(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022105933
(43)【公開日】2022-07-15
(54)【発明の名称】４－メチルピラゾール化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 231/14 20060101AFI20220708BHJP
【ＦＩ】
C07D231/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021000574
(22)【出願日】2021-01-05
(71)【出願人】
【識別番号】000003986
【氏名又は名称】日産化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001999
【氏名又は名称】特許業務法人はなぶさ特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】村上 遼
(72)【発明者】
【氏名】齋藤 紘久
(57)【要約】 （修正有）
【課題】４－メチルピラゾール化合物の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】４－クロロメチルピラゾール化合物を、アミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒及び芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒中、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩、及び亜鉛と反応させることにより、式（２）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＣ１～Ｃ６アルキルを表す。）で表される４－メチルピラゾール化合物を製造する方法。
【選択図】なし
【解決手段】４－クロロメチルピラゾール化合物を、アミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒及び芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒中、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩、及び亜鉛と反応させることにより、式（２）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＣ１～Ｃ６アルキルを表す。）で表される４－メチルピラゾール化合物を製造する方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＣ１～Ｃ６アルキルを表す。）で表される４－クロロメチルピラゾール化合物を、アミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒及び芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒中、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩、及び亜鉛と反応させることにより、式（２）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同様の意味を表す。）で表される４－メチルピラゾール化合物を製造する方法。
【化1】
【化2】
【請求項2】
式（１）又は式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルを表す請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、ｉ－プロパノール、１，２－プロパンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ポリエチレングリコール又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ｉ－プロパノール、又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項５のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項7】
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、４－メチルピラゾール化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
４－メチルピラゾール化合物は、医農薬等をはじめとするファインケミカルズの中間体として有用な化合物である。例えば、該化合物は殺ダニ活性を有するアクリロニトリル化合物の中間体として有用である。
【0003】
従来、４－メチルピラゾール化合物の製造方法としては、４－クロロメチルピラゾール化合物のクロロメチル基を脱クロロ化して製造する方法が報告されている（特許文献１及び特許文献２）。
一方、２－クロロメチル－４－ピロン化合物のクロロメチル基を脱クロロ化して２－メチル－４－ピロン化合物を製造する方法（特許文献３）及び２－メチル－４，５－ビス(クロロメチル)ピリジン化合物のクロロメチル基を脱クロロ化して２，４，５－トリメチルピリジン化合物を製造する方法が報告されている（特許文献４）。
一方、２－クロロメチル－４－ピロン化合物のクロロメチル基を脱クロロ化して２－メチル－４－ピロン化合物を製造する方法（特許文献３）及び２－メチル－４，５－ビス(クロロメチル)ピリジン化合物のクロロメチル基を脱クロロ化して２，４，５－トリメチルピリジン化合物を製造する方法が報告されている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００１－３４２１７８号公報
【特許文献2】特開２００８－００７５０３号公報
【特許文献3】国際公開第２０１１／１０９２５４号
【特許文献4】特表２０１９－５０１９４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
特許文献１及び特許文献２に記載の方法は、４－クロロメチルピラゾール化合物を、パラジウム触媒及び水素ガスを用いて脱クロロ化することで、４－メチルピラゾール化合物を高収率で製造できる点で大変優れたものである。
しかしながら、特許文献１及び特許文献２に記載の方法では、高価なパラジウム触媒を用いている。近年、パラジウムの急激な価格高騰に伴い、高価で貴重なパラジウムを使用しない反応の開発が重要な課題となっている。
さらに、特許文献１及び特許文献２に記載の方法は、水素ガスを高圧で使用するために、安全面で改善の余地があり、より工業的に安全で、量産に適している方法が求められている。
一方、特許文献３に記載の方法は、飽和塩化アンモニウム水溶液中、亜鉛を用いて、２－メチル－４－ピロン化合物を製造しているが、収率は低く、４－メチルピラゾール化合物を製造するものではない。
また、特許文献４に記載の方法は、亜鉛及び酢酸を用いて２，４，５－トリメチルピリジン化合物を製造しているが、４－メチルピラゾール化合物を製造するものではない。
従って、パラジウム触媒及び水素ガスを使用しないで、４－クロロメチルピラゾール化合物を高収率かつ安価に量産できる製造方法の開発が求められている。
しかしながら、特許文献１及び特許文献２に記載の方法では、高価なパラジウム触媒を用いている。近年、パラジウムの急激な価格高騰に伴い、高価で貴重なパラジウムを使用しない反応の開発が重要な課題となっている。
さらに、特許文献１及び特許文献２に記載の方法は、水素ガスを高圧で使用するために、安全面で改善の余地があり、より工業的に安全で、量産に適している方法が求められている。
一方、特許文献３に記載の方法は、飽和塩化アンモニウム水溶液中、亜鉛を用いて、２－メチル－４－ピロン化合物を製造しているが、収率は低く、４－メチルピラゾール化合物を製造するものではない。
また、特許文献４に記載の方法は、亜鉛及び酢酸を用いて２，４，５－トリメチルピリジン化合物を製造しているが、４－メチルピラゾール化合物を製造するものではない。
従って、パラジウム触媒及び水素ガスを使用しないで、４－クロロメチルピラゾール化合物を高収率かつ安価に量産できる製造方法の開発が求められている。
【0006】
そこで、本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、パラジウム触媒及び水素ガスを使用しないでそれらを用いた製造方法に匹敵するほど高収率かつ、経済的に有利な４－メチルピラゾール化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、上記の課題解決を目標に鋭意研究を重ねた結果、４－クロロメチルピラゾール化合物をアミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒及び芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒中、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩、及び安価な亜鉛と反応させることで、クロロメチル基を脱クロロ化して、高収率で４－メチルピラゾール化合物を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は下記〔１〕～〔７〕に関するものである。
〔１〕
式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＣ１～Ｃ６アルキルを表す。）で表される４-クロロメチルピラゾール化合物を、アミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒及び芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒中、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩、及び亜鉛と反応させることにより、式（２）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同様の意味を表す。）で表される４－メチルピラゾール化合物を製造する方法。
〔２〕
式（１）又は式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルを表す〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、ｉ－プロパノール、１，２－プロパンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ポリエチレングリコール又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ｉ－プロパノール、又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕
前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである〔１〕乃至〔４〕のうち何れか一に記載の製造方法。
〔６〕
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔１〕乃至〔５〕のうち何れか一に記載の製造方法。
〔７〕
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔６〕に記載の製造方法。
〔１〕
式（１）：
【化1】
【化2】
〔２〕
式（１）又は式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルを表す〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、ｉ－プロパノール、１，２－プロパンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ポリエチレングリコール又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕
前記極性溶媒がＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ｉ－プロパノール、又はジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕
前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである〔１〕乃至〔４〕のうち何れか一に記載の製造方法。
〔６〕
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔１〕乃至〔５〕のうち何れか一に記載の製造方法。
〔７〕
前記塩が、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム又はトリエチルアミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、〔６〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【0009】
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な４－メチルピラゾール化合物を安価で且つ効率よく製造することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の４－メチルピラゾール化合物の製造方法を更に詳細に説明する。
【0011】
本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここで、ｎ－はノルマル、ｉ－はイソ、ｓｅｃ－はセカンダリー、ｔｅｒｔ－はターシャリーを各々意味する。
【0012】
本明細書における「Ｃａ～Ｃｂアルキル」の表記は、炭素原子数がａ～ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【0013】
各置換基につき原料事情や合成の簡便さを考慮した場合、Ｒ１としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチルが好ましいが、特にメチルが好ましい。Ｒ２としてはメチル、エチル、ｎ－ブチルが好ましいが、特にメチルが好ましい。Ｒ３としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルが好ましいが、特にメチルが好ましい。
【0014】
本反応に用いる極性溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば使用可能であるが、具体的には、アミド溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0015】
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロピオンアミド及びＮ－メチルピロリドン等が挙げられ、これらの中でもＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0016】
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等が挙げられ、これらの中でもアセトニトリルが好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0017】
アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｉ－ペンタノール、２－メチルブタノール、ｓｅｃ－ペンタノール、ｔｅｒｔ－ペンタノール、３－メトキシブタノール、ｎ－ヘキサノール、２－メチルペンタノール、ｓｅｃ－ヘキサノール、２－エチルブタノール、ｓｅｃ－ヘプタノール、３－ヘプタノール、ｎ－オクタノール、２－エチルヘキサノール、ｓｅｃ－オクタノール、ｎ－ノニルアルコール、２，６－ジメチル－４－ヘプタノール、ｎ－デカノール、ｓｅｃ－ウンデシルアルコール、トリメチルノニルアルコール、ｓｅｃ－テトラデシルア
ルコール、ｓｅｃ－ヘプタデシルアルコール、フェノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール、３，３，５－トリメチルシクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェニルメチルカルビノール、ジアセトンアルコール、クレゾール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－ブチレングリコール、２，４－ペンタンジオール、２－メチル－２，４－ペンタンジオール、２，５－ヘキサンジオール、２，４－ヘプタンジオール、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの中でもエタノール、ｉ－プロパノール、１，２－プロパンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール及びポリエチレングリコールが好ましく、ｉ－プロパノール及びポリエチレングリコールがより好ましく、ｉ－プロパノールが特に好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
ルコール、ｓｅｃ－ヘプタデシルアルコール、フェノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール、３，３，５－トリメチルシクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェニルメチルカルビノール、ジアセトンアルコール、クレゾール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－ブチレングリコール、２，４－ペンタンジオール、２－メチル－２，４－ペンタンジオール、２，５－ヘキサンジオール、２，４－ヘプタンジオール、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの中でもエタノール、ｉ－プロパノール、１，２－プロパンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール及びポリエチレングリコールが好ましく、ｉ－プロパノール及びポリエチレングリコールがより好ましく、ｉ－プロパノールが特に好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0018】
本反応に用いる極性溶媒の使用量としては、基質の４－クロロメチルピラゾール化合物に対して０．１質量～２０質量部が好ましく、０．５質量～１０質量部がより好ましく、１質量～５質量部が更に好ましい。
【0019】
本反応に用いる芳香族炭化水素溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば使用可能であるが、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｎ－プロピルベンセン、ｉ－プロピルベンセン、メチルエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、ｉ－ブチルベンゼン、ジ－ｉ－プロピルベンセン、トリメチルベンゼン、トリエチルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、ｐ－ジクロロベンゼン、テトラヒドロナフタレン及びｎ－ペンチルナフタレン等が挙げられ、これらの中でもトルエンが好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0020】
本反応に用いる芳香族炭化水素溶媒の使用量としては、基質の４－クロロメチルピラゾール化合物に対して０．１質量～２０質量部が好ましく、０．５質量～１０質量部がより好ましく、１質量～５質量部が更に好ましい。
【0021】
本反応には、アンモニウム塩及び３級アミン塩酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩が使用される。
【0022】
アンモニウム塩としては、例えば、フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム、テトラフルオロホウ酸アンモニウム、硝酸アンモニウム及び硫酸アンモニウム等が挙げられ、これらの中でも塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム及び酢酸アンモニウムが好ましく、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムがより好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0023】
３級アミン塩酸塩としては、例えば、トリエチルアミン塩酸塩、トリ－ｎ－プロピルアミン塩酸塩、トリ－ｎ－ブチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、２－ピコリン塩酸塩、３－ピコリン塩酸塩、４－ピコリン塩酸塩、メチルエチルピリジン塩酸塩及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン塩酸塩等が挙げられ、これらの中でもトリエチルアミン塩酸塩が好ましい。これらは１種を単独で或いは２種以上を組み合わせて使用できる。
【0024】
本反応に用いる塩の使用量としては、基質の４－クロロメチルピラゾール化合物に対して、１当量～１０当量が好ましく、特に３当量～５当量を用いることが好ましい。
【0025】
本反応には、還元剤として亜鉛を用いる。亜鉛の使用量としては、基質の４－クロロメチルピラゾール化合物に対して、１当量～５当量が好ましく、特に１．５当量～３当量を
用いることが好ましい。
用いることが好ましい。
【0026】
本反応の反応温度は、通常、０℃以上の温度範囲で行なうことができる。しかし、反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の温度範囲としては、０℃～１００℃が好ましく、０℃～８０℃がより好ましく、１０℃～５０℃が更に好ましい。
【0027】
本反応の反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により一定しないが、通常は３０分～７４時間、好ましくは１時間～４８時間、より好ましくは３時間～２４時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。
【0028】
本発明における反応の終了後は、亜鉛の分離、溶媒の留去、有機溶媒による抽出、洗浄等の常法による後処理の後、目的化合物である４－メチルピラゾール化合物を蒸留、結晶化等の方法により、純粋な形で高収率で単離することができる。
【0029】
本発明の４－メチルピラゾール化合物の製造方法は、高収率であることに加えて、高価なパラジウム触媒及び水素ガスを用いていないために、工業生産における安全面に優れると共に、全体の製造コストを下げることが可能となり、量産に適するという効果を奏する。
また本発明の４－メチルピラゾール化合物の製造方法により、不純物を抑制することもできる。
また本発明の４－メチルピラゾール化合物の製造方法により、不純物を抑制することもできる。
【実施例0030】
以下に、本発明を実施例を挙げて具体的に述べることにより、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
なお、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記載する。）による定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
［定性分析］
ＨＰＬＣを用いた定性分析は、以下に記載する測定条件を用いて実施した。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３，２５０ｍｍ，４．６ｍｍφ，５μｍ（ジーエルサイエンス社製）
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１０℃
ＵＶ検出波長： ２５４ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／水＝１／１（体積比）
サンプル溶解液：アセトニトリル
［定量分析］
ＨＰＬＣを用いた定量分析には、１，４－ジエトキシベンゼンを内部標準物質とした内部標準法を用い、測定はＵＶ検出波長を２２０ｎｍに変更した以外は定性分析と同様の測定条件で実施した。
なお、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記載する。）による定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
［定性分析］
ＨＰＬＣを用いた定性分析は、以下に記載する測定条件を用いて実施した。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３，２５０ｍｍ，４．６ｍｍφ，５μｍ（ジーエルサイエンス社製）
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１０℃
ＵＶ検出波長： ２５４ｎｍ
溶離液：アセトニトリル／水＝１／１（体積比）
サンプル溶解液：アセトニトリル
［定量分析］
ＨＰＬＣを用いた定量分析には、１，４－ジエトキシベンゼンを内部標準物質とした内部標準法を用い、測定はＵＶ検出波長を２２０ｎｍに変更した以外は定性分析と同様の測定条件で実施した。
【0031】
［実施例１－１］
１，３，４－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（以下、化合物（２－１）と称する。）の製造
４－（クロロメチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（以下、化合物（１－１）と称する。）１．０４ｇ、亜鉛１．００ｇ、塩化アンモニウム１．３３ｇ、トルエン５．０１ｇ及びｉ－プロパノール１．００ｇを加え、窒素雰囲気下、１０℃にて２１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に昇温し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５１．３０ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７０ｇ含むことを確認した（収率８８．５％）。
［実施例１－２～実施例１－４］
極性溶媒を変更した以外は、上記の実施例１－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。極性溶媒の種類、極性溶媒の使用量及び収率を下記の第１表に記載する。
１，３，４－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（以下、化合物（２－１）と称する。）の製造
４－（クロロメチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（以下、化合物（１－１）と称する。）１．０４ｇ、亜鉛１．００ｇ、塩化アンモニウム１．３３ｇ、トルエン５．０１ｇ及びｉ－プロパノール１．００ｇを加え、窒素雰囲気下、１０℃にて２１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に昇温し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５１．３０ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７０ｇ含むことを確認した（収率８８．５％）。
［実施例１－２～実施例１－４］
極性溶媒を変更した以外は、上記の実施例１－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。極性溶媒の種類、極性溶媒の使用量及び収率を下記の第１表に記載する。
【0032】
［第１表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 極性溶媒 使用量 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例１－１ ｉ－プロパノール １．００ｇ ８８．５
実施例１－２ エタノール １．００ｇ ８２．４
実施例１－３ １，２－プロパンジオール １．０４ｇ ８７．３
実施例１－４ ｔｅｒｔ－ブタノール １．０３ｇ ８３．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 極性溶媒 使用量 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例１－１ ｉ－プロパノール １．００ｇ ８８．５
実施例１－２ エタノール １．００ｇ ８２．４
実施例１－３ １，２－プロパンジオール １．０４ｇ ８７．３
実施例１－４ ｔｅｒｔ－ブタノール １．０３ｇ ８３．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0033】
［実施例２－１］
化合物（１－１）１．０２ｇ、亜鉛０．９７ｇ、塩化アンモニウム１．３４ｇ、トルエン４．９８ｇ及びｉ－プロパノール２．０２ｇを加え、窒素雰囲気下、１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に昇温し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５０．６２ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７９ｇ含むことを確認した（収率９６．０％）。
［実施例２－２及び実施例２－３］
亜鉛、トルエン及びｉ－プロパノールの使用量を変更した以外は、上記の実施例２－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。各々の試薬の使用量及び収率を下記の第２表に記載する。
化合物（１－１）１．０２ｇ、亜鉛０．９７ｇ、塩化アンモニウム１．３４ｇ、トルエン４．９８ｇ及びｉ－プロパノール２．０２ｇを加え、窒素雰囲気下、１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に昇温し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５０．６２ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７９ｇ含むことを確認した（収率９６．０％）。
［実施例２－２及び実施例２－３］
亜鉛、トルエン及びｉ－プロパノールの使用量を変更した以外は、上記の実施例２－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。各々の試薬の使用量及び収率を下記の第２表に記載する。
【0034】
［第２表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 亜鉛 トルエン ｉ－プロパノール 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例２－１ ０．９７ｇ ４．９８ｇ ２．０２ｇ ９６．０
実施例２－２ ０．９９ｇ ２．０４ｇ ５．０２ｇ ９６．１
実施例２－３ ０．５０ｇ １．９９ｇ ４．９４ｇ ９０．４
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 亜鉛 トルエン ｉ－プロパノール 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例２－１ ０．９７ｇ ４．９８ｇ ２．０２ｇ ９６．０
実施例２－２ ０．９９ｇ ２．０４ｇ ５．０２ｇ ９６．１
実施例２－３ ０．５０ｇ １．９９ｇ ４．９４ｇ ９０．４
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0035】
［実施例３－１］
化合物（１－１）０．１０ｇ、亜鉛０．１０ｇ、塩化アンモニウム０．１４ｇ、トルエン０．４９ｇ及びＮ－メチルピロリドン０．１１ｇを加え、窒素雰囲気下、５０℃にて３時間撹拌した。反応終了後の溶液をＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、化合物（２－１）のピーク面積（Ｓ２－１と表す。）と化合物（１－１）のピーク面積（Ｓ１－１と表す。）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）は１００／０（Ｒｔ＝７．０分／８．８分）であり、溶媒であるトルエンのピークを削除した、化合物（２－１）及び化合物（１－１）の相対面積百分率の和は９６．８％であった。
［実施例３－２～実施例３－６］
極性溶媒の種類を変更した以外は、上記の実施例３－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。極性溶媒の種類、化合物（２－１）と化合物（１－１）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）及び相対面積百分率の和を下記の第３表に記載する。
化合物（１－１）０．１０ｇ、亜鉛０．１０ｇ、塩化アンモニウム０．１４ｇ、トルエン０．４９ｇ及びＮ－メチルピロリドン０．１１ｇを加え、窒素雰囲気下、５０℃にて３時間撹拌した。反応終了後の溶液をＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、化合物（２－１）のピーク面積（Ｓ２－１と表す。）と化合物（１－１）のピーク面積（Ｓ１－１と表す。）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）は１００／０（Ｒｔ＝７．０分／８．８分）であり、溶媒であるトルエンのピークを削除した、化合物（２－１）及び化合物（１－１）の相対面積百分率の和は９６．８％であった。
［実施例３－２～実施例３－６］
極性溶媒の種類を変更した以外は、上記の実施例３－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。極性溶媒の種類、化合物（２－１）と化合物（１－１）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）及び相対面積百分率の和を下記の第３表に記載する。
【0036】
［第３表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例Ｎｏ 極性溶媒 面積比 面積百分率の和（％）
（Ｓ２－１／Ｓ１－１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例３－１ Ｎ－メチルピロリドン １００／０ ９６．８
実施例３－２ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド １００／０ ９５．５
実施例３－３ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド １００／０ ９５．４
実施例３－４ ジメチルスルホキシド １００／０ ９１．９
実施例３－５ アセトニトリル １００／０ ６７．４
実施例３－６ ポリエチレングリコール ８６／１４ ９５．２
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例Ｎｏ 極性溶媒 面積比 面積百分率の和（％）
（Ｓ２－１／Ｓ１－１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例３－１ Ｎ－メチルピロリドン １００／０ ９６．８
実施例３－２ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド １００／０ ９５．５
実施例３－３ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド １００／０ ９５．４
実施例３－４ ジメチルスルホキシド １００／０ ９１．９
実施例３－５ アセトニトリル １００／０ ６７．４
実施例３－６ ポリエチレングリコール ８６／１４ ９５．２
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0037】
［実施例４－１～実施例４－４］
塩の種類及び使用量を変更した以外は、上記の実施例３－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。塩の種類、塩の使用量、化合物（２－１）と化合物（１－１）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）及び相対面積百分率の和を下記の第４表に記載する。
塩の種類及び使用量を変更した以外は、上記の実施例３－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。塩の種類、塩の使用量、化合物（２－１）と化合物（１－１）の面積比（Ｓ２－１／Ｓ１－１）及び相対面積百分率の和を下記の第４表に記載する。
【0038】
［第４表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 塩 使用量 面積比 面積百分率の和（％）
（Ｓ２－１／Ｓ１－１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例４－１ ギ酸アンモニウム ０．１５ｇ １００／０ ９８．３
実施例４－２ 炭酸水素アンモニウム ０．１９ｇ １００／０ ９６．７
実施例４－３ 酢酸アンモニウム ０．１９ｇ ８０／２０ ９８．０
実施例４－４ トリエチルアミン塩酸塩 ０．３４ｇ １００／０ ９２．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 塩 使用量 面積比 面積百分率の和（％）
（Ｓ２－１／Ｓ１－１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例４－１ ギ酸アンモニウム ０．１５ｇ １００／０ ９８．３
実施例４－２ 炭酸水素アンモニウム ０．１９ｇ １００／０ ９６．７
実施例４－３ 酢酸アンモニウム ０．１９ｇ ８０／２０ ９８．０
実施例４－４ トリエチルアミン塩酸塩 ０．３４ｇ １００／０ ９２．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0039】
［実施例５－１］
化合物（１－１）１．０２ｇ、亜鉛０．４８ｇ、塩化アンモニウム０．７９ｇ、トルエン５．０３ｇ及びＮ－メチルピロリドン１．０２ｇを加え、窒素雰囲気下、５０℃にて９時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５２．０７ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７９ｇ含むことを確認した（収率９５．４％）。
［実施例５－２及び実施例５－３］
亜鉛、塩化アンモニウムの使用量を変更した以外は、上記の実施例５－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。各々の試薬の使用量及び収率を下記の第５表に記載する。
化合物（１－１）１．０２ｇ、亜鉛０．４８ｇ、塩化アンモニウム０．７９ｇ、トルエン５．０３ｇ及びＮ－メチルピロリドン１．０２ｇを加え、窒素雰囲気下、５０℃にて９時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエン５０ｍｌで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液５２．０７ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．７９ｇ含むことを確認した（収率９５．４％）。
［実施例５－２及び実施例５－３］
亜鉛、塩化アンモニウムの使用量を変更した以外は、上記の実施例５－１に記載した方法と同じ条件で反応を行った。各々の試薬の使用量及び収率を下記の第５表に記載する。
【0040】
［第５表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 亜鉛 塩化アンモニウム 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例５－１ ０．４８ｇ ０．７９ｇ ９５．４
実施例５－２ ０．４８ｇ １．３３ｇ ９６．９
実施例５－３ ０．９９ｇ １．３４ｇ ９８．３
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例Ｎｏ 亜鉛 塩化アンモニウム 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例５－１ ０．４８ｇ ０．７９ｇ ９５．４
実施例５－２ ０．４８ｇ １．３３ｇ ９６．９
実施例５－３ ０．９９ｇ １．３４ｇ ９８．３
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0041】
［比較例１－１～比較例１－３］
金属の種類及び使用量を変更した以外は、上記の実施例１－１記載した方法と同じ条件で反応を行った。金属の種類、金属の使用量及び収率を下記の第６表に記載する。
金属の種類及び使用量を変更した以外は、上記の実施例１－１記載した方法と同じ条件で反応を行った。金属の種類、金属の使用量及び収率を下記の第６表に記載する。
【0042】
［第６表］
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例Ｎｏ 金属 使用量 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例１－１ マグネシウム ０．３７ｇ ０
比較例１－２ 鉄 ０．８３ｇ ０
比較例１－３ アルミニウムイソプロポキシド ３．０２ｇ ０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例Ｎｏ 金属 使用量 収率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例１－１ マグネシウム ０．３７ｇ ０
比較例１－２ 鉄 ０．８３ｇ ０
比較例１－３ アルミニウムイソプロポキシド ３．０２ｇ ０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【0043】
［比較例２］
化合物（１－１）０．４０ｇ、亜鉛０．３９ｇ、塩化アンモニウム１．０７ｇ、トルエン４．３３ｇ及び水２．００ｇを加え、窒素雰囲気下、３０℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエン３０ｍｌで希釈し濾過及び抽出することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液２７．２２ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．１７ｇ含むことを確認した（収率５２．５％）。
化合物（１－１）０．４０ｇ、亜鉛０．３９ｇ、塩化アンモニウム１．０７ｇ、トルエン４．３３ｇ及び水２．００ｇを加え、窒素雰囲気下、３０℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエン３０ｍｌで希釈し濾過及び抽出することで、化合物（２－１）を含むトルエン溶液２７．２２ｇを得た。このトルエン溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を０．１７ｇ含むことを確認した（収率５２．５％）。
【0044】
［比較例３］
化合物（１－１）０．１０ｇ、亜鉛０．１０ｇ及び酢酸０．５１ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を３４．８ｍｇ含むことを確認した（収率４０．４％）。
化合物（１－１）０．１０ｇ、亜鉛０．１０ｇ及び酢酸０．５１ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し濾過することで、化合物（２－１）を含むアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液をＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、化合物（２－１）を３４．８ｍｇ含むことを確認した（収率４０．４％）。
【0045】
第１表から第５表が示すように、実施例１－１～実施例５－３の４－メチルピラゾール化合物を製造する方法は、特に収率の点で、優れた結果が得られた。
一方、比較例１－１～比較例１－３の方法は、４－メチルピラゾール化合物が生成せず、比較例２及び比較例３の方法は、低収率であることが確認された。
一方、比較例１－１～比較例１－３の方法は、４－メチルピラゾール化合物が生成せず、比較例２及び比較例３の方法は、低収率であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【0046】
本発明の製造方法は、高価なパラジウム触媒及び水素ガスを使用しないことで低コストで工業的に安全に農医薬の製造中間体として重要な化合物である４－メチルピラゾール化合物を高収率で製造する方法として有用である。