ホーム > 特許ランキング > 富士フイルム株式会社
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ 富士フイルム株式会社の特許一覧 ▶ 和光純薬工業株式会社の特許一覧
特開2022-130903酸無水物化合物の製造方法、及び酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022130903
(43)【公開日】2022-09-07
(54)【発明の名称】酸無水物化合物の製造方法、及び酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム
(51)【国際特許分類】
C07C 68/02 20060101AFI20220831BHJP
C07C 51/04 20060101ALI20220831BHJP
C07C 69/96 20060101ALI20220831BHJP
C07C 53/122 20060101ALI20220831BHJP
B01F 23/40 20220101ALI20220831BHJP
B01F 25/00 20220101ALI20220831BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220831BHJP
【ＦＩ】
C07C68/02 B
C07C51/04
C07C69/96 Z
C07C53/122
B01F3/08 Z
B01F5/00 A
C07B61/00 C
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021029551
(22)【出願日】2021-02-26
(71)【出願人】
【識別番号】306037311
【氏名又は名称】富士フイルム株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000252300
【氏名又は名称】富士フイルム和光純薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110002631
【氏名又は名称】弁理士法人イイダアンドパートナーズ
(74)【代理人】
【識別番号】100076439
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 敏三
(74)【代理人】
【識別番号】100161469
【弁理士】
【氏名又は名称】赤羽 修一
(72)【発明者】
【氏名】西尾 亮
(72)【発明者】
【氏名】和田 健二
(72)【発明者】
【氏名】猪股 悟
【テーマコード（参考）】
4G035
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4G035AB37
4G035AC50
4G035AE13
4H006AA02
4H006AA04
4H006AC47
4H006AC48
4H006BA02
4H006BA29
4H006BA51
4H006BA65
4H006BB11
4H006BB12
4H006BB15
4H006BB16
4H006BB25
4H006BB31
4H006BB46
4H006BC14
4H006BD80
4H006BD84
4H006BE10
4H039CA65
4H039CD10
4H039CD30
(57)【要約】 （修正有）
【課題】目的の酸無水物化合物を高純度に得ることができる酸無水物化合物の製造方法、及び当該製造方法に好適なフロー式反応システムを提供する。
【解決手段】式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物とを、オニウム塩化合物の存在下、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて式（１ｂ）の酸無水物化合物を製造する方法。
（Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又はＨ；Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ ２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又はＨ、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又はＨ；Ｈａｌはハロゲン原子。）
【選択図】図１
【解決手段】式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物とを、オニウム塩化合物の存在下、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて式（１ｂ）の酸無水物化合物を製造する方法。
（Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又はＨ；Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ ２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又はＨ、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又はＨ；Ｈａｌはハロゲン原子。）
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物とを、オニウム塩化合物の存在下、フロー式反応により反応させて下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を得ることを含み、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、酸無水物化合物の製造方法。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、酸無水物化合物の製造方法。
【化1】
【請求項2】
前記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水との混合溶媒を用いる、請求項１に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項3】
前記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水とを用いて、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて前記の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得る、請求項１に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項4】
前記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、前記アミン化合物と前記金属水酸化物と前記オニウム塩化合物とを含有する水溶液とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
前記有機溶液と前記水溶液とを合流し、該合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物と前記金属水酸化物とが前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
前記有機溶液と前記水溶液とを合流し、該合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物と前記金属水酸化物とが前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項5】
前記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、前記金属水酸化物と前記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＡＬ）と、前記アミン化合物を含有する水溶液（ＢＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
前記有機溶液と前記水溶液（ＡＬ）とを合流し、該合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＣＬ）と前記水溶液（ＢＬ）とを合流し、該合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
前記有機溶液と前記水溶液（ＡＬ）とを合流し、該合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＣＬ）と前記水溶液（ＢＬ）とを合流し、該合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項6】
前記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＥＬ）と、前記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＦＬ）と、前記金属水酸化物と前記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＧＬ）と、前記アミン化合物を含有する水溶液（ＨＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
前記有機溶液（ＥＬ）と前記水溶液（ＧＬ）とを合流し、該合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＩＬ）と前記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、該合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＪＬ）と前記水溶液（ＨＬ）とを合流し、該合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
前記有機溶液（ＥＬ）と前記水溶液（ＧＬ）とを合流し、該合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＩＬ）と前記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、該合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記金属水酸化物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで前記合流液（ＪＬ）と前記水溶液（ＨＬ）とを合流し、該合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、前記アミン化合物が前記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、請求項３に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項7】
前記フロー式反応における合流部の少なくとも１つに二層筒型ミキサーを用いる、請求項４～６のいずれか１項に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項8】
前記オニウム塩化合物として下記一般式（２）で表される化合物を用いる、請求項１～７のいずれか１項に記載の酸無水物化合物の製造方法。
式中、Ｚは窒素原子又はリン原子を示す。Ｙは対イオンを示す。Ｒ１～Ｒ４はアルキル基又は芳香族性基を示す。但し、Ｒ１～Ｒ４の少なくとも１つは芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有する。
【化2】
【請求項9】
前記一般式（２）で表される化合物が第四級アンモニウム塩である、請求項８に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項10】
前記アミン化合物として、環構成原子として窒素原子を含む複素環式化合物を用いる、請求項１～９のいずれか１項に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項11】
前記複素環式化合物がピリジン化合物を含む、請求項１０に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項12】
反応停止液を合流して反応を終了させる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の酸無水物化合物の製造方法。
【請求項13】
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造する酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造する酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化3】
【請求項14】
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化4】
【請求項15】
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
前記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化5】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、酸無水物化合物の製造方法に関する。また本発明は、酸無水物化合物を製造するフロー式反応システムに関する。
【背景技術】
【0002】
目的化合物を連続的に合成でき、また混合効率、反応時間、反応温度等の精密制御も可能なフロー式反応系を、化学合成反応に適用することが提案されている。
例えば特許文献１には、アニオン重合性モノマーを含む液Ａとアニオン重合開始剤を含む液Ｂと重合停止剤とをそれぞれ異なる流路に導入して各液を各流路内に流通させ、液Ａと液Ｂとを多層筒型ミキサーを用いて合流し、合流した液が反応流路内を下流へ流通中にアニオン重合性モノマーをアニオン重合し、反応流路内を流通する重合反応液と重合停止剤とを合流して重合反応を停止することを含む、重合体の製造方法が記載されている。特許文献１記載の技術によれば、流速を精密に制御しなくても、一定の分散度で単分散化された重合体を安定供給できるとされる。
また、特許文献２には、フロー式反応による酸化第二銅微粒子の製造方法が記載されている。特許文献２によれば、第１流路内を流通する銅（II）塩溶液と第２流路内を流通する塩基性化合物溶液とが合流する合流部において、銅（II）塩に対する塩基性化合物の反応モル比を制御することにより、得られる酸化第二銅粒子の形状を球状、棒状又は板状に調節できるとされる。
例えば特許文献１には、アニオン重合性モノマーを含む液Ａとアニオン重合開始剤を含む液Ｂと重合停止剤とをそれぞれ異なる流路に導入して各液を各流路内に流通させ、液Ａと液Ｂとを多層筒型ミキサーを用いて合流し、合流した液が反応流路内を下流へ流通中にアニオン重合性モノマーをアニオン重合し、反応流路内を流通する重合反応液と重合停止剤とを合流して重合反応を停止することを含む、重合体の製造方法が記載されている。特許文献１記載の技術によれば、流速を精密に制御しなくても、一定の分散度で単分散化された重合体を安定供給できるとされる。
また、特許文献２には、フロー式反応による酸化第二銅微粒子の製造方法が記載されている。特許文献２によれば、第１流路内を流通する銅（II）塩溶液と第２流路内を流通する塩基性化合物溶液とが合流する合流部において、銅（II）塩に対する塩基性化合物の反応モル比を制御することにより、得られる酸化第二銅粒子の形状を球状、棒状又は板状に調節できるとされる。
【0003】
酸無水物化合物は反応性が高く、有機合成反応の中間体、合成樹脂の原料、エポキシ樹脂の硬化剤などとして広く用いられている。酸無水物化合物は水の作用により容易に加水分解するため、その合成反応工程や安定保存においては水分との接触を極力避ける必要がある。
例えば、酸無水物化合物の一種である二炭酸ジエステル化合物は、塩基の存在下で容易に加水分解されてアルコールと二酸化炭素を生じる。この分解を抑えるために、二炭酸ジエステル化合物の合成は、一般的には、反応中間体（炭酸モノエステルの金属塩）の生成に必要な塩基（金属水酸化物）を水相（層）に、目的生成物である二炭酸ジエステル化合物を有機相（層）に分離する二相（層）反応により行われる。この二相反応は通常はオニウム塩化合物の存在下で行われ、水相で生成した上記反応中間体はオニウム塩化合物の作用により有機相へと高効率に移動でき、有機相において目的の二炭酸ジエステル化合物を生成させる。二相反応それ自体は有機合成反応において古くから知られた反応系である（例えば特許文献３）。
例えば、酸無水物化合物の一種である二炭酸ジエステル化合物は、塩基の存在下で容易に加水分解されてアルコールと二酸化炭素を生じる。この分解を抑えるために、二炭酸ジエステル化合物の合成は、一般的には、反応中間体（炭酸モノエステルの金属塩）の生成に必要な塩基（金属水酸化物）を水相（層）に、目的生成物である二炭酸ジエステル化合物を有機相（層）に分離する二相（層）反応により行われる。この二相反応は通常はオニウム塩化合物の存在下で行われ、水相で生成した上記反応中間体はオニウム塩化合物の作用により有機相へと高効率に移動でき、有機相において目的の二炭酸ジエステル化合物を生成させる。二相反応それ自体は有機合成反応において古くから知られた反応系である（例えば特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０１９／０６５７０９号
【特許文献2】特開２０１６－１６０１２４号公報
【特許文献3】特開２００２－３０２４８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明者らは、二相反応による酸無水物化合物の調製について検討を進めた。その結果、従来のバッチ式二相反応系では、目的物である酸無水物化合物の分解を十分に抑制できず、有機相中に回収される目的の酸無水物化合物の純度の向上には制約があることがわかってきた。
そこで本発明は、目的の酸無水物化合物を高純度に得ることができる酸無水物化合物の製造方法、及びこの製造方法に好適な反応システムを提供することを課題とする。
そこで本発明は、目的の酸無水物化合物を高純度に得ることができる酸無水物化合物の製造方法、及びこの製造方法に好適な反応システムを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
上記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討を重ね、酸無水物化合物の調製にフロー式反応系の適用を試みたところ、二相反応の採否にかかわらず、目的物である酸無水物化合物の分解を効果的に抑制できることを見い出した。本発明はかかる知見に基づきさらに検討を重ね、完成させるに至ったものである。
本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物とを、オニウム塩化合物の存在下、フロー式反応により反応させて下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を得ることを含み、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、酸無水物化合物の製造方法。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
〔２〕
上記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水との混合溶媒を用いる、〔１〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔３〕
上記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水とを用いて、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて上記の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得る、〔１〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔４〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記アミン化合物と上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液とを合流し、この合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物と上記金属水酸化物とが上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔５〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＡＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＢＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液（ＡＬ）とを合流し、この合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＣＬ）と上記水溶液（ＢＬ）とを合流し、この合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔６〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＥＬ）と、上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＦＬ）と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＧＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＨＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液（ＥＬ）と上記水溶液（ＧＬ）とを合流し、この合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＩＬ）と上記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、この合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＪＬ）と上記水溶液（ＨＬ）とを合流し、この合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔７〕
上記フロー式反応における合流部の少なくとも１つに二層筒型ミキサーを用いる、〔４〕～〔６〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔８〕
上記オニウム塩化合物として下記一般式（２）で表される化合物を用いる、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
式中、Ｚは窒素原子又はリン原子を示す。Ｙは対イオンを示す。Ｒ１～Ｒ４はアルキル基又は芳香族性基を示す。但し、Ｒ１～Ｒ４の少なくとも１つは芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有する。
〔９〕
上記一般式（２）で表される化合物が第四級アンモニウム塩である、〔８〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１０〕
上記アミン化合物として、環構成原子として窒素原子を含む複素環式化合物を用いる、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１１〕
上記複素環式化合物がピリジン化合物を含む、〔１０〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１２〕
反応停止液を合流して反応を終了させる、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１３〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造する酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
〔１４〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
〔１５〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物とを、オニウム塩化合物の存在下、フロー式反応により反応させて下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を得ることを含み、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、酸無水物化合物の製造方法。
【化1】
〔２〕
上記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水との混合溶媒を用いる、〔１〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔３〕
上記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水とを用いて、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて上記の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得る、〔１〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔４〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記アミン化合物と上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液とを合流し、この合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物と上記金属水酸化物とが上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔５〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＡＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＢＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液（ＡＬ）とを合流し、この合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＣＬ）と上記水溶液（ＢＬ）とを合流し、この合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔６〕
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＥＬ）と、上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＦＬ）と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＧＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＨＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液（ＥＬ）と上記水溶液（ＧＬ）とを合流し、この合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＩＬ）と上記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、この合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＪＬ）と上記水溶液（ＨＬ）とを合流し、この合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用する
ことを含む、〔３〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔７〕
上記フロー式反応における合流部の少なくとも１つに二層筒型ミキサーを用いる、〔４〕～〔６〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔８〕
上記オニウム塩化合物として下記一般式（２）で表される化合物を用いる、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
【化2】
〔９〕
上記一般式（２）で表される化合物が第四級アンモニウム塩である、〔８〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１０〕
上記アミン化合物として、環構成原子として窒素原子を含む複素環式化合物を用いる、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１１〕
上記複素環式化合物がピリジン化合物を含む、〔１０〕に記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１２〕
反応停止液を合流して反応を終了させる、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の酸無水物化合物の製造方法。
〔１３〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造する酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化3】
〔１４〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化4】
〔１５〕
下記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
金属水酸化物とオニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にあり、
上記オニウム塩化合物として、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物を用いる、下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
【化5】
【0007】
本発明ないし明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本発明ないし明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本発明ないし明細書において、ある基の炭素数を規定する場合、この炭素数は、基全体の炭素数を意味する。つまり、この基がさらに置換基を有する形態である場合、この置換基を含めた全体の炭素数を意味する。
本明細書において「上流」及び「下流」との用語は、流体が流れる方向に対して用いられ、流体が導入される側（流体が流れて来る側）が上流であり、流体が流れ出て行く側が下流となる。
本発明ないし明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本発明ないし明細書において、ある基の炭素数を規定する場合、この炭素数は、基全体の炭素数を意味する。つまり、この基がさらに置換基を有する形態である場合、この置換基を含めた全体の炭素数を意味する。
本明細書において「上流」及び「下流」との用語は、流体が流れる方向に対して用いられ、流体が導入される側（流体が流れて来る側）が上流であり、流体が流れ出て行く側が下流となる。
【発明の効果】
【0008】
本発明の酸無水物化合物の製造方法によれば、目的の酸無水物化合物を高純度に得ることができる。また、本発明のフロー式反応システムは、これを用いて上記製造方法を実施することにより、目的の酸無水物化合物を高純度に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】二相反応における物質移動の概略を示す説明図である。
【図2】本発明のフロー式反応システムの一実施形態の概略を示す説明図である。
【図3】二層筒型ミキサーの構造を示す説明図である。
【図4】二層筒型ミキサーの構造を示す説明図である。
【図5】本発明のフロー式反応システムの別の実施形態の概略を示す説明図である。
【図6】本発明のフロー式反応システムのさらに別の実施形態の概略を示す説明図である。
【図7】本発明のフロー式反応システムのさらに別の実施形態の概略を示す説明図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
［フロー式反応による酸無水物化合物の製造］
本発明の酸無水物化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応では、下記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物の各々を、後述する特定構造のオニウム塩化合物の存在下、流路内を流通させながら反応させる。これにより、最終的に下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を高純度に得ることができる。
本発明の酸無水物化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応では、下記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物の各々を、後述する特定構造のオニウム塩化合物の存在下、流路内を流通させながら反応させる。これにより、最終的に下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を高純度に得ることができる。
【0011】
【化6】
【0012】
式中、Ｒはアルキル基、脂肪族環状炭化水素基、アリール基、複素環基、アルケニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示し、ＲＡはアルキル基、アリール基又は水素原子を示し、ＲＢはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
【0013】
式（１ａ）で表される化合物は１種でもよく、２種以上でもよい。式（１ｂ）で表される酸無水物化合物は式（１ａ）で表される化合物を原料として得られるものである。したがって、式（１ｂ）で表される酸無水物化合物と、それを導く式（１ａ）で表される化合物との間で、対応するＬ及びＲは互いに同一である。
式（１ｂ）において、２つのＬは互いに同じでも異なってもよく、２つのＲは互いに同じでも異なってもよい。式（１ｂ）中の２つのＬは同じであることが好ましい。また、式（１ｂ）中の２つのＲは同じであることが好ましい。
式（１ｂ）において、２つのＬは互いに同じでも異なってもよく、２つのＲは互いに同じでも異なってもよい。式（１ｂ）中の２つのＬは同じであることが好ましい。また、式（１ｂ）中の２つのＲは同じであることが好ましい。
【0014】
Ｒとして採り得るアルキル基は、直鎖でも分岐を有してもよい。このアルキル基の炭素数は１～２０が好ましく、１～１０がより好ましく、１～８がさらに好ましく、１～６であることも好ましい。アルキル基の好ましい具体例として、メチル、エチル、プロピル及びブチルが挙げられ、なかでもメチル、エチル又はｔ－ブチルが好ましく、エチル又はｔ－ブチルがより好ましい。
【0015】
Ｒとして採り得る脂肪族環状炭化水素基は、飽和脂肪族環状炭化水素基でもよく、不飽和脂肪族環状炭化水素基でもよく、飽和脂肪族環状炭化水素基が好ましい。脂肪族環状炭化水素基として、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、橋かけ構造を有する脂肪族環状炭化水素基（アダマンチル基など）が挙げられ、シクロアルキル基又は橋かけ構造を有する飽和脂肪族環状炭化水素基が好ましい。脂肪族環状炭化水素基の炭素数は３～２０が好ましく、３～１５がより好ましく、３～１２がさらに好ましい。Ｒとして採り得る脂肪族環状炭化水素基の好ましい具体例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が挙げられる。
【0016】
Ｒとして採り得るアリール基は、炭素数６～２０が好ましく、６～１５がより好ましく、６～１２がさらに好ましく、６～１０がさらに好ましい。アリール基の好ましい具体例としてフェニル及びナフチルが挙げられ、フェニルがより好ましい。
【0017】
Ｒとして採り得る複素環基は、環構成原子としてヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの炭素原子以外の原子）を少なくとも１つ有する環状の基であり、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。複素環基の環構成原子の数は、３～２０が好ましく、４～１５がより好ましく、５～１２がさらに好ましい。複素環基の好ましい具体例としてピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、トリアジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、インドール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、ジベンゾフラン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。
【0018】
Ｒとして採り得るアルケニル基は、直鎖でも分岐を有してもよい。このアルケニル基の炭素数は２～２０が好ましく、２～１０がより好ましく、２～８がさらに好ましく、２～６であることも好ましい。アルケニル基の好ましい具体例として、ビニル、アリル、ブテニル、スチリル等が挙げられる。
【0019】
Ｒとして採り得るハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【0020】
Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ又はＣＲＢ
２を示す。ＬはＯ又はＣＲＢ
２が好ましく、Ｏがより好ましい。ＬがＯの場合、Ｒはアルキル基又はアリール基が好ましい。すなわち、一般式（１ａ）で表される化合物はハロゲノギ酸エステル化合物（好ましくはクロロギ酸エステル化合物）であることが好ましく、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物は二炭酸ジエステル化合物であることが好ましい。
ＲＡとして採り得るアルキル基としては、Ｒとして採り得る上記アルキル基を挙げることができる。なかでもＲＡとして採り得るアルキル基はメチル、エチル又はｔ－ブチルが好ましい。
ＲＡとして採り得るアリール基としては、Ｒとして採り得る上記アリール基を挙げることができる。なかでもＲＡとして採り得るアリール基はフェニルが好ましい。
ＲＢとして採り得るアルキル基としては、Ｒとして採り得る上記アルキル基を挙げることができる。なかでもＲＢとして採り得るアルキル基はメチル、エチル又はｔ－ブチルが好ましい。
ＲＢとして採り得るアリール基としては、Ｒとして採り得る上記アリール基を挙げることができる。なかでもＲＢとして採り得るアリール基はフェニルが好ましい。
ＲＢとして採り得るハロゲン原子としては、Ｒとして採り得る上記ハロゲン原子を挙げることができる。ＲＢとして採り得るハロゲン原子はフッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
ＣＲＢ ２は２つのＲＢが連結して環構造となってもよく、ハロゲン置換アルキル基であってもよい。
ＲＡとして採り得るアルキル基としては、Ｒとして採り得る上記アルキル基を挙げることができる。なかでもＲＡとして採り得るアルキル基はメチル、エチル又はｔ－ブチルが好ましい。
ＲＡとして採り得るアリール基としては、Ｒとして採り得る上記アリール基を挙げることができる。なかでもＲＡとして採り得るアリール基はフェニルが好ましい。
ＲＢとして採り得るアルキル基としては、Ｒとして採り得る上記アルキル基を挙げることができる。なかでもＲＢとして採り得るアルキル基はメチル、エチル又はｔ－ブチルが好ましい。
ＲＢとして採り得るアリール基としては、Ｒとして採り得る上記アリール基を挙げることができる。なかでもＲＢとして採り得るアリール基はフェニルが好ましい。
ＲＢとして採り得るハロゲン原子としては、Ｒとして採り得る上記ハロゲン原子を挙げることができる。ＲＢとして採り得るハロゲン原子はフッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
ＣＲＢ ２は２つのＲＢが連結して環構造となってもよく、ハロゲン置換アルキル基であってもよい。
【0021】
－Ｌ－Ｒが－ＣＲＢ
２－Ｒである場合、－ＣＲＢ
２－Ｒがトリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベンジル、シクロプロピル、ｔ－ブチル、ｔ－アミル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェンアセチル、２－エチルヘキシル、アダマンチル、アダマンチルメチル、又はヘプタフルオロプロピルであることも好ましい。
【0022】
Ｈａｌとして採り得るハロゲン原子としては、Ｒとして採り得る上記ハロゲン原子を挙げることができる。Ｈａｌは塩素原子が好ましい。
【0023】
一般式（１ａ）で表される化合物の好ましい具体例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、メタクリロイルクロリド、アクリロイルクロリド、イソブチリルクロリド、ピバロイルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド、フェニルアセチルクロリド、アダマンタンカルボニルクロリド等を挙げることができる。
【0024】
本発明の製造方法は、上記一般式（１ａ）で表される化合物から上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を得る合成反応にフロー式反応系を適用するものである。フロー式反応系を適用することにより、一相反応であっても目的物である酸無水物化合物の分解を効果的に抑制することができる。この理由は定かではないが、流路内の閉じられた空間内で一定速度の流通反応を行わせることにより、反応液中の原料の混合撹拌が激し過ぎず、かつ穏やか過ぎずにほどよく行われること、そこにオニウム塩化合物が存在することにより、原料ないし中間体の溶液中での溶解性と拡散性の向上、および目的物の分解抑制が効果的に両立されることなどが一因と考えられる。
【0025】
本発明の製造方法では、上記フロー式反応において、一相反応の際の反応溶媒として有機溶媒のみを用いる形態とすることができる。
また、上記フロー式反応において、一相反応の際の反応溶媒として、有機溶媒と水との混合溶媒を用いることも好ましい。本発明において「混合溶媒」とは、有機溶媒と水とが相分離せずに相溶していることを意味する。この場合、フロー式反応は一相反応である。有機溶媒と水との混合溶媒を用いることにより、塩が水に溶解するために、流路の閉塞がより生じにくくなる点で好ましい。なお、本発明において反応溶媒とは、各原料ないし触媒など、反応に寄与する成分がすべて混じり合う工程における溶媒を意味する。例えば、図２では流路（IV）内を流通する溶媒であり、図６及び７では流路（IV－２）内を流通する溶媒である。
また、上記フロー式反応において、一相反応の際の反応溶媒として、有機溶媒と水との混合溶媒を用いることも好ましい。本発明において「混合溶媒」とは、有機溶媒と水とが相分離せずに相溶していることを意味する。この場合、フロー式反応は一相反応である。有機溶媒と水との混合溶媒を用いることにより、塩が水に溶解するために、流路の閉塞がより生じにくくなる点で好ましい。なお、本発明において反応溶媒とは、各原料ないし触媒など、反応に寄与する成分がすべて混じり合う工程における溶媒を意味する。例えば、図２では流路（IV）内を流通する溶媒であり、図６及び７では流路（IV－２）内を流通する溶媒である。
【0026】
なかでも本発明の製造方法は、上記フロー式反応における反応溶媒として有機溶媒と水とを用いて、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応により反応させて、上記の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得る形態とすることが好ましい。
すなわち、上記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物の各々を、水又は有機溶媒のいずれかに溶解して、後述する特定構造のオニウム塩化合物の存在下、有機相と水相とが相分離した状態で流路内を流通させながら反応させる（以降、この反応を「フロー式二相反応」又は単に「二相反応」とも称す。）ことが好ましい。これにより、最終的に下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることができる。
上記の通り二相反応系をフロー式で実施することにより、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応システムの流路内を流通中に、特定構造のオニウム塩化合物の作用により、上記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物または反応中間体は、水相と有機相との間をより効率的に移動することができると考えられる。また、アミン化合物それ自体もオニウム塩化合物のように作用し、上記一般式（１ａ）で表される化合物の相間移動を促進し得る。結果、水相では一般式（１ａ）で表される化合物が金属水酸化物（塩基）の作用により活性化し、有機相では一般式（１ａ）で表される化合物がアミン化合物の作用により活性化し、両活性化体が有機相において反応して有機相中に一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物が得られると考えられる。
一般式（１ａ）で表される化合物としてクロロギ酸エチルを用い、アミン化合物としてピリジンを用い、金属水酸化物として水酸化ナトリウムを用いた場合を例にとって、二相反応により有機相中に二炭酸ジエチルを得るための一連の物質移動とそれに伴う反応の概略を図１に示す。図１中、「ＰＴＣ」はオニウム塩化合物を示し、「Ｅｔ」はエチルを示す。図１は本発明の理解のために、推定される物質移動とそれに伴う反応形態を示すものであり、また、すべての物質移動を網羅的に示すものではない。本発明は、本発明で規定すること以外は、図１の形態に限定されるものではない。
以下、本発明の製造方法を二相反応系を想定して説明することがあるが、特段の断りのない限り、下記説明は一相反応系にも妥当するものである。
すなわち、上記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物と金属水酸化物の各々を、水又は有機溶媒のいずれかに溶解して、後述する特定構造のオニウム塩化合物の存在下、有機相と水相とが相分離した状態で流路内を流通させながら反応させる（以降、この反応を「フロー式二相反応」又は単に「二相反応」とも称す。）ことが好ましい。これにより、最終的に下記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることができる。
上記の通り二相反応系をフロー式で実施することにより、有機相と水相とが相分離した状態でフロー式反応システムの流路内を流通中に、特定構造のオニウム塩化合物の作用により、上記一般式（１ａ）で表される化合物とアミン化合物または反応中間体は、水相と有機相との間をより効率的に移動することができると考えられる。また、アミン化合物それ自体もオニウム塩化合物のように作用し、上記一般式（１ａ）で表される化合物の相間移動を促進し得る。結果、水相では一般式（１ａ）で表される化合物が金属水酸化物（塩基）の作用により活性化し、有機相では一般式（１ａ）で表される化合物がアミン化合物の作用により活性化し、両活性化体が有機相において反応して有機相中に一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物が得られると考えられる。
一般式（１ａ）で表される化合物としてクロロギ酸エチルを用い、アミン化合物としてピリジンを用い、金属水酸化物として水酸化ナトリウムを用いた場合を例にとって、二相反応により有機相中に二炭酸ジエチルを得るための一連の物質移動とそれに伴う反応の概略を図１に示す。図１中、「ＰＴＣ」はオニウム塩化合物を示し、「Ｅｔ」はエチルを示す。図１は本発明の理解のために、推定される物質移動とそれに伴う反応形態を示すものであり、また、すべての物質移動を網羅的に示すものではない。本発明は、本発明で規定すること以外は、図１の形態に限定されるものではない。
以下、本発明の製造方法を二相反応系を想定して説明することがあるが、特段の断りのない限り、下記説明は一相反応系にも妥当するものである。
【0027】
本発明の製造方法に用いるアミン化合物は、一般式（１ａ）で表される化合物と反応して第四級アンモニウム塩の形態をとることができれば特に制限されない。この第四級アンモニウム塩におけるアニオンは、通常は一般式（１ａ）のＨａｌに由来するハロゲンイオンである。アミン化合物は脂肪族性でもよく、芳香族性でもよい。アミン化合物の分子量は５０～６００が好ましく、６０～３００がより好ましい。アミン化合物はアミノ基を１つ又は２つ有する化合物であることが好ましい。
本発明の製造方法には、アミン化合物として第三級アミン化合物を用いることが好ましい。この場合、アミン化合物のすべてが第三級アミン化合物でもよく、第三級アミン化合物以外のアミン化合物と第三級アミン化合物との併用形態とすることもできる。アミン化合物のすべてが第三級アミン化合物であることがより好ましい。本発明において第三級アミン化合物には、ピリジンのように環構成原子として窒素原子を有する芳香族化合物も含まれる。
本発明の製造方法には、アミン化合物として、環構成原子として窒素原子を含む複素環式化合物（以下、含窒素複素環式化合物とも称す。）を用いることが好ましい。この場合、アミン化合物のすべてが含窒素複素環式化合物でもよく、含窒素複素環式化合物以外のアミン化合物と、含窒素複素環式化合物との併用形態とすることもできる。アミン化合物のすべてが含窒素複素環式化合物であることがより好ましい。
上記含窒素複素環式化合物は、５員環又は６員環構造であることが好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物は芳香族化合物を含むことが好ましく、芳香族化合物であることがより好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物はピリジン化合物（ピリジン環を有する化合物）を含むことが好ましく、ピリジン化合物であることがより好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物はピリジンを含むことが好ましく、ピリジンであることがより好ましい。
本発明の製造方法には、アミン化合物として第三級アミン化合物を用いることが好ましい。この場合、アミン化合物のすべてが第三級アミン化合物でもよく、第三級アミン化合物以外のアミン化合物と第三級アミン化合物との併用形態とすることもできる。アミン化合物のすべてが第三級アミン化合物であることがより好ましい。本発明において第三級アミン化合物には、ピリジンのように環構成原子として窒素原子を有する芳香族化合物も含まれる。
本発明の製造方法には、アミン化合物として、環構成原子として窒素原子を含む複素環式化合物（以下、含窒素複素環式化合物とも称す。）を用いることが好ましい。この場合、アミン化合物のすべてが含窒素複素環式化合物でもよく、含窒素複素環式化合物以外のアミン化合物と、含窒素複素環式化合物との併用形態とすることもできる。アミン化合物のすべてが含窒素複素環式化合物であることがより好ましい。
上記含窒素複素環式化合物は、５員環又は６員環構造であることが好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物は芳香族化合物を含むことが好ましく、芳香族化合物であることがより好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物はピリジン化合物（ピリジン環を有する化合物）を含むことが好ましく、ピリジン化合物であることがより好ましい。また、上記含窒素複素環式化合物はピリジンを含むことが好ましく、ピリジンであることがより好ましい。
【0028】
本発明の製造方法に用い得るアミン化合物の好ましい具体例を以下に示すが、本発明はこれらを用いる形態に限定されるものではない。
【0029】
【化7】
【0030】
本発明の製造方法に用いる金属水酸化物は、一般式（１ａ）で表される化合物に作用して金属塩化合物（活性化体）を生成する。金属水酸化物は親水性が高いため実質的には有機相へと移動できず、したがって、この反応は水相中で進行することになる。
上記金属水酸化物は、水相中で、一般式（１ａ）で表される化合物に作用して金属塩化合物を生成することができれば特に制限されない。本発明の製造方法には１種又は２種以上の金属水酸化物を用いることができる。上記金属水酸化物として、アルカリ金属の水酸化物及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物を好適に用いることができ、アルカリ金属の水酸化物を用いることがより好ましい。アルカリ金属の水酸化物を用いる場合、金属水酸化物のすべてがアルカリ金属の水酸化物でもよく、アルカリ金属以外の金属の水酸化物とアルカリ金属の水酸化物との併用形態とすることもできる。金属水酸化物のすべてがアルカリ金属の水酸化物であることがより好ましい。上記金属水酸化物として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムの少なくとも１種を用いることが好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いることがより好ましい。
上記アルカリ土類金属の水酸化物としては、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等が挙げられる。
上記金属水酸化物は、水相中で、一般式（１ａ）で表される化合物に作用して金属塩化合物を生成することができれば特に制限されない。本発明の製造方法には１種又は２種以上の金属水酸化物を用いることができる。上記金属水酸化物として、アルカリ金属の水酸化物及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物を好適に用いることができ、アルカリ金属の水酸化物を用いることがより好ましい。アルカリ金属の水酸化物を用いる場合、金属水酸化物のすべてがアルカリ金属の水酸化物でもよく、アルカリ金属以外の金属の水酸化物とアルカリ金属の水酸化物との併用形態とすることもできる。金属水酸化物のすべてがアルカリ金属の水酸化物であることがより好ましい。上記金属水酸化物として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムの少なくとも１種を用いることが好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いることがより好ましい。
上記アルカリ土類金属の水酸化物としては、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等が挙げられる。
【0031】
本発明の製造方法に用いるオニウム塩化合物はそれ自体が水相と有機相との間を往来でき、水相と有機相との間の物質の移動促進に用いられる化合物を広く適用することができる。より効率的な物質移動等の観点から、本発明の製造方法に用いるオニウム塩化合物は、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有する。オニウム塩化合物のすべてが芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物でもよく、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物と、それ以外のオニウム塩化合物との併用形態とすることもできる。なかでもオニウム塩化合物のすべてが芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有するオニウム塩化合物であることが好ましい。本発明において、オニウム塩化合物が芳香族性基を置換基として有するアルキル基を有し、このアルキル基が、置換基である芳香族性基を含めた全体として炭素数が６以上である場合、このオニウム塩化合物は、芳香族性基を置換基として有する上記アルキル基を有することをもって、芳香族性基を有し、かつ、炭素数６以上のアルキル基を有するものと解する。
上記芳香族性基は５員環又は６員環構造の基が好ましく、これらの環構造が縮合した縮合環基でもよい。上記芳香族性基を構成する環構造はベンゼン環又はピリジン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。上記芳香族性基は単環構造が好ましい。オニウム塩化合物において芳香族性基は、炭素数が６～２０が好ましく、６～１５がさらに好ましく、６～１２がさらに好ましく、６～１０が特に好ましい。
上記の炭素数６以上のアルキル基は、直鎖でも分岐を有してもよい。また、上記の炭素数６以上のアルキル基は炭素数が６～３０が好ましく、６～２０がより好ましい。
本発明に用いるオニウム塩化合物として、下記一般式（２）で表される化合物を用いることが好ましい。この場合、オニウム塩化合物のすべてが下記一般式（２）で表される化合物でもよく、下記一般式（２）で表される化合物以外のオニウム塩化合物と下記一般式（２）で表される化合物との併用形態とすることもできる。
上記芳香族性基は５員環又は６員環構造の基が好ましく、これらの環構造が縮合した縮合環基でもよい。上記芳香族性基を構成する環構造はベンゼン環又はピリジン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。上記芳香族性基は単環構造が好ましい。オニウム塩化合物において芳香族性基は、炭素数が６～２０が好ましく、６～１５がさらに好ましく、６～１２がさらに好ましく、６～１０が特に好ましい。
上記の炭素数６以上のアルキル基は、直鎖でも分岐を有してもよい。また、上記の炭素数６以上のアルキル基は炭素数が６～３０が好ましく、６～２０がより好ましい。
本発明に用いるオニウム塩化合物として、下記一般式（２）で表される化合物を用いることが好ましい。この場合、オニウム塩化合物のすべてが下記一般式（２）で表される化合物でもよく、下記一般式（２）で表される化合物以外のオニウム塩化合物と下記一般式（２）で表される化合物との併用形態とすることもできる。
【0032】
【化8】
【0033】
式中、Ｚは窒素原子又はリン原子を示す。Ｙは対イオンを示す。Ｒ１～Ｒ４はアルキル基又は芳香族性基を示す。但し、Ｒ１～Ｒ４の少なくとも１つは芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有する。芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の好ましい形態は上記のオニウム塩化合物の構造において説明した通りである。また、Ｒ１～Ｒ４において、炭素数５以下のアルキル基がある場合、このアルキル基の炭素数は１～３が好ましく、メチル又はエチルがより好ましい。すなわち、上記一般式（２）で表される化合物は、Ｒ１～Ｒ４の少なくとも１つが、芳香族性基及び炭素数６以上のアルキル基の少なくとも１種を有する基であり、残部の基が炭素数５以下のアルキル基（好ましくは炭素数１～３のアルキル基、より好ましくはメチル又はエチル）であることが好ましい。
Ｚは窒素原子が好ましい。すなわち、上記一般式（２）で表される化合物が第四級アンモニウム塩であることが好ましい。
Ｙの対イオンは特に制限されず、例えば、ハロゲンイオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロヒ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、アシルオキシイオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン、ジベンゼンスルホン酸イオン、ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）イミドイオン、硝酸イオン等が挙げられる。
Ｚは窒素原子が好ましい。すなわち、上記一般式（２）で表される化合物が第四級アンモニウム塩であることが好ましい。
Ｙの対イオンは特に制限されず、例えば、ハロゲンイオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロヒ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、アシルオキシイオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン、ジベンゼンスルホン酸イオン、ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）イミドイオン、硝酸イオン等が挙げられる。
【0034】
本発明の製造方法に用い得るオニウム塩化合物の好ましい具体例を以下に示すが、本発明はこれらを用いる形態に限定されるものではない。ＯＡｃはアセチルオキシイオン、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸イオンを示す。
【0035】
【化9】
【0036】
本発明の製造方法において、一般式（１ａ）で表される化合物、アミン化合物、金属水酸化物、及びオニウム塩化合物は、それぞれが単独で又は２種以上が組合されて、水溶液の状態で又は有機溶液の状態で、フロー式反応システムに導入される。水溶液と有機溶液のどちらの状態でフロー式反応システムに導入されるかは、水に対する溶解性、使用する有機溶媒ないし有機溶液に対する溶解性、相間移動効率等を考慮して、目的に応じて適宜に決定される。
一般式（１ａ）で表される化合物は一般に水中で徐々に分解されるために、有機溶媒に溶解した状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
アミン化合物は水及び有機溶媒のいずれに溶解させた状態でフロー式反応システムに供給してもよい。アミン化合物を、有機溶媒中の上記一般式（１ａ）で表される化合物と混合すると、フロー装置外で発熱を伴うアシルアンモニウム化反応の進行が懸念されるため、安全上の観点からは、水溶液の状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
金属水酸化物は通常は水溶性であり、水溶液と非相溶性の有機溶媒ないし有機溶液中への溶解性は低いものである。そのため、水溶液としてフロー式反応システムに供給され、フローの最初から最後まで、事実上、水相に留まる形態とすることが好ましい。なお、本発明の製造方法では、金属水酸化物を有機溶媒中に混合して供給する形態も含まれる。この場合、金属水酸化物が析出しやすく流路の閉塞への対処を要することがあるが、それでもバッチ式反応に比べて目的の酸無水物化合物を高純度に得ることが可能である。
オニウム塩化合物は水に溶解してフロー式反応システムに供給してもよいし、有機溶媒ないし有機溶液に溶解させた状態でフロー式反応システムに供給してもよい。溶解性の観点からは、水溶液の状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
一般式（１ａ）で表される化合物は一般に水中で徐々に分解されるために、有機溶媒に溶解した状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
アミン化合物は水及び有機溶媒のいずれに溶解させた状態でフロー式反応システムに供給してもよい。アミン化合物を、有機溶媒中の上記一般式（１ａ）で表される化合物と混合すると、フロー装置外で発熱を伴うアシルアンモニウム化反応の進行が懸念されるため、安全上の観点からは、水溶液の状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
金属水酸化物は通常は水溶性であり、水溶液と非相溶性の有機溶媒ないし有機溶液中への溶解性は低いものである。そのため、水溶液としてフロー式反応システムに供給され、フローの最初から最後まで、事実上、水相に留まる形態とすることが好ましい。なお、本発明の製造方法では、金属水酸化物を有機溶媒中に混合して供給する形態も含まれる。この場合、金属水酸化物が析出しやすく流路の閉塞への対処を要することがあるが、それでもバッチ式反応に比べて目的の酸無水物化合物を高純度に得ることが可能である。
オニウム塩化合物は水に溶解してフロー式反応システムに供給してもよいし、有機溶媒ないし有機溶液に溶解させた状態でフロー式反応システムに供給してもよい。溶解性の観点からは、水溶液の状態でフロー式反応システムに供給することが好ましい。
【0037】
有機溶液の媒体として用いる有機溶媒として、例えば、ケトン系溶媒、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、２－ブタノン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエンなどが挙げられる。
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸２－メトキシ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ｔ－ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。
アルコール系溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、シクロヘキサノール、１－メトキシ－２－プロパノールなどが挙げられる。
アミド系溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドを挙げることができる。
上記有機溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。２種以上の有機溶媒を用いる場合、互いに相溶性のものを用いる。
なかでもアセトン、塩化メチレン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔ－ブチルメチルエーテルの少なくとも１種を用いることが好ましく、アセトン、塩化メチレン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、アセトン、塩化メチレン、トルエン、及びテトラヒドロフランの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
有機溶媒中の水分が多い場合には、適宜に有機溶媒を市販の脱水剤（モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなど）と接触させることにより水分を除去し、用いることができる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、２－ブタノン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエンなどが挙げられる。
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸２－メトキシ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ｔ－ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。
アルコール系溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、シクロヘキサノール、１－メトキシ－２－プロパノールなどが挙げられる。
アミド系溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドを挙げることができる。
上記有機溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。２種以上の有機溶媒を用いる場合、互いに相溶性のものを用いる。
なかでもアセトン、塩化メチレン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔ－ブチルメチルエーテルの少なくとも１種を用いることが好ましく、アセトン、塩化メチレン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、アセトン、塩化メチレン、トルエン、及びテトラヒドロフランの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
有機溶媒中の水分が多い場合には、適宜に有機溶媒を市販の脱水剤（モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなど）と接触させることにより水分を除去し、用いることができる。
【0038】
フロー式反応システムに供給する各溶液の濃度と流量は、化学量論等を考慮して適宜に調整される。一例を以下に説明する。
一般式（１ａ）で表される化合物を有機溶媒に溶解して供給する場合、この有機溶媒中、一般式（１ａ）で表される化合物の含有量を１～９０質量％とすることができ、２０～７０質量％とすることが好ましく、４０～７０質量％とすることがより好ましい。
なお、アミン化合物及びオニウム塩化合物は反応により消費されるものではなく、その使用量は適宜に調整すればよい。例えば、アミン化合物を水溶液（この水溶液は金属水酸化物、オニウム塩化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）として供給する場合、水溶液中のアミン化合物の含有量は、０．０１～３０質量％とすることができ、０．１～１０質量％とすることが好ましく、０．２～５質量％とすることも好ましい。また、オニウム塩化合物を水溶液（この水溶液は金属水酸化物、アミン化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）として供給する場合、水溶液中のオニウム塩化合物の含有量は、０．０１～３０質量％とすることができ、１～２０質量％とすることが好ましく、２～１０質量％とすることも好ましい。
また、金属水酸化物を溶解してなる水溶液（この水溶液はアミン化合物、オニウム塩化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）において、水溶液中の金属水酸化物の含有量は、０．１～６０質量％とすることができ、２～３０質量％とすることが好ましく、４～２０質量％とすることも好ましい。
なお、上記溶液中の溶質の質量％は、溶液の密度を１ｇ／ｃｍ３として算出されるものである。
本発明の製造方法では、反応を終了させるために、流路内を流通する二相状態の反応液に反応停止液を供給すること（クエンチすること）も好ましい。反応停止液に特に制限はなく、反応停止剤として例えば無機酸または有機酸、すなわち硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、塩化アンモニウム、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、ギ酸、リン酸、ホウ酸等の１種又は２種以上を溶解してなる水溶液を挙げることができる。反応停止液は最後に水相として回収することが好ましく、そのため水溶液として供給されることが好ましい。この水溶液中の反応停止剤の濃度は特に制限されず、例えば、０．２～３０質量％とすることができ、１～１５質量％とすることも好ましく、２～１０質量％とすることも好ましい。
一般式（１ａ）で表される化合物を有機溶媒に溶解して供給する場合、この有機溶媒中、一般式（１ａ）で表される化合物の含有量を１～９０質量％とすることができ、２０～７０質量％とすることが好ましく、４０～７０質量％とすることがより好ましい。
なお、アミン化合物及びオニウム塩化合物は反応により消費されるものではなく、その使用量は適宜に調整すればよい。例えば、アミン化合物を水溶液（この水溶液は金属水酸化物、オニウム塩化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）として供給する場合、水溶液中のアミン化合物の含有量は、０．０１～３０質量％とすることができ、０．１～１０質量％とすることが好ましく、０．２～５質量％とすることも好ましい。また、オニウム塩化合物を水溶液（この水溶液は金属水酸化物、アミン化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）として供給する場合、水溶液中のオニウム塩化合物の含有量は、０．０１～３０質量％とすることができ、１～２０質量％とすることが好ましく、２～１０質量％とすることも好ましい。
また、金属水酸化物を溶解してなる水溶液（この水溶液はアミン化合物、オニウム塩化合物などの他の成分を溶解していてもよい。）において、水溶液中の金属水酸化物の含有量は、０．１～６０質量％とすることができ、２～３０質量％とすることが好ましく、４～２０質量％とすることも好ましい。
なお、上記溶液中の溶質の質量％は、溶液の密度を１ｇ／ｃｍ３として算出されるものである。
本発明の製造方法では、反応を終了させるために、流路内を流通する二相状態の反応液に反応停止液を供給すること（クエンチすること）も好ましい。反応停止液に特に制限はなく、反応停止剤として例えば無機酸または有機酸、すなわち硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、塩化アンモニウム、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、ギ酸、リン酸、ホウ酸等の１種又は２種以上を溶解してなる水溶液を挙げることができる。反応停止液は最後に水相として回収することが好ましく、そのため水溶液として供給されることが好ましい。この水溶液中の反応停止剤の濃度は特に制限されず、例えば、０．２～３０質量％とすることができ、１～１５質量％とすることも好ましく、２～１０質量％とすることも好ましい。
【0039】
本発明において「有機相と水相とが相分離した状態」とは、有機相と水相との関係が、両者をガラス容器内で有機相１０ｍLと水相２０ｍLとをマグネチックスターラーを用いて撹拌混合（２０℃、回転速度３００ｒｐｍ、１０分間）した後に２０℃で１５分間静置したとき、有機相と水相とに相分離した状態を目視で確認できる関係にあることを意味する。この相分離状態は特に制限されず、有機相と水相との界面が平面状（すなわち２層に分離）でもよく、球状（すなわち乳化状態）であってもよい。有機相と水相との相分離は、各相を構成する溶媒として互いに相溶しない溶媒を採用することで実現することができる（例えば水と酢酸エチル）。また、各相を構成する溶媒同士は互いに相溶性であるが、原料や塩類の溶解によりイオン強度を上げて、溶液全体として、互いに非相溶性の状態を作り出すこともできる（例えば水とアセトン）。本発明において「溶液」、「相」という場合には、各成分が溶媒中に溶解していることを意味するが、本発明の効果を損なわない範囲で、成分の一部が析出していてもよい。
流路内を流通中の二相状態の液において、水相と有機相の体積比は、水相／有機相＝１／１０～１０／１とすることができ、水相／有機相＝３／７～９／１とすることが好ましく、水相／有機相＝５／５～８／２とすることがより好ましい。
流路内を流通中の二相状態の液において、水相と有機相の体積比は、水相／有機相＝１／１０～１０／１とすることができ、水相／有機相＝３／７～９／１とすることが好ましく、水相／有機相＝５／５～８／２とすることがより好ましい。
【0040】
本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一実施形態を、図面を用いて説明する。なお、各図面は、本発明の理解を容易にするための説明図であり、各部材のサイズないし相対的な大小関係等は説明の便宜上大小を変えている場合があり、実際の関係をそのまま示すものではない。また、本発明で規定する事項以外はこれらの図面に示された外形、形状に限定されるものでもない。また、下記のフロー式反応システムの説明は二相反応系を前提としたものであるが、使用する溶媒を有機溶媒のみとしたり、水に対して相溶性の有機溶液を適用したりするなどして一相反応系とすることもでき、このような形態も本発明の実施形態として好ましいものである。
【0041】
図２は、本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一例を示す概略図である。図２に示すフロー式反応システム（１００）は、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を導入する導入口（ｉＡ）を備えた流路（Ｉ）、アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を導入する導入口（ｉＢ）を備えた流路（II）を有する。図２の形態ではさらに、反応停止液を導入する導入口（ｉＣ）を備えた流路（III）を有し、また、反応停止液を合流した後に水相と有機相とを分液（ＳＥ）して有機相（Ｏ）中に目的の酸無水物化合物を得るシステムとなっている。この分液操作は、単に水相（Ｗ）と有機相（Ｏ）とを分離する操作でもよく、また、有機溶媒、水溶液等を加えて分液操作に付してもよい。いずれにしても、有機相（Ｏ）中に目的の酸無水物化合物を得ることができる。
流路（Ｉ）と流路（II）とは合流部（Ｍ１）で合流し、この合流部（Ｍ１）の下流側端部には流路（IV）が連結している。この流路（IV）と流路（III）とは合流部（Ｍ２）で合流し、この合流部（Ｍ２）の下流側端部には配管（Ｖ）が連結している。
流路（Ｉ）と流路（II）とは合流部（Ｍ１）で合流し、この合流部（Ｍ１）の下流側端部には流路（IV）が連結している。この流路（IV）と流路（III）とは合流部（Ｍ２）で合流し、この合流部（Ｍ２）の下流側端部には配管（Ｖ）が連結している。
【0042】
図２の形態では合流部（Ｍ１）に二層筒型ミキサーが用いられている。この二層筒型ミキサーは、ミキシング効率を低く制御しながら有機相と水相とを合流することができ、水相の作用による目的生成物の分解をより抑えることが可能になる。この二層筒型ミキサーの構造を図３及び図４に示す。
図３は、図２の合流部（Ｍ１）に適用した二層筒型ミキサーを用いた液合流の状態を示す断面図である。なお、図３では、図２に示す合流部（Ｍ１）において、流路（II）が接続する側を上側にして示したものである。流路（Ｉ）は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）内を貫通する内管（Ｔ１）の開口部（ＭＡ）と接続され、あるいは流路（Ｉ）自体が内管（Ｔ１）と一体となり、これにより、流路（Ｉ）内を流通する有機溶液は内管（Ｔ１）内を開口部（ＭＢ）から排出側（流出側、ＭＯ）に向けて流通する。
一方、流路（II）は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の開口部（ＭＢ）と接続される。これにより、流路（II）内を流通してきた水溶液は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管（Ｔ１）に隣接する流路内（すなわち、内管（Ｔ１）とこの内管（Ｔ１）に隣接する筒（Ｔ２、外管）との間）を満たし、排出側（ＭＯ）に向かって流通する。
内管（Ｔ１）を排出側（ＭＯ）に向けて流通する有機溶液は、内管（Ｔ１）の排出側（ＭＯ）末端部（合流部Ｊ）において、内管（Ｔ１）に隣接する流路内を排出側（ＭＯ）に向けて流通してきた水溶液と合流し、その下流に繋がる流路（IV）内へと導入される。
図３における合流部Ｊを排出側（ＭＯ）から見た断面を図４に示す。図４において、内管（Ｔ１）内に有機溶液が流通し、内管（Ｔ１）とこの内管（Ｔ１）に隣接する筒（Ｔ２）との間には水溶液が流通する。
図３は、図２の合流部（Ｍ１）に適用した二層筒型ミキサーを用いた液合流の状態を示す断面図である。なお、図３では、図２に示す合流部（Ｍ１）において、流路（II）が接続する側を上側にして示したものである。流路（Ｉ）は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）内を貫通する内管（Ｔ１）の開口部（ＭＡ）と接続され、あるいは流路（Ｉ）自体が内管（Ｔ１）と一体となり、これにより、流路（Ｉ）内を流通する有機溶液は内管（Ｔ１）内を開口部（ＭＢ）から排出側（流出側、ＭＯ）に向けて流通する。
一方、流路（II）は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の開口部（ＭＢ）と接続される。これにより、流路（II）内を流通してきた水溶液は、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管（Ｔ１）に隣接する流路内（すなわち、内管（Ｔ１）とこの内管（Ｔ１）に隣接する筒（Ｔ２、外管）との間）を満たし、排出側（ＭＯ）に向かって流通する。
内管（Ｔ１）を排出側（ＭＯ）に向けて流通する有機溶液は、内管（Ｔ１）の排出側（ＭＯ）末端部（合流部Ｊ）において、内管（Ｔ１）に隣接する流路内を排出側（ＭＯ）に向けて流通してきた水溶液と合流し、その下流に繋がる流路（IV）内へと導入される。
図３における合流部Ｊを排出側（ＭＯ）から見た断面を図４に示す。図４において、内管（Ｔ１）内に有機溶液が流通し、内管（Ｔ１）とこの内管（Ｔ１）に隣接する筒（Ｔ２）との間には水溶液が流通する。
【0043】
二層筒型ミキサー（Ｍ１）により有機溶液と水溶液とが合流し、合流した液が流路（IV）を流通中に各反応が進行して目的の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物が有機相中に生成する。
二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管を流通する有機溶液の線速度ｒ１に対する、このミキサーの、内管に隣接する流路内を流通する水溶液の線速度ｒ２の比の値（ｒ２／ｒ１）は、１／１００～１／２または１００／１～２／１とすることが好ましく、１／３０～１／３または３０／１～３／１とすることがより好ましい。このように両溶液の線速度を制御することにより、ミキシング効率をある程度抑えることができ、二相反応系をより確実に構築することができる。その結果、有機相に生成する目的の酸無水物化合物の分解を効果的に抑えることができ、得られる目的の酸無水物化合物の純度をより高めることができる。
本発明において「線速度」の単位は、例えばｃｍ／分であり、この場合、溶液送液手段により送液される溶液の流速（ｃｍ３／分）を、この溶液が流通する流路の断面積（ｃｍ２）で除することにより、線速度が算出される。
二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管を流通する有機溶液の線速度ｒ１に対する、このミキサーの、内管に隣接する流路内を流通する水溶液の線速度ｒ２の比の値（ｒ２／ｒ１）は、１／１００～１／２または１００／１～２／１とすることが好ましく、１／３０～１／３または３０／１～３／１とすることがより好ましい。このように両溶液の線速度を制御することにより、ミキシング効率をある程度抑えることができ、二相反応系をより確実に構築することができる。その結果、有機相に生成する目的の酸無水物化合物の分解を効果的に抑えることができ、得られる目的の酸無水物化合物の純度をより高めることができる。
本発明において「線速度」の単位は、例えばｃｍ／分であり、この場合、溶液送液手段により送液される溶液の流速（ｃｍ３／分）を、この溶液が流通する流路の断面積（ｃｍ２）で除することにより、線速度が算出される。
【0044】
なお、上記の形態では、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を内管に流通させ、アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を内管に隣接する流路内に流通させる形態について説明したが、流通させる液を逆にしてもよい。つまり、上記水溶液を内管に流通させ、内管に隣接する流路内に上記有機溶液を流通させる形態も、本発明の製造方法の実施形態として好ましい。この場合も、内管を流通する水溶液の線速度と、内管に隣接する流路を流通する有機溶液の線速度との関係は、上記で説明した比の範囲内とすることが好ましい。
【0045】
導入口（ｉＡ）、（ｉＢ）及び（ｉＣ）にはそれぞれ、通常はシリンジポンプ等の送液ポンプ（図示していない）が接続され、これらのポンプを作動することにより、各溶液を、各流路内に所望の流速で流通させることができる。
【0046】
図２に示す実施形態の各構成についてより詳細に説明する。
【0047】
＜流路（Ｉ）＞
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入された上記有機溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入された上記有機溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
【0048】
流路（Ｉ）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
【0049】
上記導入口（ｉＡ）から上記有機溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、上記有機溶液の濃度、上記水溶液の濃度、上記水溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ（ｃｍ３）／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
【0050】
流路（Ｉ）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることがより好ましい。
【0051】
＜流路（II）＞
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された上記水溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された上記水溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
【0052】
流路（II）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
【0053】
上記導入口（ｉＢ）から上記水溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、上記有機溶液の濃度、上記水溶液の濃度、上記有機溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜に設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
また、導入口（ｉＢ）から上記水溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）から上記有機溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度、二相反応の効率化等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１～１／５が好ましい。なお、本明細書において流速ｒＡ及びｒＢの単位はいずれもｍＬ（ｃｍ３）／ｍｉｎである。
流路（II）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
また、導入口（ｉＢ）から上記水溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）から上記有機溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度、二相反応の効率化等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１～１／５が好ましい。なお、本明細書において流速ｒＡ及びｒＢの単位はいずれもｍＬ（ｃｍ３）／ｍｉｎである。
流路（II）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0054】
＜合流部（Ｍ１）＞
図２に示す実施形態では、上記有機溶液が流通する流路（Ｉ）と、上記水溶液が流通する流路（II）とを合流部（Ｍ１）で合流し、合流液が有機相と水相とが相分離した状態で流路（IV）を下流へと流通中に、上述した２相間の物質移動を伴うフロー式二相反応により、有機相中に一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物が得られる。
図２の形態において、流路（Ｉ）と流路（II）との接続（合流部（Ｍ１）の形態）には、上述の通り二層筒型ミキサーを適用している。二層筒型ミキサーの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。
二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管の等価直径は、０．１～１０ｍｍが好ましい。また、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の外管の等価直径は、２～５０ｍｍが好ましい。
図２に示す実施形態では、上記有機溶液が流通する流路（Ｉ）と、上記水溶液が流通する流路（II）とを合流部（Ｍ１）で合流し、合流液が有機相と水相とが相分離した状態で流路（IV）を下流へと流通中に、上述した２相間の物質移動を伴うフロー式二相反応により、有機相中に一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物が得られる。
図２の形態において、流路（Ｉ）と流路（II）との接続（合流部（Ｍ１）の形態）には、上述の通り二層筒型ミキサーを適用している。二層筒型ミキサーの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。
二層筒型ミキサー（Ｍ１）の内管の等価直径は、０．１～１０ｍｍが好ましい。また、二層筒型ミキサー（Ｍ１）の外管の等価直径は、２～５０ｍｍが好ましい。
【0055】
合流部（Ｍ１）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0056】
＜流路（IV）＞
流路（IV）は、合流部（Ｍ１）で合流した上記有機溶液と上記水溶液との合流液を、上記二相反応を生じながら合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（IV）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（IV）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（IV）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、流路内の液温を、適切に制御することができる。流路（IV）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（IV）は、合流部（Ｍ１）で合流した上記有機溶液と上記水溶液との合流液を、上記二相反応を生じながら合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（IV）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（IV）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（IV）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、流路内の液温を、適切に制御することができる。流路（IV）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
【0057】
流路（IV）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
流路（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、フロー式二相反応によって有機相中に一般式（１ｂ）で表される化合物を生成するための反応時間を、適宜に調整することができる。例えば、合流部（Ｍ１）で合流した合流液が流路（IV）内を流通する時間を、３～６００秒間とすることができ、５～２００秒間とすることが好ましい。なお、この流通時間は、後述する図６及び図７の各実施形態における流路（IV－２）内の好ましい流通時間としても適用される。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
流路（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、フロー式二相反応によって有機相中に一般式（１ｂ）で表される化合物を生成するための反応時間を、適宜に調整することができる。例えば、合流部（Ｍ１）で合流した合流液が流路（IV）内を流通する時間を、３～６００秒間とすることができ、５～２００秒間とすることが好ましい。なお、この流通時間は、後述する図６及び図７の各実施形態における流路（IV－２）内の好ましい流通時間としても適用される。
【0058】
流路（IV）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0059】
＜流路（III）＞
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された上記反応停止液を、合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された上記反応停止液を、合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
【0060】
流路（III）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
【0061】
上記導入口（ｉＣ）から反応停止液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、反応停止液の濃度、流路（Ｉ）内を流通する上記有機溶液の濃度、流路（II）内を流通する上記水溶液の濃度などを考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
また、導入口（ｉＣ）から反応停止液を導入する流速ｒＣと、流路（IV）内を流通する合流液の流速ｒＤとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝５／１～１／５が好ましい。
また、導入口（ｉＣ）から反応停止液を導入する流速ｒＣと、流路（IV）内を流通する合流液の流速ｒＤとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝５／１～１／５が好ましい。
【0062】
流路（III）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0063】
＜合流部（Ｍ２）＞
流路（IV）内を流通する上記合流液（二相反応液）と、流路（III）内を流通する反応停止液とは、合流部（Ｍ２）で合流する。合流部（Ｍ２）はミキサーの役割を有し、流路（IV）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ２）の下流側端部に連結する配管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。例えば、Ｔ字又はＹ字型（図２の形態はＴ字型である。）のコネクタをミキサーとして用いることができる。なお、合流部（Ｍ２）には上述した二層筒型ミキサーを用いることもできる。
上記のＴ字型ミキサー、及びＹ字型ミキサーの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。
上記ミキサーの市販品として、例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ－１、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクタ、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
合流部（Ｍ２）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１～３０ｍｍが好ましい。
流路（IV）内を流通する上記合流液（二相反応液）と、流路（III）内を流通する反応停止液とは、合流部（Ｍ２）で合流する。合流部（Ｍ２）はミキサーの役割を有し、流路（IV）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ２）の下流側端部に連結する配管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。例えば、Ｔ字又はＹ字型（図２の形態はＴ字型である。）のコネクタをミキサーとして用いることができる。なお、合流部（Ｍ２）には上述した二層筒型ミキサーを用いることもできる。
上記のＴ字型ミキサー、及びＹ字型ミキサーの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。
上記ミキサーの市販品として、例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ－１、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクタ、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
合流部（Ｍ２）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１～３０ｍｍが好ましい。
【0064】
合流部（Ｍ１）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0065】
＜配管（Ｖ）＞
合流部（Ｍ２）で合流した合流液は、配管（Ｖ）内へと二相状態を保って流れ、配管（Ｖ）内を下流へ流通中に、反応停止剤と金属水酸化物またはアミン化合物とが水相中で反応して一般式（１ｂ）の生成反応が停止する。なお、本明細書において配管（Ｖ）を流路（Ｖ）ということがある。
配管（Ｖ）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。配管（Ｖ）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、配管（Ｖ）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、配管（Ｖ）の等価直径は０．１～５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２～２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４～１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７～１２ｍｍであり、さらに好ましくは１～１０ｍｍである。また、配管（Ｖ）の長さは、０．５～５０ｍが好ましく、１～３０ｍがより好ましい。
合流部（Ｍ２）で合流した合流液は、配管（Ｖ）内へと二相状態を保って流れ、配管（Ｖ）内を下流へ流通中に、反応停止剤と金属水酸化物またはアミン化合物とが水相中で反応して一般式（１ｂ）の生成反応が停止する。なお、本明細書において配管（Ｖ）を流路（Ｖ）ということがある。
配管（Ｖ）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。配管（Ｖ）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、配管（Ｖ）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、配管（Ｖ）の等価直径は０．１～５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２～２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４～１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７～１２ｍｍであり、さらに好ましくは１～１０ｍｍである。また、配管（Ｖ）の長さは、０．５～５０ｍが好ましく、１～３０ｍがより好ましい。
【0066】
配管（Ｖ）の温度は、例えば、－３０～４０℃とすることができ、－１０～２０℃とすることが好ましく、０～１０℃とすることが更に好ましい。
【0067】
最後に配管（Ｖ）内を流通する有機相と水相とを分液して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を含有する有機溶液を得る。
【0068】
本発明の製造方法を実施するためのフロー式反応システムの別の実施形態を図５に示す。
図５に示すフロー式反応システム（２００）は、合流部（Ｍ１）に二層筒型ミキサーに代えてＴ字型ミキサーを用いたこと以外は、図２の実施形態と同じである。なお、合流部（Ｍ１）はＹ字型ミキサーとすることも好ましい。合流部（Ｍ１）に用いるミキサーとしては、図２の実施形態の合流部（Ｍ２）で説明したものを用いることができる。
図５に示すフロー式反応システム（２００）は、合流部（Ｍ１）に二層筒型ミキサーに代えてＴ字型ミキサーを用いたこと以外は、図２の実施形態と同じである。なお、合流部（Ｍ１）はＹ字型ミキサーとすることも好ましい。合流部（Ｍ１）に用いるミキサーとしては、図２の実施形態の合流部（Ｍ２）で説明したものを用いることができる。
【0069】
【0070】
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記アミン化合物と上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液とを合流し、この合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物と上記金属水酸化物とが上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、上記の二相状態の合流液と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程（クエンチ工程）を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
上記有機溶液と上記水溶液とを合流し、この合流液が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物と上記金属水酸化物とが上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、上記の二相状態の合流液と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程（クエンチ工程）を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
【0071】
【0072】
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
上記アミン化合物と上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第４流路と、第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された第５流路とを有することも好ましい。
上記アミン化合物と上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と
を有し、
第３流路内を流通する合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第４流路と、第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された第５流路とを有することも好ましい。
【0073】
本発明の製造方法を実施するためのフロー式反応システムのさらに別の実施形態を図６に示す。
図６に示すフロー式反応システム（３００）は、図５の実施形態では金属水酸化物とオニウム塩化合物とアミン化合物とを溶解してなる水溶液を供給していたのに対し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を導入口（ｉＢ－１）から、アミン化合物を溶解してなる水溶液を導入口（ｉＢ－２）から、別々に供給する点で、図５の実施形態と異なる。
すなわち、図６の形態では、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を流路（Ｉ）内に供給し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を流路（II－１）内に供給し、両溶液を合流部（Ｍ１－１）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（II－２）内を流通するアミン化合物を溶解してなる水溶液とを合流部（Ｍ１－２）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－２）内を下流へと流通させて、有機相中に目的の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を生成させる。流路（IV－２）内を流通する二相状態の合流液を、流路（III）内を流通する反応停止液と合流部（Ｍ２）において合流して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する。最後に有機相（Ｏ）と水相（Ｗ）とを分液（ＳＥ）して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を含有する有機溶液（Ｏ）を得る。
各流路、流路内を流通する溶液の濃度、ミキサー等は、すでに説明した実施形態のものを適宜に適用することができる。
図６に示すフロー式反応システム（３００）は、図５の実施形態では金属水酸化物とオニウム塩化合物とアミン化合物とを溶解してなる水溶液を供給していたのに対し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を導入口（ｉＢ－１）から、アミン化合物を溶解してなる水溶液を導入口（ｉＢ－２）から、別々に供給する点で、図５の実施形態と異なる。
すなわち、図６の形態では、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を流路（Ｉ）内に供給し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を流路（II－１）内に供給し、両溶液を合流部（Ｍ１－１）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（II－２）内を流通するアミン化合物を溶解してなる水溶液とを合流部（Ｍ１－２）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－２）内を下流へと流通させて、有機相中に目的の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を生成させる。流路（IV－２）内を流通する二相状態の合流液を、流路（III）内を流通する反応停止液と合流部（Ｍ２）において合流して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する。最後に有機相（Ｏ）と水相（Ｗ）とを分液（ＳＥ）して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を含有する有機溶液（Ｏ）を得る。
各流路、流路内を流通する溶液の濃度、ミキサー等は、すでに説明した実施形態のものを適宜に適用することができる。
【0074】
図６に示す実施形態に関し、本発明は一実施形態として、次の製造方法を提供するものである。
【0075】
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＡＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＢＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液と上記水溶液（ＡＬ）とを合流し、この合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＣＬ）と上記水溶液（ＢＬ）とを合流し、この合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、合流液（ＤＬ）と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
上記有機溶液と上記水溶液（ＡＬ）とを合流し、この合流液（ＣＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＣＬ）と上記水溶液（ＢＬ）とを合流し、この合流液（ＤＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、合流液（ＤＬ）と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
【0076】
また、図６に示す実施形態に関し、本発明は次のフロー式反応システムを提供するものである。
【0077】
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第６流路と、第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、第３合流部の下流に接続された第７流路とを有することも好ましい。
上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記アミン化合物を含有する水溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と
を有し、
第３流路内及び第５流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第６流路と、第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、第３合流部の下流に接続された第７流路とを有することも好ましい。
【0078】
本発明の製造方法を実施するためのフロー式反応システムのさらに別の実施形態を図７に示す。
図７に示すフロー式反応システム（４００）は、図６の実施形態において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を２つに分けて、導入口（ｉＡ－１）と導入口（ｉＡ－２）からフロー式反応システムに供給する形態としたこと以外は、図６の実施形態と同じである。
すなわち、図７の形態では、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を流路（Ｉ－１）内に供給し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を流路（II－１）内に供給し、両溶液を合流部（Ｍ１－１ａ）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１ａ）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（Ｉ－２）内を流通する、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液とを合流部（Ｍ１－１ｂ）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１ｂ）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（II－２）内を流通するアミン化合物を溶解してなる水溶液とを合流部（Ｍ１－２）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－２）内を下流へと流通させて、有機相中に目的の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を生成させる。流路（IV－２）内を流通する二相状態の合流液を、流路（III）内を流通する反応停止液と合流部（Ｍ２）において合流して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する。最後に有機相（Ｏ）と水相（Ｗ）とを分液（ＳＥ）して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を含有する有機溶液（Ｏ）を得る。
各流路、各流路内を流通する溶液の濃度、ミキサー等は、すでに説明した実施形態のものを適宜に適用することができる。
図７に示すフロー式反応システム（４００）は、図６の実施形態において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を２つに分けて、導入口（ｉＡ－１）と導入口（ｉＡ－２）からフロー式反応システムに供給する形態としたこと以外は、図６の実施形態と同じである。
すなわち、図７の形態では、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液を流路（Ｉ－１）内に供給し、金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液を流路（II－１）内に供給し、両溶液を合流部（Ｍ１－１ａ）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１ａ）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（Ｉ－２）内を流通する、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液とを合流部（Ｍ１－１ｂ）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－１ｂ）内を下流へと流通させる。次いで、この合流液と、流路（II－２）内を流通するアミン化合物を溶解してなる水溶液とを合流部（Ｍ１－２）において合流し、合流液を有機相と水相とに相分離させた状態で流路（IV－２）内を下流へと流通させて、有機相中に目的の一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を生成させる。流路（IV－２）内を流通する二相状態の合流液を、流路（III）内を流通する反応停止液と合流部（Ｍ２）において合流して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する。最後に有機相（Ｏ）と水相（Ｗ）とを分液（ＳＥ）して、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を含有する有機溶液（Ｏ）を得る。
各流路、各流路内を流通する溶液の濃度、ミキサー等は、すでに説明した実施形態のものを適宜に適用することができる。
【0079】
図７に示す実施形態に関し、本発明は一実施形態として、次の製造方法を提供するものである。
【0080】
上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＥＬ）と、上記の一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液（ＦＬ）と、上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液（ＧＬ）と、上記アミン化合物を含有する水溶液（ＨＬ）とを、それぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、
上記有機溶液（ＥＬ）と上記水溶液（ＧＬ）とを合流し、この合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＩＬ）と上記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、この合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＪＬ）と上記水溶液（ＨＬ）とを合流し、この合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、合流液（ＫＬ）と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
上記有機溶液（ＥＬ）と上記水溶液（ＧＬ）とを合流し、この合流液（ＩＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＩＬ）と上記有機溶液（ＦＬ）とを合流し、この合流液（ＪＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記金属水酸化物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、
次いで上記合流液（ＪＬ）と上記水溶液（ＨＬ）とを合流し、この合流液（ＫＬ）が有機相と水相とが相分離した状態で下流へ流通中に、上記アミン化合物が上記の一般式（１ａ）で表される化合物に作用し、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を有機相中に得ることを含む、酸無水物化合物の製造方法。
この酸無水物化合物の製造方法は、合流液（ＫＬ）と反応停止液とを合流して上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の生成反応を停止する工程を含むことが好ましい。
また、有機相中に生成した上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を、分液操作により精製する工程を含むことも好ましい。
【0081】
また、図７に示す実施形態に関し、本発明は次のフロー式反応システムを提供するものである。
【0082】
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第１流路と、
上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第８流路と、第７流路と第８流路とが合流する第４合流部と、第４合流部の下流に接続された第９流路とを有することも好ましい。
上記金属水酸化物と上記オニウム塩化合物とを含有する水溶液を導入する第２流路と、
第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、
第１合流部の下流に接続された第３流路と、
上記一般式（１ａ）で表される化合物を含有する有機溶液を導入する第４流路と、
第３流路と第４流路とが合流する第２合流部と、
第２合流部の下流に接続された第５流路と、
アミン化合物を含有する水溶液を導入する第６流路と、
第５流路と第６流路とが合流する第３合流部と、
第３合流部の下流に接続された第７流路と
を有し、
第３流路内、第５流路内及び第７流路内を流通する各合流液は有機相と水相とが相分離した状態にある、上記一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を製造するフロー式反応システム。
このフロー式反応システムは、上記反応停止液を含有する水溶液を導入する第８流路と、第７流路と第８流路とが合流する第４合流部と、第４合流部の下流に接続された第９流路とを有することも好ましい。
【0083】
上述した各実施形態において、フロー式反応における合流部の少なくとも１つに二層筒型ミキサーを用いることが好ましい。なかでも、反応停止液を合流させる合流部以外の合流部の少なくとも１つに二層筒型ミキサーを用いることが好ましい。
【0084】
本発明の製造方法によれば、目的化合物である一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物の分解を効果的の抑えることができ、フロー式反応後の有機相中に、必要により分液操作を行うだけで、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を高純度に得ることができる。例えば、一般式（１ｂ）で表される酸無水物化合物を５０質量％以上の高純度で得ることができ、好ましくは６０質量％以上、より好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは８５質量％以上の純度で得ることができる。
【0085】
本発明をその好ましい実施形態と共に説明したが、本発明は、本発明で規定する事項以外は、上記実施形態に何ら限定されるものではない。
【0086】
本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例0087】
［実施例１］
図２に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、酸無水物化合物である二炭酸ジエチルを合成した。具体的な反応条件は次の通りである。
図２に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、酸無水物化合物である二炭酸ジエチルを合成した。具体的な反応条件は次の通りである。
【0088】
＜送液ポンプ（図示せず）＞
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ－１、テスコム社製背圧弁（４４－２３６１－２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ－１、テスコム社製背圧弁（４４－２３６１－２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
【0089】
＜温度制御＞
流路（Ｉ）～（Ｖ）、合流部Ｍ１及びＭ２のすべてを、５℃に設定した水中に浸漬した。
流路（Ｉ）～（Ｖ）、合流部Ｍ１及びＭ２のすべてを、５℃に設定した水中に浸漬した。
【0090】
＜流路（Ｉ）～（Ｖ）＞
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
流路（Ｖ）：０．５ｍ
二相反応の反応時間（流路（IV）内の流通時間）は９秒である。
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
流路（Ｖ）：０．５ｍ
二相反応の反応時間（流路（IV）内の流通時間）は９秒である。
【0091】
＜合流部（Ｍ１）＞
図３及び４に示す同芯円筒型の二層筒型ミキサー（Ｍ１）として、スウェージロック社製ユニオン・ティー（ＳＳ－４００－３）を用いた。流路（Ｉ）は開口部（ＭＡ）に連結し、流路（II）を開口部（ＭＢ）に連結した。ミキサー流路は外管Ｔ２に外径１／４インチ、内径４．３５ｍｍ、長さ５０ｍｍのＳＵＳ３１６直管を使用し、内管Ｔ１に外径１／８インチ、内径２．１７ｍｍのＳＵＳ３１６直管を使用した。液が排出される内管端部（Ｊ）を外管端部から８０ｍｍの位置にセットした。
図３及び４に示す同芯円筒型の二層筒型ミキサー（Ｍ１）として、スウェージロック社製ユニオン・ティー（ＳＳ－４００－３）を用いた。流路（Ｉ）は開口部（ＭＡ）に連結し、流路（II）を開口部（ＭＢ）に連結した。ミキサー流路は外管Ｔ２に外径１／４インチ、内径４．３５ｍｍ、長さ５０ｍｍのＳＵＳ３１６直管を使用し、内管Ｔ１に外径１／８インチ、内径２．１７ｍｍのＳＵＳ３１６直管を使用した。液が排出される内管端部（Ｊ）を外管端部から８０ｍｍの位置にセットした。
【0092】
＜合流部（Ｍ２）（Ｔ字型ミキサー）＞
Ｔ字型ミキサー（Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
Ｔ字型ミキサー（Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
【0093】
＜一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液＞
一般式（１ａ）で表される化合物としてクロロギ酸エチル１０８．５２ｇを脱水アセトンに溶解してなる有機溶液２００ｍＬを得た（クロロギ酸エチル濃度：５４．２６質量％（有機溶液の密度を１ｇ／ｍＬとして算出、以下同様））。
一般式（１ａ）で表される化合物としてクロロギ酸エチル１０８．５２ｇを脱水アセトンに溶解してなる有機溶液２００ｍＬを得た（クロロギ酸エチル濃度：５４．２６質量％（有機溶液の密度を１ｇ／ｍＬとして算出、以下同様））。
【0094】
＜アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液＞
アミン化合物としてピリジン２．００ｇ、金属水酸化物として水酸化ナトリウム２０．２２ｇ、オニウム塩化合物としてベンジルオクチルジメチルアンモニウムクロリド（商品名：ＱＢＡ－８１１、５０質量％水溶液、竹本油脂社製）１９．７８ｇを、イオン交換水に溶解してなる水溶液２００ｍＬを得た（ピリジン濃度：１質量％、水酸化ナトリウム濃度：１０．１１質量％、ベンジルオクチルジメチルアンモニウムクロリド濃度：４．９５質量％）
アミン化合物としてピリジン２．００ｇ、金属水酸化物として水酸化ナトリウム２０．２２ｇ、オニウム塩化合物としてベンジルオクチルジメチルアンモニウムクロリド（商品名：ＱＢＡ－８１１、５０質量％水溶液、竹本油脂社製）１９．７８ｇを、イオン交換水に溶解してなる水溶液２００ｍＬを得た（ピリジン濃度：１質量％、水酸化ナトリウム濃度：１０．１１質量％、ベンジルオクチルジメチルアンモニウムクロリド濃度：４．９５質量％）
【0095】
＜反応停止液＞
硫酸水素カリウム１０．２０ｇをイオン交換水に溶解してなる水溶液２５０ｍＬを得た（硫酸水素カリウム濃度：４．１質量％）
硫酸水素カリウム１０．２０ｇをイオン交換水に溶解してなる水溶液２５０ｍＬを得た（硫酸水素カリウム濃度：４．１質量％）
【0096】
＜送液条件＞
一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
反応停止液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
二層筒型ミキサー（Ｍ１）における有機溶液（内管）と水溶液（外管）の線速度比は、［有機溶液の線速度］／［水溶液の線速度］＝３／１である。
一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
反応停止液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
二層筒型ミキサー（Ｍ１）における有機溶液（内管）と水溶液（外管）の線速度比は、［有機溶液の線速度］／［水溶液の線速度］＝３／１である。
【0097】
＜反応生成物（酸無水物化合物）の純度＞
流路（Ｖ）の出口（最下流、ＳＥの手前）から反応液を採取し、酢酸エチルを用いて分液操作（ＳＥ）を行い、有機相（Ｏ）を抽出した。さらに、この有機相（Ｏ）を０．３ｍｏｌ／Ｌの硫酸水素カリウム水溶液を用いて分液洗浄した。その後、この有機相の有機溶媒をロータリーエバポレーターにより留去し、得られた二炭酸ジエチルの純度をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度（質量％）を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
－分析条件－
測定機器：ＧＣ－２０１０（島津製作所製）
カラム：ＤＢ－６２４（３０ｍ×０．２５ｍｍ×１．４μｍ）アジレント社製）
カラム温度：６５→２００℃
気化室温度：９５℃
検出器温度：２５０℃
キャリアガス：窒素
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
流路（Ｖ）の出口（最下流、ＳＥの手前）から反応液を採取し、酢酸エチルを用いて分液操作（ＳＥ）を行い、有機相（Ｏ）を抽出した。さらに、この有機相（Ｏ）を０．３ｍｏｌ／Ｌの硫酸水素カリウム水溶液を用いて分液洗浄した。その後、この有機相の有機溶媒をロータリーエバポレーターにより留去し、得られた二炭酸ジエチルの純度をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度（質量％）を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
－分析条件－
測定機器：ＧＣ－２０１０（島津製作所製）
カラム：ＤＢ－６２４（３０ｍ×０．２５ｍｍ×１．４μｍ）アジレント社製）
カラム温度：６５→２００℃
気化室温度：９５℃
検出器温度：２５０℃
キャリアガス：窒素
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
【0098】
流路の閉塞の評価：
第三級アミン溶液導入口（ｉＢ）と合流部（Ｍ１）との間の流路の途中（すなわち流路（II）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
第三級アミン溶液導入口（ｉＢ）と合流部（Ｍ１）との間の流路の途中（すなわち流路（II）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
【0099】
［実施例２～１９及び２２～２４、比較例１～５］
反応システム（図２、図５、図６又は図７に示したフロー式反応システム、又はバッチ式反応系）、オニウム塩化合物（上記のＰＴＣ１～１１及び下記ＰＴＣ１０１）、金属水酸化物、アミン化合物（上記のアミン１～３、５～９）、及び溶媒を、下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にして合成反応を行った。詳細を以下に記載する。
反応システム（図２、図５、図６又は図７に示したフロー式反応システム、又はバッチ式反応系）、オニウム塩化合物（上記のＰＴＣ１～１１及び下記ＰＴＣ１０１）、金属水酸化物、アミン化合物（上記のアミン１～３、５～９）、及び溶媒を、下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にして合成反応を行った。詳細を以下に記載する。
【0100】
【化10】
【0101】
いずれのフロー式反応システムにおいても、導入する有機溶液及び水溶液中の各成分の濃度は実施例１と同じとした。例えば、図６に示すフロー式反応システムにおいて流路（II－２）内を流通するアミン水溶液の濃度は、実施例１で流路（II）内を流通させた水溶液と同じく１質量％とした。また、例えば、図７に示すフロー式反応システムにおいて流路（Ｉ－１）及び（Ｉ－２）の各流路内を流通する有機溶液中のクロロギ酸エチルの濃度は、実施例１で流路（Ｉ）内を流通させた有機溶液と同じく５４．２６質量％とした。
【0102】
実施例１９ではテトラヒドロフランと水とが相溶している状態のため、二相反応ではなく一相反応である。
実施例２３では媒体をすべてアセトンとし（水に代えてアセトンを使用）、実施例２４では媒体をすべて塩化メチレン（水を用いずに塩化メチレンのみを使用）とした。したがって、実施例２３及び２４は二相反応ではなく、有機溶液のみの一相反応である。
実施例２３では媒体をすべてアセトンとし（水に代えてアセトンを使用）、実施例２４では媒体をすべて塩化メチレン（水を用いずに塩化メチレンのみを使用）とした。したがって、実施例２３及び２４は二相反応ではなく、有機溶液のみの一相反応である。
【0103】
比較例２及び３はフロー式反応ではなくバッチ式反応を行った。このバッチ式反応は、クロロギ酸エチルを溶解してなる有機溶液（濃度は実施例１と同じ）と、アミン化合物と金属水酸化物とオニウム塩化合物とを溶解してなる水溶液（濃度は実施例１と同じ）とを用いた二相反応である。上記水溶液２０ｍＬを２００ｍＬサイズのナスフラスコに投入し、５℃においてマグネチックスターラーを用いて３００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌した。次に、上記有機溶液１０ｍＬを添加し、２相状態で１０分間撹拌を行った。その後、反応停止液を６０ｍＬ添加して反応を終了させた。
比較例４は有機溶液の媒体をテトラヒドロフランとし、比較例５は媒体をすべてアセトンとした（水に代えてアセトンを使用）以外は比較例２及び３と同様の反応条件でバッチ式反応を行った。比較例４及び５はいずれも一相反応である。
比較例４は有機溶液の媒体をテトラヒドロフランとし、比較例５は媒体をすべてアセトンとした（水に代えてアセトンを使用）以外は比較例２及び３と同様の反応条件でバッチ式反応を行った。比較例４及び５はいずれも一相反応である。
【0104】
図５のフロー式反応システム（２００）において、合流部（Ｍ１）には内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。図５のフロー式反応システム（２００）において、二相反応の反応時間（流路（IV）内の流通時間）は９秒である。
【0105】
図６に示すフロー式反応システム（３００）において、流路（II－１）、（IV－１）、（II－２）及び（IV－２）として、いずれも外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを、流路長０．５ｍとして用いた。その他の流路は図５のフロー式反応システム（２００）（例えば実施例４）と同じである。また、図６に示すフロー式反応システム（３００）において、合流部にはいずれも内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。図６のフロー式反応システム（３００）において、二相反応の反応時間（流路（IV－２）内の流通時間）は９秒である。
【0106】
図７に示すフロー式反応システム（４００）において、流路（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（IV－１ａ）及び（IV－１ｂ）として、いずれも外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを、流路長０．５ｍとして用いた。その他の流路は上記の図６のフロー式反応システム（３００）（例えば実施例５）と同じである。また、図７に示すフロー式反応システム（４００）において、合流部にはいずれも内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。図７のフロー式反応システム（４００）において、二相反応の反応時間（流路（IV－２）内の流通時間）は９秒である。
【0107】
［実施例２０］
実施例１において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液として、クロロギ酸エチルの５４．２６質量％有機溶液に代えて、クロロギ酸ｔ－ブチルの６８．２９質量％有機溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にして有機相中に二炭酸ジｔ－ブチルを得た。
実施例１において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液として、クロロギ酸エチルの５４．２６質量％有機溶液に代えて、クロロギ酸ｔ－ブチルの６８．２９質量％有機溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にして有機相中に二炭酸ジｔ－ブチルを得た。
【0108】
［実施例２１］
実施例１において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液として、クロロギ酸エチルの５４．２６質量％有機溶液に代えて、プロピオン酸クロリド（プロピオニルクロリド）の４６．２６質量％有機溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にして有機相中にプロピオン酸無水物を得た。
実施例１において、一般式（１ａ）で表される化合物を溶解してなる有機溶液として、クロロギ酸エチルの５４．２６質量％有機溶液に代えて、プロピオン酸クロリド（プロピオニルクロリド）の４６．２６質量％有機溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にして有機相中にプロピオン酸無水物を得た。
【0109】
【表1】
【0110】
上記表に示されるように、オニウム塩化合物が本発明で規定する構造を有していない場合には、目的の酸無水物化合物は純度に劣るものとなった（比較例１）。
また、フロー式反応に代えてバッチ式反応を行った場合には、二相反応系で反応時間もある程度制御しても、得られる酸無水物化合物は低純度品となった（比較例２～５）。
これに対し、本発明の酸無水物化合物の製造方法を適用した場合には、有機相中に高純度の酸無水物化合物が得られることがわかった（実施例１～２４）。なお、水溶液を用いずに有機溶液のみの一相反応とすると、金属水酸化物または反応中間体の析出により閉塞が生じる傾向にあったが、バッチ式に比べて格段に高純度の酸無水物化合物が得られることがわかる。
また、フロー式反応に代えてバッチ式反応を行った場合には、二相反応系で反応時間もある程度制御しても、得られる酸無水物化合物は低純度品となった（比較例２～５）。
これに対し、本発明の酸無水物化合物の製造方法を適用した場合には、有機相中に高純度の酸無水物化合物が得られることがわかった（実施例１～２４）。なお、水溶液を用いずに有機溶液のみの一相反応とすると、金属水酸化物または反応中間体の析出により閉塞が生じる傾向にあったが、バッチ式に比べて格段に高純度の酸無水物化合物が得られることがわかる。
【符号の説明】
【0111】
１００、２００、３００、４００ フロー式反応システム
ｉＡ、ｉＡ－１、ｉＡ－２ 有機溶液導入口
ｉＢ、ｉＢ－１、ｉＢ－２ 水溶液導入口
ｉＣ 反応停止液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
Ｉ－１ 導入口ｉＡ－１を備えた流路
Ｉ－２ 導入口ｉＡ－２を備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
II－１ 導入口ｉＢ－１を備えた流路
II－２ 導入口ｉＢ－２を備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV、IV－１、IV－２、IV－１ａ、IV－１ｂ 二相状態の液が流通する流路
Ｖ 二相状態の液が流通する流路（停止反応流路）
Ｍ１、Ｍ１－１、Ｍ１－１ａ、Ｍ１－１ｂ、Ｍ１－２、Ｍ２ 合流部
ＳＥ 分液操作
Ｗ 水相（水溶液、廃液）
Ｏ 有機相（酸無水物化合物含有溶液）
ｉＡ、ｉＡ－１、ｉＡ－２ 有機溶液導入口
ｉＢ、ｉＢ－１、ｉＢ－２ 水溶液導入口
ｉＣ 反応停止液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
Ｉ－１ 導入口ｉＡ－１を備えた流路
Ｉ－２ 導入口ｉＡ－２を備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
II－１ 導入口ｉＢ－１を備えた流路
II－２ 導入口ｉＢ－２を備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV、IV－１、IV－２、IV－１ａ、IV－１ｂ 二相状態の液が流通する流路
Ｖ 二相状態の液が流通する流路（停止反応流路）
Ｍ１、Ｍ１－１、Ｍ１－１ａ、Ｍ１－１ｂ、Ｍ１－２、Ｍ２ 合流部
ＳＥ 分液操作
Ｗ 水相（水溶液、廃液）
Ｏ 有機相（酸無水物化合物含有溶液）
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】