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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022184322
(43)【公開日】2022-12-13
(54)【発明の名称】貼付剤の製造方法および貼付剤
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20221206BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20221206BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K9/70
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021092097
(22)【出願日】2021-06-01
(71)【出願人】
【識別番号】000004123
【氏名又は名称】ＪＦＥエンジニアリング株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000125370
【氏名又は名称】学校法人東京理科大学
(74)【代理人】
【識別番号】110002147
【氏名又は名称】弁理士法人酒井国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】土居 真
(72)【発明者】
【氏名】高須 展夫
(72)【発明者】
【氏名】花輪 剛久
(72)【発明者】
【氏名】河野 弥生
(72)【発明者】
【氏名】石川 葉月
(72)【発明者】
【氏名】日塔 理恵子
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA72
4C076EE06
4C076FF01
4C076FF63
4C076GG01
(57)【要約】
【課題】貼付剤の使用時における薬剤血中濃度をより安定化させることができ、濃度の管理を容易に行うこと。
【解決手段】ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤の製造方法であって、ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液を所定の厚さに塗布する塗布工程と、塗布された高分子溶液に放射線を照射することによりゲル化させてゲル層を形成する硬化工程と、塗布工程と硬化工程とを順次複数回実行することにより、ゲル層を複数層積層させてゲル状部を形成する積層工程と、を含み、硬化工程において、高分子溶液の放射線の吸収線量の分布における浸透深さが、所定の厚さより大きく、かつ吸収線量の分布がピークとなる深さが所定の厚さ未満である。
【選択図】図１
【解決手段】ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤の製造方法であって、ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液を所定の厚さに塗布する塗布工程と、塗布された高分子溶液に放射線を照射することによりゲル化させてゲル層を形成する硬化工程と、塗布工程と硬化工程とを順次複数回実行することにより、ゲル層を複数層積層させてゲル状部を形成する積層工程と、を含み、硬化工程において、高分子溶液の放射線の吸収線量の分布における浸透深さが、所定の厚さより大きく、かつ吸収線量の分布がピークとなる深さが所定の厚さ未満である。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤の製造方法であって、
前記ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液を所定の厚さに塗布する塗布工程と、
塗布された前記高分子溶液に放射線を照射することによりゲル化させてゲル層を形成する硬化工程と、
前記塗布工程と前記硬化工程とを順次複数回実行することにより、前記ゲル層を複数層積層させて前記ゲル状部を形成する積層工程と、を含み、
前記硬化工程において、前記高分子溶液の前記放射線の吸収線量の分布における浸透深さが、前記所定の厚さより大きく、かつ前記吸収線量の分布がピークとなる深さが前記所定の厚さ未満である
ことを特徴とする貼付剤の製造方法。
前記ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液を所定の厚さに塗布する塗布工程と、
塗布された前記高分子溶液に放射線を照射することによりゲル化させてゲル層を形成する硬化工程と、
前記塗布工程と前記硬化工程とを順次複数回実行することにより、前記ゲル層を複数層積層させて前記ゲル状部を形成する積層工程と、を含み、
前記硬化工程において、前記高分子溶液の前記放射線の吸収線量の分布における浸透深さが、前記所定の厚さより大きく、かつ前記吸収線量の分布がピークとなる深さが前記所定の厚さ未満である
ことを特徴とする貼付剤の製造方法。
【請求項2】
前記貼付剤が、前記ゲル状部に薬剤が含有されて構成され、
前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量と、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量とが異なる
ことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤の製造方法。
前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量と、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量とが異なる
ことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項3】
前記貼付剤が、前記ゲル状部に薬剤が含有されて構成され、
前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量が、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量よりも大きい
ことを特徴とする請求項１または２に記載の貼付剤の製造方法。
前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量が、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量よりも大きい
ことを特徴とする請求項１または２に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項4】
前記硬化工程において、前記放射線が電子線である
ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項5】
前記放射線の照射エネルギーが４０ｋｅＶ以上５００ｋｅＶ以下である
ことを特徴とする請求項４に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項４に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項6】
前記電子線の前記高分子溶液に照射する照射量の前記高分子溶液の表面から１０ｇ／ｍ2以上５０ｇ／ｍ2以下の深さまでの平均値が、５ｋＧｙ以上３００ｋＧｙ以下である
ことを特徴とする請求項４または５に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項４または５に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項7】
前記ゲル層における所望とする拡散係数に基づいて、前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量を選択する
ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項8】
前記高分子材料がポリビニルアルコールを含む
ことを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項9】
前記高分子溶液に薬剤が含有されている
ことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項10】
前記ゲル層を形成した後に、前記ゲル層に薬剤を添加する
ことを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
ことを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項11】
ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤であって、
前記ゲル状部が、複数のゲル層が積層されて構成される
ことを特徴とする貼付剤。
前記ゲル状部が、複数のゲル層が積層されて構成される
ことを特徴とする貼付剤。
【請求項12】
前記ゲル状部は、前記ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液の塗布と、前記高分子溶液に対する放射線によるゲル化とによる前記ゲル層が複数積層されてなる
ことを特徴とする請求項１１に記載の貼付剤。
ことを特徴とする請求項１１に記載の貼付剤。
【請求項13】
前記複数のゲル層のうちの少なくとも１層の第１ゲル層の拡散係数と、
前記複数のゲル層のうちの前記第１ゲル層とは異なる少なくとも１層の第２ゲル層の拡散係数とが異なる
ことを特徴とする請求項１１または１２に記載の貼付剤。
前記複数のゲル層のうちの前記第１ゲル層とは異なる少なくとも１層の第２ゲル層の拡散係数とが異なる
ことを特徴とする請求項１１または１２に記載の貼付剤。
【請求項14】
前記ゲル状部が薬剤を含み、
前記第１ゲル層が前記薬剤の放出側または前記放出側とは反対側に設けられ、前記第２ゲル層が前記第１ゲル層の形成された側とは反対側に設けられ、
前記第１ゲル層の拡散係数が、前記第２ゲル層の拡散係数より小さい
ことを特徴とする請求項１３に記載の貼付剤。
前記第１ゲル層が前記薬剤の放出側または前記放出側とは反対側に設けられ、前記第２ゲル層が前記第１ゲル層の形成された側とは反対側に設けられ、
前記第１ゲル層の拡散係数が、前記第２ゲル層の拡散係数より小さい
ことを特徴とする請求項１３に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、貼付剤の製造方法および貼付剤に関する。
【背景技術】
【0002】
従来、薬物治療において、利便性の観点から経口製剤が繁用されている。ところが、薬物には苦味や不快な味を有するものが多く、患者の服薬に関するアドヒアランスの低下の原因となっている。そこで、近年、経皮吸収型製剤としてハイドロゲルなどの各種ゲルが着目されている。ハイドロゲルは、創傷被覆材や経皮吸収用粘着ゲルなどに使用されている。
【0003】
特許文献１には、ビソプロロールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む貼付剤であって、該ビソプロロールのヒト皮膚（腹部）透過速度の２４時間値が、ヒト皮膚（腹部）透過速度の最大値の１５～６０％であり、該貼付剤の基剤が、分子中にカルボキシル基を含有するアクリル酸を含むアクリル系高分子を含み、一日一回の繰り返し投与用である貼付剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２００６／０８０１９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、上述した従来技術においては、薬剤血中濃度を治療濃度域である有効域に維持するために、約１日毎に貼付剤の交換が必要になるのみならず、薬剤血中濃度の増減変化が大きく不安定であるため、濃度の管理が困難であるという問題がある。そのため、薬剤血中濃度を安定化させることができ、濃度の管理が容易になる貼付剤が望まれていた。
【0006】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、その目的は、貼付剤の使用時における薬剤血中濃度をより安定化させることができ、濃度の管理を容易に行うことができる貼付剤の製造方法および貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤の製造方法であって、前記ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液を所定の厚さに塗布する塗布工程と、塗布された前記高分子溶液に放射線を照射することによりゲル化させてゲル層を形成する硬化工程と、前記塗布工程と前記硬化工程とを順次複数回実行することにより、前記ゲル層を複数層積層させて前記ゲル状部を形成する積層工程と、を含み、前記硬化工程において、前記高分子溶液の前記放射線の吸収線量の分布における浸透深さが、前記所定の厚さより大きく、かつ前記吸収線量の分布がピークとなる深さが前記所定の厚さ未満であることを特徴とする。
【0008】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記貼付剤が、前記ゲル状部に薬剤が含有されて構成され、前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量と、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層を形成する前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量とが異なることを特徴とする。
【0009】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記貼付剤が、前記ゲル状部に薬剤が含有されて構成され、前記薬剤の放出側または前記放出側の反対側に形成される少なくとも１層の第１ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量が、前記第１ゲル層が形成された側とは反対側に形成される少なくとも１層の第２ゲル層となる前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量よりも大きいことを特徴とする。
【0010】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記硬化工程において、前記放射線が電子線であることを特徴とする。
【0011】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、この構成において、前記放射線の照射エネルギーが４０ｋｅＶ以上５００ｋｅＶ以下であることを特徴とする。
【0012】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、これらの構成において、前記電子線の前記高分子溶液に照射する照射量の前記高分子溶液の表面から１０ｇ／ｍ2以上５０ｇ／ｍ2以下の深さまでの平均値が、５ｋＧｙ以上３００ｋＧｙ以下であることを特徴とする。
【0013】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記ゲル層における所望とする拡散係数に基づいて、前記高分子溶液に照射する前記放射線の照射量を選択することを特徴とする。
【0014】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記高分子材料がポリビニルアルコールを含むことを特徴とする。
【0015】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記高分子溶液に薬剤が含有されていることを特徴とする。
【0016】
本発明の一態様に係る貼付剤の製造方法は、上記の発明において、前記ゲル層を形成した後に、前記ゲル層に薬剤を添加する。
【0017】
本発明の一態様に係る貼付剤は、ハイドロゲルからなるゲル状部を有する貼付剤であって、前記ゲル状部が、複数のゲル層が積層されて構成されることを特徴とする。
【0018】
本発明の一態様に係る貼付剤は、上記の発明において、前記ゲル状部は、前記ハイドロゲルを構成する高分子材料を含む高分子溶液の塗布と、前記高分子溶液に対する放射線によるゲル化とによる前記ゲル層が複数積層されてなることを特徴とする。
【0019】
本発明の一態様に係る貼付剤は、上記の発明において、前記複数のゲル層のうちの少なくとも１層の第１ゲル層の拡散係数と、前記複数のゲル層のうちの前記第１ゲル層とは異なる少なくとも１層の第２ゲル層の拡散係数とが異なることを特徴とする。
【0020】
本発明の一態様に係る貼付剤は、この構成において、前記ゲル状部が薬剤を含み、前記第１ゲル層が前記薬剤の放出側または前記放出側とは反対側に設けられ、前記第２ゲル層が前記第１ゲル層の形成された側とは反対側に設けられ、前記第１ゲル層の拡散係数が、前記第２ゲル層の拡散係数より小さいことを特徴とする。
【発明の効果】
【0021】
本発明に係る貼付剤の製造方法および貼付剤は、貼付剤の使用時における薬剤血中濃度を安定化させることができ、濃度の管理を容易に行うことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、本発明の一実施形態について図面を参照しつつ説明する。なお、以下の一実施形態の全図においては、同一または対応する部分には同一の符号を付す。また、本発明は以下に説明する一実施形態によって限定されるものではない。
【0024】
（貼付剤の製造装置）
先ず、本発明の一実施形態による貼付剤の製造装置について説明する。図１は、一実施形態による貼付剤の製造装置の概略構成を示す概略図である。
先ず、本発明の一実施形態による貼付剤の製造装置について説明する。図１は、一実施形態による貼付剤の製造装置の概略構成を示す概略図である。
【0025】
図１に示すように、一実施形態による貼付剤の製造装置１は、電子線照射部１１、および供給ノズル１２ａを有するゲル溶液供給部１２を有して構成される。また、電子線照射部１１における電子線の照射側には、ハイドロゲルからなるゲル状部２１を支持するための支持体１３が設けられている。なお、貼付剤をゲル状部２１のみから構成する場合は、支持体１３とゲル状部２１とを容易に剥離するために、支持体１３の材料としては、ゲル状部２１が固着しない材料が選ばれる。一方、支持体１３を貼付剤の一部としたり支持体１３にゲル状部２１を固着させたりする場合には、支持体１３の材料としては、ゲル状部２１が固着しやすい材料が選ばれる。
【0026】
支持体１３上には、ゲルを複数層に積層させるための積層部１４が設けられている。積層部１４は、ゲル化される前の溶液を所定領域に制限するための領域確定手段である。本実施形態によるゲル化される前の溶液の溶質としては、電子線などの放射線によって架橋しゲル化可能な各種の高分子材料を採用できる。高分子材料としては具体的に例えば、以下の化学式（１）で表されるポバールや化学式（２）で表されるエクセバール（登録商標）や（いずれも、クラレ社製）などのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂を採用できる。
【0027】
【化1】
【0028】
【化2】
【0029】
また、上述した材料以外にも、セルロース系の高分子材料として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（低分子量～高分子量）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびメチルセルロースなどが挙げられる。水溶性合成樹脂からなる高分子材料として、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド（低分子量～高分子量）などが挙げられる。糖鎖の高分子材料としては、κ（カッパ）またはι（イオタ）カラギーナン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。高分子材料としては、アクリル酸、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（低分子量～高分子量）などが挙げられる。また、ゲル化される前の溶液の溶媒としては、水が挙げられるが、必ずしも水に限定されない。さらに、高分子材料の水溶液に、貼付剤から放出するための薬剤を添加しておくことも可能である。
【0030】
（貼付剤の製造方法）
次に、本実施形態による貼付剤の製造方法について説明する。図２は、貼付剤の製造方法を説明するための貼付剤の製造装置の側面図である。図２に示すように、まず、上述した高分子溶液２１１を、供給ノズル１２ａから積層部１４内の底面、すなわち支持体１３の表面に滴下して塗布する塗布工程を行う。ここで、高分子溶液２１１は、１回の滴下によって典型的には、例えば０．０１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下の範囲で、例えば、０．１ｍｍ以上１．５ｍｍ以下の貼付剤の厚さに対して適切な膜厚、例えば積層数が４層～１０層の範囲になるように滴下して塗布される。
次に、本実施形態による貼付剤の製造方法について説明する。図２は、貼付剤の製造方法を説明するための貼付剤の製造装置の側面図である。図２に示すように、まず、上述した高分子溶液２１１を、供給ノズル１２ａから積層部１４内の底面、すなわち支持体１３の表面に滴下して塗布する塗布工程を行う。ここで、高分子溶液２１１は、１回の滴下によって典型的には、例えば０．０１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下の範囲で、例えば、０．１ｍｍ以上１．５ｍｍ以下の貼付剤の厚さに対して適切な膜厚、例えば積層数が４層～１０層の範囲になるように滴下して塗布される。
【0031】
なお、滴下時に支持体１３を回転させたり（スピンコート法）、滴下後にブレード板を走査させたり（ブレード法）することによって、塗布膜厚を均一化しても良い。また、積層部１４を設けることなく、支持体１３の全面に高分子溶液２１１を塗布しても良い。さらに、上述の方法以外にも、ディップ法や沈降法などの塗布膜厚を所定な膜厚で均一化することができる方法であれば、種々の方法を採用することができる。
【0032】
次に、電子線照射部１１から積層部１４内の高分子溶液２１１に所定の照射エネルギーおよび所定の照射量で電子線を照射する。照射エネルギーおよび照射量の詳細については、後述する。電子線照射部１１は、積層部１４内の高分子溶液２１１に電子線を照射しつつ走査する。ここで、走査速度Ｖは、例えば１～１０ｍ／ｍｉｎ程度であるが限定されない。高分子溶液２１１に含まれる高分子材料に電子線が照射されると、電子線の照射エネルギーによって分子結合が切断されて、活性点（ラジカル）が発生し、分子鎖間でラジカルが反応することによって、結合を形成する架橋反応が生じる硬化工程が実行される。高分子溶液２１１においては、含有される高分子材料に架橋反応が生じるとゲル化して硬化する。この硬化工程により、ゲル状の層（以下、ゲル層）が形成される。
【0033】
このような高分子溶液２１１の塗布および電子線の照射を、順次、複数回行うことによって積層工程が実行される。積層工程において、積層部１４内に複数のゲル層２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄが積層された積層構造を有するゲル状部２１が形成される。なお、高分子溶液２１１の滴下、および電子線の照射を繰り返す回数は、２回以上であれば良く、好適には４回であるが、３回であっても５回以上であっても良い。
【0034】
ここで、高分子溶液２１１に対する電子線の照射の影響について説明する。図３は、本実施形態による貼付剤の製造装置１における電子線の照射エネルギーごとの吸収線量と浸透深さとの関係を示すグラフである。なお、図３に示すグラフは、水または水溶液に対して電子線を照射した場合を示し、吸収線量は相対値である。
【0035】
図３に示すように、電子線の照射エネルギーを５０ｋｅＶとした場合、電子線が到達する浸透深さは５０μｍ程度であって、吸収線量は、液面から増加して深さが１５μｍ程度で最大になる。また、電子線の照射エネルギーを７５ｋｅＶとした場合、電子線が到達する浸透深さは１００μｍ程度、吸収線量は液面から増加して深さが３０μｍ程度で最大となる。すなわち、電子線の照射エネルギーを増加させると、浸透深さおよび吸収線量が最大になる深さは増加する一方、吸収線量の最大値は、照射エネルギーが５０ｋｅＶの場合に比して小さくなる。電子線の照射エネルギーを１００ｋｅＶとした場合には、電子線が到達する浸透深さは２００μｍ程度、吸収線量は液面から増加して深さが５０μｍ程度で最大になって、浸透深さおよび吸収線量が最大になる深さは増加する一方、最大値は照射エネルギーが５０ｋｅＶおよび７５ｋｅＶの場合に比して小さくなる。電子線の照射エネルギーを順次１５０ｋｅＶ、２００ｋｅＶ、および２５０ｋｅＶとした場合も、照射エネルギーの増加に伴って電子線の到達する浸透深さおよび吸収線量が最大になる深さは増加する一方、吸収線量の最大値は順次小さくなる。このように、吸収線量は、照射された上面から所定の深さで最大となり、この所定の深さの前後で低くなる山状の分布（以下、山状分布）を有する。また、吸収線量は、水（比重が１）などの液体に与えられるエネルギー分布に相当する。なお、水以外の他の液体、溶液、または溶媒であっても、線量と浸透深さ分布については、図３に示すグラフと相対的に同様の傾向を有すると考えられる。本発明者の知見によれば、浸透深さは比重に反比例する。そのため、横軸の浸透深さの単位をμｍからｇ／ｍ2に変更することによって、分布を算出できる。なお、電子線照射装置の走査、エリア照射などの方法、電子線取出し窓部および窓部から照射部までの距離、ガスなどの条件によって、エネルギー減衰や散乱による影響を受ける場合がある。そのため、照射エネルギーの絶対値や分布は装置条件によって異なるので、装置条件に合わせた適切な照射エネルギーや膜厚条件に制御することが好ましい。
【0036】
図３から、電子線に関しては、照射エネルギーを２５０ｋｅＶとした場合であっても、浸透深さは８００μｍ程度であって、浸透深さは浅いことが分かる。一方で、図３から、吸収線量に関しては、照射エネルギーが低くなるほど吸収線量の最大値が大きくなることが分かる。すなわち、電子線を水溶液などの液体に照射する場合、浸透深さを浅くしつつ溶液に与えるエネルギー効率を高くできることが分かる。これにより、照射エネルギーを大きくする必要性が低いことから、貼付剤の製造装置１における電子線照射部１１を小型化できるとともに、遮蔽機構（図示せず）を簡易にできるので、低コスト化を図ることができる。さらに、照射エネルギーを抑制できるので、溶液に対する熱的な損傷を低減できる。また、電子線を照射することにより、滅菌や殺菌の効果を得ることができるので、いわゆるクリーンプロセスを実現できる。
【0037】
次に、高分子溶液２１１の滴下を４回、および電子線の照射を５回行うことによって、例えば４層のゲル層２１ａ～２１ｄからなるゲル状部２１を形成する場合について説明する。図４は、本実施形態による貼付剤の製造装置１による４層のゲル層を積層させる場合の電子線の吸収線量および積算量を示すグラフである。なお、図４に示すグラフにおいては、膜厚が小さい側を薬剤の放出側とする。また、本実施形態においては、貼付剤の製造においては、ゲル層２１ａ～２１ｄを１層目から４層目まで順次積層させた後、さらに５回目の電子線（図４中、５層目）を照射する場合を例とする。
【0038】
ここで、図２に示すように、ゲル層２１ａ～２１ｄを順次積層させる場合、ゲル層２１ａ～２１ｄを１層形成するごとに、高分子溶液２１１の滴下および電子線の照射を行う。この場合、電子線の照射エネルギーが小さすぎると、浸透深さが不十分になって、滴下した高分子溶液２１１の一部がゲル化する一方で、残部において架橋反応が弱くゲル化が進行しない状態になる。そのため、１回に滴下する高分子溶液２１１の厚さに応じて、電子線の照射エネルギーを選択することが好ましい。
【0039】
すなわち、高分子溶液２１１を積層部１４内に所定の厚さまで所定量滴下した後に、高分子溶液２１１に電子線を照射する一連の処理を繰り返すと、図４に示すように、それぞれのゲル層２１ａ～２１ｄにおける吸収線量の分布はそれぞれ、山状分布を有する。電子線の到達深さが、塗布された高分子溶液２１１の厚さよりも小さいと、電子線が到達していない部分のゲル化が進行しない。そこで、電子線の照射エネルギーは、塗布されゲル化していない高分子溶液２１１の厚さよりも電子線の到達深さが大きい照射エネルギーに選ぶことが好ましい。また、山状分布の吸収線量が最大となる到達深さが、塗布された高分子溶液２１１の厚さよりも大きくなると、すでにゲル化した下層のゲル層において吸収線量が最大をとることになるため、照射エネルギーの損失が大きくなる。そのため、照射エネルギーは、塗布された高分子溶液２１１の厚さよりも小さい到達深さにおいて、吸収線量が最大になるような照射エネルギーとすることが好ましい。以上のことを考慮すると、具体的に例えば、図４に示す例において、高分子溶液２１１の１回の滴下による厚さを例えば約２５０μｍとすると、図３に示す吸収線量の分布に基づいて、電子線の照射エネルギーは、例えば２００ｋｅＶ程度にすることが好ましい。
【0040】
また、ゲル状部２１を形成するためには、それぞれのゲル層２１ａ～２１ｄを互いに接着させる必要がある。そこで、それぞれのゲル層２１ａ～２１ｄにおける吸収線量の山状分布の裾部分が重なるようにする。これにより、ゲル層２１ａ～２１ｄの間において、架橋によるゲル化に必要な電子線の吸収線量の積算量を確保できる。すなわち、電子線の吸収線量が山状分布であることから、ゲル層２１ａ～２１ｄのそれぞれの間において、下層のゲル層２１ａ～２１ｃの上面の架橋が深さ方向の中央部に比して弱い状態のまま、上層のゲル層２１ｂ～２１ｄが形成されることになる。この場合に、上層のゲル層２１ｂ～２１ｄの形成によって、下層のゲル層２１ａ～２１ｃとの界面部分において、架橋によるゲル化に必要な吸収線量の積算量を確保する。これにより、上層のゲル層２１ｂ～２１ｄの下面と下層のゲル層２１ａ～２１ｃの上面との間で架橋反応を進めて、上層のゲル層２１ｂ～２１ｄと下層のゲル層２１ａ～２１ｃとを接着させることができる。
【0041】
ところが、最上層のゲル層２１ｄは、さらに上層にゲル層が存在しないため、積算量を確保するために、最後となる５回目の電子線の照射を行うことにより、吸収線量の積算量を確保する。ここで、最上層のゲル層２１ｄにおいて架橋が弱い状態になる部分は、深さ方向に関してゲル層２１ｄにおいて吸収線量が最大になる略中央部分より上方側（電子線が照射される側）となる。そのため、最後の電子線の照射における照射エネルギーとしては、ゲル層２１ｄにおいて、最後から１回前である４回目の電子線の照射による吸収線量が最大になる部分より、浸透深さが大きく、かつ吸収線量が最大になる深さが小さい照射エネルギーを選択することが好ましい。これにより、最上層のゲル層２１ｄの上部における吸収線量の積算量が確保されて、架橋反応が進むため、最上層のゲル層２１ｄの上部においてもゲル化を促進することができる。なお、電子線の最後の照射における照射量は、最上層のゲル層２１ｄの上部のゲル化が可能な照射量を選択することが好ましい。図４に示す例においては、ゲル層２１ａ～２１ｄの形成における照射量（ｋＧｙ）を互いに同じ照射量とし、５回目（５層目）の照射量をゲル層２１ａ～２１ｄの形成における照射量（ｋＧｙ）の例えば３０％程度としている。以上により、支持体１３上に複数のゲル層２１ａ～２１ｄが積層されたゲル状部２１が形成され、貼付剤２が形成される。
【0042】
（第１変形例）
次に、上述した一実施形態の第１変形例による貼付剤について説明する。図５は、本実施形態による貼付剤の構成の第１変形例を示す断面図である。図５に示すように、第１変形例による貼付剤２Ａは、支持体２２、ゲル状部２１、および剥離ライナー２３から構成される。貼付剤２Ａにおいては、一実施形態による支持体２２の主面に、複数のゲル層２１ａ～２１ｄが積層された膏体としてのゲル状部２１が設けられている。貼付剤２Ａにおいては、ゲル状部２１の支持体２２とは反対側の面に、剥離紙としての剥離ライナー２３が設けられている。なお、剥離ライナー２３とゲル状部２１との間に、粘着層が設けられていても良い。
次に、上述した一実施形態の第１変形例による貼付剤について説明する。図５は、本実施形態による貼付剤の構成の第１変形例を示す断面図である。図５に示すように、第１変形例による貼付剤２Ａは、支持体２２、ゲル状部２１、および剥離ライナー２３から構成される。貼付剤２Ａにおいては、一実施形態による支持体２２の主面に、複数のゲル層２１ａ～２１ｄが積層された膏体としてのゲル状部２１が設けられている。貼付剤２Ａにおいては、ゲル状部２１の支持体２２とは反対側の面に、剥離紙としての剥離ライナー２３が設けられている。なお、剥離ライナー２３とゲル状部２１との間に、粘着層が設けられていても良い。
【0043】
また、剥離ライナー２３は、ゲル層２１ｄの塗布後に配置し、電子線を照射することで、ゲル層２１ｄのゲル化と剥離ライナーの密着および殺菌とを、併せて実施することも可能である。また、ゲル層２１ｄのゲル化後に剥離ライナー２３を設置して電子線を照射することにより、密着と殺菌を実施しても良い。さらに、剥離ライナー２３とゲル状部２１との剥離性、およびゲル状部２１の皮膚との粘着性を有する最適条件に制御することが好ましい。なお、上述した順序と反対に、剥離ライナー２３の上層にゲル状部２１および支持体２２を順次積層する事も可能である。
【0044】
第１変形例による貼付剤２Ａは、剥離ライナー２３を剥離した後、ゲル状部２１のゲル層２１ｄの側を対象物、例えば人体の皮膚などに貼り付けることにより、ゲル状部２１に含まれている薬剤が皮膚に浸透して、人体などに吸収される。
【0045】
（第２変形例）
次に、上述した一実施形態の第２変形例による貼付剤について説明する。図６は、本実施形態による貼付剤の構成の第２変形例を示す断面図である。図６に示すように、第２変形例による貼付剤２Ｂは、支持体２２、ゲル状部２１、放出制御膜２４、粘着層２５、および剥離ライナー２３を有して構成される。貼付剤２Ｂにおいては、一実施形態による支持体２２の主面に、膏体としてのゲル状部２１が設けられている。貼付剤２Ｂにおいては、ゲル状部２１の支持体２２とは反対側の面に、放出制御膜２４が設けられている。放出制御膜２４は、ゲル状部２１に含まれる薬剤の放出を制御するための膜である。放出制御膜２４のゲル状部２１とは反対側に面には、粘着層２５を介して剥離紙としての剥離ライナー２３が設けられている。
次に、上述した一実施形態の第２変形例による貼付剤について説明する。図６は、本実施形態による貼付剤の構成の第２変形例を示す断面図である。図６に示すように、第２変形例による貼付剤２Ｂは、支持体２２、ゲル状部２１、放出制御膜２４、粘着層２５、および剥離ライナー２３を有して構成される。貼付剤２Ｂにおいては、一実施形態による支持体２２の主面に、膏体としてのゲル状部２１が設けられている。貼付剤２Ｂにおいては、ゲル状部２１の支持体２２とは反対側の面に、放出制御膜２４が設けられている。放出制御膜２４は、ゲル状部２１に含まれる薬剤の放出を制御するための膜である。放出制御膜２４のゲル状部２１とは反対側に面には、粘着層２５を介して剥離紙としての剥離ライナー２３が設けられている。
【0046】
第２変形例による貼付剤２Ｂは、粘着層２５から剥離ライナー２３を剥離して、粘着層２５を対象物、例えば人体の皮膚などに貼り付ける。これにより、ゲル状部２１に含まれる薬剤が放出制御膜２４によって放出量が制御され、皮膚に浸透して、人体などに吸収される。なお、放出制御膜２４および粘着層２５は、ハイドロゲル以外の材料とすることも可能であり、積層時における照射量を変化させることにより、ハイドロゲルによって放出制御性および粘着性に関して同様の機能を有する膜を形成することも可能である。
【0047】
上述した貼付剤２Ｂは、化学合成による低分子化合物の薬剤を放出する貼付剤であるが、さらにワクチンやホルモン製剤、抗体医薬、核酸医薬品などの、人体の表皮を透過しない中高分子化合物の薬剤を放出する貼付剤の場合、表皮を透過させるために、マイクロニードルを設置することが好ましい。図７は、第２変形例のさらなる変形例（第２－１変形例、第２－２変形例、第２－３変形例）による貼付剤２Ｂを示す断面図である。図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃはそれぞれ、第２－１変形例、第２－２変形例、および第２－３変形例による図７に示す領域Ｓの部分の粘着層２６を示す拡大断面図である。図７に示すように、第２－１～第２－３変形例による貼付剤においては、粘着層２６の剥離ライナー２３側に、マイクロニードルが形成されている。
【0048】
（第２－１変形例）
図７および図８Ａに示すように、第２－１変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ａがポーラス状（多孔質状）に構成されている。第２－１変形例による貼付剤２Ｂにおいては、粘着層２６Ａの全体が薬剤を透過する構造を有する。
図７および図８Ａに示すように、第２－１変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ａがポーラス状（多孔質状）に構成されている。第２－１変形例による貼付剤２Ｂにおいては、粘着層２６Ａの全体が薬剤を透過する構造を有する。
【0049】
（第２－２変形例）
図７および図８Ｂに示すように、第２－２変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ｂのマイクロニードル間に孔２９ｂが形成されている。第２－２変形例による貼付剤２Ｂにおいては、薬剤が、孔２９ｂを通過してマイクロニードルの表面を浸透する構造を有する。
図７および図８Ｂに示すように、第２－２変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ｂのマイクロニードル間に孔２９ｂが形成されている。第２－２変形例による貼付剤２Ｂにおいては、薬剤が、孔２９ｂを通過してマイクロニードルの表面を浸透する構造を有する。
【0050】
（第２－３変形例）
図７および図８Ｃに示すように、第２－３変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ｂのそれぞれのマイクロニードルの略中心に、それぞれ細孔２９ｃが形成されている。第２－３変形例による貼付剤２Ｂにおいては、薬剤が、細孔２９ｃを通過する構造を有する。
図７および図８Ｃに示すように、第２－３変形例による貼付剤２Ｂにおいては、マイクロニードル材である粘着層２６Ｂのそれぞれのマイクロニードルの略中心に、それぞれ細孔２９ｃが形成されている。第２－３変形例による貼付剤２Ｂにおいては、薬剤が、細孔２９ｃを通過する構造を有する。
【0051】
（第２－４変形例）
図９は、第２変形例のさらなる変形例である第２－４変形例による貼付剤２Ｂを示す断面図である。図９に示すように、第２変形例による貼付剤２Ｂの支持体２２Ａの表面の少なくとも一部、好適にはゲル状部２１と接する部分の支持体２２Ａの全ての領域に、ゲル状部２１の内部の水分を蒸発させるための細孔２９ａを設けることも可能である。支持体２２Ａの部分に適切に細孔２９ａを設けることによって、ゲル状部２１から大気に水分が蒸発するため、薬剤の体内への吸収に伴うゲル状部２１の内部の薬剤濃度の低下を抑制することができ、薬剤濃度を略一定に維持できる。これにより、薬剤の有効時間を延長させることができるとともに、バイオアベイラビリティをさらに向上させることが可能になる。なお、薬剤としては、低分子化合物、中分子化合物、および高分子化合物のいずれ化合物の薬剤であっても良い。
図９は、第２変形例のさらなる変形例である第２－４変形例による貼付剤２Ｂを示す断面図である。図９に示すように、第２変形例による貼付剤２Ｂの支持体２２Ａの表面の少なくとも一部、好適にはゲル状部２１と接する部分の支持体２２Ａの全ての領域に、ゲル状部２１の内部の水分を蒸発させるための細孔２９ａを設けることも可能である。支持体２２Ａの部分に適切に細孔２９ａを設けることによって、ゲル状部２１から大気に水分が蒸発するため、薬剤の体内への吸収に伴うゲル状部２１の内部の薬剤濃度の低下を抑制することができ、薬剤濃度を略一定に維持できる。これにより、薬剤の有効時間を延長させることができるとともに、バイオアベイラビリティをさらに向上させることが可能になる。なお、薬剤としては、低分子化合物、中分子化合物、および高分子化合物のいずれ化合物の薬剤であっても良い。
【0052】
（実施例）
次に、上述した一実施形態による貼付剤の製造方法に基づいた実施例について説明する。
次に、上述した一実施形態による貼付剤の製造方法に基づいた実施例について説明する。
【0053】
表１は、第１実施例、第２実施例、および第３実施例を示す。第１～第３実施例において電子線の照射における電子線加速電圧を約２５０ｋＶとし、この場合の照射エネルギーは、上述したエネルギーの減衰の影響によって、２００ｋｅＶ程度になる。また、高分子材料としては、化学式（１）に示す質量体積パーセント濃度が１０％のＰＶＡを用い、高分子溶液２１１に含有される薬剤を例えば質量体積パーセント濃度が５％の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）とする。１回の高分子溶液２１１の塗布する厚さは、約２５０μｍとする。これにより、ゲル状部２１の膜厚は１ｍｍ程度に形成される。さらに、ゲル層２１ｄを薬剤の放出側とする。
【0054】
【表1】
【0055】
第１実施例においては、１層目のゲル層２１ａから４層目のゲル層２１ｄの形成において、電子線の照射量を１００ｋＧｙとする。なお、上述したように膜厚方向に沿って吸収線量が変化する分布を有し、エネルギーが低いことから、ゲル状部２１に到達までの加速エネルギーの損失量も大きく電子線照射装置ごとに線量分布や照射エネルギー量が異なる。そのため、表１に記載された照射量の値はあくまでも参考値であって、それぞれの照射装置によって加速電圧や照射量などの条件が異なり適宜調整される。
【0056】
第２実施例においては、１層目のゲル層２１ａから４層目のゲル層２１ｄの形成において、電子線の照射量を５０ｋＧｙとする。第３実施例においては、１層目のゲル層２１ａから３層目のゲル層２１ｃの形成における電子線の照射量を１００ｋＧｙとし、４層目のゲル層２１ｄの形成における電子線の照射量を半分の５０ｋＧｙとする。第４実施例においては、第３の実施例とは反対に、１層目のゲル層２１ａから３層目のゲル層２１ｃの形成における電子線の照射量を５０ｋＧｙとし、４層目のゲル層２１ｄの形成における電子線の照射量を2倍の１００ｋＧｙとする。
【0057】
図１０は、本実施形態の第１実施例および第２実施例による貼付剤２のゲル状部２１における各ゲル層２１ａ～２１ｄの吸収線量および積算量を示すグラフである。図１１は、本実施形態の第３実施例による貼付剤２のゲル状部２１における各ゲル層２１ａ～２１ｄの吸収線量および積算量を示すグラフである。図１２は、本実施形態の第４実施例による貼付剤２のゲル状部２１における各ゲル層２１ａ～２１ｄの吸収線量および積算量を示すグラフである。なお、図１０、図１１、および図１２はそれぞれ、第１，第２実施例、第３実施例、および第４実施例による図４に対応するグラフであり、吸収線量は相対値である。
【0058】
図１０に示すように、第１および第２実施例のように、１層目のゲル層２１ａから４層目のゲル層２１ｄの形成において、それぞれ同じ照射量で照射した場合、山状分布の頂部がそれぞれのゲル層２１ａ～２１ｄの厚さの範囲内に存在し、吸収線量の山状分布の裾部が重なるようにする。これにより、１層目～４層目のゲル層２１ａ～２１ｄの形成において吸収線量の積算量が６～１２（相対値）程度まで維持され、ゲル層２１ｄの上面において吸収線量が低下する。これに対し、図１１に示すように、４層目のゲル層２１ｄの形成時における照射量を、１層目～３層目のゲル層２１ａ～２１ｃの半分程度にした場合、１層目～３層目のゲル層２１ａ～２１ｃの形成において吸収線量の積算量が６～１２（相対値）程度に維持され、４層目のゲル層２１ｄにおいて吸収線量の積算量が６以下に低下する。第４実施例においては、図１２に示すように、第３実施例とは反対に、４層目のゲル層２１ｄの形成時における照射量を、１層目～３層目のゲル層２１ａ～２１ｃの２倍程度にした場合、１層目～３層目のゲル層２１ａ～２１ｃの形成において吸収線量の積算量が３～６（相対値）程度に維持され、４層目のゲル層２１ｄにおいて吸収線量の積算量が８以上にまで増加する。
【0059】
図１３は、上述した第１～第４実施例による貼付剤の製造方法によって製造された貼付剤２から薬剤としての亜鉛の溶出率の時間変化を示すグラフである。なお、亜鉛の溶出率の時間変化の計測はパドル法を採用した。表１、図１０、および図１１または図１２に示すようにして貼付剤２のゲル状部２１を製造した場合、薬剤の溶出率は、図１３に示すように変化する。図１３から、時間の経過に伴って、第３実施例および第４実施例（５０／１００ｋＧｙ）による貼付剤２の亜鉛の溶出率の変化は、どちらの場合でもほぼ同じ変化となり、０～２０分程度の初期段階においては、第２実施例（５０ｋＧｙ）と同様の傾向を示し、６０分以上の時間が経過すると、第１実施例（１００ｋＧｙ）と同様の傾向を有することが分かる。
【0060】
以上の薬剤溶出試験の結果から、電子線照射量をゲル層２１ａ～２１ｄごとに制御して積層した貼付剤において、薬剤の血中濃度の有効時間の拡大に求められる初期放出速度が速く、後期の放出速度が遅い特性が得られることが分かる。第３実施例においては、放出速度の速い４層目のゲル層２１ｄから先に薬剤の放出が始まるため、初期の放出速度が速く後期の放出速度が遅くなると考えられる。第４実施例においては反対に、放出側の４層目のゲル層２１ｄの放出速度が遅くなる特性ではあるが、１層目～３層目のゲル層２１ａ～２１ｃの初期の高い薬剤濃度および濃度差に影響されて初期速度が速く、後期になるに従って４層目のゲル層２１ｄの放出特性に影響されて放出速度が遅くなると考えられる。
【0061】
照射線量によってゲルからの溶出速度が変化する要因としては、高分子溶液２１１内の高分子材料の量に対して高分子同士がどの程度架橋してゲル化したか（ゲル分率）が異なることが考えられる。ゲル化した比率が高いほど、ネットワーク（架橋）が形成されて水や薬剤の拡散抵抗になることに起因して、速度が遅くなると考えられる。そこで本発明者は、ゲル状部２１のゲル分率について実験および検討を行った。ゲル分率は、ゲルを乾燥機中において３５℃の温度で２４時間乾燥させてまず水分を追出して重量計測し、還流装置中において２４時間洗浄後に３５℃の温度で２４時間乾燥させてゲル化していない残留高分子を追出して重量を計測し、その差よりゲル分率は、以下の（３）式で算出される。
ゲル分率＝Ｗ1／Ｗ0×１００ …（３）
Ｗ0は、最初の乾燥させたゲルの重量（ｍｇ）、Ｗ1は、洗浄後に乾燥させたゲルの重量（ｍｇ）である。
ゲル分率＝Ｗ1／Ｗ0×１００ …（３）
Ｗ0は、最初の乾燥させたゲルの重量（ｍｇ）、Ｗ1は、洗浄後に乾燥させたゲルの重量（ｍｇ）である。
【0062】
ゲル分率に関する本発明者による実験および検討によれば、照射量が５０ｋＧｙ以上２００ｋＧｙ以下の範囲において、ゲル分率は９０％以上であることが確認された。そのため、高分子溶液２１１に含まれる高分子材料のほとんどがゲル化しており、薬剤の放出速度の変化の主因ではないと考えられる。なお、高分子材料および薬剤の種類によっては、照射量によってゲル分率が大きく変化して、速度変化の主因となる可能性も考えられる。
【0063】
次に、ゲルの吸水量が大きく、その吸水速度が遅いほうが薬剤および水の拡散速度が遅くなると考えられることから、本発明者が第１～第４実施例によるゲル状部２１の膨潤度および膨潤速度について実験を行った。膨潤度は、電子線の照射量を５０ｋＧｙ以上２００ｋＧｙ以下の範囲において３～６程度の変化になる一方、膨潤速度は、同じ範囲において２倍程度の差であることが確認された。図１３に示した薬剤溶出速度との相関関係は、溶出速度が遅いゲルが膨潤度が大きく、膨潤速度が遅い傾向を有することが確認された。一例として第２実施例によるゲル状部２１の膨潤速度は、第１実施例によるゲル状部２１の膨潤速度の略２倍程度であった。なお、膨潤度は、以下の（４）式によって算出される。
膨潤度＝（Ｗs－Ｗd）／Ｗd …（４）
Ｗdは、膨潤前の乾燥状態のゲルの重量（ｍｇ）、Ｗsは、膨潤後のゲルの重量（ｍｇ）である。また、膨潤速度には定められたものはないが、本実施形態においては膨潤度の測定において、膨潤度が飽和するまでの時間で表している。
膨潤度＝（Ｗs－Ｗd）／Ｗd …（４）
Ｗdは、膨潤前の乾燥状態のゲルの重量（ｍｇ）、Ｗsは、膨潤後のゲルの重量（ｍｇ）である。また、膨潤速度には定められたものはないが、本実施形態においては膨潤度の測定において、膨潤度が飽和するまでの時間で表している。
【0064】
本発明者は、以上の結果に基づいて、貼付剤の製造方法における電子線の照射量に応じた時定数および膨潤速度、膨潤度の変化について相関関係の評価、および検討を行った。図１４は、本実施形態による貼付剤の製造方法における電子線の照射量に応じた薬剤溶出および膨潤の時定数および膨潤度の変化を示すグラフである。ここで、時定数とは、到達飽和量の６３％に到達する時間である。図１４から、膨潤度も時定数においても、所定の照射量においてピークを持つ傾向となることが分かる。なお、相対値を用いて示しているのは、高分子材料、溶媒、または薬剤によって数値が異なるためであり、本実施形態によるＰＶＡハイドロゲルの塩化亜鉛の放出においては、ピーク値が５０～１００ｋＧｙの間で最大になり、膨潤度と時定数とにおいて傾向がほぼ同じであることが確認された。
【0065】
本発明者は、本実施形態の第１、第２、および第４実施例による貼付剤の製造方法によって製造した貼付剤２を使用した場合の薬剤を塩化亜鉛とした血中濃度の時間変化についてシミュレーションを行った。図１５は、第１～第２、および第４実施例による貼付剤の製造方法によって製造した貼付剤２を使用した場合の塩化亜鉛の血中濃度の時間変化を示すグラフである。なお、図１５において、時間Ｔ0は例えば３７分程度であり、時間Ｔ1は例えば３１分程度である。
【0066】
図１５から、第１実施例（ゲル層２１ａ～２１ｄの形成において照射量が全て１００ｋＧｙ）においては、有効時間がＴ0となっていることが分かる。第２実施例（ゲル層２１ａ～２１ｄの形成において照射量が全て５０ｋＧｙ）においては、塩化亜鉛の放出量が多く、有効時間がＴ0＋Ｔ1となり、第１の実施例の有効時間の約２倍になっていることが分かる。第４実施例においては、第１～３層（ゲル層２１ａ～２１ｃ）の形成における電子線の照射量を第２実施例による電子線の照射量（５０ｋＧｙ）と同様にし、放出側となる第４層（ゲル層２１ｄ）の形成における電子線の照射量を第１実施例による電子線の照射量（１００ｋＧｙ）と同様にしている。これによって、第４実施例による貼付剤２の場合には、第４層（ゲル層２１ｄ）により初期の放出速度および放出量を抑制することができ、最大値を有効域内に抑えることができるとともに、第１実施例による貼付剤２に比して、薬剤血中濃度が有効域にある時間を約２倍に延長できることが分かる。
【0067】
これに対し、第１実施例による貼付剤は、第４実施例による貼付剤と比較すると、最大値が有効域内にあるものの、全体的に薬剤の放出が遅く少ないことが分かる。第２実施例による貼付剤は、第４実施例による貼付剤と比較すると、放出速度が速いため最大値が有効濃度域を大きく超えることが分かる。なお、シミュレーションに必要な薬剤のゲル内拡散係数は、図１３のパドル法による塩化亜鉛溶出測定結果の時定数とは以下の（５）式の関係であることから、パドル法の条件を一次元拡散モデル化して換算係数を算出し求めた。
拡散係数＝換算係数／時定数 …（５）
拡散係数＝換算係数／時定数 …（５）
【0068】
算出した照射量が１００ｋＧｙ（第１実施例による貼付剤２のゲル状部２１）の場合の拡散係数は、３．５×１０-6ｃｍ2／ｓであり、照射量が５０ｋＧｙ（第２実施例による貼付剤２のゲル状部２１）の場合の拡散係数は、７．０×１０-6ｃｍ2／ｓである。以上のことから、第４実施例による貼付剤２の製造方法のように、積層する高分子溶液２１１に照射する電子線の照射量を変化させることにより、薬剤のゲル中拡散速度を約２倍に変化させることができれば、薬剤有効時間を約２倍に延長できることがわかる。すなわち、拡散速度比分のゲルを積層することによって、薬剤の有効時間の拡大を含め、薬剤放出量が制御可能となる。
【0069】
なお、以上のシミュレーションにおいて用いた塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）は、人体の体内の経皮吸収薬として用いられるものではなく、分子量が低く高い拡散速度を有するため、短時間実験による確認の容易さから用いた。実際に適用されるメトロニダゾールなどの経皮吸収薬剤における有効時間は、例えば８～１２時間程度となる。これらの薬剤は分子が大きく、それに応じてゲル内の拡散速度も塩化亜鉛の１０倍以上遅くなるため、実際の経皮吸収薬剤の薬剤有効時間も同様に拡散速度比の延長が可能となる。
【0070】
【表2】
【0071】
表２は、第５実施例および第６実施例を示す。第５実施例および第６実施例において電子線の照射における電子線加速電圧を５０ｋＶとし、この場合の照射エネルギーは４０ｋｅＶ程度になる。また、高分子材料としては、２０％濃度のセルロース系の高分子材料であるヒプロメロースを用いる。また、薬剤はゲル状部２１を形成した後に含浸させるものとする。高分子溶液２１１を滴下して塗布する厚さは、薬剤を放出する側の最表層の１層目を、第５実施例においては約１０μｍ、第６実施例においては約５μｍとし、２回目～４回目（２層目～４層目）をそれぞれ約２０μｍとする。これにより、ゲル状部２１の膜厚は約６０～７０μｍ程度に形成される。
【0072】
第５実施例においては、すべてのゲル層の形成における電子線の照射量を５０ｋＧｙとする。第６実施例においては、１層目のゲル層の形成における照射量を他のゲル層の形成における電子線の照射量の２／３の３０ｋＧｙとし、２層目から５層目のゲル層の形成において、電子線の照射量を５０ｋＧｙとする。
【0073】
図１６は、本実施形態の第５実施例による貼付剤のゲル状部における層ごとの吸収線量および積算量を示すグラフである。表２に示すように、第５実施例においては、照射エネルギーを４０ｋｅＶとしていることから、図１６から、電子線の浸透深さは４０μｍ程度であることが分かる。また、図１７から、２層目のゲル層から５層目のゲル層の形成においては、吸収線量の積算量（相対値）が１５～２５の間で推移していることが分かる。これに対して、１層目のゲル層の形成においては、吸収線量の積算量が１０～１３と２～５層目のゲル層の場合に比して、約半減していることが分かる。このゲルにモデル薬剤として、質量体積パーセント濃度が１０％のトラマドール塩酸塩の水溶液を含浸させ、薬剤放出特性を測定したところ、第５実施例による時定数が約６０分であったのに対し、第６実施例による時定数が約５倍の約３００分程度である結果が得られた。この結果は、高分子溶液２１１に対する電子線の照射によるゲルの薬剤放出特性が、図１４に示す時定数変化が約３０ｋＧｙで最大となり、５０ｋＧｙにてその約１／５になる特性を有することに起因すると考えられる。
【0074】
第５実施例および第６実施例による貼付剤の製造方法により製造された貼付剤においては、薬剤の放出側（１層目側）において拡散係数が小さく（時定数が大きく）、２層目から５層目のゲル層において拡散係数が大きく（時定数が小さく）、約５倍程度になることにより、図１３で示したと同様の作用により、放出時間が延長されたものである。
【0075】
（その他の実施例）
上述したように、形成時における電子線の照射量を変えることによって、貼付剤２のゲル状部２１のゲル層２１ａ～２１ｄの拡散係数を変えることができる。そこで、複数のゲル層２１ａ～２１ｄが積層されたゲル状部２１において、薬剤の放出側の第１ゲル層としての少なくとも１層のゲル層２１ｄの拡散係数を小さくする。一方、ゲル状部２１において、薬剤の放出側とは反対側の第２ゲル層としての少なくとも１層のゲル層２１ａの拡散係数を大きくして貼付剤を製造する。第６実施例と同じ方法および条件で製造した貼付剤に、実用の経皮吸収薬であって、小高血圧や狭心症治療薬であるビソプロロールフマル酸塩を含浸させた場合の一次元拡散モデルによる血中濃度の時間変化の効果予測を行った。図１８は、その結果を示し、横軸の膜厚方向の貼付剤内の薬剤濃度の時間変化を示すグラフである。図１６に示したように、薬剤の放出側と反対側で積層されたゲル層の形成時における電子線の放射量を、薬剤の放出側で積層されたゲル層の形成時における電子線の照射量の１.５～５倍または反対に０．５倍とすることによって、薬剤の拡散係数比を約１／５倍程度にすることが可能であるため、図１８の解析条件では拡散係数が大きいゲル層の拡散係数を２２．２×１０-11ｃｍ2／ｓ、放出側から０.０１ｍｍまでの拡散係数の小さいゲル層の拡散係数を４．４×１０-11ｃｍ2／ｓとしている。
上述したように、形成時における電子線の照射量を変えることによって、貼付剤２のゲル状部２１のゲル層２１ａ～２１ｄの拡散係数を変えることができる。そこで、複数のゲル層２１ａ～２１ｄが積層されたゲル状部２１において、薬剤の放出側の第１ゲル層としての少なくとも１層のゲル層２１ｄの拡散係数を小さくする。一方、ゲル状部２１において、薬剤の放出側とは反対側の第２ゲル層としての少なくとも１層のゲル層２１ａの拡散係数を大きくして貼付剤を製造する。第６実施例と同じ方法および条件で製造した貼付剤に、実用の経皮吸収薬であって、小高血圧や狭心症治療薬であるビソプロロールフマル酸塩を含浸させた場合の一次元拡散モデルによる血中濃度の時間変化の効果予測を行った。図１８は、その結果を示し、横軸の膜厚方向の貼付剤内の薬剤濃度の時間変化を示すグラフである。図１６に示したように、薬剤の放出側と反対側で積層されたゲル層の形成時における電子線の放射量を、薬剤の放出側で積層されたゲル層の形成時における電子線の照射量の１.５～５倍または反対に０．５倍とすることによって、薬剤の拡散係数比を約１／５倍程度にすることが可能であるため、図１８の解析条件では拡散係数が大きいゲル層の拡散係数を２２．２×１０-11ｃｍ2／ｓ、放出側から０.０１ｍｍまでの拡散係数の小さいゲル層の拡散係数を４．４×１０-11ｃｍ2／ｓとしている。
【0076】
図１９は、図１８に示した解析によるその他の実施例および従来技術による貼付剤を使用した場合の薬剤血中濃度の時間変化を示すグラフである。なお、比較例としては、降圧剤であるビソプロロールフマル酸塩を粘着剤に含浸させた従来の経皮吸収剤であるビソノテープを用いた。この貼付剤においては、ゲル状部の拡散係数は４．４×１０-11ｃｍ2／ｓであり、ビソノテープでの血中濃度の公知の測定データに基づいて算出した値である。図１９に示すように、その他の実施例による貼付剤の製造方法により製造された貼付剤によれば、比較例による貼付剤に比して、初期の濃度上昇速度を遅くすることなくほぼ維持することができ、濃度最大値は同じとなって、薬剤の有効域の上限を超えることなく、薬剤を放出する有効時間を、２４時間から１２０時間程度の約５倍に延長できるという、血中濃度の時間変化を好適に制御可能であることが確認された。
【0077】
（第３変形例）
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第３変形例について説明する。図２０は、本実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第３変形例を説明するための断面図および電子線の照射量の分布を示すグラフである。
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第３変形例について説明する。図２０は、本実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第３変形例を説明するための断面図および電子線の照射量の分布を示すグラフである。
【0078】
図２０に示すように、第３変形例による貼付剤の製造方法においては、まず、下層における高分子溶液２１１を滴下および塗布した後に電子線を照射して下層のゲル層２１ｅを形成する際には、電子線の照射量を大きくする。なお、最下層のゲル層２１ｅのみならず、最下層から複数層分のゲル層の形成時に、電子線の照射量を大きくするようにしても良く、最下層は人体の皮膚との密着性を向上できる照射量に調整しても良い。その後、高分子溶液２１１の滴下および電子線の照射を順次繰り返し行う際に、電子線の照射量を、積層方向に沿って、中央部に向けて低減させ、中央部から上層部に向けて増加させるようにする。これにより、複数層のゲル層２１ｆが中間層として形成される。
【0079】
その後、最上層のゲル層２１ｇを形成する前に、中間層となるゲル層２１ｆに薬剤を添加して含浸させる。なお、電子線の照射に耐性のある薬剤の場合には、あらかじめ高分子溶液２１１に薬剤を添加して、高分子溶液２１１を滴下して電子線を照射することを繰り返して、ゲル状部２１Ｃを形成しても良い。ゲル層２１ｆに薬剤が含浸された後、高分子溶液２１１を滴下および塗布して、照射量を大きくした電子線を照射する。これにより、ゲル層２１ｅ，２１ｆ，２１ｇからなるゲル状部２１Ｃが形成される。ここで、電子線の照射量を増加させてゲル層を形成すると、拡散係数が小さくなるため、ゲル層２１ｅが設けられた側を人体の皮膚などに接することにより、薬剤の体内への吸収量を抑制、制御することができる。一方、ゲル層２１ｇは、空気中への水分の蒸発量を抑制したり制御したりすることによって、薬剤の体内への放出に伴ってゲル内の薬剤濃度の低下を抑制したり制御したりできる。
【0080】
（第４変形例）
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第４変形例について説明する。図２１Ａは、本実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第４変形例を説明するための断面図およびゲル内薬剤濃度分布を示すグラフである。図２１Ｂは、本実施形態の第４変形例を説明するための薬剤血中濃度の投与時間変化を示すグラフである。
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第４変形例について説明する。図２１Ａは、本実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第４変形例を説明するための断面図およびゲル内薬剤濃度分布を示すグラフである。図２１Ｂは、本実施形態の第４変形例を説明するための薬剤血中濃度の投与時間変化を示すグラフである。
【0081】
図２１Ａに示すように、第４変形例による貼付剤の製造方法においては、少なくとも１層の拡散制御層２８を形成した後、複数層のゲル層からなるゲル積層２７ａを形成する。拡散制御層２８は、電子線照射量を制御したハイドロゲルに加え、より拡散性を制御するために、例えば電子線の照射によってグラフト重合する高分子材料の添加や、単独のグラフト重合膜により形成できる。また、ゲル積層２７ａの形成方法は、一実施形態と同様である。その後、ゲル積層２７ａの上層に、拡散制御層２８、ゲル積層２７ｂ、拡散制御層２８、ゲル積層２７ｃ、および拡散制御層２８を順次形成する。これにより、ゲル状部２１Ｄが形成される。
【0082】
ゲル状部２１Ｄの形成時において、薬剤の濃度は、ゲル積層２７ａ，２７ｂ、２７ｃにおいて互いに略等しく、人体への貼付までは両面ともにシールされ、その状態が維持される。ここで、ゲル積層２７ａおよびゲル積層２７ｃのそれぞれの面に設けられたシール材（図示せず）を除去し、ゲル積層２７ａの側を人体の皮膚に接触させて、ゲル積層２７ａを薬剤の放出側とし、ゲル積層２７ｃを水分の蒸発側とする。これにより、ゲル状部２１Ｄの内部において、ゲル積層２７ａは人体への薬剤の放出によって薬剤濃度が減少する一方、ゲル積層２７ｃは水分の蒸発によって薬剤濃度が上昇する。この場合、ゲル積層２７ｂはその中間の濃度に維持される。それぞれのゲル積層２７ａ～２７ｃの間に設けられた拡散制御層２８によって薬剤の移動が抑制されたり制御されたりして、ゲル積層２７ａ，２７ｂを構成するゲル層内の濃度をほぼ同じ濃度にするとともに、各層間の濃度差を一定に維持する。これによりゲル積層２７ａからの薬剤放出量を一定に制御できるため、図２１Ｂに示すように、血中濃度を所定の有効域内に長時間にわたって略一定に維持することができる。
【0083】
（第５変形例）
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第５変形例について説明する。図２２は、本発明の一実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第５変形例を説明するための断面図である。
次に、本発明の一実施形態による貼付剤の製造方法の第５変形例について説明する。図２２は、本発明の一実施形態による貼付剤のゲル状部の製造方法の第５変形例を説明するための断面図である。
【0084】
図２２に示すように、第５変形例による貼付剤の製造方法においては、積層部１４の代わりに、貼付剤２Ｅを構成するゲル状部を形成するための凹部が形成された鋳型１６を用いる。また、鋳型１６における凹部の底面には凸状部１７が複数設けられている。鋳型１６において、上述した一実施形態によるゲル状部の製造方法と同様にして、供給ノズル１２ａから高分子溶液２１１を滴下して塗布した後、電子線照射部１１から電子線を照射することにより架橋反応を生じさせて、ゲル層２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄを順次積層する。この際、それぞれのゲル層２１ａ～２１ｄの内部に細孔２９を形成する。空孔や高濃度薬剤の含浸用の細孔２９の形成方法としては例えば、高分子溶液２１１に予め電子線を照射することによりガスが発生する、二酸化炭素などを溶解させたり、発泡材を混合させたり、点形状のマスクを高分子溶液２１１の塗布された上面に配置して電子線を照射したりすることで可能である。なお、電子線の照射エネルギーは例えば５０～３００ｋｅＶ程度である。これにより、薬物の放出側（ゲル層２１ａ）に凸状部１７の形状に倣った吸盤状の凹凸と、加圧変形時に空孔が密着して真空状態になる細孔２９が形成されて、いわゆる吸盤の機能を有する第５変形例による貼付剤２Ｅが製造される。なお、ゲル状部２１を形成した後に、それぞれの細孔２９に高濃度の薬剤を含浸させて、薬剤放出時間を拡大させることも可能である。その他の製造方法は、一実施形態と同様である。第５変形例による貼付剤の製造方法により製造された貼付剤は、例えば口腔内用製剤に使用できる。
【0085】
従来、アクリル、ゴム、またはシリコン系などの粘着剤に薬剤を溶解させて含浸後に、塗布および乾燥させて貼付剤を製造していたため、薬剤の放出特性の制御が困難であった。さらに、従来、貼付剤の皮膚に接触する部分は湿潤状態である必要があり、皮膚状態に影響を受けて、薬剤の放出安定性が低いという問題があった。
【0086】
これに対し、以上説明した一実施形態においては、薬剤を溶解させた高分子溶液２１１を滴下して、スピンコート、ブレードコート、ディップコートなどの方法を用いて所定の厚さに塗布し、この所定の厚さより浸透深さが大きく、ピークが所定の深さ未満になるような照射エネルギーの電子線を照射して、ゲル層２１ａ～２１ｄを形成している。さらに、ゲル層２１ａ～２１ｄの形成において電子線の照射量を変化させながら、ゲル層２１ａ～２１ｄを互いに接着させながら積層させている。これにより、ゲル層２１ａ～２１ｄごとに膜質を任意に変化させることが可能となるので、例えば、薬剤の放出側のゲル層２１ａの放出速度を小さくし、薬剤の放出側とは反対側のゲル層２１ｂ～２１ｄの放出速度を大きくするように貼付剤２のゲル状部２１を形成することができる。この場合、初期の放出速度は大きいままで、放出時間が長い貼付剤を製造することができ、４日以上の血中濃度有効域を有する貼付剤を製造することが可能になる。また、ゲル状部２１の材料をＰＶＡから構成していることにより、湿潤した生体適合性、安全性の高いゲルによって、人体の皮膚にやさしく、放出特性も安定化可能となる。
【0087】
以上、本発明の実施形態について具体的に説明したが、本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。例えば、上述の実施形態において挙げた数値はあくまでも例に過ぎず、必要に応じてこれと異なる数値を用いても良く、本実施形態による本発明の開示の一部をなす記述および図面により本発明は限定されることはない。
【0088】
例えば、上述の一実施形態においては、硬化させるゲル状部２１の高分子材料の種類に応じて、電子線照射部１１の代わりに、γ線などの放射線を照射可能な放射線照射部や、レーザ光などを照射可能なレーザ光照射部を採用しても良い。なお、放射線とは、高い運動エネルギーをもって流れる物質粒子であるアルファ線、ベータ線（電子線）、中性子線、陽子線、重イオン線、中間子線などの粒子放射線、および高エネルギーの電磁波（ガンマ線やＸ線）などの電磁放射線を含む。
【0089】
また、上述した一実施形態による薬剤としては、放射線耐性があり、あらかじめ高分子溶液に添加して塗布し、電子線照射を繰り返してハイドロゲル貼付剤化が可能な薬剤、具体的には、褥瘡用の塩化亜鉛、抗菌剤系のメトロニダゾール、ゲンタマイシン硫酸塩、塩化セチルピリジニウム、およびポリヘキサメチレンビグアニドなどや、狭心症薬の硝酸イソソルビド、ホルモン剤のエストラジオールなどの低分子化学合成薬を挙げることができる。また、貼付剤の製造方法としてハイドロゲル化後に含浸する方法においては、薬剤の制約はなく、すでに経皮吸収剤として用いられているものを含め、ニトログリセリン、ニコチン、ツロブテロール、フェンタニル、テストステロン、ノルスパン、ロチゴチン、およびリバスチグミンなどの狭心症、気管支炎、疼痛、パーキンソン病、認知症、ホルモン等の各種低分子化学合成薬が適用可能であり、これらはあらかじめ高分子溶液に添加する方法に適用できる可能性もある。さらに、上述した一実施形態による薬剤としては、中分子系薬剤や高分子系薬剤への適用も可能であり、インフルエンザワクチンやペプチドワクチンなどのワクチン、インシュリンを含むペプチド系製剤、核酸医薬品全般、医薬品以外のコラーゲンやヒアルロン酸なども挙げることができる。
【符号の説明】
【0090】
１ 製造装置
２，２Ａ，２Ｂ，２Ｅ 貼付剤
１１ 電子線照射部
１２ ゲル溶液供給部
１２ａ 供給ノズル
１３，２２ 支持体
１４ 積層部
１６ 鋳型
１７ 凸状部
２１，２１Ｃ，２１Ｄ ゲル状部
２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄ，２１ｅ，２１ｆ，２１ｇ ゲル層
２３ 剥離ライナー
２４ 放出制御膜
２５ 粘着層
２７ａ，２７ｂ，２７ｃ ゲル積層
２８ 拡散制御層
２９ 細孔
２１１ 高分子溶液
２，２Ａ，２Ｂ，２Ｅ 貼付剤
１１ 電子線照射部
１２ ゲル溶液供給部
１２ａ 供給ノズル
１３，２２ 支持体
１４ 積層部
１６ 鋳型
１７ 凸状部
２１，２１Ｃ，２１Ｄ ゲル状部
２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄ，２１ｅ，２１ｆ，２１ｇ ゲル層
２３ 剥離ライナー
２４ 放出制御膜
２５ 粘着層
２７ａ，２７ｂ，２７ｃ ゲル積層
２８ 拡散制御層
２９ 細孔
２１１ 高分子溶液
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21A】
【図21B】
【図22】