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特開2022-151940ホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法、並びに、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022151940
(43)【公開日】2022-10-12
(54)【発明の名称】ホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法、並びに、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20221004BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20221004BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 A
C07D401/04 CSP
【審査請求】未請求
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021054502
(22)【出願日】2021-03-29
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】林 祐希
(72)【発明者】
【氏名】宮奥 隆行
【テーマコード（参考）】
4C063
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC14
4C063DD07
4C063EE05
4H048AA01
4H048AA02
4H048AB20
4H048AD15
4H048BA25
4H048BA39
4H048BA48
4H048BB25
4H048BC10
4H048VB10
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規な化合物であるホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法と、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体である。
（式（Ｉ）において、Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよい。Ｒ２は、水素原子、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ３は、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基である。Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。）
【選択図】なし
【解決手段】下記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体である。
（式（Ｉ）において、Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよい。Ｒ２は、水素原子、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ３は、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基である。Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体：
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、炭素数２以上６以下のアルケニル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基であり、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【化1】
Ｒ１は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、炭素数２以上６以下のアルケニル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基であり、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【請求項2】
下記式（Ｉａ）に表される請求項１に記載のホウ素化キノロン誘導体：
前記式（Ｉａ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【化2】
【請求項3】
請求項１又は２に記載のホウ素化キノロン誘導体と、下記式（ＩＩ）に表されるイソインドリン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させて、下記式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体を得ることを含む、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法：
前記式（ＩＩ）において、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ６は、アミノ基の保護基であり、
前記式（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。
【化3】
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ６は、アミノ基の保護基であり、
【化4】
【請求項4】
請求項１又は２に記載のホウ素化キノロン誘導体の製造方法であって、
下記式（ＩＶ）に表されるキノロン誘導体と、下記式（Ｖ）に表されるホウ素化剤とを接触させて、前記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体を得ることを含む、ホウ素化キノロン誘導体の製造方法：
前記式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、
前記式（Ｖ）において、Ｒ１は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、又は、炭素数１以上３以下のアルキルアミン基であり、
ａは、１又は２であり、ｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝２である。
下記式（ＩＶ）に表されるキノロン誘導体と、下記式（Ｖ）に表されるホウ素化剤とを接触させて、前記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体を得ることを含む、ホウ素化キノロン誘導体の製造方法：
【化5】
【化6】
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、又は、炭素数１以上３以下のアルキルアミン基であり、
ａは、１又は２であり、ｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝２である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法、並びに、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式（Ａ）に表されるガレノキサシンは、抗菌剤として有用な化合物である。
【0003】
【化1】
【0004】
特許文献１には、このガレノキサシンを、下記式（Ｂ）に表される化合物と下記式（Ｃ）に表される化合物とをカップリングして製造することが記載されている。
【0005】
【化2】
【0006】
上記式（Ｂ）において、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子等であり、Ｒ１７は、水素原子又はカルボキシル保護基であり、Ｒ１８は、置換されていてもよいアルキル等であり、ＡはＣ－Ｙ等（Ｙは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等）であり、Ｚは、塩素、臭素等である。
【0007】
【化3】
【0008】
上記式（Ｃ）において、Ｒ１１はアルキル基であり、Ｒ１２は水素、アミノ保護基等であり、Ｒ１４及びＲ１５は水素若しくは低級アルキル基、又は、一緒になってホウ素を含有する環である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】特開平１１－２６９１７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、新規な化合物であるホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法と、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法とを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
実施形態によると、下記式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体が提供される。
【0012】
【化4】
【0013】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよい。Ｒ２は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ３は、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、炭素数２以上６以下のアルケニル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基である。Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【0014】
他の実施形態によると、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係るホウ素化キノロン誘導体と、下記式（ＩＩ）に表されるイソインドリン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させて、下記式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体を得ることを含む。
【0015】
【化5】
【0016】
式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ６は、アミノ基の保護基である。
【0017】
【化6】
【0018】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、式（ＩＩ）におけるものと同義である。
【0019】
他の実施形態によると、ホウ素化キノロン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（ＩＶ）に表されるキノロン誘導体と、下記式（Ｖ）に表されるホウ素化剤とを接触させて、式（Ｉ）に表されるホウ素化キノロン誘導体を得ることを含む。
【0020】
【化7】
【0021】
式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｘは、ハロゲン原子である。
【0022】
【化8】
【0023】
式（Ｖ）において、Ｒ１は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、又は、炭素数１以上３以下のアルキルアミン基である。ａは、１又は２である。ｂは、０又は１である。ａ＋ｂ＝２である。
【発明の効果】
【0024】
本発明によると、新規な化合物であるホウ素化キノロン誘導体及びその製造方法と、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法とが提供される。
【発明を実施するための形態】
【0025】
＜ホウ素化キノロン誘導体＞
ホウ素化キノロン誘導体は、下記式（Ｉ）に表される。ホウ素化キノロン誘導体は、抗菌剤であるガレノキサシンとして使用可能なキノロンイソインドリン誘導体の合成材料として使用し得る。ホウ素化キノロン誘導体を合成材料として使用すると、キノロンイソインドリン誘導体の合成コストを低下させ得る。
ホウ素化キノロン誘導体は、下記式（Ｉ）に表される。ホウ素化キノロン誘導体は、抗菌剤であるガレノキサシンとして使用可能なキノロンイソインドリン誘導体の合成材料として使用し得る。ホウ素化キノロン誘導体を合成材料として使用すると、キノロンイソインドリン誘導体の合成コストを低下させ得る。
【0026】
【化9】
【0027】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【0028】
Ｒ１は、好ましくは水素原子、又は炭素数１以上６以下のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、又は炭素数１以上３以下のアルキル基である。Ｒ１は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であっても良い。Ｒ１は、互いに結合して、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の飽和複素環、又は、置換若しくは非置換の環員数４以上８以下の不飽和複素環を形成していてもよい。
【0029】
置換基としては、炭素数１以上６以下のアルキレン基、炭素数６以上１０以下のアリーレン基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキレン基を用いる。アリーレン基、又は、アラルキレン基は、置換基を有していても良く、置換基は、炭素数１以上３以下のアルキル基、炭素数１以上３以下のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。
【0030】
２つのＲ１が結合して形成された飽和複素環は、環員数５～８の飽和複素環であることが好ましく、下記化学式（ＶＩａ）から（ＶＩｄ）のいずれかで表わされる基であることがより好ましい。
【0031】
【化10】
【0032】
Ｒ２は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ２は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基又は水素原子であり、より好ましくはエチル基である。
【0033】
Ｒ３は、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、炭素数２以上６以下のアルケニル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基である。
【0034】
Ｒ３は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、又は、炭素数３以上６以下のシクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
【0035】
Ｒ４は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【0036】
Ｒ４は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、又は炭素数１以上４以下のハロアルキル基であり、より好ましくはジフルオロメチル基である。
【0037】
ホウ素化キノロン誘導体としては、下記式（Ｉａ）に表されるものを用いることが好ましい。
【0038】
【化11】
【0039】
＜ホウ素化キノロン誘導体の製造方法＞
ホウ素化キノロン誘導体は、例えば、キノロン誘導体とホウ素化剤とを接触させることにより得られる。
ホウ素化キノロン誘導体は、例えば、キノロン誘導体とホウ素化剤とを接触させることにより得られる。
【0040】
キノロン誘導体は、下記式（ＩＶ）に表される。
【0041】
【化12】
【0042】
式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｘは、ハロゲン原子である。
【0043】
ホウ素化剤は、下記式（Ｖ）に表される。
【0044】
【化13】
【0045】
式（Ｖ）において、Ｒ１は、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0046】
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、又は、炭素数１以上３以下のアルキルアミン基である。
【0047】
ａは、１又は２である。ｂは、０又は１である。ａ＋ｂ＝２である。ａは、２であることが好ましく、ｂは０であることが好ましい。このような構造を有するホウ素化剤を用いると、ホウ素化キノロン誘導体の収率が高まる傾向にある。
【0048】
式（Ｖ）で表されるホウ素化剤の具体例としては、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、テトラヒドロキシジボラン、ピナコールボラン、及びネオペンチルグリコールボランが挙げられる。
【0049】
ホウ素化剤としては、ビス（ピナコラート）ジボロンを用いることが好ましい。このホウ素化剤を用いると、ホウ素化キノロン誘導体の収率が高まる傾向にある。
【0050】
１モルのキノロン誘導体に対する、ホウ素化剤の量は、１モル以上５モル以下であることが好ましく、１．２モル以上３モル以下であることがより好ましい。
【0051】
キノロン誘導体とホウ素化剤との接触においては、接触させるときの温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。反応雰囲気は特に制限されないが、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
【0052】
キノロン誘導体とホウ素化剤との接触は、第１触媒存在下で行われることが好ましい。第１触媒としては、遷移金属触媒が好ましく、パラジウム触媒、又は、ニッケル触媒がより好ましい。パラジウム触媒としては、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」とも称す）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（以下、「Ｐｄ（ＴＰＰｈ）４」とも称す）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「ＰｄＣｌ２（ＴＰＰｈ）２」とも称す）、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）」とも称す）、及び［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることが好ましい。１モルのキノロン誘導体に対する、第１触媒の量は、０．００１モル以上１モル以下であることが好ましく、０．０２モル以上０．５モル以下であることがより好ましい。
【0053】
キノロン誘導体とホウ素化剤との接触は、第１触媒に加えて、塩基化合物の存在下で行われることが好ましい。塩基化合物は、キノロン誘導体のボリル化を促進する。
【0054】
塩基化合物としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、りん酸三ナトリウム、りん酸三カリウム、及びトリエチルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。１モルのキノロン誘導体に対する、塩基化合物の量は、１モル以上５モル以下であることが好ましく、１．２モル以上４モル以下であることがより好ましい。
【0055】
キノロン誘導体とホウ素化剤との接触は、第１溶媒存在下で行われることが好ましい。第１溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系の溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又は混合溶媒として用いることができる。１ｇのキノロン誘導体に対する、第１溶媒の量は、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがより好ましい。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【0056】
ホウ素化キノロン誘導体の製造においては、先ず、撹拌機構を備えた反応容器内で第１溶媒とキノロン誘導体とを混合して混合物を得る。次いで、この混合物に第１触媒、塩基、及びホウ素化剤をこの順で混合する。撹拌温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。
【0057】
得られた物質がホウ素化キノロン誘導体であることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0058】
なお、上記の方法で得られたホウ素化キノロン誘導体のＲ１がＨである場合、ピナコールと反応させて、ホウ素化部分を上記（ＶＩｃ）に表される構造へと変化させてもよい。上記（ＶＩｃ）に表される構造を有するホウ素化キノロン誘導体は、イソインドリン誘導体との反応性が高く、キノロンイソインドリン誘導体の収率が高まる傾向にある。１モルのホウ素化キノロン誘導体に対するピナコールの量は、（１）モル以上（５）モル以下であることが好ましく、（１）モル以上（３）モル以下であることがより好ましい。
【0059】
＜キノロンイソインドリン誘導体の製造方法＞
キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述したホウ素化キノロン誘導体と、イソインドリン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させることにより得られる。
キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述したホウ素化キノロン誘導体と、イソインドリン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させることにより得られる。
【0060】
キノロンイソインドリン誘導体は、下記式（ＩＩＩ）に表される。キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述したガレノキサシン等の医薬品の原料として使用し得る。
【0061】
【化14】
【0062】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、式（ＩＩ）におけるものと同義である。
【0063】
イソインドリン誘導体は、下記式（ＩＩ）に表される。
【0064】
【化15】
【0065】
式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【0066】
Ｒ５は、水素原子、炭素数１以上４以下のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ７は、水素原子、炭素数１以上４以下のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【0067】
Ｒ６は、アミノ基保護基である。アミノ基保護基としては、トリチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが挙げられる。アミノ基保護基としては、トリチル基を用いることがより好ましい。
【0068】
ホウ素化キノロン誘導体とイソインドリン誘導体との接触において、接触させるときの温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。反応雰囲気は特に制限されないが、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
【0069】
ホウ素化キノロン誘導体とイソインドリン誘導体との接触は、第２触媒存在下で行われる。第２触媒は、遷移金属触媒である。第２触媒としては、パラジウム触媒、又は、ニッケル触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることが好ましい。１モルのホウ素化キノロン誘導体に対する、第２触媒の量は、０．００１モル以上１モル以下であることが好ましく、０．０２モル以上０．５モル以下であることがより好ましい。
【0070】
ホウ素化キノロン誘導体とイソインドリン誘導体との接触は、第２触媒に加えて、塩基化合物の存在下で行われることが好ましい。塩基化合物は、第２触媒存在下、ホウ素化キノロン誘導体とイソインドリン誘導体とのクロスカップリングを促進する。
【0071】
塩基化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、りん酸三ナトリウム、りん酸三カリウム、トリエチルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。１モルのホウ素化キノロン誘導体に対する、塩基化合物の量は、１モル以上５モル以下であることが好ましく、１．２モル以上４モル以下であることがより好ましい。
【0072】
ホウ素化キノロン誘導体とイソインドリン誘導体との接触は、第２溶媒存在下で行われることが好ましい。第２溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系の溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又は混合溶媒として用いることができる。１ｇのホウ素化キノロン誘導体に対する、第２溶媒の量は、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがより好ましい。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【0073】
キノロンイソインドリン誘導体の製造においては、先ず、撹拌機構を備えた反応容器内で第２溶媒、ホウ素化キノロン誘導体、及びイソインドリン誘導体を混合して混合物を得る。次いで、この混合物に第２触媒、及び塩基をこの順で混合する。撹拌温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。
【0074】
得られた物質がキノロンイソインドリン誘導体であることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0075】
ここで、キノロン誘導体とイソインドリン誘導体とをカップリングしてキノロンイソインドリン誘導体を製造する方法においては、十分な量のキノロンイソインドリン誘導体を得ることを目的として、キノロン誘導体及びイソインドリン誘導体のどちらか一方の化合物のモル量を１とし、他方の化合物のモル量を１を超えるように配合することがある。そして、イソインドリン誘導体は、キノロン誘導体に比較して、高価な化合物である。
【0076】
実施形態に係る方法では、ホウ素化されたキノロン誘導体とハロゲン化されたイソインドリン誘導体とをカップリングさせるため、比較的高価なイソインドリン誘導体の配合量を低減できる。すなわち、実施形態に係る方法では、ホウ素化されたキノロン誘導体のモル量を１として、ハロゲン化されたイソインドリン誘導体のモル量を０．９０以上となるように配合させることにより、キノロンイソインドリン誘導体を高収率で得ることができる。１モルのホウ素化キノロン誘導体に対するイソインドリン誘導体の量は、０．９５モル以上であることが好ましく、１．００モル以上であることがより好ましい。１モルのホウ素化キノロン誘導体に対するイソインドリン誘導体の量の下限値は特にないが、一例によると、１．１０モル以下である。
以上のことから、実施形態に係る方法によると、比較的低コストでキノロンイソインドリン誘導体を得られる。
以上のことから、実施形態に係る方法によると、比較的低コストでキノロンイソインドリン誘導体を得られる。
【実施例0077】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。なお、下記に示す実施例は、例示的な具体例であって、本発明は、これらにより限定されるものではない。
【0078】
なお、実施例は、キノロン誘導体である下記式（ＶＩ）で表される７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルから、ホウ素化キノロン誘導体である下記式（ＶＩＩ）１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルを製造した場合の例である。
【0079】
【化16】
【0080】
【化17】
【0081】
［実施例１］
撹拌機構を備えた２００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（１２．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。その後、混合液を３０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた後、ｐＨを７に調製した。有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加えて６０℃で３０分、０℃で１時間撹拌したのち、固形分をろ取し、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１０．２ｇ、収率９１．３％）を得た。
撹拌機構を備えた２００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（１２．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。その後、混合液を３０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた後、ｐＨを７に調製した。有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加えて６０℃で３０分、０℃で１時間撹拌したのち、固形分をろ取し、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１０．２ｇ、収率９１．３％）を得た。
【0082】
なお、得られた固形分についてＮＭＲ分光分析を行い、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルであることを確認した。物性データは、以下の通りであった。
【0083】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＴＭＳ）δ値８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、３．７－４．３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．１２（２、２Ｈ）、０．９５（ｓ、１Ｈ）。
［実施例２～６］
表１に記載のとおり、溶媒若しくは触媒の種類、又は反応時間を変更したこと以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。結果を表１に示した。
［実施例７］
撹拌機構を備えた２０ｍＬ反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロキシジボラン（０．４５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。その後、この混合液にピナコール（０．５９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（５ｍＬ）を加えた後、ｐＨを７に調製した。有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にメタノール（５ｍＬ）を加えて６０℃で３０分、０℃で１時間撹拌したのち、固形分をろ取し、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（０．９２ｇ、収率８２．３％）を得た。
［実施例２～６］
表１に記載のとおり、溶媒若しくは触媒の種類、又は反応時間を変更したこと以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。結果を表１に示した。
［実施例７］
撹拌機構を備えた２０ｍＬ反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロキシジボラン（０．４５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。その後、この混合液にピナコール（０．５９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（５ｍＬ）を加えた後、ｐＨを７に調製した。有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にメタノール（５ｍＬ）を加えて６０℃で３０分、０℃で１時間撹拌したのち、固形分をろ取し、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（０．９２ｇ、収率８２．３％）を得た。
【0084】
なお、得られた固形分についてＮＭＲ分光分析を行い、１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルであることを確認した。
【0085】
【表1】
【0086】
［実施例８］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、実施例１で得られた１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－トリチル－イソインドリン（５．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を混合して混合物を得た。この混合物に炭酸ナトリウム（２．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（２０ｍＬ）を加えた後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて加熱溶解した。放冷後、固形分をろ取し、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（６．８４ｇ、収率８８．２％）を得た。
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、実施例１で得られた１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－トリチル－イソインドリン（５．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を混合して混合物を得た。この混合物に炭酸ナトリウム（２．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（２０ｍＬ）を加えた後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて加熱溶解した。放冷後、固形分をろ取し、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（６．８４ｇ、収率８８．２％）を得た。
【0087】
なお、得られた固形分についてＮＭＲ分光分析を行い、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルであることを確認した。物性データは、以下の通りであった。
【0088】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＴＭＳ）δ値８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８０－７．８０（ｍ、１９Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、３．７－４．７（ｍ、６Ｈ）、０．９０－１．５０（ｍ、１０Ｈ）
［実施例９］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．３１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の順に混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。この混合液を３０℃まで冷却して反応液を得た。
［実施例９］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）とを混合して混合物を得た。この混合物に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．３１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の順に混合して混合液を得た。この混合液を４時間加熱還流した。この混合液を３０℃まで冷却して反応液を得た。
【0089】
次いで、この反応液に（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－トリチル－イソインドリン（５．６５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）をこの順に混合し、２時間加熱還流して混合液を得た。この混合液に水（４０ｍＬ）を加えた後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて加熱溶解した。放冷後、固形分をろ取し、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（７．１６ｇ、収率８２．７％）を得た。
【0090】
なお、得られた固形分についてＮＭＲ分光分析を行い、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルであることを確認した。物性データは、実施例８で得られた化合物のデータと一致した。