(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022176452
(43)【公開日】2022-11-30
(54)【発明の名称】ホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 5/04 20060101AFI20221122BHJP
【ＦＩ】
C07F5/04 C
【審査請求】未請求
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021082897
(22)【出願日】2021-05-17
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】林 祐希
(72)【発明者】
【氏名】宮奥 隆行
【テーマコード（参考）】
4H048
【Ｆターム（参考）】
4H048AA02
4H048AB29
4H048AB84
4H048VA22
4H048VA32
4H048VA77
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ホウ素化イソインドリン誘導体の高収率な製造方法を提供する。
【解決手段】Ｍｇ試薬存在下、下記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体を得る。
（式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれＨ、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ１～６のアルコキシ基、Ｃ６～１０のアリール基、又はＣ７～１０のアラルキル基；Ｒ２はアミノ基の保護基；Ｘ１はハロゲン原子）
【選択図】なし
【解決手段】Ｍｇ試薬存在下、下記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体を得る。
（式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれＨ、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ１～６のアルコキシ基、Ｃ６～１０のアリール基、又はＣ７～１０のアラルキル基；Ｒ２はアミノ基の保護基；Ｘ１はハロゲン原子）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｍｇ試薬存在下、下記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体を得ることを含む、ホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法：
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
前記式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【化1】
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基であり、
Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
【化2】
【請求項2】
前記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体と前記ピナコールボランとの接触は、塩化リチウム存在下で行われる請求項１に記載のホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法。
【請求項3】
前記Ｍｇ試薬と、前記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とを接触させて混合物を得た後、前記混合物に前記ピナコールボランを接触させることを含む、請求項１又は２に記載のホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法。
【請求項4】
前記Ｍｇ試薬は、Ｍｇ単体、下記式（１）に表されるグリニャール試薬、及び下記式（２）に表されるターボグリニャール試薬からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載のホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法：
Ｒ４ＭｇＸ２ （１）
Ｒ４ＭｇＸ２・ＬｉＣｌ （２）
前記式（１）及び（２）において、
Ｒ４は、炭素数１以上６以下のアルキル基であり、
Ｘ２は、ハロゲン原子である。
Ｒ４ＭｇＸ２ （１）
Ｒ４ＭｇＸ２・ＬｉＣｌ （２）
前記式（１）及び（２）において、
Ｒ４は、炭素数１以上６以下のアルキル基であり、
Ｘ２は、ハロゲン原子である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式（Ａ）に表されるガレノキサシンは、抗菌剤として有用な化合物である。
【0003】
【化1】
【0004】
特許文献１には、このガレノキサシンを、下記式（Ｂ）に表される化合物と下記式（Ｃ）に表される化合物とをカップリングして製造することが記載されている。
【0005】
【化2】
【0006】
上記式（Ｂ）において、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子等であり、Ｒ１７は、水素原子又はカルボキシル保護基であり、Ｒ１８は、置換されていてもよいアルキル等であり、ＡはＣ－Ｙ等（Ｙは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等）であり、Ｚは、塩素、臭素等である。
【0007】
【化3】
【0008】
上記式（Ｃ）において、Ｒ１１はアルキル基であり、Ｒ１２は水素、アミノ保護基等であり、Ｒ１４及びＲ１５は水素若しくは低級アルキル基、又は、一緒になってホウ素を含有する環である。
【0009】
特許文献１及び２には、（１Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－トリチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドールと、ｎ－ブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルとを反応させることにより、上記（Ｃ）の化合物に該当する（１Ｒ）－１－メチル－２－トリチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－５－イソインドリルボロン酸を得ることが記載されている。
【0010】
特許文献３には、触媒存在下、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボキシレートと、下記式（Ｄ）に表される化合物とを反応させて、上記（Ｃ）の化合物に該当する化合物を得ることが記載されている。
【0011】
【化4】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】特開平１１－２６９１７９号公報
【特許文献2】特許第４２５２２８２号
【特許文献3】国際公開２０１４／１７１５２７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明の目的は、ホウ素化イソインドリン誘導体の高収率な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0014】
実施形態によると、ホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、Ｍｇ試薬存在下、下記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体を得ることを含む。
【0015】
【化5】
【0016】
式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ２は、アミノ基の保護基である。Ｘ１は、ハロゲン原子である。
【0017】
【化6】
【0018】
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【発明の効果】
【0019】
本発明によると、ホウ素化イソインドリン誘導体の高収率な製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0020】
実施形態によると、ホウ素化イソインドリン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、Ｍｇ試薬存在下、下記式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体を得ることを含む。
【0021】
式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体をホウ素化させて得られる式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体は、後述する式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体の合成のための原料として用い得る。この式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体は、上述したガレノキサシン等の医薬品、あるいは、その原料として有用な化合物である。
【0022】
実施形態に係る方法では、イソインドリン誘導体のホウ素化反応を、Ｍｇ試薬存在下で、ホウ素化剤としてピナコールボランを用いて行う。これにより、高収率で式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体が得られる。すなわち、ホウ素化剤としてピナコールボランを用いると、ホウ素化剤としてホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨ３）３）等のホウ酸エステルを用いた場合と比較して、高い収率で式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体が得られることを本発明者らは見出している。したがって、実施形態に係る方法によると、式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体の生産効率も高められる。
【0023】
（イソインドリン誘導体）
イソインドリン誘導体は、下記式（Ｉ）に表される。イソインドリン誘導体は、実施形態に係る方法の基質となる物質である。
イソインドリン誘導体は、下記式（Ｉ）に表される。イソインドリン誘導体は、実施形態に係る方法の基質となる物質である。
【0024】
【化7】
【0025】
式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のアルコキシ基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ１は、水素原子又は炭素数１以上４以下のアルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。Ｒ３は、水素原子、又は炭素数１以上４以下のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
【0026】
Ｒ２は、アミノ基保護基である。アミノ基保護基としては、トリチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが挙げられる。アミノ基保護基としては、トリチル基を用いることが好ましい。
【0027】
Ｘ１は、ハロゲン原子である。Ｘ１は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素であることが好ましく、臭素であることがより好ましい。Ｘ１が臭素であると、イソインドリン誘導体のホウ素化反応が進行し易い傾向にある。
【0028】
イソインドリン誘導体としては、下記式（Ｉａ）に表される（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドールを用いることが好ましい。
【0029】
【化8】
【0030】
（Ｍｇ試薬）
実施形態に係る方法において、マグネシウム（Ｍｇ）は、上記イソインドリン誘導体のハロゲン原子Ｘ１部位と反応して、下記に示す中間体（Ｉ’）を生成すると考えられる。そして、下記に示すように、中間体（Ｉ’）のＭｇＸ１部位がピナコールボラン（ＨＢｐｉｎ）に置換され、式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体が生成されると考えられる。
実施形態に係る方法において、マグネシウム（Ｍｇ）は、上記イソインドリン誘導体のハロゲン原子Ｘ１部位と反応して、下記に示す中間体（Ｉ’）を生成すると考えられる。そして、下記に示すように、中間体（Ｉ’）のＭｇＸ１部位がピナコールボラン（ＨＢｐｉｎ）に置換され、式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体が生成されると考えられる。
【0031】
【化9】
【0032】
１モルのイソインドリン誘導体に対するＭｇ試薬の量は、０．９５モル以上５．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上３．５０モル以下であることがより好ましい。
【0033】
Ｍｇ試薬としては、削状、帯状等のＭｇ単体、下記式（１）に表されるグリニャール試薬、及び下記式（２）に表されるターボグリニャール試薬からなる群より選ばれる少なくとも１種を用い得る。
【0034】
Ｒ４ＭｇＸ２ （１）
Ｒ４ＭｇＸ２・ＬｉＣｌ （２）
式（１）及び（２）において、Ｒ４は、炭素数１以上６以下のアルキル基である。Ｒ４は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又は、イソブチル基であることが好ましく、メチル基又はイソプロピル基であることがより好ましい。
Ｒ４ＭｇＸ２・ＬｉＣｌ （２）
式（１）及び（２）において、Ｒ４は、炭素数１以上６以下のアルキル基である。Ｒ４は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又は、イソブチル基であることが好ましく、メチル基又はイソプロピル基であることがより好ましい。
【0035】
Ｘ２は、ハロゲン原子である。Ｘ２は、臭素、塩素、又はヨウ素であることが好ましく、臭素であることがより好ましい。Ｘ２は、式（Ｉ）におけるＸ１と同一原子であることが好ましい。
【0036】
Ｍｇ試薬としては、削状のＭｇ単体及び上記式（２）に表されるターボグリニャール試薬からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0037】
（ホウ素化剤）
イソインドリン誘導体のホウ素化剤としては、ピナコールボラン（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）を用いる。１モルのイソインドリン誘導体に対するピナコールボランの量は、０．９５モル以上５．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上２．００モル以下であることがより好ましい。
イソインドリン誘導体のホウ素化剤としては、ピナコールボラン（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）を用いる。１モルのイソインドリン誘導体に対するピナコールボランの量は、０．９５モル以上５．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上２．００モル以下であることがより好ましい。
【0038】
ホウ素化剤は、ピナコールボランと他のホウ素化剤との混合物であってもよい。他のホウ素化剤としては、例えば、ホウ酸エステルが挙げられる。ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨ３）３）、及びホウ酸トリイソプロピル（Ｂ（ＯＣＨＣＨ３ＣＨ３）３）が挙げられる。ホウ素化剤は、ピナコールボランのみを含むことが好ましい。
【0039】
（塩化リチウム）
式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）存在下で行われることが好ましい。塩化リチウムが存在すると、得られるホウ素化イソインドリン誘導体の純度及び収率が高まる傾向にある。
式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）存在下で行われることが好ましい。塩化リチウムが存在すると、得られるホウ素化イソインドリン誘導体の純度及び収率が高まる傾向にある。
【0040】
塩化リチウムは、グリニャール試薬の会合状態を分解させ、分解されたグリニャール試薬のマグネシウムにリチウムが結合すると考えられる。これにより、マグネシウムが負電荷に近い性質を帯び、求核性が向上すると考えられている。
【0041】
１モルのイソインドリン誘導体に対する塩化リチウムの量は、０．９５モル以上５．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上３．５０モル以下であることがより好ましい。
１モルのＭｇ試薬に対する塩化リチウムの量は、０．９５モル以上２．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上１．５０モル以下であることがより好ましい。
１モルのＭｇ試薬に対する塩化リチウムの量は、０．９５モル以上２．００モル以下であることが好ましく、１．００モル以上１．５０モル以下であることがより好ましい。
【0042】
なお、上述した式（２）に表されるターボグリニャール試薬は、塩化リチウムを含むため、このターボグリニャール試薬をＭｇ試薬として用いる場合、塩化リチウムを別途混合しなくとも、塩化リチウムを混合した場合と同等の効果を示すと考えられる。ターボグリニャール試薬と、別途添加した塩化リチウムとを併用してもよい。
【0043】
（イソインドリン誘導体のホウ素化）
式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、Ｍｇ試薬存在下であれば、どのような順で接触させてもよい。式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、グリニャール反応により行われてもよく、バルビエ反応により行われてもよいが、グリニャール反応により行われることが好ましい。
式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、Ｍｇ試薬存在下であれば、どのような順で接触させてもよい。式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとの接触は、グリニャール反応により行われてもよく、バルビエ反応により行われてもよいが、グリニャール反応により行われることが好ましい。
【0044】
グリニャール反応においては、先ず、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とを接触させて混合物を得る。この混合物は、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とが反応して生成した上記中間体（Ｉ’）を含むと考えられる。混合物を得る際の温度は０℃以上９０℃以下が好ましく、１０℃以上７０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。塩化リチウムを用いる場合、この混合物にＭｇ試薬と同時に混合することが好ましい。Ｍｇ単体及び塩化リチウムを用いる場合、これらを事前に加熱して、水分を除去しておくことが好ましい。
【0045】
次に、得られた混合物にピナコールボランを接触させて、ホウ素化イソインドリン誘導体を得る。ピナコールボラン投入の際の温度は－２０℃以上４０℃以下が好ましく、－１０℃以上３０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。
【0046】
この反応は、溶媒存在下で行われることが好ましい。溶媒が存在する場合、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表わされるイソインドリン誘導体と同時に混合することが望ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系の溶媒等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。１ｇのイソインドリン誘導体に対する、溶媒の量は、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがより好ましい。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【0047】
バルビエ反応は、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを、ほぼ同時に接触させる方法である。この方法においては、これらの混合物中で、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とが反応して上記中間体（Ｉ’）が生成された後、この中間体（Ｉ’）とピナコールボランとが反応してホウ素化イソインドリン誘導体を生成する反応が連続的に生じていると考えられる。バルビエ反応においては、Ｍｇ試薬としてＭｇ単体を用いることが好ましい。混合物を得る際の温度は０℃以上７０℃以下が好ましく、１０℃以上４０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。
【0048】
塩化リチウムを用いる場合、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表されるイソインドリン誘導体とピナコールボランとを混合する際に、同時に塩化リチウムを混合することが好ましい。
【0049】
この反応は、溶媒存在下で行われることが好ましい。溶媒が存在する場合、Ｍｇ試薬と式（Ｉ）に表わされるイソインドリン誘導体とピナコールボランと同時に混合することが望ましい。
【0050】
溶媒の種類、量についてはグリニャール反応と同じであれば良い。
【0051】
（ホウ素化イソインドリン誘導体）
上記の方法で得られたホウ素化イソインドリン誘導体は、下記式（ＩＩ）に表される。このホウ素化イソインドリン誘導体は、後述する式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体の合成のための原料として用い得る。
上記の方法で得られたホウ素化イソインドリン誘導体は、下記式（ＩＩ）に表される。このホウ素化イソインドリン誘導体は、後述する式（ＩＩＩ）に表されるキノロンイソインドリン誘導体の合成のための原料として用い得る。
【0052】
【化10】
【0053】
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0054】
なお、上記の方法により、式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体が製造されていることは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0055】
上記式（Ｉａ）に表されるイソインドリン誘導体を用いた場合、下記式（ＩＩａ）に表される（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドールが得られる。
【0056】
【化11】
【0057】
（キノロンイソインドリン誘導体の製造方法）
キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述した式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体と、下記式（ＩＶ）に表されるキノロン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させることにより得られる。
キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述した式（ＩＩ）に表されるホウ素化イソインドリン誘導体と、下記式（ＩＶ）に表されるキノロン誘導体とを、遷移金属触媒存在下で接触させることにより得られる。
【0058】
キノロンイソインドリン誘導体は、下記式（ＩＩＩ）に表される。キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、上述したガレノキサシン等の医薬品の原料として使用し得る。
【0059】
【化12】
【0060】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、式（ＩＩ）におけるものと同義である。
【0061】
Ｒ５は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。Ｒ５は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基又は水素原子であり、より好ましくはエチル基である。
【0062】
Ｒ６は、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数３以上８以下のシクロアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、炭素数２以上６以下のアルケニル基、炭素数６以上１０以下のアリール基、又は、炭素数４以上１０以下の複素環基である。
【0063】
Ｒ６は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、又は、炭素数３以上６以下のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基である。
【0064】
Ｒ７は、水素原子、炭素数１以上６以下のアルキル基、炭素数１以上６以下のハロアルキル基、又は、炭素数７以上１０以下のアラルキル基である。
【0065】
Ｒ７は、好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、炭素数１以上４以下のハロアルキル基、より好ましくはジフルオロメチル基である。
【0066】
キノロン誘導体は、下記式（ＩＶ）に表される。
【0067】
【化13】
【0068】
式（ＩＶ）において、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、式（ＩＩＩ）におけるものと同義である。
【0069】
Ｘ３は、ハロゲン原子である。Ｘ３は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素であることが好ましく、臭素であることがより好ましい。Ｘ３が臭素であると、イソインドリン誘導体とのカップリングが進行し易い傾向にある。
【0070】
ホウ素化イソインドリン誘導体とキノロン誘導体との接触において、接触させるときの温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。反応雰囲気は特に制限されないが、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
【0071】
ホウ素化イソインドリン誘導体とキノロン誘導体との接触は、遷移金属触媒存在下で行われる。触媒としては、パラジウム触媒、又は、ニッケル触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることが好ましい。１モルのホウ素化イソインドリン誘導体に対する、触媒の量は、０．００１モル以上１モル以下であることが好ましく、０．０２モル以上０．５モル以下であることがより好ましい。
【0072】
ホウ素化イソインドリン誘導体とキノロン誘導体との接触は、触媒に加えて、塩基化合物の存在下で行われることが好ましい。塩基化合物は、触媒存在下、ホウ素化イソインドリン誘導体とキノロン誘導体とのクロスカップリングを促進する。
【0073】
塩基化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、りん酸三ナトリウム、りん酸三カリウム、トリエチルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。１モルのホウ素化イソインドリン誘導体に対する、塩基化合物の量は、１モル以上５モル以下であることが好ましく、１．２モル以上４モル以下であることがより好ましい。
【0074】
ホウ素化イソインドリン誘導体とキノロン誘導体との接触は、溶媒存在下で行われることが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系の溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又は混合溶媒として用いることができる。１ｇのホウ素化イソインドリン誘導体に対する、溶媒の量は、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがより好ましい。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【0075】
キノロンイソインドリン誘導体の製造においては、先ず、撹拌機構を備えた反応容器内で溶媒、ホウ素化イソインドリン誘導体、及びキノロン誘導体を混合して混合物を得る。次いで、この混合物に触媒、及び塩基をこの順で混合する。撹拌温度は０℃以上１２０℃以下が好ましく、３０℃以上９０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下がより好ましい。
【0076】
得られた物質がキノロンイソインドリン誘導体であることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【実施例0077】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。なお、下記に示す実施例は、例示的な具体例であって、本発明は、これらにより限定されるものではない。
【0078】
なお、実施例における評価は、以下の方法で行った。
＜純度の評価（ＨＰＬＣの測定条件）＞
装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充てんされたもの。
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：２０ｍＭりん酸水素二カリウム水溶液に１Ｍ水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ１１に調製した混合液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
＜純度の評価（ＨＰＬＣの測定条件）＞
装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充てんされたもの。
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：２０ｍＭりん酸水素二カリウム水溶液に１Ｍ水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ１１に調製した混合液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
【0079】
【表1】
【0080】
流量：毎分０．８ｍＬ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：４５分
（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール：３９．０分
Ｂ－［（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ボロン酸：２５．２分
（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール：４２．４分
純度は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対する目的化合物の面積値の割合である。
（グリニャール反応）
［実施例１］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、削状Ｍｇ（０．３２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（０．４６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とを混合し、減圧下、ヒートガンで加熱した。反応容器内を窒素雰囲気に置換し、（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との混合物を加え４０℃で２時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ピナコールボラン（１．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．５４ｇ、収率８２．３％、純度９７．２％）を得た。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：４５分
（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール：３９．０分
Ｂ－［（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ボロン酸：２５．２分
（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール：４２．４分
純度は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対する目的化合物の面積値の割合である。
（グリニャール反応）
［実施例１］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、削状Ｍｇ（０．３２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（０．４６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とを混合し、減圧下、ヒートガンで加熱した。反応容器内を窒素雰囲気に置換し、（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との混合物を加え４０℃で２時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ピナコールボラン（１．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．５４ｇ、収率８２．３％、純度９７．２％）を得た。
【0081】
実施例１で得られた（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドールの物性データは、以下の通りであった。
【0082】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ＴＭＳ）δ値６．６０－８．２０（ｍ、１８Ｈ）、３．７０－４．９０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１２Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ）
［実施例２］
表２に記載のとおり、塩化リチウムを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
［実施例３］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素雰囲気に置換した。イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体・テトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、還流下、４時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ピナコールボラン（４．２３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．４８ｇ、収率８１．２％、純度９６．２％）を得た。
なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
（バルビエ反応）
［実施例４］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、削状Ｍｇ（０．３２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（０．４６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とを混合し、減圧下、ヒートガンで加熱した。反応容器内を窒素雰囲気に置換し、（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との混合物を加えた後、ピナコールボラン（１．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．７７ｇ、収率８６．４％、純度９７．８％）を得た。
なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
［実施例５］
表２に記載のとおり、塩化リチウムを使用しなかったこと以外は、実施例４と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
（キノロンイソインドリン誘導体の合成方法）
［実施例６］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及び実施例１で得られた（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（６．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を混合して混合物を得た。この混合物に炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（２０ｍＬ）を加えた後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて加熱溶解した。放冷後、固形分をろ取し、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（６．１０ｇ、収率９１．１％）を得た。
［実施例２］
表２に記載のとおり、塩化リチウムを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
［実施例３］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素雰囲気に置換した。イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体・テトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、還流下、４時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ピナコールボラン（４．２３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．４８ｇ、収率８１．２％、純度９６．２％）を得た。
なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
（バルビエ反応）
［実施例４］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、削状Ｍｇ（０．３２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（０．４６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とを混合し、減圧下、ヒートガンで加熱した。反応容器内を窒素雰囲気に置換し、（１Ｒ）－５－ブロモ－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との混合物を加えた後、ピナコールボラン（１．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。混合液に１０％食塩水（２０ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え混合液をろ過した後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（２０ｍＬ）を加え析出晶をろ取し、（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（４．７７ｇ、収率８６．４％、純度９７．８％）を得た。
なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
［実施例５］
表２に記載のとおり、塩化リチウムを使用しなかったこと以外は、実施例４と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、実施例１のものと一致した。
（キノロンイソインドリン誘導体の合成方法）
［実施例６］
撹拌機構を備えた１００ｍＬ反応容器に、２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及び実施例１で得られた（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール（６．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を混合して混合物を得た。この混合物に炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）をこの順で混合して混合液を得た。この混合液を２時間加熱還流した。還流後の混合液に水（２０ｍＬ）を加えた後、有機層を分取し、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて加熱溶解した。放冷後、固形分をろ取し、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル（６．１０ｇ、収率９１．１％）を得た。
【0083】
なお、得られた固形分についてＮＭＲ分光分析を行い、（Ｒ）－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－７－（１－メチル－２－トリチルイソインドリン－５－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルであることを確認した。物性データは、以下の通りであった。
【0084】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＴＭＳ）δ値８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８０－７．８０（ｍ、１９Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、３．７－４．７（ｍ、６Ｈ）、０．９０－１．５０（ｍ、１０Ｈ）
［参考例１～２］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤、反応時間を変更した以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた参考例１～２のＢ－［（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ボロン酸の物性データは以下のとおりであった。
［参考例１～２］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤、反応時間を変更した以外は、実施例１と同様の方法で実施した。なお、得られた参考例１～２のＢ－［（１Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ボロン酸の物性データは以下のとおりであった。
【0085】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ＴＭＳ）δ値６．７０－７．７５（ｍ、１８Ｈ）、３．９０－４．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）
［参考例３］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤、反応時間を変更した以外は、実施例３と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、参考例１のものと一致した。
［参考例４～５］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤を変更した以外は、実施例４と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、参考例１のものと一致した。
［参考例３］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤、反応時間を変更した以外は、実施例３と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、参考例１のものと一致した。
［参考例４～５］
表２に記載のとおり、ホウ素化剤を変更した以外は、実施例４と同様の方法で実施した。なお、得られた物性データは、参考例１のものと一致した。
【0086】
【表2】
