキル基を意味する。
【0013】
1−6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキレン基を意味する。
1−3アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
2−6アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキレン基を意味する。
2−6アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニレン基を意味する。
2−6アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニレン基を意味する。
【0014】
1−6アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
【0015】
2−12アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2−12アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
【0016】
1−6アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【0017】
1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
【0018】
1−6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのC1−6アルキルチオ基を意味する。
1−6アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
【0019】
シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【0020】
環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルおよびチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。
【0021】
単環の含窒素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味し、たとえば、アゼチジニル基;ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基などの5員環含窒素複素環式基;ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはホモピペラジニル基などの6員環含窒素複素環式基;ホモピペリジニル基などの7員環含窒素複素環式基;またはオクタヒドロアゾシニル基などの8員環含窒素複素環式基が挙げられる。
単環の含酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味し、たとえば、テトラヒドロフラニルもしくはフラニル基などの5員環含酸素複素環式基;またはテトラヒドロピラニルもしくはピラニル基などの6員環含酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
【0022】
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味し、たとえば、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリル基などの5員環含窒素・酸素複素環式基;またはモルホリニル基などの6員環含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味し、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはチアジアゾリル基などの5員環含窒素・硫黄複素環式基;またはチオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルもしくは1,1−ジオキシドチオモルホリニル基など6員環含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の飽和の複素環式基とは、多重結合を含まない単環の複素環式基を意味し、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基が挙げられる。
【0023】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
【0024】
二環式の含硫黄複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【0025】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
【0026】
二価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,3−ジイル、シクロブテン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロペンテン−1,3−ジイル、シクロペンタジエン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、シクロヘキセン−1,3−ジイル、シクロヘキセン−1,4−ジイル、シクロヘキサジエン−1,3−ジイル、シクロヘキサジエン−1,4−ジイル、シクロヘプタン−1,3−ジイル、シクロヘプテン−1,4−ジイル、シクロオクタン−1,3−ジイル、ベンゼン−1,3−ジイルおよびベンゼン−1,4−ジイルなどの環式炭化水素から隣接する2つの原子に結合する2つの水素原子を除いてできる基を意味する。
【0027】
二価の単環の飽和の複素環式基とは、上記の多重結合を含まない単環の複素環式基からさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基などからさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる基を意味する。
二価の複素環式基とは、上記の複素環式基からさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の複素環式基および二価の二環式の複素環式基が含まれる。
二価の単環の複素環式基とは、上記の単環の複素環式基からさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の含窒素複素環式基、二価の単環の含酸素複素環式基、二価の単環の含硫黄複素環式基、二価の単環の含窒素・酸素複素環式基および二価の単環の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
【0028】
二価の二環式の複素環式基とは、上記の二環式の複素環式基からさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の二環式の含窒素複素環式基、二価の二環式の含酸素複素環式基、二価の二環式の含硫黄複素環式基、二価の二環式の含窒素・酸素複素環式基および二価の二環式の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
二価の環状アミノ基とは、上記の環状アミノ基からさらに、任意の1個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロチアジアゾール、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから任意の2個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。
【0029】
脱離基としては、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基は置換基を有していてもよい。
【0030】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールC1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【0031】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールC1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【0032】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールC1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【0033】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【0034】
脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノールまたは2−メチル−2−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【0035】
ケトン類としては、たとえば、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
【0036】
本明細書において、置換基群は、次の意味を有する。
【0037】
置換基群A1:
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
保護または置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいイミノ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【0038】
置換基群A2:
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群B2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群B1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【0039】
置換基群B1:
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【0040】
置換基群B2:
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Cから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【0041】
置換基群C:
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
1−6アルキル基、
1−6アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【0042】
、YおよびYのC1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基およびC2−6アルキニレン基は、置換基群A2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
およびRが一緒になって形成するC2−6アルキレンまたはC2−6アルケニレン基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
、R、R、R、R、RおよびR10のC1−6アルキル基は、置換基群A2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
およびRが一緒になって形成するC2−6アルキレンおよびC2−6アルケニレン基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
5aおよびR6aが一緒になって形成するC2−6アルキレン基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
10のC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基およびアミノ基は、置換基群A2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
10aのC1−6アルキルアミノ基およびアミノ基は、置換基群A2から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
10およびR10aの環状アミノ基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
のアリール基および複素環式基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
Aの複素環式基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
の二価の環式炭化水素基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
の二価の単環の飽和の複素環式基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
の二価の複素環式基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
の二価の環状アミノ基は、置換基群A1から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
【0043】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【0044】
は、水素原子である化合物が好ましい。
は、置換されていてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。
のアリール基または複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の基が好ましい。
は、水素原子である化合物が好ましい。
【0045】
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基が好ましく、置換されていてもよいC1−6アルキレン基がより好ましく、置換されていてもよいC1−3アルキレン基がさらに好ましい。
【0046】
Aは、置換されていてもよい単環の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基より好ましく、単環の含窒素・含硫黄複素環式基がさらに好ましく、2−アミノチアゾール−4−イルが特に好ましい。
【0047】
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基、式−N=CH−CH=N−で表わされる基または結合手が好ましく、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、置換されていてもよいC2−6アルケニレン基または結合手がより好ましい。
は、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−NR7a−C(=O)−NR8a−「式中、R7aおよびR8aは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手が好ましく、一般式−NR4a−「式中、R4aは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−N5a6a−「式中、R5aおよびR6aは、一緒になって置換されていてもよいC2−6アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手がより好ましい。
は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基または結合手が好ましく、C1−3アルキレン基または結合手がより好ましい。
は、一般式−NR9a−「式中、R9aは、水素原子を示す。」で表される基または結合手が好ましい。
は、式−C(=O)−もしくは−C(=O)−C(=O)−で表される基、一般式−C(=O)−C(=NR10a)−「式中、R10aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基が好ましい。
【0048】
より具体的には、以下の化合物が好ましい。
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(実施例3の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((S)−3−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)−2−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(実施例6の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(2−メチルヒドラゾノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例8の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−((Z)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(実施例11の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例18の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンズアミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例19の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((R)−4−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例20の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例25の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((S)−4−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例27の化合物)
(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2―カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(実施例28の化合物)
【0049】
一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【0050】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【0051】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【0052】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【0053】
一般式[1]の化合物またはその塩において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【0054】
本発明の化合物またはその塩は、一つまたは二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合せて医薬組成物(医薬的製剤)とすることができる。
上記の担体、賦形剤および希釈剤としては、たとえば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンならびにゴマ油、オリーブ油および大豆油などの各種油などが含まれる。
また、上記の担体、賦形剤または希釈剤に、必要に応じて、一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤および溶解剤などの添加剤を混合し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤または皮膚貼付剤などの経口または非経口用医薬を調製することができる。
【0055】
本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口(たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与により、本発明の化合物の量として、1日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【0056】
本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物は、注射剤として投与されることが好ましい。
本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物は、液剤、凍結液剤または凍結乾燥製剤として製造されることが好ましく、凍結乾燥製剤がより好ましい。
【0057】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【0058】
[製造法1]
【化2】
「式中、Rは、アミノ保護基を;RおよびRは、カルボキシル保護基を;R、Q、Y、Y、Y、X、X、XおよびAは、上記と同様の意味を有する。」
【0059】
(1−1)脱保護
一般式[6]で表される化合物は、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などにより、一般式[5]で表される化合物を脱保護することにより、製造することができる。
一般式[6]で表される化合物は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【0060】
(1−2)アミド化
一般式[7]で表される化合物として、たとえば、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸などが知られている。
一般式[1a]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[6]で表される化合物に一般式[7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
また、一般式[1a]の化合物は、一般式[6]で表される化合物に、一般式[7]で表される化合物のベンゾチアゾリルエステルを反応させることによっても製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[6]で表される化合物に対し、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[6]で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【0061】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N’−ジ−(tert−ブチル)カルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(tert−ブチル)−N’−エチルカルボジイミド(BEC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド(CMC)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド類;1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(CDT)などのイミダゾリウム類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPyU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HCTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HDBTU)、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(TPTU)、O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HOTU)、O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TOTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート(TSTU)ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSPyU)およびS−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート(TOTT)などのウロニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[6]で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【0062】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[6]で表される化合物に対し、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【0063】
酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド;塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類;塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類;クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類;塩化チオニルおよび臭化チオニルなどの亜硫酸ハロゲン化物類;ならびにオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リンおよび五塩化リンなどのリン酸ハロゲン化物類が挙げられる。
一般式[7]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[6]で表される化合物に対し、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【0064】
[製造法2]
一般式[1]
【化3】
「式中、R、R、R、Q、Y、Y、Y、X、X、XおよびAは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物のRおよび/またはRが保護基の化合物は、一般式[1]で表される化合物のRおよび/またはRが水素原子の化合物を、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などにより、保護することにより、製造することができる。
【0065】
[製造法3]
一般式[1]
【化4】
「式中、R、R、R、Q、Y、Y、Y、X、X、XおよびAは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物は、たとえば、特開平4−74182号第9頁〜第14頁に記載の方法に準じて製造することができる。
【0066】
[製造法4]
【化5】
「式中、R、R、R、Q、Y、Y、Y、X、XおよびAは、上記と同様の意味を有する。」
一般式[1b]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[3]で表される化合物に一般式[4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式[4]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[3]で表される化合物に対し、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[3]で表される化合物に対し、1〜500倍量(v/w)であればよい。
塩基の使用量は、一般式[3]で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【0067】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
縮合剤を使用する場合、好ましい溶媒としては、ジメチルアセトアミドおよびDMFが好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水が挙げられ、テトラヒドロフランと水の混合溶媒がより好ましい。
【0068】
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
縮合剤を使用する場合、好ましい塩基としては、有機塩基があげられ、N−メチルモルホリンがより好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【0069】
縮合剤を使用する場合、縮合剤としては、たとえば、製造法1に記載の縮合剤が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCおよびHATUがより好ましい。
縮合剤を使用する場合、縮合剤の使用量は、一般式[3]で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【0070】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[3]で表される化合物に対し、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【0071】
酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、製造法1に記載の酸ハロゲン化物が挙げられる。
好ましい酸ハロゲン化物としては、オキサリルクロリドが挙げられる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式[4]で表される化合物に対し、0.9〜3倍モル、好ましくは、0.9〜1.5倍モルであればよい。
【0072】
次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
【0073】
[製造法A]
【化6】
「式中、Lは、脱離基を;Rは、アミノ保護基を;Rは、カルボキシル保護基を;Y、Y、Y、X、XおよびRは、上記と同様の意味を有する。」
【0074】
一般式[10]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[8]で表される化合物を一般式[9]で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式[8]で表される化合物として、たとえば、ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシドが挙げられる。
一般式[9]で表される化合物は、Lがトシル基である場合、たとえば、一般式L−Y−X−Y−X−Y−R「式中、Lはハロゲン原子を;Y、Y、Y、X、XおよびRは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、p−トルエンチオスルホン酸カリウムと反応させることによって製造することができる。
【0075】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類、ニトリル類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[8]の化合物に対し、1〜150倍量(v/w)であればよい。
この反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式[8]の化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
【0076】
一般式[9]の化合物の使用量は、一般式[8]の化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、-40℃から溶媒の沸点以下、好ましくは-40〜5℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【0077】
[製造法B]
【化7】
「式中、R、R、Q、Y、Y、Y、X、XおよびRは、上記と同様の意味を有する。」
【0078】
一般式[5]で表される化合物は、一般式[10]で表される化合物を還元することによって製造することができる。
還元反応としては、たとえば、リン化合物による還元が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類およびニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[10]の化合物に対し、1〜150倍量(v/w)であればよい。
この反応に使用されるリン化合物としては、たとえば、三臭化リンが挙げられる。
リン化合物の使用量としては、一般式[10]の化合物に対し、5〜50倍モル、好ましくは、5〜15倍モルであればよい。
この反応は、-40〜70℃、好ましくは、-30〜5℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【0079】
上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【0080】
[製造法C]
【化8】
「式中、Rはアミノ保護基を、L、R、R、R、R、R、Q、Y、Y、X、XおよびAは、上記と同様の意味を有する。」
【0081】
一般式[12]で表わされる化合物は、塩基の存在下、一般式[8]で表わされる化合物を一般式[11]の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、製造法Aの一般式[10]で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式[13]で表わされる化合物は、一般式[12]で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応は、製造法1の一般式[6]で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式[14]で表わされる化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、塩基の存在下、一般式[13]で表わされる化合物を一般式[7]の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、製造法1の一般式[1a]で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式[3]で表わされる化合物は、一般式[14]で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応は、製造法1の一般式[6]で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
【実施例】
【0082】
つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【0083】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、フラッシュカラムクロマトグラフィ−であり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、B.W.シリカゲル、BW−300である。
中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、バイオタージ・ジャパン株式会社、IsoleraSVもしくはIsoleraLSVを用い、その担体は、バイオタージ・ジャパン株式会社、SNAP Ultra C18 Cartridgeを用いた。
溶離液における混合比は、容量比である。
NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、内部基準は、以下の通りであり、δ値をppmで示した。
重クロロホルム(CDCl3):テトラメチルシラン(0.00 ppm)
重メタノール(CD3OD):メタノール(CH3OH)(3.30 ppm)
重ジメチルスルホキシド(CD3SOCD3): テトラメチルシラン(0.00 ppm)
重水(D2O):水(4.65 ppm)
【0084】
各参考例および実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Alloc:アリルオキシカルボニル、BH:ジフェニルメチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Cbz:ベンジルオキシカルボニル、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、DMAC:N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、ESI:エレクトロスプレ−イオン化法、Et:エチル、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、IPE:ジイソプロピルエーテル、Me:メチル、Moz:4−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ms:メタンスルホニル、MTBE:tert−ブチルメチルエーテル、NMM:N−メチルモルホリン、NMP:1−メチル−2−ピロリドン、PMB:4−メトキシベンジル、PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル、SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル、TBS:tert−ブチルジメチルシリル、tBu:tert−ブチル、THF:テトラヒドロフラン、THP:テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、Tr:トリフェニルメチル、Ts:p−トルエンスルホニル、WSC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、s:シングレット、brs:ブロードシングレット(幅広いシングレット)、d:ダブレット、dd:ダブルダブレット、dt:ダブルトリプレット、m:マルチプレット、t:トリプレット
【0085】
NMRスペクトルにおいて、例えば[1.45]1.46(3H,s)の記載は、幾何異性体混合物の各異性体由来のピークが1.45および1.46にシングレットとして観測され、総プロトン数が3であることを示す。
【0086】
参考例1
【化9】
【0087】
参考例1(1)
tert−ブチル (2−ブロモエチル)カルバメート(92.0g, 411mmol)にDMF(460mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(112g, 493mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を70℃に加温し、同一温度で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(1.50L)を加え、固形物を析出させた。反応混合物にIPE(150mL)を加え、70分間撹拌した後、固形物をろ取した。固形物を水およびIPEで順次洗浄した後、乾燥し、目的物(90.5g)を白色固体として得た。
【0088】
参考例1(2)
反応容器に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(241mL)、参考例1(1)で得られた化合物(80.0g, 241mmol)およびメタノール(8.00mL)を順次加え、室温で撹拌した。固形物が析出した後、反応混合物をIPE(500mL)で希釈し、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物(51.2g)を白色固体として得た。
【0089】
参考例1(3)
反応容器に参考例1(2)で得られた化合物(6.83g, 25.5mmol)、DMAC(106mL)、NMM(8.96mL, 81.2mmol)、2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(10.6g, 23.2mmol)、WSC(5.34g, 27.8mmol)およびHOBt(711mg, 4.64mmol)を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(200mL)および水(300mL)を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH=2.2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、1%塩化ナトリウム水溶液(300mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および10%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=45:55]で精製し、目的物(10.5g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.44(3H,s), 3.21(2H,t,J=6.6Hz), 3.64-3.73(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.96(2H,s), 5.12(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.8Hz), 6.91-6.97(3H,m), 7.20-7.39(6H,m), 7.59(2H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,d,J=8.4Hz)
【0090】
参考例1(4)
反応容器に参考例1(3)で得られた化合物(10.5g, 15.7mmol)、THF(105mL)およびBocO(6.84g, 31.3mmol)を加え、撹拌した。反応混合物にDMAP(1.91g, 15.7mmol)を加え、20分間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸エチル(300mL)および1mol/L塩酸(100mL)を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(9.94g)を黄色油状物として得た。
【0091】
参考例2
【化10】
【0092】
参考例2(1)
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル メタンスルホネート(75.0g, 236mmol)にDMF(375mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(74.1g, 327mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を72℃に加温し、同一温度で4時間40分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(700mL)および酢酸エチル(700mL)を加え、有機層を分取した。有機層を2.5%塩化ナトリウム水溶液(700mL)および5.0%塩化ナトリウム水溶液(500mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル:ヘキサン=1:9(300mL)を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物(72.9g)を淡黄色固体として得た。
【0093】
参考例2(2)
参考例2(1)で得られた化合物(60.0g, 146mmol)にジクロロメタン(600mL)を加え、次いで、1−クロロエチルクロロホルメ−ト(25.1g, 176mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を加熱還流下にて5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた油状物にメタノール(600mL)を加え、2時間10分加熱還流した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル(200mL)を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にIPE(100mL)を加え、下層を分取し、アセトニトリル(100mL)を加え、冷凍庫に終夜静置した。析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した後、乾燥し、目的物(28.4g)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:2.45(3H,s), 3.85-3.96(2H,m), 4.25-4.37(3H,m), 7.52(2H,d,J=8.2Hz), 7.84(2H,d,J=8.2Hz), 9.22(1H,s)
【0094】
参考例2(3)
反応容器に参考例2(2)で得られた化合物(2.10g, 7.51mmol)、DMAC(20mL)、NMM(2.10mL, 18.8mmol)、2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(3.43g, 7.51mmol)、WSC(1.73g, 9.01mmol)およびHOBt(1.01g, 7.51mmol)を室温で順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、1mol/L塩酸および水を加え、有機層を分取した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、S−(1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセチル)アゼチジン−3−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.29g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.47(3H,s), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.95-4.04(1H,m), 4.21-4.32(2H,m), 4.44-4.54(1H,m), 4.68-4.79(1H,m), 4.95(2H,s), 5.11(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.89-7.00(3H,m), 7.30-7.42(6H,m), 7.51(1H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.0Hz)
【0095】
参考例3
【化11】
【0096】
参考例3(1)
反応容器に(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン−1−オール塩酸塩(3.80g, 26.8mmol)、DMAC(38mL)、NMM(7.40mL, 67.1mmol)、2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(11.0g, 24.2mmol)、WSC(6.17g, 32.2mmol)およびHOBt(3.26g, 24.2mmol)を室温で順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(130mL)および水(130mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水で2回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=80:20]で精製し、目的物(6.73g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:3.27(3H,s), 3.40-3.50(4H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.82(1H,t,J=5.6Hz), 4.90(2H,s), 5.23(2H,s), 6.80-6.90(2H,m), 6.95-7.04(2H,m), 7.24-7.31(2H,m), 7.32(1H,d,J=8.8Hz), 7.40 -7.50(2H,m), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.68(1H,d,J=8.4Hz)
【0097】
参考例3(2)
参考例3(1)で得られた化合物(6.73g, 12.4mmol)にTHF(135mL)を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン(4.22g, 16.1mmol)および四臭化炭素(5.33g, 16.1mmol)を順次加えた後、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン(4.22g, 16.1mmol)および四臭化炭素(5.33g, 16.1mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(7.10g)を淡黄色油状物として得た。
【0098】
参考例3(3)
参考例3(2)で得られた化合物(7.10g, 11.7mmol)にDMF(71mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(3.18g, 14.0mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を60℃に加温し、同一温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物にp−トルエンチオスルホン酸カリウム(1.32g, 5.85mmol)を加え、70℃にて1時間撹拌した。次いで、反応混合物にp−トルエンチオスルホン酸カリウム(794mg, 3.51mmol)を加え、70℃にて1時間20分撹拌した。さらに反応混合物にp−トルエンチオスルホン酸カリウム(529mg, 2.34mmol)を加え、70℃にて20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(210mL)および酢酸エチル(210mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水で2回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(5.04g)を黄色油状物として得た。
【0099】
参考例3(4)
反応容器に参考例3(3)で得られた化合物(5.04g, 7.06mmol)、THF(50mL)およびBocO(4.62g, 21.2mmol)を加え、撹拌した。反応混合物に室温でDMAP(862mg, 7.06mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。次いで、反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=35:65]で精製し、(R)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−3−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(1.23g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.31(9H,s), 2.44(3H,s), 3.45(3H,s), 3.36-3.50(2H,m), 3.60-3.78(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.89-5.02(1H,m), 4.94(2H,s), 5.13(2H,s), 6.78-6.85(2H,m), 6.86-6.97(2H,m), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.39(7H,m), 7.81-7.87(2H,m)
【0100】
参考例4
【化12】
【0101】
参考例4(1)
反応容器に(Z)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)酢酸(18.9g, 26.4mmol)、DMAC(188mL)、NMM(9.34g, 92.4mmol)、S−(2−アミノエチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩(7.78g, 29.0mmol)、WSC(6.07g, 31.7mmol)およびHOBt(808mg, 5.28mmol)を室温で順次加え、室温で2時間45分撹拌した。反応混合物に水(200mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH=3.0に調整した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、2.5%塩化ナトリウム水溶液(100mL)および5.0%塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(18.9g)を淡黄色油状物として得た。
【0102】
参考例4(2)
反応容器に参考例4(1)で得られた化合物(16.0g, 17.3mmol)、THF(80mL)およびBocO(7.55g, 34.6mmol)を加え、撹拌した。反応混合物にDMAP(2.11g, 17.3mmol)を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を38℃で1時間20分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物中へ加えた。反応混合物のpHを2から3に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、(Z)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(11.9g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.25(9H,s), 2.40(3H,s), 2.95-2.98(2H,m), 3.70(3H,s), 3.75-3.77(2H,m), 3.78(3H,s), 4.92(2H,s), 5.20(2H,s), 6.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.99(2H,d,J=6.8Hz), 7.00-7.15(6H,m), 7.24-7.27(11H,m), 7.28-7.48(6H,m), 7.77(2H,d,J=8.4Hz)
【0103】
参考例5
【化13】
【0104】
反応容器に(Z)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)酢酸(2.55g, 3.57mmol)、DMAC(10mL)、NMM(904mg, 8.93mmol)、参考例2(2)で得られた化合物(1.00g, 3.57mmol)、WSC(822mg, 4.29mmol)およびHOBt(483mg, 3.57mmol)を室温で順次加え、同一温度で4時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、(Z)−S−(1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセチル)アゼチジン−3−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.48g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.45(3H,s), 3.38-3.48(1H,m), 3.66-3.72(1H,m), 3.74(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-3.96(2H,m), 4.17-4.26(1H,m), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 6.78(2H,d,J=8.4Hz), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 6.95-7.07(2H,m), 7.14-7.42(21H,m), 7.73(2H,d,J=8.4Hz)
【0105】
参考例6
【化14】
【0106】
参考例6(1)
tert−ブチル (S)−(3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)カルバメート(13.4g, 65.3mmol)にTHF(270mL)を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン(22.3g, 84.9mmol)および四臭化炭素(28.1g, 84.9mmol)を順次加えた後、室温で1時間50分撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をTHFで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=20:80]で精製し、目的物(16.0g)を淡黄色油状物として得た。
【0107】
参考例6(2)
参考例6(1)で得られた化合物(16.0g, 59.7mmol)にDMF(160mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(22.4g, 99.0mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、50℃から70℃の間で4時間50分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.2に調整した後、水(200mL)を加えた。有機層を分取し、2%塩化ナトリウム水溶液(200mL)および5%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(17.1g)を無色油状物として得た。
【0108】
参考例6(3)
参考例6(2)で得られた化合物(8.50g, 23.0mmol)に1,4−ジオキサン(17mL)、メタノール(0.85mL)および4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(23mL)を順次加え、室温で1時間50分撹拌した。反応混合物にIPE(300mL)を加え、油状物を分取した。油状物にアセトニトリル(25mL)を加え、溶媒を減圧下留去し、目的物を無色泡状固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CD3OD)δ値:1.85(2H,s), 2.75(1H,dd,J=13.8,9.2Hz), 2.96-3.01(1H,m), 3.06-3.09(2H. m), 3.11-3.14(2H,m), 3.21(3H,s), 3.47(1H,s), 3.55-3.63(1H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.4Hz)
【0109】
参考例6(4)
反応容器に参考例6(3)で得られた化合物(7.18g, 23.0mmol)、DMAC(88mL)、NMM(7.76g, 76.7mmol)、2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(8.76g, 19.2mmol)、WSC(4.41g, 23.0mmol)およびHOBt(587mg, 3.83mmol)を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(400mL)および酢酸エチル(400mL)を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH=2.2に調整した。有機層を分取し、2.5%塩化ナトリウム水溶液(400mL)および5.0%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=45:55]で精製し、目的物(10.2g)を黄色油状物として得た。
【0110】
参考例6(5)
反応容器に参考例6(4)で得られた化合物(10.0g, 14.0mmol)、THF(50mL)およびBocO(6.11g, 28.0mmol)を加え、撹拌した。反応混合物にDMAP(1.71g, 14.0mmol)を加え、25分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)および水(20mL)を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH=1.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、(S)−S−(3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−2−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(7.9g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.26(9H,s), 3.12-3.28(1H,m), 3.58-3.63(1H,m), 3.65-3.73(2H,m), 3.73(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81-3.92(1H,m), 4.93(2H,s), 5.27(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7,26(2H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,d,J=8.8Hz), 7.48(4H,d,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=9.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz)
【0111】
参考例7
【化15】
【0112】
参考例7(1)
反応容器に2−(3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(13.0g, 30.8mmol)、DMAC(130mL)、NMM(10.9g, 108mmol)、S−(2−アミノエチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩(9.07g, 33.9mmol)、WSC(7.08g, 36.9mmol)およびHOBt(943mg, 6.15mmol)を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH=1.8に調整した。有機層を分取し、2.5%塩化ナトリウム水溶液(300mL)および5.0%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(10mL)を加え、固体を析出させ、MTBE(100mL)で希釈した。固形物をろ取し、MTBEで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物(12.7g)を黄色固体として得た。
【0113】
参考例7(2)
反応容器に参考例7(1)で得られた化合物(12.0g, 18.4mmol)にTHF(60mL)およびBocO(8.04g, 36.8mmol)を加え、撹拌した。反応混合物にDMAP(2.25g, 18.4mmol)を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を40℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)および水(200mL)を反応混合物へ加えた。反応混合物をpH=1.8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、S−(2−(2−(3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(10.7g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.19(9H,s), 2.42(3H,s), 3.25-3.33(1H,m), 3.74(3H,s), 3.75(3H,s), 3.98-4.06(2H,m), 5.10(2H,s), 5.18(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.4Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.46(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.50(2H,d,J=8.0Hz), 7.65(2H,d,J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz)
【0114】
参考例8
【化16】
【0115】
参考例8(1)
2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(2.50g, 5.47mmol)にエタノール(50mL)および1−Boc−1−メチルヒドラジン(880mg, 6.02mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物(3.38g)を淡黄色固体として得た。
【0116】
参考例8(2)
反応容器に参考例8(1)で得られた化合物(3.38g, 5.43mmol)、DMAC(13mL)、NMM(1.25g, 12.3mmol)、S−(2−アミノエチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩(1.32g, 4.93mmol)、WSC(1.13g, 5.91mmol)およびHOBt(666mg, 4.93mmol)を室温で順次加え、同一温度で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、目的物(3.42g)を白色固体として得た。
【0117】
参考例8(3)
反応容器に参考例8(2)で得られた化合物(3.42g, 4.28mmol)にTHF(34mL)およびBocO(1.03g, 4.71mmol)を加え、撹拌した。反応混合物に室温でDMAP(550mg, 4.50mmol)を加え、同一温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物にBocO(1.03g, 4.71mmol)およびDMAP(550mg, 4.50mmol)を加え、同一温度で4時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、tert−ブチル (Z)−2−(1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ−2−((2−(トシルチオ)エチル)アミノ)エチリデン)−1−メチルヒドラジン−1−カルボキシラート(1.72g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.46(9H,s), 1.47(9H,s), 2.43(3H,s), 2.81(3H,s), 3.24(2H,t,J=7.2Hz), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 6.78-6.84(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.91-6.96(2H,m), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(4H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz)
【0118】
参考例9
【化17】
【0119】
参考例9(1)
2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(2.50g, 5.47mmol)にエタノール(50mL)および4−アミノモルホリン(838mg, 8.21mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。固形物を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、目的物(2.00g)を白色固体として得た。
【0120】
参考例9(2)
反応容器に参考例9(1)で得られた化合物(2.00g, 3.70mmol)、DMAC(9mL)、NMM(850mg, 8.40mmol)、S−(2−アミノエチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩(900mg, 3.36mmol)、WSC(733mg, 4.03mmol)およびHOBt(454mg, 3.36mmol)を室温で順次加え、同一温度で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、目的物(2.45g)を白色固体として得た。
【0121】
参考例9(3)
反応容器に参考例9(2)で得られた化合物(2.45g, 3.25mmol)にTHF(25mL)およびBocO(0.78g, 3.57mmol)を加え、撹拌した。反応混合物に室温でDMAP(417mg, 3.41mmol)を加え、同一温度で2時間30分間撹拌した。次いで、反応混合物にBocO(0.78g, 3.57mmol)およびDMAP(417mg, 3.41mmol)を加え、同一温度で30分間撹拌した。反応混合物を加温し、50℃から60℃の間で45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2時間30分撹拌した。反応混合物にBocO(0.78g, 3.57mmol)を加え、50℃から60℃の間で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、(Z)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−(モルホリノイミノ)アセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(685mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.52(9H,s), 2.43(3H,s), 3.04-3.12(4H,m), 3.22(2H,t,J=7.2Hz), 3.55-3.63(4H,m), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.2Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 6.79-6.85(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.04(1H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.39(6H,m), 7.83(2H,d,J=8.4Hz)
【0122】
参考例10
【化18】
【0123】
S−(2−アミノエチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩(26.8g, 100mmol)にアセトニトリル(270mL)、トリエチルアミン(21.3g, 210mmol)および4−メトキシベンジル(4−ニトロフェニル)カーボネート(31.9g, 105mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、S−(2−((((4−メトキシベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(34.6g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.45(3H,s), 3.12(2H,t,J=6.4Hz), 3.38-3.54(2H,m), 3.81(3H,s), 5.01(2H,s), 5.09(1H,s), 6.86-6.91(2H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.81(2H,d,J=8.0Hz)
【0124】
参考例11
【化19】
【0125】
2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)安息香酸(40.0g, 93.3mmol)にTHF(400mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にDMF(361μL, 4.66mmol)を加えた後、二塩化オキサリル(14.2g, 112mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、二塩化オキサリル(14.2g, 112mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物にIPE(400mL)を加えた。固形物をろ取し、IPEで洗浄した。固形物を乾燥し、2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル クロリド(30g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 6.82-6.89(2H,m), 6.95-7.02(2H,m), 7.23(1H,d,J=9.2Hz), 7.26-7.33(2H,m), 7.41-7.49(2H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz)
【0126】
参考例12
【化20】
【0127】
tert−ブチル (R)−(1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−イル)カルバメート(43.5g, 162mmol)にDMF(400mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(44.1g, 195mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、60℃から70℃の間で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、MTBE(200mL)、酢酸エチル(300mL)および水(500mL)を加えた。有機層を分取し、水(500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=35:65]で精製し、(R)−S−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(21.1g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.44(9H,s), 2.45(3H,s), 3.13-3.21(2H,m), 3.30(3H,s), 3.33-3.39(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.8,3.4Hz), 3.92-4.03(1H,m), 4.91-5.04(1H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.82-7.88(2H,m)
【0128】
参考例13
【化21】
【0129】
参考例13(1)
(S)−モルホリン−3−イルメタノール(10.2g, 87.1mmol)にDMF(100mL)を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン(10.6g, 104mmol)および塩化トリフェニルメチル(24.3g, 87.1mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(24.1g)を淡黄色油状物として得た。
【0130】
参考例13(2)
参考例13(1)で得られた化合物(24.1g, 67.0mmol)にジクロロメタン(240mL)を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン(13.6g, 134mmol)および塩化メタンスルホニル(9.22g, 80.5mmol)を順次加え、同一温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水(250mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。
【0131】
参考例13(3)
参考例13(2)で得られた黄色油状物にDMF(290mL)および臭化リチウム(8.72g, 100mmol)を順次加え、60℃から70℃の間で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層を水で2回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。
【0132】
参考例13(4)
参考例13(3)で得られた黄色油状物にDMF(280mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(22.8g, 101mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を70℃に加温し、同一温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、固形物を析出させた。次いで、固形物をろ取し、IPEで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物(22.2g)を白色固体として得た。
【0133】
参考例13(5)
参考例13(4)で得られた化合物(22.2g, 41.9mmol)に酢酸エチル(220mL)および1,4−ジオキサン(110mL)、を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、4mol/L 塩酸/ジオキサン溶液(21.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、目的物(12.0g)を白色固体として得た。
【0134】
参考例13(6)
参考例13(5)で得られた化合物(12.0g, 41.8mmol)にジクロロメタン(120mL)を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン(21.1g, 209mmol)およびBocO(18.2g, 83.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、tert−ブチル (R)−3−((トシルチオ)メチル)モルホリン−4−カルボキシラート(12.3g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.49(9H,s), 2.46(3H,s), 2.80-3.13(1H,m), 3.20(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.31(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.37-3.48(1H,m), 3.54(1H,dd,J=12.0,2.8Hz), 3.63-3.93(3H,m), 4.20-4.30(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=7.6Hz)
【0135】
参考例14
【化22】
【0136】
(E)−1,4−ジクロロブタ−2−エン(25.1g, 201mmol)にDMF(100mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(7.00g, 30.9mmol)を加え、室温で3時間45分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を分取し、水で3回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=10:90]で精製し、(E)−S−(4−クロロブタ−2−エン−1−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(7.30g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.46(3H,s), 3.66-3.71(2H,m), 3.90-3.95(2H,m), 5.62-5.81(2H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.78-7.83(2H,m)
【0137】
参考例15
【化23】
【0138】
参考例15(1)
(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン(7.50g, 20.6mmol)にアセトニトリル(75mL)およびメチルヒドラジン(3.27mL, 61.9mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた黄色油状物に2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)安息香酸(8.85g, 20.6mmol)、DMAC(75mL)、HOBt(3.16g, 20.6mmol)およびWSC(4.75g, 24.8mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、固形物をろ過した。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびIPEを加え、室温で1時間撹拌した。固形物をろ取し、目的物(8.55g)を白色固体として得た。
【0139】
参考例15(2)
参考例15(1)で得られた化合物(7.22g, 9.77mmol)にTHF(50mL)、BocO(3.30mL, 14.6mmol)およびDMAP(1.31g, 10.7mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にBocO(2.42mL, 10.7mmol)およびDMAP(1.31g, 10.7mmol)を加え、室温で5時間10分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(8.62g)を淡黄色油状物として得た。
【0140】
参考例15(3)
参考例15(2)で得られた化合物(8.62g, 9.77mmol)にTHF(50mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸(4.5mL, 78.2mmol)および1mol/Lテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド/THF溶液(39.0mL, 39.0mmol)を順次加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム6.56g/水100mL)を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(5.76g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.22(9H,s), 2.97(3H,s), 3.17-3.30(2H,m), 3.51-3.57(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-3.93(1H,m), 4.93(2H,s), 5.09(2H,s), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 6.88-6.97(3H,m), 7.08(1H,d,J=8.4Hz), 7.35(4H,d,J=8.4Hz)
【0141】
参考例15(4)
参考例15(3)で得られた化合物(5.60g, 9.32mmol)にTHF(100mL)を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリフェニルホスフィン(2.93g, 11.2mmol)および四臭化炭素(3.71g, 11.2mmol)を順次加え、室温で65分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリフェニルホスフィン(2.93g, 11.2mmol)および四臭化炭素(3.71g, 11.2mmol)を順次加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をTHFで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=25:75]で精製し、目的物(6.18g)を無色油状物として得た。
【0142】
参考例15(5)
参考例15(4)で得られた化合物(6.18g, 9.31mmol)にDMF(60.0mL)およびp−トルエンチオスルホン酸カリウム(2.53g, 11.2mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、70℃から80℃の間で2時間30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を水で二回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、tert−ブチル 1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)−2−メチル−2−(2−(トシルチオ)エチル)ヒドラジン−1−カルボキシラート(6.87g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.25(9H,s), 2.43(3H,s), 2.85(3H,s), 3.09(2H,t,J=6.8Hz), 3.26-3.49(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.92(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.87(2H,m), 6.88-6.95(3H,m), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.38(6H,m), 7.77-7.84(2H,m)
【0143】
参考例16
【化24】
【0144】
参考例16(1)
反応容器に2−(2−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸(35.2g, 173.7mmol)、DMF(134mL)、炭酸カリウム(120.0g)およびp−メトキシベンジルクロリド(89.8g, 573.4mmol)を順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(600mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水(300mL)で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル(50mL)およびIPE(25mL)を加えた。固形物をろ取し、乾燥し、目的物(57.0g)を白色粉末として得た。
【0145】
参考例16(2)
反応容器に参考例16(1)で得られた化合物(55.0g, 97.7mmol)およびピリジン(550mL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物に二酸化セレン(27.1g, 244.2mmol)を加え、加熱した。反応混合物を85℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル(550mL)および水(550mL)を加え、6mol/L塩酸を加え、pH=2.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル]で精製し、酢酸エチル(700mL)、ヘキサン(350mL)および水(700mL)を加えた。得られた混合物に、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=8.2に調整した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、固形物をろ取し、乾燥し、目的物(42.0g)を白色粉末として得た。
【0146】
参考例16(3)
反応容器に参考例16(2)で得られた化合物(24.0g, 50.1mmol)、DMAC(240mL)、トリエチルアミン(31.4mL, 225.5mmol)、参考例1(2)で得られた化合物(20.1g, 75.2mmol)およびHATU(24.8g, 65.2mmol)を室温で順次加え、同一温度で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル]で精製し、目的物(11.3g)を無色油状物として得た。
【0147】
参考例16(4)
参考例16(3)で得られた化合物(11.3g, 16.8mmol)を用い、参考例1(4)と同様にして、S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−4、5−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(11.2g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.33(9H,s), 2.45(3H,s), 3.21(2H,t,J=7.2Hz), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 4.04(2H,t,J=7.2Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 6.85-6.94(5H,m), 7.30-7.38(6H,m), 7.67(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4Hz)
【0148】
参考例17
【化25】
【0149】
参考例17(1)
反応容器にジ−tert−ブチル(ジスルファジニルビス(エタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(2.8g, 7.9mmol)およびDMF(30mL)を加え、窒素雰囲気下、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁, 794mg, 19.9mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。同一温度で反応混合物にヨウ化メチル(11.3g, 79.4mmol)を加え、2時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=20:80]で精製し、目的物(1.37g)を淡黄色油状物として得た。
【0150】
参考例17(2)
参考例17(1)で得られた化合物(1.34g, 3.52mmol)に室温でジクロロメタン(13.4mL)、p−トルエンチオスルホン酸カリウム(2.01g, 11.3mmol)およびヨウ素(1.88g, 7.39mmol)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=20:80]で精製し、目的物(1.77g)を黄色油状物として得た。
【0151】
参考例17(3)
参考例17(2)で得られた化合物(1.77g, 5.12mmol)を用い、参考例1(2)と同様にして、目的物(1.25g)を白色固体として得た。
【0152】
参考例17(4)
反応容器に参考例17(3)で得られた化合物(1.25g, 4.44mmol)、DMF(12.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.93mL, 11.1mmol)、2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)安息香酸(1.90g, 4.44mmol)およびHATU(2.19g, 5.77mmol)を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(25mL)および水(25mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=8.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、S−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−メチルベンズアミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.56g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 2.41(1H,s), 2.46(3H,s), 2.84(3H,s), 3.07(1H,s), 3.30(2H,t,J=6.8Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.90-5.12(4H,m), 6.78-6.86(3H,m), 6.88-6.98(6H,m), 7.27-7.40(2H,m), 7.60-7.68(1H,m), 7.82-7.90(2H,m)
【0153】
参考例18
【化26】
【0154】
参考例18(1)
2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸(2.50g, 5.47mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(723mg, 5.47mmol)を用い、参考例8(1)と同様にして、目的物(3.25g)を淡黄色固体として得た。
【0155】
参考例18(2)
参考例18(1)で得られた化合物(3.25g, 5.46mmol)を用い、参考例8(2)と同様にして目的物(1.24g)を白色固体として得た。
【0156】
参考例18(3)
参考例18(2)で得られた化合物(1.24g, 1.58mmol)を用い、参考例8(3)と同様にしてジ−tert−ブチル (Z)−2−(2((tert−ブトキシカルボニル)(2−(トシルチオ)エチル)アミノ)−1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソエチリデン)ヒドラジン−1,1−ジカルボキシラート(983mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.33(9H,s), 1.48(18H,s), 2.43(3H,s), 3.11-3.23(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.00-4.09(2H,m), 4.89(2H,s), 5.11(2H,s), 6.78-7.01(5H,m), 7.28-7.39(6H,m), 7.89(2H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,d,J=8.8Hz)
【0157】
参考例19
【化27】
【0158】
参考例19(1)
((3R)−モルホリン−3−イル)メタノール(3.73g, 31.9mmol)および2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)安息香酸(14.1g, 32.8mmol)を用い、参考例17(3)と同様にして、目的物(13.6g)を白色固体として得た。
【0159】
参考例19(2)
反応容器に参考例19(1)で得られた化合物(13.6g, 25.7mmol)およびジクロロメタン(643mL)を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に四臭化炭素(14.5g, 43.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(11.5g, 43.7mmol)を加え、10分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、目的物(6.89g)を淡褐色油状物として得た。
【0160】
参考例19(3)
参考例19(2)で得られた化合物を用い、参考例13(4)と同様にして、(S)−S−((4−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(7.24g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.45[2.46](3H,s), 2.86-3.02(1H,m), 3.05-3.58(4H,m), 3.59-3.75(2H,m), 3.76-3.93(7H,m), 4.74-4.88(1H,m), 4.92-5.14(4H,m), 6.77-6.85(2H,m), 6.87-7.10(4H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.59-7.66(1H,m), 7.87[7.93](2H,d,J=8.4Hz)
【0161】
実施例1
【化28】
【0162】
実施例1(1)
S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(9.98g, 13.0mmol)にベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(6.35g, 13.0mmol)およびジクロロメタン(50mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度でDBU(1.88g, 12.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を反応混合物へ15分かけて滴下した。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(47mL)、水(70mL)および1mol/L塩酸(6.5mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(14.9g)を白色泡状物質として得た。
【0163】
実施例1(2)
実施例1(1)で得られた化合物(10.8g, 9.79mmol)に酢酸エチル(10mL)およびNMP(48mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(21.2g, 78.3mmol)の酢酸エチル(6mL)溶液を反応混合物へ10分かけて滴下した。反応混合物を−10℃まで昇温し、同一温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を−20℃まで冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)および炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム29.3g/水270mL)の混合物中へ20℃以下で20分かけて添加した。反応混合物の有機層を分取し、2%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(6.09g)を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.23(9H,s), 2.81-3.01(2H,m), 3.41-3.52(2H,m), 3.64-3.88(1H,m), 3.71(3H,s), 3.78(3H,s), 4.44(1H,d,J=12.8Hz), 4.92(2H,s), 5.26(2H,s), 5.46(1H,d,J=3.8Hz), 5.55(1H,dd,J=7.4,3.8Hz), 6.82(2H,d,J=8.8Hz), 6.75-6.83(1H,m), 6.94-7.04(1H,m), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.27-7.53(33H,m), 7.80(1H,d,J=8.8Hz), 9.04(1H,d,J=7.2Hz)
【0164】
実施例1(3)
実施例1(2)で得られた化合物(1.00g, 0.92mmol)にジクロロメタン(10mL)を加え、−30℃に冷却した。同一温度で反応混合物にN,N−ジメチルアニリン(0.41mL, 3.22mmol)および五塩化リン(287mg, 1.38mmol)を順次加え、−30℃以下で60分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷下、メタノール(5mL)中へ加え、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.0g/水30mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(333mg, 1.01mmol)、HATU(385mg, 1.01mmol)、2,6−ルチジン(236μL, 2.02mmol)およびDMF(10mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(460mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.29(9H,s), 1.34(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.83-2.99(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.0Hz), 3.78(3H,s), 3.84-3.88(2H,m), 3.84(3H,s), 4.58(1H,d,J=12.0Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.57(1H,d,J=4.4Hz), 5.88(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 5.95(1H,s), 6.80-6.83(3H,m), 6.87(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=9.2Hz), 7.25-7.41(15H,m), 7.58(1H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)
【0165】
実施例1(4)
実施例1(3)で得られた化合物(400mg, 0.31mmol)にジクロロメタン(6mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(1.36mL)、ニトロメタン(2mL)および塩化アルミニウム(208mg, 1.56mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を2時間10分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(10mL)、水(10mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(827mg, 2.81mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(15mL)および水(15mL)で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水(20mL)で2回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2―カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(75mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.39(3H,s), 1.42(3H,s), 2.75-2.90(2H,m), 3.00(1H,d,J=12.2Hz), 3.27-3.43(2H,m), 4.30(1H,d,J=12.2Hz), 5.43(1H,d,J=4.2Hz), 5.63(1H,dd,J=9.6,4.2Hz), 6.05-6.18(1H,brs), 6.36(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,s), 7.01(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,s), 7.64(1H,s), 8.63-8.75(1H,m), 10.06(1H,s);
MS(ESI): 717.00[M+H]+, 715.10[M−H]
【0166】
実施例2
【化29】
【0167】
実施例2(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(1.50g, 3.07mmol)にS−(1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセチル)アゼチジン−3−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.30g, 3.38mmol)およびジクロロメタン(15mL)を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、DBU(0.47g, 3.07mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で45分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム(22mL)、水(22mL)および1mol/L塩酸(2.2mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、目的物(2.90g)を白色固体として得た。
【0168】
実施例2(2)
実施例2(1)で得られた化合物(2.91g, 2.87mmol)に酢酸エチル(2.9mL)およびNMP(14.3mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、三臭化リン(6.21g, 22.9mmol)の酢酸エチル(1.1mL)溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を同一温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム8.6g/水38mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(80mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、目的物(1.2g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:3.16(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.52(1H,dd,J=6.2,3.8Hz), 3.74-3.86(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.94-3.98(1H,m), 4.09-4.15(1H,m), 4.23-4.44(2H,m), 4.54-4.61(1H,m), 4.97(2H,d,J=2.8Hz), 5.12(2H,d,J=3.6Hz), 5.40(1H,dd,J=4.0,2.8Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.26(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,d,J=7.2Hz), 6.84(2H,d,J=8.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 7.20-7.41(19H,m), 7.53(1H,d,J=8.8Hz)
【0169】
実施例2(3)
実施例2(2)で得られた化合物(1.20g, 1.20mmol)にジクロロメタン(12mL)およびN,N−ジメチルアニリン(510mg, 4.21mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、五塩化リン(375mg, 1.80mmol)を加え、同一温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(6mL)中へ加え、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(70mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.31g/水40mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。固形物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈して全量を110mLとした。得られた溶液(55mL)に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(217mg, 0.66mmol)、HATU(251mg, 0.66mmol)、2,6−ルチジン(154μL, 1.32mmol)およびDMF(5.3mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(30mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.3に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=90:10]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(339mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.30-1.38(9H,m), 1.50-1.57(6H,m), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.62-3.70(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-4.00(2H,m), 4.16-4.48(2H,m), 4.57(1H,d,J=12.6Hz), 4.93-5.00(2H,m), 5.10-5.16(2H,m), 5.49(1H,t,J=4.2Hz), 5.82(1H,s), 5.88(1H,dd,J=8.7,4.1Hz), 6.86-7.00(9H,m), 7.23-7.41(12H,m), 7.52(1H,d,J=8.7Hz), 7.75(1H,t,J=9.2Hz)
【0170】
実施例2(4)
実施例2(3)で得られた化合物(339mg, 0.28mmol)にジクロロメタン(5.1mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(1.24mL)および塩化アルミニウム(303mg, 2.28mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間20分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(10mL)、水(10mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(1.00g, 3.41mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(2mL)および水(2mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.2に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸:(75mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.39-1.54(6H,m), 3.21-3.32(1H,m), 4.03-4.30(4H,m), 4.36-4.49(1H,m), 4.57-4.67(2H,m), 5.52-5.64(1H,m), 5.74(1H,s), 6.50-6.68(1H,m), 6.97-7.05(1H,m), 7.20-7.32(1H,m), 7.41(1H,s);
MS(ESI):729.00[M+H]+, 726.90[M−H]
【0171】
実施例3
【化30】
【0172】
実施例3(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(650mg, 1.33mmol)にジクロロメタン(15mL)および(R)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−3−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(1.19g, 1.46mmol)を順次加え、撹拌した。反応混合物を氷冷した後、同一温度でDBU(0.20g, 1.33mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で45分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム(22mL)、水(22mL)および1mol/L塩酸(2.2mL)の混合物中へ添加した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(1.2g)を白色固体として得た。
【0173】
実施例3(2)
実施例3(1)で得られた化合物(1.2g, 1.0mmol)に酢酸エチル(6mL)およびNMP(12mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(2.3g, 8.4mmol)を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−15℃から−10℃の間で3時間50分撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム3.1g/水20mL)の混合物中へ添加した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で2回抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(740mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.27(9H,s), 2.97(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.23(1H,d,J=12.9Hz), 3.26-3.36(1H,m), 3.34(3H,s), 3.45-3.52(1H,m), 3.50(2H,d,J=2.6Hz), 3.55-3.63(1H,m), 3.72-3.82(1H,m), 3.77(3H,s), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.94(3H,s), 5.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=4.0Hz), 5.68(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.29(1H,d,J=9.2Hz), 6.76-6.82(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.02(1H,d,J=8.9Hz), 7.18-7.42(14H,m), 7.86(1H,d,J=8.9Hz)
【0174】
実施例3(3)
実施例3(2)で得られた化合物(740mg, 0.65mmol)にジクロロメタン(7.4mL)およびN,N−ジメチルアニリン(278mg, 2.29mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、同一温度で五塩化リン(220mg, 1.05mmol)を加え、−50℃から−45℃の間で1時間10分撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(3.7mL)中へ加え、8分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム714mg/水21mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた溶液の半量に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(128mg, 0.39mmol)、HATU(148mg, 0.39mmol)、2,6−ルチジン(45μL, 0.39mmol)およびDMF(3.3mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで70分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(220mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.21-1.30(6H,m), 1.47(9H,s), 1.67(9H,s), 3.20-3.36(2H,m), 3.34(3H,s), 3.46-3.52(1H,m), 3.55-3.62(1H,m), 3.75-3.81(4H,m), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.90-4.97(2H,m), 5.07-5.17(2H,m), 5.47(1H,d,J=4.1Hz), 5.68(1H,dd,J=9.3,4.1Hz), 6.29(1H,d,J = 9.3Hz), 6.75-7.08(8H,m), 7.16-7.44(14H,m)
【0175】
実施例3(4)
実施例3(3)で得られた化合物(220mg, 0.17mmol)にジクロロメタン(2.2mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(0.72mL)、ニトロメタン(1.1mL)および塩化アルミニウム(266mg, 1.99mmol)を順次加えた。反応混合物を−20℃から−15℃の間で45分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(15mL)、水(15mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(733mg, 2.49mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(10mL)および水(10mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水(5mL)で2回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(38mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.41(3H,s), 1.43(3H,s), 2.84-2.97(1H,m), 3.01-3.10(1H,m), 3.24(1H,d,J=12.3Hz), 3.36(3H,s), 3.52-3.64(2H,m), 3.69(1H,dd,J=11.2,1.7Hz), 4.35(1H,d,J=12.3Hz), 5.56(1H,d,J=3.7Hz), 5.68(1H,d,J=3.7Hz), 6.54(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,s);
MS(ESI):760.95[M+H]+, 758.85[M−H]
【0176】
実施例4
【化31】
【0177】
実施例4(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(5.10g, 10.4mmol)に(Z)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(11.9g, 11.6mmol)およびジクロロメタン(51mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度でDBU(1.51g, 9.92mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を同一温度で1時間撹拌した後、反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン(60mL)、水(60mL)および1mol/L塩酸(6mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水(60mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)および10%塩化ナトリウム水溶液(60mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(12.2g)を無色油状物として得た。
【0178】
実施例4(2)
実施例4(1)で得られた化合物(12.2g, 8.93mmol)に酢酸エチル(9mL)およびNMP(45mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却した後、同一温度で反応混合物に三臭化リン(19.4g, 71.5mmol)を滴下して加えた。反応混合物を−15℃から−5℃の間で3時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル(130mL)および炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム26.8g/水119mL)の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(8.53g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.26(9H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz), 3.09(1H,d,J=13.6Hz), 3.48(2H,d,J=3.2Hz), 3.55-3.66(2H,m), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=13.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.32(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.76(1H,s), 6.77-6.83(3H,m), 6.89-6.96(4H,m), 7.15-7.39(32H,m), 7.48(1H,d,J=7.6Hz)
【0179】
実施例4(3)
実施例4(2)で得られた化合物(1.60g, 1.19mmol)にジクロロメタン(16mL)およびN,N−ジメチルアニリン(505mg, 4.17mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、同一温度で五塩化リン(372mg, 1.79mmol)を加え、−50℃から−45℃の間で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(8mL)中へ加え、15分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.3g/水39mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を4分割し、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(100mg, 0.40mmol)、HATU(100mg, 0.40mmol)、2,6−ルチジン(40μL, 0.40mmol)およびDMF(4mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで1時間45分撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=90:10]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(240mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.25(3H,s), 1.33(3H,s), 1.46(9H,s), 1.67(9H,s), 2.57-2.78(2H,m), 3.21(1H,d,J=12.2Hz), 3.57(2H,t,J=7.3Hz), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=12.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.83(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.47(1H,s), 6.76-6.87(2H,m), 6.90-6.99(2H,m), 7.18-7.50(33H,m)
【0180】
実施例4(4)
実施例4(3)で得られた化合物(240mg, 0.16mmol)にジクロロメタン(3.6mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(0.68mL)、ニトロメタン(1.2mL)および塩化アルミニウム(167mg, 1.25mmol)を順次加えた。反応混合物を−20℃から−15℃の間で1時間25分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(15mL)、水(15mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(551mg, 1.87mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(10mL)および水(10mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水(5mL)で2回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(17mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 2.72-2.89(2H,m), 2.98(1H,d,J=12.4Hz), 3.52-3.61(2H,m), 4.27(1H,d,J=12.4Hz), 5.32-5.48(2H,brs), 5.61(1H,dd,J=9.6,4.0Hz), 6.47(1H,d,J=8.2Hz), 6.73(1H,d,J=8.2Hz), 6.75(1H,s), 7.01(1H,s), 7.24(2H,s), 7.64(1H,s), 8.08(1H,t,J=6.0Hz), 11.83(1H,s);
MS(ESI): 732.00[M+H]+, 730.10[M−H]
【0181】
実施例5
【化32】
【0182】
実施例5(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(1.15g, 2.35mmol)に(Z)−S−(1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセチル)アゼチジン−3−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.43g, 2.59mmol)およびジクロロメタン(15mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にDBU(358mg, 2.35mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で45分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム(22mL)、水(22mL)および1mol/L塩酸(2.2mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、目的物(3.00g)を淡黄色固体として得た。
【0183】
実施例5(2)
実施例5(1)で得られた化合物(3.00g, 2.36mmol)に酢酸エチル(2.4mL)およびNMP(12mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、三臭化リン(5.11g, 18.9mmol)の酢酸エチル(1.6mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−10℃の間で3時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム7.08g/水31mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.3に調整した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=55:45]で精製し、目的物(1.75g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.96(1H,dd,J=19.8,12.6Hz), 3.32-3.65(5H,m), 3.73(3H,s), 3.77-3.81(1H,m), 3.84(3H,s), 4.07-4.19(1H,m), 4.51(1H,dd,J=12.8,10.8Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.36(1H,dd,J=20.8,4.0Hz), 5.69(1H, ddd,J=9.8,9.8,3.8Hz), 6.35(1H,dd,J=9.0,5.4Hz), 6.76-6.79(3H,m), 6.92-7.07(5H,m), 7.17-7.38(33H,m)
【0184】
実施例5(3)
実施例5(2)で得られた化合物(1.75g, 1.39mmol)にジクロロメタン(17.5mL)およびN,N−ジメチルアニリン(591mg, 4.88mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、同一温度で五塩化リン(435mg, 2.09mmol)を加え、−40℃から−35℃の間で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(8.8mL)中へ加え、1時間10分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(90mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.52g/水50mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、全量を120mLとした。得られた溶液(60mL)に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(252mg, 0.77mmol)、HATU(291mg, 0.77mmol)、2,6−ルチジン(178μL, 1.53mmol)およびDMF(7.9mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水(40mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(40mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=70:30]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−((トリチルオキシ)イミノ)アセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(535mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.34(9H,d,J=2.0Hz), 1.52(3H,d,J=4.0Hz), 1.55(3H,d,J=3.2Hz), 3.11(1H,dd,J=16.6,12.6Hz), 3.31-3.45(2H,m), 3.52-3.65(1H,m), 3.74(3H,d,J=2.4Hz), 3.79-3.88(1H,m), 3.84(3H,s), 4.01-4.19(1H,m), 4.50(1H,dd,J=12.6,11.4Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.37-5.50(1H,m), 5.89-5.94(2H,m), 6.03(1H,s), 6.76-6.79(3H,m), 6.87-7.06(6H,m), 7.16-7.38(28H,m), 7.53-7.78(1H,m)
【0185】
実施例5(4)
実施例5(3)で得られた化合物(535mg, 0.37mmol)にジクロロメタン(8mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(1.6mL)および塩化アルミニウム(591mg, 4.43mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間40分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(15mL)、水(15mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(1.95g, 6.65mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(2mL)および水(2mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.1に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、化合物(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(78mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.48(3H,d,J=5.6Hz), 1.51(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.99-4.14(2H,m), 4.25-4.29(1H,m), 4.41(1H,dd,J=12.0,12.0Hz), 4.53-4.60(2H,m), 5.57(1H,dd,J=15.8,3.8Hz), 5.76(1H, ddd,J=10.7,3.7,0.7Hz), 6.88(1H,dd,J=8.0,7.2Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS(ESI): 744.00[M+H]+, 742.00[M−H]
【0186】
実施例6
【化33】
【0187】
実施例6(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(4.50g, 9.21mmol)に(S)−S−(3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−2−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(7.88g, 9.67mmol)およびジクロロメタン(45mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度でDBU(1.33g, 8.75mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を水(30mL)および1mol/L塩酸(4.1mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=55:45]で精製し、目的物(9.90g)を黄色固体として得た。
【0188】
実施例6(2)
実施例6(1)で得られた化合物(9.90g, 8.63mmol)に酢酸エチル(9mL)およびNMP(43mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(18.7g, 69.1mmol)の酢酸エチル(6mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−10℃の間で6時間30分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム25.9g/水115mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(150mL)、酢酸エチル(100mL)および塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=55:45]で精製し、目的物(6.84g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.30(9H,s), 2.77(1H,dd,J=13.2,6.4Hz), 2.83(1H,dd,J=13.2,4.8Hz), 3.25(1H,d,J=12.8Hz), 3.32(3H,s), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.60-3.66(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,6.6Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.38(1H,d,J=9.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.8Hz), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.42(16H,m), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)
【0189】
実施例6(3)
実施例6(2)で得られた化合物(1.50g, 1.33mmol)にジクロロメタン(15mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−30℃以下に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(563mg, 4.64mmol)および五塩化リン(414mg, 1.99mmol)を順次加え、同一温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(7.5mL)中へ加え、氷冷下、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(60mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.45g/水 40mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(481mg, 1.46mmol)、HATU(555mg, 1.46mmol)、2,6−ルチジン(340μL, 2.92mmol)およびDMF(15mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水(50mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(50mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((S)−3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)−2−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(770mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.30(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.87(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.29(3H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.73(1H,dd,J=14.0,4.8Hz), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,7.0Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=9.0,3.8Hz), 6.26(1H,s), 6.81(2H,d,J=8.4Hz), 6.84(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.27-7.43(17H,m), 7.87(1H,d,J=9.2Hz)
【0190】
実施例6(4)
実施例6(3)で得られた化合物(770mg, 0.58mmol)にジクロロメタン(12mL)溶液を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(2.5mL)および塩化アルミニウム(620mg, 4.65mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル(15mL)、水(15mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(2.05g, 6.98mmol)の混合物中へ添加し、50%アセトニトリル水溶液(2mL)で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((S)−3−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)−2−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(223mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.00(1H,dd,J=13.4,6.2Hz), 3.06(1H,dd,J=13.6,5.6Hz), 3.31(1H,d,J=12.4Hz), 3.47(3H,s), 3.54(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 3.67(1H,dd,J=14.2,4.6Hz), 3.81-3.87(1H,m), 4.44(1H,d,J=12.4Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,d,J=3.2Hz), 6.59(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s), 7.22(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI):761.05[M+H]+, 758.80[M−H]
【0191】
実施例7
【化34】
【0192】
実施例7(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(6.40g, 13.1mmol)にS−(2−(2−(3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(10.3g, 13.8mmol)およびジクロロメタン(64mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度でDBU(1.89g, 12.4mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン(60mL)、水(60mL)および1mol/L塩酸(5.9mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=70:30]で精製し、目的物(14.6g)を淡黄色固体として得た。
【0193】
実施例7(2)
実施例7(1)で得られた化合物(14.0g, 13.1mmol)に酢酸エチル(13mL)およびNMP(66mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(28.4g, 105mmol)の酢酸エチル(9mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−25℃から−10℃の間で3時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム39.3g/水175mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水、酢酸エチル(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、有機層を洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=65:35]で精製し、目的物(8.11g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.19(9H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.23(1H,d,J=12.8Hz), 3.49(2H,d,J=2.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.91(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 3.92(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.44(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 6.86-6.94(7H,m), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.39(15H,m), 7.52(1H,d,J=2.0Hz)
【0194】
実施例7(3)
実施例7(2)で得られた化合物(1.00g, 0.95mmol)にジクロロメタン(10mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−30℃以下に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(403mg, 3.33mmol)および五塩化リン(297mg, 1.43mmol)を順次加え、同一温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(5mL)中へ加え、氷冷下、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.04g/水30mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(344mg, 1.05mmol)、HATU(397mg, 1.05mmol)、2,6−ルチジン(243μL, 2.09mmol)およびDMF(10mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(30mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.9に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(519mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.19(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-3.02(2H,m), 3.34(1H,d,J=12.8Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.0Hz), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.25(1H,s), 6.83-6.95(8H,m), 7.25-7.36(14H,m), 7.49(1H,d,J=9.2Hz), 7.53(1H,d,J=2.0Hz)
【0195】
実施例7(4)
実施例7(3)で得られた化合物(519mg, 0.42mmol)にジクロロメタン(7.8mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(1.8mL)および塩化アルミニウム(445mg, 3.33mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル(32mL)、水(24mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(1.47g, 5.00mmol)の混合物中へ添加し、50%アセトニトリル水溶液(2mL)で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(110mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.43(3H,s), 1.46(3H,s), 3.07(2H,t,J=6.4Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.59-3.73(1H,m), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.6,2.2Hz);
MS(ESI): 683.05[M+H]+, 680.85[M−H]
【0196】
実施例8
【化35】
【0197】
実施例8(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(846mg, 1.73mmol)にtert−ブチル (Z)−2−(1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソ−2−((2−(トシルチオ)エチル)アミノ)エチリデン)−1−メチルヒドラジン−1−カルボキシラート(1.71g, 1.90mmol)およびジクロロメタン(17mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にDBU(264mg, 1.73mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(10mL)、水(15mL)および1mol/L塩酸(0.86mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=65:35]で精製し、目的物(1.99g)を淡黄色固体として得た。
【0198】
実施例8(2)
実施例8(1)で得られた化合物(1.99g, 1.62mmol)に酢酸エチル(1.6mL)およびNMP(8mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(3.50g, 12.9mmol)の酢酸エチル(1.1mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−10℃の間で3時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム4.86g/水22.mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=55:45]で精製し、目的物(1.63g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.42(9H,s), 1.47(9H,s), 2.81(3H,s), 2.86-2.95(2H,m), 3.19(1H,d,J=13.1Hz), 3.48(1H,d,J=2.5Hz), 3.75-3.90(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=13.1Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 5.40(1H,d,J=3.9Hz), 5.64(1H,dd,J=9.2,3.9Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.74-7.04(8H,m), 7.14-7.42(18H,m)
【0199】
実施例8(3)
実施例8(2)で得られた化合物(1.10g, 0.91mmol)にジクロロメタン(11mL)およびN,N−ジメチルアニリン(384mg, 3.17mmol)を加え、撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、同一温度で五塩化リン(282mg, 1.36mmol)を加え、−50℃から−45℃の間で65分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(5.5mL)中へ加え、8分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム989mg/水33mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液の半量に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(178mg, 0.54mmol)、HATU(205mg, 0.54mmol)、2,6−ルチジン(63μL, 0.54mmol)およびDMF(4.9mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで70分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタミド)エチル)チオ) 7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(170mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.44(9H,s), 1.45-1.50(15H,m), 2.82(3H,s), 2.80-3.04(2H,m), 3.27-3.35(1H,m), 3.74-3.94(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 5.02(2H,s), 5.06(2H,s), 5.29(1H,s), 5.54(1H,d,J=3.9Hz), 5.86(1H,dd,J=9.1,3.9Hz), 6.78-7.10(8H,m), 7.15-7.55(14H,m)
【0200】
実施例8(4)
実施例8(3)で得られた化合物(170mg, 0.12mmol)にジクロロメタン(2.6mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(0.53mL)、ニトロメタン(0.85mL)および塩化アルミニウム(129mg, 0.97mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(15mL)、水(15mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(426mg, 1.45mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(10mL)および水(10mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水(5mL)で2回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。濃縮した水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(2−メチルヒドラゾノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(32mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.36(3H,s), 1.45(3H,s), 2.83(2H,t,J=7.1Hz), 2.93(3H,d,J=2.8Hz), 3.02(1H,d,J=12.2Hz), 3.35-3.65(2H,m), 4.28(1H,d,J=12.2Hz), 5.29(1H,d,J=3.8Hz), 5.63(1H,dd,J=8.8,3.8Hz), 6.29(1H,d,J=8.0Hz), 6.42(1H,s), 6.65-6.73(1H,m), 6.72(1H,s), 7.61(1H,t,J=6.0Hz), 11.3(1H,s);
MS(ESI): 745.00[M+H]+, 742.95[M−H]
【0201】
実施例9
【化36】
【0202】
実施例9(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(354mg, 0.72mmol)に(Z)−S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−(モルホリノイミノ)アセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(680mg, 0.80mmol)およびジクロロメタン(6.80mL)を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、同一温度でDBU(110mg, 0.72mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で1時間30分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン(5mL)、水(5mL)および1mol/L塩酸(0.36mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、目的物(633mg)を淡黄色固体として得た。
【0203】
実施例9(2)
実施例9(1)で得られた化合物(633mg, 0.53mmol)に酢酸エチル(0.53mL)およびNMP(2.7mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(1.16g, 4.27mmol)の酢酸エチル(0.36mL)溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−10℃の間で3時間30分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム1.60g/水7mL)の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=55:45]で精製し、目的物(367mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.49(9H,s), 2.81-2.95(2H,m), 3.06(4H,t,J=4.6Hz), 3.20(1H,d,J=12.9Hz), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.58(4H,t,J=4.6Hz), 3.70-3.82(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.9Hz), 5.00(2H,s), 5.05(2H,s), 5.41(1H,d,J=3.9Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,3.8Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.75-6.97(8H,m), 7.03(1H,d,J=7.0Hz), 7.16-7.48(17H,m)
【0204】
実施例9(3)
実施例9(2)で得られた化合物(367mg, 0.31mmol)にジクロロメタン(3.7mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−30℃以下に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(133mg, 1.10mmol)および五塩化リン(98.0mg, 0.47mmol)を順次加え、−40℃から−35℃の間で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(1.8mL)中へ加え、氷冷下、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム0.34g/水20mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、全量を50mLとした。得られた酢酸エチル溶液(25mL)に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(56.9mg, 0.17mmol)、HATU(65.7mg, 0.17mmol)、2,6−ルチジン(40μL, 0.35mmol)およびDMF(1.7mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水(10mL)および酢酸エチル(10mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(10mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、ベンズヒドリル (3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−(モルホリノイミノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(64mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.33(9H,s), 1.49(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.90(1H,m), 2.92-3.04(1H,m), 3.07(4H,t,J=4.5Hz), 3.30(1H,d,J=12.7Hz), 3.59(4H,t,J=4.5Hz), 3.71-3.81(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.7Hz), 5.00(2H,s), 5.03(2H,s), 5.52(1H,d,J=3.9Hz), 5.69(1H,s), 5.85(1H,dd,J=9.0,3.9Hz), 6.76-6.96(8H,m), 7.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.22-7.40(12H,m), 7.53(1H,d,J=8.9Hz)
【0205】
実施例9(4)
実施例9(3)で得られた化合物(62.0mg, 45.5μmol)にジクロロメタン(930μL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(198μL)および塩化アルミニウム(48.5mg, 0.36mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を1時間20分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル(3mL)、水(3mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(160mg, 0.55mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(2mL)および水(2mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.4に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(モルホリノイミノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(7.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.93-3.30(7H,m), 3.57-3.67(2H,m), 3.85-3.98(4H,m), 4.38(1H,d,J=11.6Hz), 5.35-5.41(1H,m), 5.68-5.76(1H,m), 6.88-7.05(3H,m);
MS(ESI): 801.05[M+H]+, 799.20[M−H]
【0206】
実施例10
【化37】
【0207】
実施例9(4)の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((E)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(モルホリノイミノ)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(5.4mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.98(2H,t,J=6.2Hz), 3.15(4H,t,J=4.7Hz), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.44-3.65(2H,m), 3.90(4H,t,J=4.7Hz), 4.39(1H,d,J=12.6Hz), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.73(1H,d,J=8.4Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS(ESI): 801.05[M+H]+, 799.05[M−H]
【0208】
実施例11
【化38】
【0209】
実施例2で得られた化合物(30mg, 41.1μmol)に水(900μL)、セミカルバジド塩酸塩(4.6mg, 41.1μmol)および5%炭酸水素ナトリウム水溶液(670μL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→90:10]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((1−((Z)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル)アゼチジン−3−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(7mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.41-1.52(6H,m), 3.17-3.28(1H,m), 3.93-4.44(4H,m), 4.54-4.66(1H,m), 5.54-5.61(1H,m), 5.71-5.77(1H,m), 6.95-7.09(3H,m);
MS(ESI):786.00[M+H]+, 783.95[M−H]
【0210】
実施例12
【化39】
【0211】
実施例1で得られた化合物(100mg, 135μmol)に水(3mL)およびセミカルバジド塩酸塩(15mg, 135μmol)を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=4.3に調整し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.1に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→90:10]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(12mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.51-3.57(2H,m), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI):774.05[M+H]+, 771.85[M−H]
【0212】
実施例13
【化40】
【0213】
実施例12の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((E)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(6mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=11.6Hz), 3.53(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 3.55(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI): 774.10[M+H]+, 772.00[M−H]
【0214】
実施例14
【化41】
【0215】
実施例7で得られた化合物(50mg, 71.0μmol)に水(1.5mL)およびセミカルバジド塩酸塩(7.9mg, 71.0μmol)を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=4.1に調整し、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.2に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(35mg, 淡黄色固体)をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:[1.45]1.46(3H,s), [1.48]1.49(3H,s), 2.99-3.09(2H,m), 3.25-3.31(1H,m), 3.45-3.72(2H,m), [4.35]4.42(1H,d,J=12.6Hz), [5.42]5.51(1H,d,J=4.0Hz), [5.69]5.72(1H,d,J=3.0Hz), [6.76]7.18(1H,dd,J=8.4,2.2Hz), [6.84]7.30(1H,d,J=2.2Hz), [6.97]7.00(1H,s), [6.98]7.02(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI): 761.05[M+Na]+, 758.80[M+Na−H]
【0216】
実施例15
【化42】
【0217】
実施例6で得られた化合物(50mg, 63.8μmol)に水(1.5mL)およびセミカルバジド塩酸塩(7.1mg, 63.8μmol)を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=4.2に調整し、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.3に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→92:8]で精製した。高極性分画を濃縮後、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((S)−3−((Z)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)−2−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(1mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 2.90-2.99(1H,m), 3.08(1H,dd,J=13.8,5.0Hz), 3.27(1H,d,J=11.6Hz), 3.46(3H,s), 3.53-3.60(2H,m), 3.79-3.87(1H,m), 4.40(1H,d,J=12.4Hz), 5.48-5.53(1H,m), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 6.74(1H,d,J=8.4Hz), 6.98-7.02(1H,m), 7.01(1H,s);
MS(ESI):818.05[M+H]+, 815.95[M−H]
【0218】
実施例16
【化43】
【0219】
実施例15の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((S)−3−((E)−2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)−2−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(12mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.91(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 2.99(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.21(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.38-3.43(1H,m), 3.40(3H,s), 3.61(1H,dd,J=14.0,5.6Hz), 3.74-3.80(1H,m), 4.37(1H,d,J=12.4Hz), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,dd,J=4.0,0.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.04(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI):818.05[M+H]+, 816.00[M−H]
【0220】
実施例17
【化44】
【0221】
実施例3で得られた化合物(10mg, 13.1μmol)に水(1mL)およびセミカルバジド塩酸塩(4.4mg, 39.4μmol)を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=4.1に調整し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→70:30]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−(2−カルバモイルヒドラゾノ)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(2mg, 黄色固体)をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.36-1.47(6H,m), [2.74-2.84]2.97-3.07(1H,m), [2.87-2.97]3.16-3.25(1H,m), [2.93]3.13(1H,d,J=12.4Hz), [3.29]3.33(3H,s), [3.41-3.53]3.53-3.64(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 4.35-4.45(1H,m), [5.40]5.48(1H,d,J=3.8Hz), [5.51]5.66(1H,d,J=3.8Hz), 6.60-7.10(3H,m);
MS(ESI): 818.05[M+H]+, 815.95[M−H]
【0222】
実施例18
【化45】
【0223】
実施例18(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(37.2g, 76.1mmol)にS−(2−((((4−メトキシベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(34.5g, 87.2mmol)およびジクロロメタン(370mL)を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、反応混合物にDBU(11.6g, 76.1mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン(380mL)、水(380mL)および1mol/L塩酸(38mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水(380mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(760mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=70:30]で精製し、目的物(56.4g)を白色固体として得た。
【0224】
実施例18(2)
実施例18(1)で得られた化合物(60.9g, 83.7mmol)にDMF(837mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、反応混合物に三臭化リン(181g, 669mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−10℃で2時間30分撹拌した。氷冷下、反応混合物を7%炭酸水素ナトリウム水溶液(4L)へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル(2L)およびヘキサン(50mL)を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル(1.5L)で抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(35.4g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:2.68(2H,t,J=6.2Hz), 3.10-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=3.6Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.01(2H,s), 5.38(1H,d,J=3.7Hz), 5.65(1H,dd,J=8.8,3.7Hz), 6.30(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,s), 6.85-6.91(2H,m), 7.18-7.41(17H,m)
【0225】
実施例18(3)
実施例18(2)で得られた化合物(1.60g, 2.25mmol)にジクロロメタン(16mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(953mg, 7.87mmol)および五塩化リン(462mg, 3.37mmol)を順次加え、同一温度で15分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(8mL)中へ加え、室温で8分間撹拌した後、−40℃にて5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(64mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム2.64g/水64mL)の混合物へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(889mg, 2.70mmol)、HATU(1.05g, 2.70mmol)、2,6−ルチジン(524μL, 4.50mmol)およびDMF(13.4mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で30分間撹拌した後、常圧下室温で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(40mL)、MTBE(20mL)および水(50mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=70:30]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1-(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((((4−メトキシベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(970mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.61-2.80(2H,m), 3.06-3.34(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=11.6Hz), 4.67-4.78(1H,m), 4.95-5.06(2H,m), 5.47(1H,d,J=3.6Hz), 5.85(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.47(2H,s), 6.80(1H,s), 6.84(1H,s), 6.86-6.92(2H,m), 7.23-7.44(12H,m)
【0226】
実施例18(4)
実施例18(3)で得られた化合物(970mg, 1.07mmol)にジクロロメタン(14.6mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(4.67mL)、ニトロメタン(4.85mL)および塩化アルミニウム(1.71g, 12.9mmol)を順次加えた。反応混合物を−20℃から−15℃の間で1時間30分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル(50mL)、水(30mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(7.57g, 25.7mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(5mL)および水(5mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に6mol/L塩酸を加え、pH=2.6に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−3−((2−アミノエチル)チオ)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(280mg)を黄色固体として得た。
【0227】
実施例18(5)
実施例18(4)で得られた化合物(100mg, 0.19mmol)にTHF(2mL)および水(4mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム(32.4mg, 386μmol)、2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル クロリド(103mg, 232μmol)およびTHF(2mL)を順次加えた。同一温度で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.0を維持しながら反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(10mL)、水(10mL)および1mol/L塩酸を加え、pH=2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボンを含む残渣を得た。
【0228】
実施例18(6)
実施例18(5)で得られた残渣にジクロロメタン(2.70mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(0.84mL)、ニトロメタン(0.89mL)および塩化アルミニウム(206mg, 1.54mmol)を順次加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(10mL)、水(10mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(907mg, 3.09mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(2mL)および水(2mL)で順次洗浄した。有機層を分取し、水層に2mol/L塩酸を加え、pH=2.0に調整した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(30mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.42(3H,s), 1.43(3H,s), 2.86-4.22(5H,m), 4.32(1H,d,J=12.4Hz), 5.44-5.58(1H,m), 5.62-5.76(1H,m), 6.66-6.84(4H,m), 7.28(2H,s), 8.34(1H,s), 9.23(1H,s), 9.31(1H,d,J=8.0Hz), 10.01(1H,s);
MS(ESI): 688.90[M+H]+, 686.95[M−H]
【0229】
実施例19
【化46】
【0230】
実施例19(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(17.5g, 35.8mmol)に(R)−S−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシプロピル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(16.1g, 42.9mmol)およびジクロロメタン(175mL)を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にDBU(5.45g, 35.8mmol)のジクロロメタン(36mL)溶液を滴下して加えた。同一温度で反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン(180mL)、水(180mL)および1mol/L塩酸(18mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水(180mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(360mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(24.9g)を白色固体として得た。
【0231】
実施例19(2)
NMP(430mL)に三臭化リン(132g, 486mmol)を加え、−10℃に冷却した。次いで、同一温度で反応混合物に実施例19(1)で得られた化合物(43.0g, 60.7mmol)のNMP(215mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−10℃にて撹拌した後、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル(1.08L)および炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム182g/水1.18L)の混合物中へ滴下して加えた。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液(1L, 飽和塩化ナトリウム水溶液:水=50:50)で二回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(14.3g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.44(9H,s), 2.65-2.85(2H,m), 3.17-3.41(5H,m), 3.30(3H,s), 3.78-3.99(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 4.71-4.85(1H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.16-7.45(15H,m)
【0232】
実施例19(3)
実施例19(2)で得られた化合物(600mg, 867μmol)にジクロロメタン(6mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(368mg, 3.04mmol)および五塩化リン(271mg, 1.30mmol)を順次加え、同一温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(3mL)中へ加え、室温で8分間撹拌した後、−40℃にて5分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(24mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム1.02g/水24mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(343mg, 1.04mmol)、HATU(404mg, 1.04mmol)、2,6−ルチジン(202μL, 1.73mmol)およびDMF(5mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で30分間撹拌した後、常圧下室温で1時間30分撹拌した。反応混合物に水(40mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=80:20]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1-(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(489mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.34(9H,s), 1.44(9H,s), 1.50-1.54(6H,m), 2.71(1H,dd,J=12.4,7.2Hz), 2.83(1H,dd,J=12.4,6.4Hz), 3.22-3.38(4H,m), 3.29(3H,s), 3.82-3.94(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.4Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.54(1H,d,J=4.4Hz), 5.87(1H,dd,J=8.8,4.4Hz), 6.40(2H,s), 6.82(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.44(10H,m)
【0233】
実施例19(4)
実施例19(3)で得られた化合物(480mg, 0.54mmol)にジクロロメタン(7.2mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(7.1mL)、ニトロメタン(4.8mL)および塩化アルミニウム(868mg, 6.51mmol)を順次加えた。反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(19mL)、水(19mL)およびクエン酸三ナトリウム(3.37g, 13.0mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(9mL)および水(6mL)で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.0に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH=2.9に調整した。得られた水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−3−(((R)−2−アミノ−3−メトキシプロピル)チオ)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(160mg)を白色固体として得た。
【0234】
実施例19(5)
実施例19(4)で得られた化合物(40mg, 71μmol)にTHF(1.2mL)および水(1.2mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム(13mg, 150μmol)および2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル クロリド(38mg, 85μmol)を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.0を維持しながら同一温度で3時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH=1.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸を含む残渣を得た。
【0235】
実施例19(6)
実施例19(5)で得られた残渣にジクロロメタン(4.1mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(460μL)、ニトロメタン(2.1mL)および塩化アルミニウム(57mg, 430μmol)を順次加え、同一温度で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(6.9mL)、水(6.9mL)およびクエン酸三ナトリウム(440mg, 1.70mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(9mL)および水(6mL)で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH=4.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((R)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンズアミド)−3−メトキシプロピル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(16.6mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.42-1.54(6H,m), 3.00(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.15(1H,dd,J=13.2,4.2Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.43(3H,s), 3.58-3.70(2H,m), 4.37(1H,d,J=12.8Hz), 4.46-4.58(1H,m), 5.56(1H,dd,J=4.0,1.2Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.88-6.94(1H,m), 6.98-7.04(2H,m);
MS(ESI): 732.90[M+H]+, 730.85[M−H]
【0236】
実施例20
【化47】
【0237】
実施例20(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(14.1g, 28.9mmol)にtert−ブチル (R)−3−((トシルチオ)メチル)モルホリン−4−カルボキシラート(12.3g, 31.7mmol)およびジクロロメタン(141mL)を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、DBU(4.31g, 28.3mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム(150mL)、水(150mL)および1mol/L塩酸(15mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(18.9g)を無色油状物として得た。
【0238】
実施例20(2)
実施例20(1)で得られた化合物(11.3g, 15.7mmol)にジクロロメタン(31.4mL)およびNMP(157mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、三臭化リン(34.0g, 126mmol)のジクロロメタン(21mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−10℃の間で4時間撹拌した後、氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム52.7g/水120mL)へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル(500mL)を加え、有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=45:55]で精製し、目的物(4.43g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.46(9H,s), 2.74(1H,dd,J=12.0,7.6Hz), 2.90-3.07(2H,m), 3.10-3.29(1H,m), 3.33-3.54(4H,m), 3.62-3.86(3H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 5,39(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.42(15H,m)
【0239】
実施例20(3)
実施例20(2)で得られた化合物(500mg, 0.71mmol)にジクロロメタン(5mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(301mg, 2.49mmol)および五塩化リン(222mg, 1.07mmol)を順次加え、同一温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温でメタノール(2.5mL)中へ加え、−40℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(15mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム835mg/水 15mL)の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(281mg, 0.85mmol)、HATU(331mg, 0.85mmol)、2,6−ルチジン(165μL, 1.42mmol)およびDMF(4.2mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で20分間撹拌した後、常圧下室温で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.4に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=80:20]で精製し、tert−ブチル (R)−3−((((3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1-(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−イル)チオ)メチル)モルホリン−4−カルボキシラート(249mg)を淡黄色固体として得た。
【0240】
実施例20(4)
実施例20(3)で得られた化合物(249mg, 0.28mmol)にジクロロメタン(7.5mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(3.6mL)、ニトロメタン(3.7mL)および塩化アルミニウム(444mg, 3.33mmol)を順次加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した後、氷冷下、アセトニトリル(12.5mL)、水(12.5mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(1.72g, 6.66mmol)の混合物中へ添加し、ジクロロメタン(4mL)および水(4mL)で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.0に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、得られた水溶液に1mol/L塩酸を加え、pH=2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2-カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((R)−モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(83mg)を白色固体として得た。
【0241】
実施例20(5)
実施例20(4)で得られた化合物(77mg, 0.13mmol)にTHF(2.3mL)および水(2.3mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム(24mg, 0.28mmol)、2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル クロリド(72mg, 0.16mmol)およびTHF(2.3mL)を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.0を維持しながら同一温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH=2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((R)−4−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸を含む残渣を得た。
【0242】
実施例20(6)
実施例20(5)で得られた残渣にジクロロメタン(7.7mL)を加え、−20℃に冷却し、撹拌した。反応混合物にアニソール(849μL)、ニトロメタン(3.8mL)および塩化アルミニウム(104mg, 0.78mmol)を順次加え、同一温度で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(12.8mL)、水(12.8mL)およびクエン酸三ナトリウム(807mg, 3.12mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(9mL)および水(6mL)で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH=2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((R)−4−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(24.3mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.43(3H,s), 1.44(3H,s), 2.88-3.63(7H,m), 3.64-3.80(1H,m), 3.83-3.88(1H,m), 4.20-4.40(1H,m), 4.54-4.74(1H,m), 5.50-5.76(2H,m), 6.50-6.84(4H,m), 7.22-7.36(3H,m), 9.25-9.43(2H,m), 9.90-10.10(1H,m);
MS(ESI): 744.95[M+H]+, 742.80[M−H]
【0243】
実施例21
【化48】
【0244】
実施例21(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(3.00g, 6.14mmol)に(E)−S−(4−クロロブタ−2−エン−1−イル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(1.95g, 7.06mmol)およびジクロロメタン(23mL)を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にDBU(935mg, 6.14mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム(30mL)、水(30mL)および1mol/L塩酸(3mL)の混合物中へ添加した。有機層を分取し、0.1mol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=40:60]で精製し、目的物(3.27g)を白色固体として得た。
【0245】
実施例21(2)
実施例21(1)で得られた化合物(3.27g, 5.37mmol)にジクロロメタン(5mL)およびNMP(27mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、−10℃に冷却した三臭化リン(11.6g, 42.9mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−15℃から−5℃の間で3時間30分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム18.0g/水350mL)の混合物中へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル(300mL)を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、0.5%クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、目的物(1.63g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:3.12-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=2.8Hz), 3.82-3.93(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 5.40(1H,d,J=4.1Hz), 5.53-5.60(2H,m), 5.65(1H,dd,J=9.1,4.1Hz), 6.36(1H,d,J=9.1Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.45(15H,m)
【0246】
実施例21(3)
実施例21(2)で得られた化合物(400mg, 0.67mmol)にジクロロメタン(4mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン(286mg, 2.36mmol)および五塩化リン(211mg, 1.01mmol)を順次加え、同一温度で20分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール(2mL)中へ加え、室温で5分間撹拌した後、−40℃にて5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(16mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム793mg/水 16mL)の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(222mg, 0.67mmol)、HATU(262mg, 0.67mmol)、2,6−ルチジン(157μL, 1.35mmol)およびDMF(3.2mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で1時間30分撹拌した後、常圧下室温で1時間30分撹拌した。反応混合物に水(40mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、有機層を分取した。有機層を5%クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=80:20]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((E)−4−クロロブタ−2−エン−1−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(530mg)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.36(9H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s), 3.14-3.36(3H,m), 3.84-3.90(2H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.48-5.66(3H,m), 5.86(1H,dd,J=8.4,4.0Hz), 6.50(2H,s), 6.83(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.41(10H,m)
【0247】
実施例21(4)
実施例21(3)で得られた化合物(410mg, 0.52mmol)にTHF(4.1mL)を加え、遮光下室温で撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム(782mg, 5.21mmol)を加え、遮光下室温で3時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、固形物をろ過した。ろ液に2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド(274mg, 0.52mmol)およびDMF(4.1mL)を加え、減圧下酢酸エチルを留去した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、1−((E)−4−(((3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−イル)チオ)ブタ−2−エン−1−イル)−1−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド)エチル)ピロリジン−1−イウム ヨージドを含む黄色固体を得た。
【0248】
実施例21(5)
実施例21(4)で得られた黄色固体にジクロロメタン(14.6mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(6.81mL)および塩化アルミニウム(834mg, 6.25mmol)を順次加えた。反応混合物を同一温度で1時間30分撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(29mL)、水(29mL)およびクエン酸三ナトリウム(3.23g, 12.5mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(9mL)および水(6mL)で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=5.8に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH=3.9に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−(((E)−4−(1−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)ピロリジン−1−イウム−1−イル)ブタ−2−エン−1−イル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(102mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 2.14-2.30(4H,m), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.44-3.72(8H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.99(2H,d,J=7.6Hz), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,d,J=3.6Hz), 5.85-5.96(1H,m), 6.20-6.32(1H,m), 6.84-6.93(1H,m), 6.95-7.02(1H,m);
MS(ESI): 812.15[M+H]+, 809.95[M−H]
【0249】
実施例22
【化49】
【0250】
実施例22(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(4.00g, 8.19mmol)にtert−ブチル 1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)−2−メチル−2−(2−(トシルチオ)エチル)ヒドラジン−1−カルボキシラート(6.87g, 8.91mmol)およびジクロロメタン(40mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、DBU(1.18g, 7.78mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をジクロロメタン(50mL)、水(50mL)および1mol/L塩酸(5mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水(50mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および10%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(7.77g)を無色油状物として得た。
【0251】
実施例22(2)
実施例22(1)で得られた化合物(7.77g, 7.04mmol)に酢酸エチル(7mL)およびNMP(35mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、三臭化リン(15.2g, 56.3mmol)の酢酸エチル(4.7mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−15℃から−5℃の間で3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を酢酸エチル(100mL)および炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム21.1g/水94mL)の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(4.81g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値:1.24(9H,s), 2.64-2.75(2H,m), 2.80(3H,s), 3.19(1H,d,J=12.8Hz), 3.13-3.36(2H,m), 3.49(2H,d,J=2.8Hz), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.54(1H,d,J=12.8Hz), 4.93(2H,s), 5.07(2H,s), 5.39(1H,d,J=4.0Hz), 5.62(1H,d,J=8.4Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.78(1H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.87-6.94(3H,m), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.23(3H,m), 7.24-7.41(15H,m)
【0252】
実施例22(3)
実施例22(2)で得られた化合物(300mg, 0.28mmol)にジクロロメタン(3mL)およびN,N−ジメチルアニリン(122μL, 0.97mmol)を順次加え、撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、五塩化リン(86mg, 0.41mmol)を加え、−50℃から−45℃の間で1時間30分撹拌した。反応混合物をメタノール(1.5mL)中へ加え、氷冷下、15分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム301mg/水 9mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)酢酸(104mg, 0.30mmol)、HATU(115mg, 0.30mmol)、2,6−ルチジン(71μL, 0.61mmol)およびDMF(3mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで50分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=60:40]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)−1−メチルヒドラジニル)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(122mg)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値:1.17-1.21(6H,m), 1.32-1.37(18H,m), 2.62-2.74(4H,m), 2.69(3H,s), 3.37-3.45(2H,m), 3.74(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30(1H,d,J=12.4Hz), 4.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.48(1H,s), 5.70-5.77(1H,m), 6.70(1H,s), 6.82(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.45(17H,m)
【0253】
実施例22(4)
実施例22(3)で得られた化合物(120mg, 0.09mmol)にジクロロメタン(1.8mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(408μL)、ニトロメタン(600μL)および塩化アルミニウム(62mg, 0.47mmol)を順次加え、−25℃から−20℃の間で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル(5mL)、水(5mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(248mg, 0.84mmol)の混合物中へ添加し、50%アセトニトリル水溶液(15mL)で洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水(4mL)で抽出した。水層を合わせ、1mol/L塩酸を加え、pH=4.6に調整し、水層を減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−1−メチルヒドラジニル)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(75mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.44(3H,s)1.46(3H,s), 2.68(3H,s), 2.92-3.12(4H,m), 3.30(1H,d,J=12.3Hz), 4.37(1H,d,J=12.3Hz), 5.52(1H,d,J=4.0Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.2Hz), 6.97(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.2Hz), 7.46(2H,s), 8.64(1H,s);
MS(ESI):717.95[M+H]+, 715.95[M−H]
【0254】
実施例23
【化50】
【0255】
実施例23(1)
S−(2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−4,5−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(12.3g, 16.0mmol)およびベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(7.8g, 16.0mmol)を用い、実施例1(1)と同様にして、目的物(14.5g)を白色固体として得た。
【0256】
実施例23(2)
実施例23(1)で得られた化合物(14.5g, 13.2mmol)を用い、実施例1(2)と同様にして、目的物(10.0g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.29(9H,s), 2.60-2.70(1H,m), 2.80-3.01(3H,m), 3.24(1H,d,J=12.0Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 5.10(2H,s), 5.13(2H,s), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.80(1H,s), 6.85-6.95(7H,m), 7.17-7.43(17H,m), 7.65-7.70(2H,m)
【0257】
実施例23(3)
実施例23(2)で得られた化合物(10.0g, 9.2mmol)を用い、実施例1(3)と同様にして、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(2−クロロ−4,5−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(5.0g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.28(9H,s), 1.34(6H,s), 1.39(9H,s), 2.64-3.06(4H,m), 3.34(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 4.83(1H,d,J=12.8Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 5.56(1H,dd,J=7.0,4.2Hz), 5.88(1H,dd,J=8.2,4.2Hz), 6.79-6.99(7H,m), 7.22-7.43(15H,m), 7.58-7.70(3H,m)
【0258】
実施例23(4)
実施例23(3)で得られた化合物(1.5g, 1.2mmol)を用い、実施例1(4)と同様にして、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(115mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.38(3H,s), 1.41(3H,s), 2.99(2H,t,J=6.2Hz), 3.22(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.46-3.56(1H,m), 3.56-3.68(1H,m), 4.34(1H,d,J=12.8Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,d,J=3.2Hz), 6.92(1H,s), 6.97(1H,s), 7.26(1H,s);
MS(ESI):716.95[M+H]+, 714.95[M-H]-
【0259】
実施例24
【化51】
【0260】
実施例23で得られた化合物(40mg, 55.8μmol)を用い、実施例12と同様にして、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−カルバモイルヒドラジニリデン)−2−(2−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)アセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸(9mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.40(3H,s), 1.44(3H,s), 2.84-3.13(2H,m,), 3.19(1H,d,J=12.4Hz), 3.33-3.52(1H,m), 3.52-3.65(1H,m), 4.22-4.35(1H,m), 5.42-5.53(1H,m), 5.63-5.70(1H,m), 6.71(1H,s), 6.91(1H,s), 7.02(1H,s);
MS(ESI):773.95[M+H]+, 771.95[M-H]-
【0261】
実施例25
【化52】
【0262】
実施例25(1)
S−(2− (2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−メチルベンズアミド)エチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(2.54g, 3.87mmol)およびベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(1.80g, 3.68mmol)を用い、実施例1(1)と同様にして、目的物(3.39g)を白色固体として得た。
【0263】
実施例25(2)
実施例25(1)で得られた化合物(3.39g, 3.43mmol)を用い、実施例1(2)と同様にして、目的物(1.70g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 2.66(3H,s), 2.78-2.91(2H,m), 3.26(1H,d,J=12.8Hz), 3.41-3.56(2H,m), 3.79(3H,s), 3.82(3H,s), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 4.85-5.12(4H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.20-6.38(2H,m), 6.65-7.00(7H,m), 7.11-7.47(19H,m)
【0264】
実施例25(3)
実施例25(2)で得られた化合物(623mg, 641μmol)を用い、実施例1(3)と同様にして、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(370mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.65(3H,s), 2.79-3.21(4H,m), 3.36(1H,d,J=12.8Hz), 3.87-3.96(6H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.90-5.10(4H,m), 5.35-5.56(1H,m), 5.78-5.90(1H,m), 6.07(2H,s), 6.79-6.96(10H,m), 7.24-7.40(13H,m)
【0265】
実施例25(4)
実施例25(3)で得られた化合物(370mg, 317μmol)を用い、実施例1(4)と同様にして、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(58mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.81-3.18(6H,m), 3.29-3.89(2H,m), 4.25-4.47(1H,m), 5.25-5.78(2H,m), 6.79-7.05(3H,m);
MS(ESI):703.05[M+H]+, 701.00[M-H]-
【0266】
実施例26
【化53】
【0267】
実施例26(1)
ベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(450mg, 921μmol)とジ−tert−ブチル (Z)−2−(2((tert−ブトキシカルボニル)(2−(トシルチオ)エチル)アミノ)−1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソエチリデン)ヒドラジン−1,1−ジカルボキシラート(983mg, 998μmol)を用い、実施例8(1)と同様にして、目的物(1.12g)を無色油状物として得た。
【0268】
実施例26(2)
実施例26(1)で得られた化合物(1.12g, 852μmol)を用い、実施例8(2)と同様にして、目的物(864mg)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.30(9H,s), 1.48(18H,s), 2.81-2.97(2H,m), 3.26(1H,d,J=13.2Hz), 3.44-3.50(2H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.48(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.39(1H,d,J=9.2Hz), 6.77-6.84(3H,m), 6.89-7.00(4H,m), 7.15-7.43(20H,m), 8.09(1H,d,J=9.2Hz)
【0269】
実施例26(3)
実施例26(2)で得られた化合物(780mg, 600μmol)を用い、実施例8(3)と同様にして、ジ−tert−ブチル (Z)−2−(2−((2−(((3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−イル)チオ)エチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−2−オキソエチリデン)ヒドラジン−1,1−ジカルボキシラート(317mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.30(9H,s), 1.35(9H,s), 1.49(18H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.8Hz), 3.75-3.86(8H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.24(2H,s), 6.77-7.02(8H,m), 7.21-7.53(14H,m), 8.07(1H,d,J=9.2Hz)
【0270】
実施例26(4)
実施例26(3)で得られた化合物(317mg, 0.21mmol)を用い、実施例8(4)と同様にして、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−((Z)−2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドラジニリデンアセタミド)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(70mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.88-3.05(2H,m), 3.18-3.31(1H,m), 3.43-3.66(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 5.31-5.57(1H,m), 5.72-5.78(1H,m), 6.67-7.03(3H,m);
MS(ESI):731.05[M+H]+, 729.10[M-H]-
【0271】
実施例27
【化54】
【0272】
実施例27(1)
(S)−S−((4−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル) 4−メチルベンゼンスルホノチオエート(7.24g, 10.4mmol)およびベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(4.83g, 9.88mmol)を用い、実施例1(1)と同様にして、目的物(9.85g)を白色固体として得た。
【0273】
実施例27(2)
実施例27(1)で得られた化合物(9.85g, 9.56mmol)を用い、実施例1(2)と同様にして、目的物(5.15g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 2.64-2.76(1H,m), 2.84-3.36(4H,m), 3.38-3.74(5H,m), 3.74-3.94(7H,m), 4.34-4.70(2H,m), 4.92-5.12(4H,m), 5.26-5.49(1H,m), 5.60-5.70(1H,m), 6.26-6.43(1H,m), 6.70-7.00(8H,m), 7.16-7.46(18H,m)
【0274】
実施例27(3)
実施例27(2)で得られた化合物(800mg, 788μmol)を用い、実施例1(3)と同様にして、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((S)−4−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(404mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.35(9H,s), 1.51-1.54(6H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.83-3.34(4H,m), 3.37-3.70(4H,m), 3.77-3.85(6H,m), 4.40[4.49](1H,d,J=13.0Hz), 4.56-4.71(1H,m), 4.92-5.15(4H,m), 5.31-5.58(1H,m), 5.80[5.85](1H,dd,J=8.6,3.8Hz), 6.18-6.33(2H,m), 6.71-7.04(10H,m), 7.22-7.41(12H,m), 7.56[7.61](1H,d,J=8.6Hz)
【0275】
実施例27(4)
実施例27(3)で得られた化合物(404mg, 334μmol)を用い、実施例1(4)と同様にして、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((((S)−4−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−3−イル)メチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(102mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値: 1.45-1.52(6H,m), 3.00-4.40(11H,m), 5.43-5.58(1H,m), 5.69-5.77 (1H,m), 6.82-7.06(3H,m);
MS(ESI):745.05[M+H]+, 743.10[M-H]-
【0276】
実施例28
【化55】
【0277】
実施例28(1)
S−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)4−メチルベンゼンスルホノチオエート(10.6g, 22.5mmol)にベンズヒドリル(3S,5R,6R)−7−オキソ−6−(2−フェニルアセタミド)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート 4−オキシド(9.18g, 18.8mmol)およびジクロロメタン(70mL)を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物にDBU(2.86g, 18.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で40分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム(100mL)、水(100mL)および1mol/L塩酸(10mL)の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、目的物(14.4g)を白色泡状物質として得た。
【0278】
実施例28(2)
実施例28(1)で得られた化合物(2.41g, 3.0mmol)に酢酸エチル(3mL)およびNMP(15mL)を加え、撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、同一温度で三臭化リン(6.50g, 24.0mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を−20℃から−5℃の間で3時間撹拌した。次いで反応混合物を氷冷した炭酸水素カリウム水溶液(炭酸水素カリウム9.01g/水40mL)へ添加した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、目的物(1.63g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.04(9H,s), 2.68-2.80(2H,m), 3.13(1H,dd,J=12.8,0.8Hz), 3.50(2H,d,J=3.6Hz), 3.70(2H,t,J=6.4Hz), 4.50(1H,d,J=13.2Hz), 5.31(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.37(1H,d,J=9.2Hz), 6.75(1H,s), 7.16-7.46(20H,m), 7.59-7.66(5H,m)
【0279】
実施例28(3)
実施例28(2)で得られた化合物(6.40g, 8.13mmol)にジクロロメタン(64mL)を加え、−30℃に冷却した。同一温度で反応混合物にN,N−ジメチルアニリン(3.45g, 28.5mmol)および五塩化リン(2.54g, 12.2mmol)を順次加え、−30℃以下で40分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷したメタノール(32mL)中へ加え、15分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(300mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム8.88g/水150mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(3.84g, 8.94mmol)、HATU(3.40g, 8.94mmol)、2,6−ルチジン(1.92g, 17.9mmol)およびDMF(64mL)を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(300mL)および水(200mL)を加え、有機層を分取した。有機層に水(200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=7.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=30:70]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセタミド)−3−((2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(2.79g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.03(6H,s), 1.04(6H,s), 1.34(9H,s), 1.52(9H,s), 2.54-2.85(2H,m), 3.28(1H,ddd,J=12.7,6.4,1.0Hz), 3.55(1H,t,J=6.0Hz), 3.68(1H,t,J=6.2Hz), 4.51(1H,t,J=13.2Hz), 5.36-5.46(1H,m), 5.87(1H,dt,J=9.0,4.0Hz), 6.78(1H,d,J=10.8Hz), 7.18-7.45(18H,m), 7.56-7.65(6H,m), 7.84(1H,d,J=8.8Hz), 8.16(1H,s)
【0280】
実施例28(4)
実施例28(3)で得られた化合物(2.56g, 2.37mmol)にTHF(14.2mL)を加え、氷冷下6時間撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸(1.42g, 23.7mmol)および1mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(14.2mL, 14.2mmol)を加えた。同一温度で反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(60mL)および水(60mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=50:50]で精製し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセタミド)−3−((2−ヒドロキシエチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラート(1.44g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値: 1.35(9H,s,), 1.53(9H,s), 1.54(3H,s), 1.55(3H,s), 2.55-2.90(2H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.49-3.63(2H,m), 4.56(1H,dd,J=12.8,6.8Hz), 5.51(1H,dd,J=6.0,4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=8.6,3.0Hz), 6.82(1H,s), 7.24-7.42(12H,m), 7.87-7.92(1H,m), 8.33(1H,s)
【0281】
実施例28(5)
実施例28(4)で得られた化合物(300mg, 356μmol)に酢酸エチル(3.6mL)を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム(150mg, 1.78mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(302mg, 713μmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を2時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン(3.6mL)および2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾヒドラジド(158mg, 356μmol)を加え、氷冷下1時間撹拌した。同一温度で反応混合物にp−トルエンスルホン酸一水和物(95mg, 499μmol)およびボラン・2−ピコリン錯体(56mg, 445μmol)を順次加え、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=5.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ベンズヒドリル(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−3,4−ビス((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボキシラートを淡黄色油状物として得た。
【0282】
実施例28(6)
実施例28(5)で得られた淡黄色油状物にジクロロメタン(7mL)を加え、−20℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール(1.6mL)および塩化アルミニウム(480mg, 3.6mmol)を順次加えた。同一温度で反応混合物を30分間撹拌した。同一温度で反応混合物に塩化アルミニウム(240mg, 1.8mmol)を加えた。同一温度で反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(20mL)、水(20mL)およびクエン酸三ナトリウム二水和物(2.4g, 8.1mmol)の混合物中へ添加し、アセトニトリル(1mL)および水(1mL)で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH=5.2に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水:アセトニトリル=100:0→80:20]で2回精製した。目的物を含む溶離液を凍結乾燥し、(3R,5R,6R)−6−((Z)−2−(2―アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2―カルボキシプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−3−((2−(2−(2−クロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタン−3−カルボン酸(14mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値:1.44(3H,s), 1.46(3H,s), 3.01(2H,t, J=7.2Hz), 3.22(2H,dt,J=6.9,2.6Hz), 3.31(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 4.41(1H,d,J=12.4Hz), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.4Hz);
MS(ESI):704.05[M+H]+, 702.05[M-H]-
【0283】
試験例1 抗菌活性評価試験(MIC)
最小発育阻止濃度(MIC)測定は、CLSI(クリニカル アンド ラボラトリー スタンダーズ インスティチュート)標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌ATCC27853株、緑膿菌AmpC脱抑制変異S−3028株、緑膿菌IMP−1産生S−2838株を用いた。
上記の細菌においてAmpC脱抑制変異S−3028株は、染色体上のクラスCラクタマーゼAmpCの過剰発現によりセファロスポリン含む抗菌薬に耐性を示し、IMP-1産生株はクラスBラクタマーゼIMP-1の発現によりカルバペネムを含む抗菌薬に耐性を示す。
緑膿菌AmpC産生S−3028株または緑膿菌IMP−1産生S−2838株をミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を作製した。得られた被検菌体を掻き取り、マクファーランド0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.0005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16-20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をMICとした。
緑膿菌ATCC27853株のMICの測定は、終濃度としてアポトランスフェリン20μMを添加したカチオン調整ミューラーヒントン培地を用い、上記と同様に実施した。
結果を表1および表2に示す。
【0284】
【表1】
【0285】
【表2】
【産業上の利用可能性】
【0286】
一般式[1]で表される化合物またはその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。