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特開2022-187251２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022187251
(43)【公開日】2022-12-19
(54)【発明の名称】２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 231/12 20060101AFI20221212BHJP
C07C 233/05 20060101ALI20221212BHJP
【ＦＩ】
C07C231/12
C07C233/05
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021095181
(22)【出願日】2021-06-07
(71)【出願人】
【識別番号】000002060
【氏名又は名称】信越化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100085545
【弁理士】
【氏名又は名称】松井 光夫
(74)【代理人】
【識別番号】100118599
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 博司
(74)【代理人】
【識別番号】100160738
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 由加里
(74)【代理人】
【識別番号】100114591
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 英文
(72)【発明者】
【氏名】金生 剛
(72)【発明者】
【氏名】長江 祐輔
(72)【発明者】
【氏名】塚口 頌悟
(72)【発明者】
【氏名】轡田 康彦
(72)【発明者】
【氏名】北條 達哉
(72)【発明者】
【氏名】渡辺 武
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC26
4H006AD11
4H006AD17
4H006BB17
4H006BC10
4H006BD70
(57)【要約】 （修正有）
【課題】工業的に実施可能で、効率的な、ＭＦＬＢのフェロモンである２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（２）（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）（式中、Ａｒは上記で定義した通りである。）で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）で表される２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドを得る工程とを少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法である。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（２）（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）（式中、Ａｒは上記で定義した通りである。）で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）で表される２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドを得る工程とを少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（２）
（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）
（式中、Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、
得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）
で表される２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドを得る工程と
を少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化1】
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）
【化2】
で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、
得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）
【化3】
を少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項2】
下記一般式（４）
（式中、Ａｒは、上記で定義した通りである。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチル化することにより、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）を得る工程を更に含む請求項１に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化4】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチル化することにより、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）を得る工程を更に含む請求項１に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項3】
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を表す。Ａｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記一般式（２Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項１に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化5】
で表される（２Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記一般式（２Ｓ）－（１）
【化6】
で表される（２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項１に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項4】
前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
（式中、クサビ形結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を表す。Ａｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項２に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化7】
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
【化8】
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
【化9】
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項２に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項5】
前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
（式中、クサビ形結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ，２’Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項２または４に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化10】
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ，２’Ｓ）－（３）
【化11】
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）
【化12】
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである請求項２または４に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項6】
Ｎ－２－メチルブチリル化工程の前に、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
（式中、破状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）と太い結合（Ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を更に含み、前記Ｎ－２－メチルブチリル化、そして前記脱保護が、前記ジアステレオマー混合物から分離されたα－アリールエチルアミン化合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の少なくとも１つについて行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【化13】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を更に含み、前記Ｎ－２－メチルブチリル化、そして前記脱保護が、前記ジアステレオマー混合物から分離されたα－アリールエチルアミン化合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の少なくとも１つについて行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法。
【請求項7】
下記一般式（２）
（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物から、下記一般式（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
（式中、破状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）と太い結合（Ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を含む、α－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の製造方法。
【化14】
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物から、下記一般式（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
【化15】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を含む、α－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミド化合物、特には２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
昆虫の性フェロモンは、通常雌個体が雄個体を誘引する機能をもつ生物活性物質であり、少量で高い誘引活性を示す。性フェロモンは、発生予察や地理的な拡散（特定地域への侵入）の確認の手段として、また、害虫防除の手段として広く利用されている。害虫防除の手段としては、大量誘殺法（Ｍａｓｓ ｔｒａｐｐｉｎｇ）、誘引殺虫法（Ｌｕｒｅ ＆ ｋｉｌｌまたはＡｔｔｒａｃｔ ＆ ｋｉｌｌ）、誘引感染法（Ｌｕｒｅ ＆ ｉｎｆｅｃｔまたはＡｔｔｒａｃｔ ＆ ｉｎｆｅｃｔ）や交信撹乱法（Ｍａｔｉｎｇ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）と呼ばれる防除法が広く実用に供されている。性フェロモンの利用にあたっては必要量のフェロモン原体を経済的に製造することが、基礎研究のために、更には、応用のために必要とされる。
【0003】
コウチュウ目カミキリムシ科（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ：Ｃｅｒａｍｂｙｃｉｄａｅ）に属するカミキリムシ（Ｌｏｎｇｈｏｒｎ ｂｅｅｔｌｅ）の一種であるミグドルス＝フリヤヌス（Ｍｉｇｄｏｌｕｓ ｆｒｙａｎｕｓ；以下、「ＭＦＬＢ」と略する。）は、南米を中心に分布し、サトウキビに大きな被害を与え、経済的に非常に重要な害虫である。
【0004】
ＭＦＬＢの性フェロモンは、Ｌｅａｌらによって２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（化合物の命名については後述する）であると同定された（非特許文献１）。天然物と合成した二種類のジアステレオマー混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）のキラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の分析結果から、酸残基（ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）側の不斉炭素原子（２位；位置番号については後述する）の絶対立体配置はＳであると決定された。アミン残基側の不斉炭素原子（２’位；位置番号については後述する）の絶対立体配置は分析的に証明できなかったが、生合成的理由付けから（原文：Ｂａｓａｅｄ ｏｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）Ｓであると予測され、天然物は（２Ｓ，２’Ｓ）－異性体と同定（推定）された。また、圃場誘引試験において、（２Ｓ，２’Ｓ）－異性体及び（２Ｓ，２’Ｒ／Ｓ）－異性体のいずれもが誘引活性を示した（非特許文献１及び特許文献１）。
【0005】
ＭＦＬＢの性フェロモンの合成例として、Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏら（非特許文献２）の可能な４つのジアステレオマーの合成、Ａ．Ｅ．Ｇ．Ｓａｎｔａｎａらの合成（特許文献２）が報告されている。
【0006】
ここで、上記先行技術文献では、同じ化合物を示す場合であってもそれぞれ命名法や位置番号の付与方法が異なっていることから、本願にて使用する命名や位置番号についてあらかじめ説明する。
【0007】
下記式（１）
で表されるＭＦＬＢのフェロモン化合物は、上記先行文献中で命名法（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の混乱が見られ、非特許文献１ではＮ－２’－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ、また非特許文献２ではＮ－２’－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌａｍｉｄｅとされている。本化合物はＮ－アルキル置換カルボン酸アミド（Ｎ－ａｌｋｙｌ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）であり、カルボン酸誘導体であるアミド（ａｍｉｄｅ）を元になる名前（ｐａｒｅｎｔ ｎａｍｅ）として用い、窒素原子上のアルキル基はアミンとしてではなくアミドの窒素上へのアルキル基置換と考えるべきで、本明細書では２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド［２－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－（２’－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｅ］の命名を用いる。また、メチル基置換された位置等を表すため等に用いる炭素原子番号として、上記先行文献中では、カルボン酸側アシル基に１’，２’，３’，４’を、窒素上に置換するアルキル基に１，２，３，４を付ける例が見られるが、本明細書では、どちらの炭素鎖の位置番号かを区別する必要がある場合、命名の際に親とした炭素鎖、すなわちアシル基側炭素鎖を主鎖（ｍａｉｎ ｃｈａｉｎ）として１，２，３，４を、アルキル基側炭素鎖を側鎖（ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ）として１’，２’，３’，４’とする位置番号を採用する。この位置番号の付け方は、非特許文献１及び２で用いられている位置番号の付け方とは異なる。また、非特許文献２の３６８９ページのＳｃｈｅｍｅ ３の構造式の立体表記は誤っている。
【化1】
【0008】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開第９６／１９９１９号
【特許文献2】ブラジル特許出願公開第１０２０１７０００４８６号明細書
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｗ．Ｓ．Ｌｅａｌら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，５０，８５３（１９９４）
【非特許文献2】Ｅ．Ｍ．Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３１，３６８５（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
ＭＦＬＢの性フェロモンを利用した防除技術の確立の目的のためには、必要量のフェロモン原体を経済的に製造することが、基礎研究、応用研究や実用のために必要とされる。例えば、基礎的な研究として、ＭＦＬＢフェロモンの天然物が非特許文献１で同定された（２Ｓ，２’Ｓ）－異性体［または可能性のある（２Ｓ，２’Ｒ）－異性体いずれかの］単一の立体異性体であるかこれらの異性体混合物であるかの決定、可能な４つのジアステレオ異性体の活性比較研究等のためには、光学純度のよい立体異性体を選択的に合成することが望まれる。一方、発生予察や害虫防除等の応用や実用のために必要とされる大量の原体としては必ずしも純粋な立体異性体でなくともよく、誘引剤（Ａｔｔｒａｃｔａｎｔ）あるいは交信攪乱剤（Ｍａｔｉｎｇ ｄｉｓｒｕｐｔａｎｔ）として活性がある立体異性体混合物を用いる方が経済的に有利である場合もある。異性体混合物を用いる場合には、天然型異性体を含む混合物と非天然型異性体だけからなる混合物があり得るが、天然型異性体を含む混合物が活性の点からより好ましいと考えられる。
【0012】
このような目的のために、基礎と応用のいずれにも適用できる工業的スケールで実施可能な効率的なＭＦＬＢフェロモン化合物の製造方法が強く望まれていた。
【0013】
非特許文献２及び特許文献２に示された合成方法では、いずれも２-メチルブチルアミンを２－メチルブタン酸誘導体でブチリル化（ｂｕｔｙｒｙｌａｔｉｏｎ）することで目的物を得ている。
【0014】
特許文献２は、２－メチルブタン酸誘導体として２－メチルブチリル＝クロリド（２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いた反応工程に関するものである。
２-メチルブチルアミンは、市販されているが価格が高く工業的な大量スケール（ｂｕｌｋ）での入手が困難で、特に光学活性体は（Ｓ）－異性体は市販されているが、（Ｒ）－異性体は入手が困難である。そのため非特許文献２では、メチル＝（Ｓ）－（＋）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオネートから多くの段階の変換（ｍｕｌｔｉ ｓｔｅｐ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）により、（Ｒ）－２－メチルブタノール誘導体を経由して（Ｒ）－２－メチルブチルアミンを得ている。
２-メチルブチルアミンは、市販されているが価格が高く工業的な大量スケール（ｂｕｌｋ）での入手が困難で、特に光学活性体は（Ｓ）－異性体は市販されているが、（Ｒ）－異性体は入手が困難である。そのため非特許文献２では、メチル＝（Ｓ）－（＋）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオネートから多くの段階の変換（ｍｕｌｔｉ ｓｔｅｐ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）により、（Ｒ）－２－メチルブタノール誘導体を経由して（Ｒ）－２－メチルブチルアミンを得ている。
【0015】
また、２-メチルブチルアミンは、その高い揮発性ゆえ取り扱い（例えば、溶液状態から濃縮して単離する操作）が困難で、また、その悪臭等の問題もある。
【0016】
さらに、光学活性な２-メチルブチルアミンの光学純度を決定するために、非特許文献２では対応するＭＴＰＡ＝アミド誘導体に変換して分析しているが、その１Ｈ－及び１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの分離は不十分であり、キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）やキラル相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）でのピーク分離も不可能であるため、正確な光学純度決定には至らなかったと報告されている。
【0017】
この際、光学的に純粋な原料から出発したものの、２－メチルブチルアミン＝ＭＴＰＡ＝アミドのピーク分離が不十分な１Ｈ－ＮＭＲから、光学純度は少なくとも６５％（原文：ａｔ ｌｅａｓｔ ６５％）であることが示されたことから、中間体として経由した２－メチルブチリル＝クロリド段階でのラセミ化（ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、原文ではｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎとしているが不斉点は一つなのでｒａｃｅｍｉａｔｉｏｎが正しい）が起こっている可能性が示唆される。中間体２－メチルブチリル＝クロリドは、特許文献２及び非特許文献２の最終工程に用いられていて、光学活性な目的物アミド化合物の合成の際には、光学純度が低下してしまうため、中間体２－メチルブチリル＝クロリドによるアシル化反応の適用は適切でないことを示している。
【0018】
以上の様に、公知の合成方法には多くの問題があり、これらの問題を回避できる工業的に実施可能な効率的２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が強く求められていた。
【0019】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、工業的に実施可能で、効率的な、ＭＦＬＢのフェロモンである２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0020】
発明者らは、目的物（１）の製造方法として、以下の様に合成計画を考察した。
（式中、白抜き矢印は逆合成解析（ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）におけるトランスフォーム、Ｒは保護基、Ｘは脱離基を表す。）
【化3】
【0021】
鍵合成中間体として、保護アミン（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）化合物（Ｂ）を想定した。化合物（Ｂ）をＮ－２－メチルブチリル化して保護アミド（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｄｅ）化合物（Ａ）を得た後、保護アミド化合物中の保護基Ｒを脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）すれば、目的物のアミド（１）が合成できる。保護アミン化合物（Ｂ）は、２－メチルブチルアミンに保護基を導入する方法ではなく、アミン化合物（Ｃ）の脱離基［Ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ；求核置換反応（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）において求核剤（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）と置換される基］Ｘを有するメチルブチル化剤（Ｄ）によるＮ－メチルブチル化により得ることができる。これにより、入手が難しく取り扱いの困難な２－メチルブチルアミンの直接使用を避けることができる（この方法の場合、アミン化合物のＮＨ官能基を保護基で保護し、何らかの変換をした後、保護基を除去してＮＨ官能基を再生するという厳密な意味では保護基ではないが、便宜上「保護基」と呼び、その除去を「脱保護」と呼ぶこととする）。２－メチルブチル化剤（Ｄ）としては、Ｎ－アルキル化が可能な種々の脱離基Ｘを有する、例えば、２－メチルブチル＝ハライド類［脱離基Ｘがハロ基（ハロゲン原子）の場合］、２－メチルブチル＝スルホネート類（（脱離基Ｘがスルホネートの場合）や２－メチルブチル＝ホスホネート類（（脱離基Ｘがホスホネートの場合）等を適用することができる。また、これらの２－メチルブチル化剤（Ｄ）の原料としては、例えば、安価で（±）－体だけでなく光学活性体も入手可能な２－メチルブタノール（Ｘが水酸基の場合）を用いることができる。
【0022】
上記事情を考慮して検討を重ねた結果、保護基Ｒとしてα－アリールエチル基を用いることにより、目的物の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）やこれらの混合物を製造できることを知見し、本発明を完成させた。
【0023】
本発明の一つの態様では、
［１］ 下記一般式（２）
（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）
（式中、Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、
得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）
で表される２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドを得る工程と
を少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［１］ 下記一般式（２）
【化4】
で表されるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチリル化することにより、下記一般式（３）
【化5】
で表されるＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物を得る工程と、
得られた化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護により、下記式（１）
【化6】
を少なくとも含む２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0024】
本発明の他の態様では、
［２］ 下記一般式（４）
（式中、Ａｒは、上記で定義した通りである。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチル化することにより、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）を得る工程を更に含む、上記［１］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［２］ 下記一般式（４）
【化7】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物をＮ－２－メチルブチル化することにより、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）を得る工程を更に含む、上記［１］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0025】
本発明の他の態様では、
［３］ 前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を表す。Ａｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記一般式（２Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［１］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［３］ 前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ）－（３）
【化8】
で表される（２Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記一般式（２Ｓ）－（１）
【化9】
で表される（２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［１］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0026】
本発明の他の態様では、
［４］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）（３）ブタナミド化合物が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［４］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
【化10】
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）（３）ブタナミド化合物が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
【化11】
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
【化12】
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0027】
本発明の他の態様では、
［５］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
（式中、クサビ形結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ，２’Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］または［４］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［５］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
【化13】
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２Ｓ，２’Ｓ）－（３）
【化14】
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）
【化15】
で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］または［４］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0028】
本発明の他の態様では、
［６］ Ｎ－２－メチルブチリル化工程の前に、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
（式中、破状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）と太い結合（Ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を更に含み、前記Ｎ－２－メチルブチリル化、そして前記脱保護が、前記ジアステレオマー混合物から分離されたα－アリールエチルアミン化合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の少なくとも１つについて行われる、上記［１］～［５］のいずれかに記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［６］ Ｎ－２－メチルブチリル化工程の前に、前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
【化16】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を更に含み、前記Ｎ－２－メチルブチリル化、そして前記脱保護が、前記ジアステレオマー混合物から分離されたα－アリールエチルアミン化合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の少なくとも１つについて行われる、上記［１］～［５］のいずれかに記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【0029】
本発明の１つの態様では、
［７］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式で表される（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
（式中、破状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）と太い結合（Ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。Ａｒは、炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基を表す。）
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を含む、α－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の製造方法が提供される。
［７］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式で表される（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
【化17】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離する工程を含む、α－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【0030】
本発明によれば、２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドを工業的に実施可能に、そして効率的に合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【0031】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書中の中間体、試薬や目的物の化学式において、構造上、エナンチオマー（エナンチオ異性体；ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）あるいはジアステレオマー（ジアステレオ異性体；ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）等の立体異性体が存在し得るものがあるが、特に記載がない限り、いずれの場合も各化学式はこれらの異性体のすべてを表すものとする。また、これらの異性体は、単独で用いてもよいし、任意の比の混合物として用いてもよい。なお、エナンチオマーの混合物において、エナンチオマーが５０：５０の比で存在する場合がラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であり、または、いずれかのエナンチオマーが過剰な比で存在する場合がスカレミック混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であり、いずれを用いてもよい。
本明細書中の中間体、試薬や目的物の化学式において、構造上、エナンチオマー（エナンチオ異性体；ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）あるいはジアステレオマー（ジアステレオ異性体；ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）等の立体異性体が存在し得るものがあるが、特に記載がない限り、いずれの場合も各化学式はこれらの異性体のすべてを表すものとする。また、これらの異性体は、単独で用いてもよいし、任意の比の混合物として用いてもよい。なお、エナンチオマーの混合物において、エナンチオマーが５０：５０の比で存在する場合がラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であり、または、いずれかのエナンチオマーが過剰な比で存在する場合がスカレミック混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であり、いずれを用いてもよい。
【0032】
本明細書中で立体化学を特に記載する場合の表記法は、国際純粋・応用化学連合の勧告［ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ２００６；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．，７８，１８９７，（２００６）］に基づく。
【0033】
例えば、立体化学を特定しない下記式
は、下記の存在可能なエナンチオマーとジアステレオマー
（式中、太いクサビ形結合（ｂｏｌｄ ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）と破状クサビ形結合（ｈａｓｈｅｄ ｗｅｄｇｅ ｂｏｎｄ）は絶対立体配置を示す。）
のいずれか単独、任意の比の任意の組合せの複数の混合物、または、任意の比の全ての混合物を表す。
【化18】
【化19】
のいずれか単独、任意の比の任意の組合せの複数の混合物、または、任意の比の全ての混合物を表す。
【0034】
立体化学を特定した下記式
は、２位の立体がＳに決定されたジアステレオマー
（式中、太いクサビ形結合（ｂｏｌｄ ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）と破状クサビ形結合（ｈａｓｈｅｄ ｗｅｄｇｅ ｂｏｎｄ）は上記で定義した通りである。）
のいずれか単独、または、任意の比の混合物を表す。
【化20】
【化21】
のいずれか単独、または、任意の比の混合物を表す。
【0035】
また、立体化学を特定した下記式
（式中、太い結合（ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）と波状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。）
は、絶対立体配置が決定された下記エナンチオマー
（式中、太いクサビ形結合（ｂｏｌｄ ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）と破状クサビ形結合（ｈａｓｈｅｄ ｗｅｄｇｅ ｂｏｎｄ）は上記で定義した通りである。）
のいずれか単独、または、任意の比の混合物を表す。
【化22】
は、絶対立体配置が決定された下記エナンチオマー
【化23】
のいずれか単独、または、任意の比の混合物を表す。
【0036】
また、メチル基置換された炭素原子の位置を表すため等に用いる炭素原子の位置番号として、本明細書ではアシル基側炭素鎖とアルキル基側炭素鎖が存在する場合、命名の際に親とした炭素鎖、すなわちアシル基側炭素鎖を主鎖（ｍａｉｎ ｃｈａｉｎ）として１，２，３，４を、アルキル基側炭素鎖を側鎖（ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ）として１’，２’，３’，４’とする位置番号を採用する。また、α－アリールエチル基を有する合成中間体におけるα－アリールエチル基部分の炭素の位置はα，βで表す。
【化24】
【0037】
以下、本発明の実施の形態を工程ごとに詳細に説明する。
【0038】
＜α－アリールエチルアミン化合物のＮ－２－メチルブチル化反応工程＞
（式中、Ａｒは炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基、Ｘは脱離基を表す。）
【化25】
【0039】
本発明の鍵中間体であるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）は、α－アリールエチルアミン化合物（４）を２－メチルブチル化剤（７）でＮ－２－メチルブチル化反応することにより得られる。
【0040】
α－アリールエチルアミン化合物（４）中のＡｒは、炭素数６－２０の置換または無置換のアリール基である。
無置換アリール基としては、炭素数６－２０の芳香族炭化水素化合物またはそれらの水素付加誘導体の任意の一つ水素原子を結合手に変えたアリール基を例示できる。芳香族炭化水素化合物としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、テトラセン、インデン、アズレン、ビフェニレン、インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フルオランテン、ピレン、インダン、テトラリン等を例示できる。
置換アリール基としては、上記無置換アリール基の任意の位置の１つまたは複数の水素原子をハロ基、ニトロ基やメチル基、エチル基等の炭化水素基等で置換した基を例示できる。好ましい置換または無置換のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、フェナントリル基、及びそれらのハロ基置換体、メチル基置換体を例示できる。これらのうち、原料や試薬の価格、工業的入手しやすさや後述の中間体でのジアステレオマーを分離して特定の立体異性体を合成する場合にはその分離のしやすさ等の点で、特に好ましくは、フェニル基、トリル基（ｏ－、ｍ－、ｐ－トリル基を含む）、キシリル基（任意の置換位置を含む）、１－ナフチル基、２－ナフチル基等、及びそのハロ基またはニトロ基で置換した基が挙げられる。α－アリールエチルアミン化合物（４）として（±）－体、任意の光学純度の光学活性な（Ｒ）－体、（Ｓ）－体を用いることができる。光学活性体を用いる場合、工業的な入手しやすさから、（Ｒ）－または（Ｓ）－α－フェニルエチルアミン、（Ｒ）－または（Ｓ）－α－１－ナフチルエチルアミンを特に好ましく例示できる。光学的に純粋なこれらのα－アリールエチルアミン化合物（４）の適用の利点については後述する。
無置換アリール基としては、炭素数６－２０の芳香族炭化水素化合物またはそれらの水素付加誘導体の任意の一つ水素原子を結合手に変えたアリール基を例示できる。芳香族炭化水素化合物としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、テトラセン、インデン、アズレン、ビフェニレン、インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フルオランテン、ピレン、インダン、テトラリン等を例示できる。
置換アリール基としては、上記無置換アリール基の任意の位置の１つまたは複数の水素原子をハロ基、ニトロ基やメチル基、エチル基等の炭化水素基等で置換した基を例示できる。好ましい置換または無置換のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、フェナントリル基、及びそれらのハロ基置換体、メチル基置換体を例示できる。これらのうち、原料や試薬の価格、工業的入手しやすさや後述の中間体でのジアステレオマーを分離して特定の立体異性体を合成する場合にはその分離のしやすさ等の点で、特に好ましくは、フェニル基、トリル基（ｏ－、ｍ－、ｐ－トリル基を含む）、キシリル基（任意の置換位置を含む）、１－ナフチル基、２－ナフチル基等、及びそのハロ基またはニトロ基で置換した基が挙げられる。α－アリールエチルアミン化合物（４）として（±）－体、任意の光学純度の光学活性な（Ｒ）－体、（Ｓ）－体を用いることができる。光学活性体を用いる場合、工業的な入手しやすさから、（Ｒ）－または（Ｓ）－α－フェニルエチルアミン、（Ｒ）－または（Ｓ）－α－１－ナフチルエチルアミンを特に好ましく例示できる。光学的に純粋なこれらのα－アリールエチルアミン化合物（４）の適用の利点については後述する。
【0041】
２－メチルブチル化剤（７）中の脱離基Ｘとしては、Ｎ－アルキル化が進行することが知られる任意の脱離基から選択でき特に限定されないが、ハロ基、アルカンスルホニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基、ジアルキルホスホリルオキシ基、ジアリールホスホリルオキシ基等が例示できる。これらのうち、原料や試薬の価格、工業的入手しやすさから、具体的には、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等のハロ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等のアレーンスルホニルオキシ基；ジメチルホスホリル基、ジフェニルホスホリル基等のホスホリル基が好ましく例示できる。
【0042】
特に好ましい２－メチルブチル化剤（７）の具体例としては、１－クロロ－２－メチルブタン、１－ブロモ－２－メチルブタン、１－ヨード－２－メチルブタン、２－メチルブチル＝メタンスルホネート、２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネートが挙げられる。２－メチルブチル化剤（７）として、（±）－体、任意の光学純度の光学活性な（Ｒ）－体、（Ｓ）－体を用いることができる。
【0043】
２－メチルブチル化剤（７）は、例えば、対応するアルコールである２－メチルブタノールから常法に従って調製することができる。原料の２－メチルブタノールは、（±）－体、任意の光学純度の光学活性な（Ｒ）－体、（Ｓ）－体を用いて、光学活性な２－メチルブチル化剤（７）を調製できる。この原料に光学活性な２－メチルブタノールを用いることができる点は、光学活性２－メチルブチルアミンが高価で工業的に入手が非常に困難であることを鑑みると、光学活性２－メチルブチルアミンを用いない本発明の製造方法の大きな利点である。２－メチルブチル化剤（７）は、市販のものでも自ら合成したものでもよく、後者の場合、あらかじめ調製したものを用いてもよいが、系内（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製してそのまま用いてもよい。
【0044】
Ｎ－２－メチルブチル化反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中または無溶媒で、加熱または冷却する等して、α－アリールエチルアミン化合物（４）と２－メチルブチル化剤（７）を順次または一度に混合することで進行させる。
【0045】
α－アリールエチルアミン化合物（４）の２－メチルブチル化剤（７）に対するモル比は任意に決められるが、通常、０．０２～５００モル、好ましくは０．２～５０モル、より好ましくは０．９～５モルの範囲である。過剰分のα－アリールエチルアミン化合物（４）が回収できるのであれば、２－メチルブチル化剤（７）に対して過剰に用いて、２－メチルブチル化剤（７）を完全に消費させることが収率や効率の点で望ましい。
【0046】
Ｎ－２－メチルブチル化反応に用いられる塩基として、無機塩基または有機塩基が用いられる。
無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩類；水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化物塩類；アンモニア；尿素等が挙げられる。
有機塩基の例として、一級、二級または三級（ｐｒｉｍａｒｙ，ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｏｒ ｔｅｒｔｉａｒｙ）のアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、含窒素芳香族化合物等が挙げられる。一級及び二級アミンを塩基として使用するとその塩基のＮ－２－メチルブチル化が競争するので、三級アミンの使用が好ましい。三級アミンとして、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、ピロール、ピラジン、ピリミジン、インドリジン、４－ジメチルアミノピリジン、インドール等が価格や工業的入手のしやすさから好ましい。ただし、一級アミンのうち、α－アリールエチルアミン化合物（４）自身を塩基として用いる方法は余計な副反応が生じないため好ましい。これらの塩基から選択して単独または混合して用い、それらの使用量は、０．１～１０００モル、好ましくは０．５～１００モル、更に好ましくは０．９～１０モルである。
無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩類；水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化物塩類；アンモニア；尿素等が挙げられる。
有機塩基の例として、一級、二級または三級（ｐｒｉｍａｒｙ，ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｏｒ ｔｅｒｔｉａｒｙ）のアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、含窒素芳香族化合物等が挙げられる。一級及び二級アミンを塩基として使用するとその塩基のＮ－２－メチルブチル化が競争するので、三級アミンの使用が好ましい。三級アミンとして、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、ピロール、ピラジン、ピリミジン、インドリジン、４－ジメチルアミノピリジン、インドール等が価格や工業的入手のしやすさから好ましい。ただし、一級アミンのうち、α－アリールエチルアミン化合物（４）自身を塩基として用いる方法は余計な副反応が生じないため好ましい。これらの塩基から選択して単独または混合して用い、それらの使用量は、０．１～１０００モル、好ましくは０．５～１００モル、更に好ましくは０．９～１０モルである。
【0047】
Ｎ－２－メチルブチル化反応は、無溶媒［α－アリールエチルアミン化合物（４）または２－メチルブチル化剤（７）の一方を過剰に用いて自身を溶媒とする］で行うことができ、余計な濃縮や溶媒回収等の操作を必要としないので好ましいが、溶媒を用いることも可能である。この場合、溶媒として、水；塩化メチレン、クロロフォルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類；へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類；ジエチル＝エーテル、ジブチル＝エーテル、ジエチレングリコール＝ジエチル＝エーテル、ジエチレングリコール＝ジメチル＝エーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチル＝スルフォキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらの溶媒から選択し、単独または混合して用いる。水と有機溶媒を選択した二層系での反応も好ましい一例として挙げられる。溶媒の使用量は、α－アリールエチルアミン化合物（４）１ｇに対し、０．１～５，０００ｇ、好ましくは１～５００ｇ、更に好ましくは１～１００ｇである。
【0048】
Ｎ－２－メチルブチル化反応の触媒として、塩類を加えてもよい。例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム等の金属ヨージド類；テトラメチルアンモニウム＝ヒドロキシド、テトラエチルアンモニウム＝ヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウム＝ヒドロキシド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝ヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝ヒドロキシド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝フルオリド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝クロリド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝ブロミド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝ヨージド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム＝ハイドロサルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ベンゼトニウム＝クロリド（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベンザルコニウム＝クロリド（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルピリジニウム＝クロリド等の四級アンモニウム塩；テトラ－ｎ－ブチルホスホニウム＝テトラフェニルボレート、トリ－ｎ－ブチルシアノメチルホスホニウム＝クロリド、トリ－ｎ－ブチル－ｎ－オクチルホスホニウム＝ブロミド、ｔｒａｎｓ－２－ブテン－１，４－ビス（トリフェニルホスホニウムクロリド）、テトラエチルホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート等の四級ホスホニウム塩が挙げられる。上記四級アンモニウム塩及び四級ホスホニウム塩は、上記水と有機溶媒の二層系反応に相間移動触媒として加えると効果が高い。
【0049】
Ｎ－２－メチルブチル化反応の反応温度は、用いる反応基質の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には－５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、０℃から沸点温度、室温（５℃～３５℃、以下同様）から１００℃が更に好ましい。
【0050】
Ｎ－２－メチルブチル化反応の反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましく、通常０．５～７２０時間程度である。
【0051】
このＮ－２－メチルブチル化反応で得られるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）における、２－メチルブチル基の２位とα－アリールエチル基とのα位によって生じるジアステレオマーの存在比が１Ｈ－ＮＭＲで決定できることがわかった。すなわち、光学活性な２－メチルブチル化剤（７）を原料として用いる合成において、光学的に純粋なα－アリールエチルアミン化合物（４）を用いることにより、原料である２－メチルブチル化剤（７）の２位の、中間体であるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）の２位の、究極的には目的物（１）の２’位の光学純度を、ＭＴＰＡ［α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセチル；α－ｍｅｔｈｏｘｙ－α－（ｔｒｉｆｌｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ］アミド誘導体の様な別なキラル補助因子（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を用いることなく決定できることが見いだされた。
【0052】
また、最終目的物である２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の２’位の立体化学を制御する目的で、光学的に純粋でない２－メチルブチル化剤（７）を原料として用いる合成においても、光学的に純粋なα－アリールエチルアミン化合物（４）を用いることにより、この中間体であるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）から、下記一般式で表される（２Ｒ*，αＲ*）－（２）と（２Ｓ*，αＲ*）－（２）
（式中、破状の結合（Ｈａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）と太い結合（Ｂｏｌｄ ｂｏｎｄ）は相対立体配置を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。］
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離できる場合があることも見いだされた。
【化26】
で表されるα－アリールエチルアミン化合物のジアステレオマー混合物を分離できる場合があることも見いだされた。
【0053】
ジアステレオマーの分離・精製方法としては、有機化合物の分離・精製に用いられる再結晶や種々のクロマトグラフィーが用いられる。クロマトグラフィーとしては例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、カラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ：ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）が挙げられる。好ましいクロマトグラフィーとしては、分取ガスクロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＧＣ）や分取液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ）が挙げられる。中でも分取型高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）は特に好ましい。これらのクロマトグラフィーに用いる吸着層・固定相である担体としてはアキラルなものでも光学活性な固定相を用いたキラルなものでもよい。
【0054】
上記の様に、α－アリールエチルアミン化合物（４）は、アミン合成のための窒素原子の給源（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｏｕｒｃｅ）としてだけでなく、立体異性体の純度決定（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）のためのキラル補助因子としても機能し、更に光学分割（ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のためのキラル補助因子としても機能することができることが示された。
【0055】
上記の様にして合成したα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）の単離や精製は、蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的大量生産にあっては経済性の観点から蒸留が好ましい。また、化合物（２）が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【0056】
α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）の立体化学としては、誘引活性を示す天然型を含む点から、下記一般式（２Ｓ）－（２）で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物が好ましい。
【化27】
【0057】
＜α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物のＮ－２－メチルブチリル化工程＞
（式中、Ｙは脱離基を表す。Ａｒは上記で定義した通りである。）
【化28】
【0058】
この工程は、α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）をＮ－２－メチルブチリル化剤（８）によるＮ－２－メチルブチリル化反応により、Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）を合成する工程である。
【0059】
α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）中のＡｒは、上記α－アリールエチルアミン化合物（４）で定義した通りである。
【0060】
Ｎ－２－メチルブチリル化剤（８）中の脱離基Ｙとしては、Ｎ－アシル化（アミド合成）が進行することが知られる任意の脱離基から選択でき特に限定されないが、ハロ基、アルカンスルホニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基、ジアルキルホスホリルオキシ基、ジアリールホスホリルオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、イミダゾリル基及びその四級化塩を有する基、ｐ－ニトロフェニルオキシ基、３，５－ジニトロフェニルオキシ基、ｐ－クロロフェニルオキシ等の様な全体として活性化エステルを構成する基等が例示できる。
【0061】
好ましい２－メチルブチリル化剤（８）の例としては、２－メチルブチリル＝クロリド、２－メチルブチリル＝ブロミド、２－メチルブチリル＝ヨージド等の２－メチルブタン酸ハロゲン化物類；２－メチルブチリック＝アンヒドリド（２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ；２－メチルブタン酸無水物）、アセチック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、ホルミック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝トリクロロアセチック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝トリフルオロアセチック＝アンヒドリド等の２－メチルブタン酸カルボン酸混合酸無水物；エチルカルボニック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝メチルカルボニック＝アンヒドリド等の２－メチルブタン酸炭酸混合酸無水物；メタンスルホニック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、ブタンスルホニック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝トリフルオロメタンスルホニック＝アンヒドリド、ベンゼンスルホニック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝ｐ－トルエンスルホニック＝アンヒドリド等の２－メチルブタン酸－スルホン酸混合酸無水物；エチルスルフリック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝メチルスルフリック＝アンヒドリド等の２－メチルブタン酸－硫酸混合酸無水物；ジエチルホスホリック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、ジメチルホスホリック＝２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブチリック＝ジフェニルホスホリック＝アンヒドリド等の２－メチルブタン酸－リン酸混合酸無水物；２－メチルブチリルイミダゾールとその四級化塩等が挙げられる。これらの中から反応性、価格、工業的入手しやすさ、保存安定性、臭気等の観点から選択できるが、２－メチルブタン酸ハロゲン化物、２－メチルブチリック＝アンヒドリド、２－メチルブタン酸カルボン酸混合酸無水物、２－メチルブタン酸炭酸混合酸無水物、２－メチルブタン酸－リン酸混合酸無水物、２－メチルブタン酸－スルホン酸混合酸無水物が特に好ましい。ただし、Ｎ－２－メチルブチリル化剤（８）として光学活性体を用いる場合には、ラセミ化のリスクのため、２－メチルブタン酸ハロゲン化物類は避けるべきである。２－メチルブチリル化剤（８）として、（±）－体、任意の光学純度の光学活性な（Ｒ）－体、（Ｓ）－体を用いることができる。Ｎ－２－メチルブチリル化剤（８）は、市販のものでも自ら合成したものでもよく、後者の場合、あらかじめ調製したものを用いてもよいが、系内（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製してそのまま用いてもよい。
【0062】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中または無溶媒で、加熱または冷却する等して、α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）と２－メチルブチリル化剤（８）を順次または一度に混合することで進行させる。
【0063】
α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）の２－メチルブチリル化剤（８）に対するモル比は任意に決められるが、通常、０．０２～５００モル、好ましくは０．２～５０モル、より好ましくは０．９～５モルの範囲である。過剰分のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が回収できるのであれば、２－メチルブチリル化剤（８）に対して過剰に用いて２－メチルブチリル化剤（８）を完全に消費させることが収率や効率の点で望ましい。
【0064】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応に用いられる塩基として、無機塩基または有機塩基が用いられる。塩基の例としては、上記α－アリールエチルアミン化合物のＮ－２－メチルブチル化反応工程で例示した塩基から選択できる。二級アミンであるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）自身を塩基として用いる方法は余計な副反応が生じないため好ましい。これらの塩基から選択して単独または混合して用い、それらの使用量は、０．１～１０００モル、好ましくは０．５～１００モル、更に好ましくは０．９～１０モルである。
【0065】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応は無溶媒［α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）または２－メチルブチリル化剤（８）の一方を過剰に用いて自身を溶媒とする］で行うことができ、余計な濃縮や溶媒回収等の操作を必要としないので好ましいが、溶媒を用いることも可能である。この場合、溶媒として、上記α－アリールエチルアミン化合物のＮ－２－メチルブチル化反応工程で例示した溶媒から選択できる。溶媒の使用量は、α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）１ｇに対し、０．１～５，０００ｇ、好ましくは１～５００ｇ、更に好ましくは１～１００ｇである。
【0066】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応の触媒として、塩類を加えてもよい。塩類の例としては、上記α－アリールエチルアミン化合物のＮ－２－メチルブチル化反応工程で例示した塩類から選択でき、特に四級アンモニウム塩及び四級ホスホニウム塩は上記水と有機溶媒の二層系反応に相間移動触媒として加えると効果が高い。
【0067】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応の反応温度は、用いる反応基質の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には－５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、０℃から沸点温度、室温（５℃～３５℃、以下同様）から１００℃が更に好ましい。
【0068】
Ｎ－２－メチルブチリル化反応の反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましく、通常０．５～７２０時間程度である。
【0069】
上記の様にして合成したＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）の単離や精製は、蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的大量生産にあっては経済性の観点から蒸留が好ましい。また、化合物（３）が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【0070】
得られたＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）の立体化学としては、誘引活性を示す天然型を含む点から、下記一般式（２Ｓ）－（３）で表される（２Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物、下記一般式（２’Ｓ）－（３）で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物、または、下記一般式（２Ｓ，２’Ｓ）－（３）で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物が好ましい。
【化29】
【0071】
＜Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物のα－アリールエチル基の脱保護工程＞
（式中、Ａｒは上記で定義した通りである。）
【化30】
【0072】
この工程は、得られたＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）のα－アリールエチル基の脱保護（除去；ｒｅｍｏｖａｌ）反応により、目的物である２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）を合成する工程である。
【0073】
Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）中のＡｒは、上記α－アリールエチルアミン化合物（４）で定義した通りである。
【0074】
α－アリールエチル基の脱保護反応は、通常、酸の存在下、溶媒中または無溶媒で、加熱または冷却する等して、Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）から２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）を合成する工程である。
【0075】
α－アリールエチル基の脱保護反応に用いられる酸としては、ブレンステッド酸（Ｂｒφｎｓｔｅｄ ａｃｉｄ）が好ましく、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が例示できる。こられのうち、カルボン酸類が好ましい。これらのカルボン酸類を用いた酸脱保護反応では、α－アリールエチル基がα－アリールエチル＝エステル（α－アリールエチル＝カルボキシレート）に変換されるが、生成したα－アリールエチル＝ホルメートを蒸留等の分離及び／または精製手段により容易に除去できる点で、ギ酸は特に好ましい。
【0076】
用いられる酸の使用量は、化学量論量（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｍｏｕｎｔ）以下であってもよいが、この場合、主としてα－アリールエチル基から対応するビニルアレーンが生成し、その重合物等が目的物の精製の際に問題となることがある。一方、化学量論量以上の酸を使用した場合には、上記の様に対応するα－アリールエチル＝エステルが生成物となるため、目的物から蒸留及び／またはクロマトグラフィー等の常法により容易に精製できることから好ましい。酸の使用量は、０.０１～１００００モル、好ましくは０．１～１０００モル、更に好ましくは１～１００モルである。
【0077】
α－アリールエチル基の脱保護反応は無溶媒で行うことができるが、反応に用いられる上記カルボン酸を溶媒として用いることができる。更に物質の移送、除熱、濃度調整等の目的のために補助的に溶媒を使用することも可能である。この場合の溶媒として、塩化メチレン、クロロフォルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類；へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類；ジエチル＝エーテル、ジブチル＝エーテル、ジエチレングリコール＝ジエチル＝エーテル、ジエチレングリコール＝ジメチル＝エーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類が例示できる。これらの溶媒から選択し、単独または混合して用いる。溶媒の使用量は、α－アリールエチルアミン化合物（４）１ｇに対し、０．１～５，０００ｇ、好ましくは１～５００ｇ、更に好ましくは１～１００ｇである。
【0078】
α－アリールエチル基の脱保護反応の反応温度は、用いる酸や生成するα－アリールエチル＝エステルの種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には－５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、－２０℃から室温（５℃～３５℃、以下同様）が更に好ましい。生成するα－アリールエチル＝エステルを常圧または減圧下にその沸点温度以上に加熱して留去しながら実施する手法は、更にそのまま蒸留により目的物を単離することもでき、工業的価値が非常に大きい。
【0079】
α－アリールエチル基の脱保護反応の反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましく、通常０．５～７２０時間程度である。
【0080】
上記の様にして合成した２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の単離や精製は、蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的大量生産にあっては経済性の観点から蒸留が好ましい。
【0081】
得られた２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の立体化学としては、ミグドルス＝フリヤヌスに対して誘引活性を示す天然型を含む点から、下記式（２Ｓ）－（１）で表される（２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド、下記式（２’Ｓ）－（１）で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド、または、下記式（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）で表される（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドが好ましい。
【化31】
【0082】
＜保護基としてベンジル基を用いた製造方法との比較＞
本発明の目的物である２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の製造方法検討の初期段階において、上記合成計画中の保護基Ｒとしてベンジル基の適用も検討した。本発明の保護基Ｒとしてα－アリールエチル基を用いる方法との比較のために、以下に説明する。
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。以下同様。）
本発明の目的物である２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の製造方法検討の初期段階において、上記合成計画中の保護基Ｒとしてベンジル基の適用も検討した。本発明の保護基Ｒとしてα－アリールエチル基を用いる方法との比較のために、以下に説明する。
【化32】
【0083】
中間体であるベンジル－２－メチルブチルアミン（１０）及びＮ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１１）は、出発原料としてベンジルアミン（９）を用いて、それぞれ上記のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）及びＮ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）の合成で述べた反応と同様の反応工程で得られる。
【0084】
得られたＮ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１１）をベンジルアミン化合物のベンジル基の脱保護反応（脱ベンジル化反応；ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）により目的物２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）へ変換することを検討した。脱ベンジル化反応のうち、最も一般的と考えられる接触加水素分解（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）を様々な金属触媒種、溶媒、温度、添加剤等の条件で検討したが、いずれも反応の進行は遅く、しかも、低い変換率で反応が停止した。これは生じた生成物アミン自体が反応触媒を被毒（ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）してしまうことに起因すると考えられる。酸化的脱ベンジル化反応（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）等の公知の脱ベンジル化反応も種々検討したが、一部の反応で目的物が得られたものの、その収率は満足のいくものではなかった。反応例は製法比較例として後述する。
【0085】
以上に述べた本発明の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法の利点を列挙すると、例えば、
（１）短工程で収率がよい効率的な合成法である。
（２）高い揮発性のための取り扱いが難しく、悪臭があり、かつ、高価な２－メチルブチルアミンを出発原料としても合成中間体としても用いない。
（３）出発原料のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物は、例えば、２－メチルブタノールや１－ハロ－２－メチルブタタンから容易に合成でき、これらの原料は安価な（±）－体だけでなく光学活性体が工業的に入手可能である。
（４）出発原料のα－アリールエチルアミン化合物は、（±）－体、（Ｒ）－体、（Ｓ）－体が安価に工業的に入手可能である。
（５）ジアステレオマー混合物合成にも、２位または２’位のいずれかまたは両方の不斉中心を制御した光学活性体合成にも適用できる。
（６）２’位の不斉中心を制御した合成の場合、光学的に純粋なα－アリールエチルアミンを適用すれば、２’位の光学純度を決定できる。
（７）光学活性なα－アリールエチルアミンを適切に選択することにより、２’位の光学分割や光学純度の向上が可能である。
（８）２位の不斉中心を制御した合成の場合、α－アリールエチル基の脱保護の際、エピメリ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）の可能性のある２位の光学純度の低下が少ない。
（９）保護基として採用したα－アリールエチル基の脱保護は、種々のアミン合成で汎用されるベンジル基と比べて、比較的温和な反応条件で進行する。
等が挙げられる。
（１）短工程で収率がよい効率的な合成法である。
（２）高い揮発性のための取り扱いが難しく、悪臭があり、かつ、高価な２－メチルブチルアミンを出発原料としても合成中間体としても用いない。
（３）出発原料のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物は、例えば、２－メチルブタノールや１－ハロ－２－メチルブタタンから容易に合成でき、これらの原料は安価な（±）－体だけでなく光学活性体が工業的に入手可能である。
（４）出発原料のα－アリールエチルアミン化合物は、（±）－体、（Ｒ）－体、（Ｓ）－体が安価に工業的に入手可能である。
（５）ジアステレオマー混合物合成にも、２位または２’位のいずれかまたは両方の不斉中心を制御した光学活性体合成にも適用できる。
（６）２’位の不斉中心を制御した合成の場合、光学的に純粋なα－アリールエチルアミンを適用すれば、２’位の光学純度を決定できる。
（７）光学活性なα－アリールエチルアミンを適切に選択することにより、２’位の光学分割や光学純度の向上が可能である。
（８）２位の不斉中心を制御した合成の場合、α－アリールエチル基の脱保護の際、エピメリ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）の可能性のある２位の光学純度の低下が少ない。
（９）保護基として採用したα－アリールエチル基の脱保護は、種々のアミン合成で汎用されるベンジル基と比べて、比較的温和な反応条件で進行する。
等が挙げられる。
【0086】
なお、上記のベンジル基を用いた合成においては、利点（９）だけでなく利点（４）、（６）、（７）が原理上不可能であり、本発明のα－アリールエチル基を用いた合成がより優れる。
【0087】
以上の様にして、工業的に実施可能で、効率的な、２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が実現された。
【実施例0088】
以下、実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、原料、生成物、中間体の純度としてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値を用い％ＧＣと表記する。生成物、中間体の異性体比はＧＣ分析の面積比を用いる。ＧＣ条件： ＧＣ： Ｓｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０２５，Ｃｏｌｕｍｎ： ５％Ｐｈ－Ｍｅ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ２５ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ： Ｈｅ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ。
収率は％ＧＣに基づく換算収率の値である。反応に用いられる原料及び反応で得られる生成物は１００％純度であるとは限らないので、換算収率（％）＝［（反応によって得られた生成物の重量×％ＧＣ）／生成物の分子量］÷［（反応における出発原料の重量×％ＧＣ）／出発原料の分子量］×１００とする。なお、化合物によってガスクロマトグラフィーの検出感度が異なるため、特に原料や生成物が粗生成物の場合には、換算収率が１００％を超えることもあり得る。
化合物のスペクトル測定のサンプルは、必要に応じて粗生成物を精製した。
なお、原料、生成物、中間体の純度としてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値を用い％ＧＣと表記する。生成物、中間体の異性体比はＧＣ分析の面積比を用いる。ＧＣ条件： ＧＣ： Ｓｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０２５，Ｃｏｌｕｍｎ： ５％Ｐｈ－Ｍｅ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ２５ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ： Ｈｅ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ。
収率は％ＧＣに基づく換算収率の値である。反応に用いられる原料及び反応で得られる生成物は１００％純度であるとは限らないので、換算収率（％）＝［（反応によって得られた生成物の重量×％ＧＣ）／生成物の分子量］÷［（反応における出発原料の重量×％ＧＣ）／出発原料の分子量］×１００とする。なお、化合物によってガスクロマトグラフィーの検出感度が異なるため、特に原料や生成物が粗生成物の場合には、換算収率が１００％を超えることもあり得る。
化合物のスペクトル測定のサンプルは、必要に応じて粗生成物を精製した。
【0089】
＜（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）の合成＞
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。以下同様。）
【化33】
【0090】
実施例１ （２Ｓ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）［一般式（２）においてＡｒ＝Ｐｈ＝フェニル基の場合］の合成
【化34】
【0091】
窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－メチルブタノール（９９．１％Ｓ，９８．２％ｅｅ）から常法に従って合成した（Ｓ）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート５２．８ｇと（Ｒ）－α－フェニルエチルアミン（～１００％ｅｅ）７０．６ｇの混合物を９０～１００℃で１７時間かき混ぜた。冷却した反応混合物をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテル１００ｍｌで希釈した後、５％水酸化ナトリウム水溶液にあけ、有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した残渣を減圧蒸留して、（Ｒ）－α―フェニルエチルアミン３９ｇを回収した後、目的物（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）３７．６ｇ（９９．３％ＧＣ、収率９０％；画分計収率９２％）を得た。
【0092】
（２Ｓ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ
【化35】
【0093】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
沸点：６７℃／０．３ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２２ ＋６７．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０８３，３０６３，２９６０，２９２５，２８７４，２８１０，１６０３，１４６３，１４５２，１３６９，１３０５，１２１０，１１２８，１０２８，９１０，７６０，７００，５９７，５５５ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０７－１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２－１．８（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．３２－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
沸点：６７℃／０．３ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２２ ＋６７．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０８３，３０６３，２９６０，２９２５，２８７４，２８１０，１６０３，１４６３，１４５２，１３６９，１３０５，１２１０，１１２８，１０２８，９１０，７６０，７００，５９７，５５５ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０７－１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２－１．８（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．３２－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【0094】
上記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのシグナルの内、主要な（ｍａｊｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）の１位の二つのジアステレオトピックな水素原子（ｔｗｏ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｔｏｐｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍｓ）に由来するシグナルは、δ＝２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ）である。微量に存在する（ｍｉｎｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｒ，αＲ）－（２ａ）［このジアステレオマーは、原料である（Ｓ）－２－メチルブタノール中に微量存在する逆のエナンチオマー（ｏｐｏｓｉｔｅ ｅｎａｎｔｉｏｍａｒ）、すなわち、（Ｒ）－２－メチルブタノールに由来する。］の１位のシグナルは、δ＝２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，～６．６Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，～６．６Ｈｚ）に観測され、これらのピークの積分値から、２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｓ，αＲ）：（２Ｒ，αＲ）＝９８．５４：１．４６と見積もられた（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）。なお、計算はこのケミカルシフト領域に重なる（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）強いシグナルの１３Ｃサテライトピークを除外した。
【化36】
【0095】
この異性体比から、原料の２位の不斉中心の立体化学が、異性化することなく維持されていることが示された。
また、光学的に純粋なα－フェニルエチルアミンを原料とすれば、別の誘導体に変換することなく本化合物自身で２位の不斉中心の絶対立体配置と光学純度とが決定できることが示された。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５３，１７．８７，２４．７０，２７．７６，３５．１５，５４．０６，５８．５８，１２６．７１（２Ｃ），１２６．８８，１２８．４９（２Ｃ），１４６．１７ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
また、光学的に純粋なα－フェニルエチルアミンを原料とすれば、別の誘導体に変換することなく本化合物自身で２位の不斉中心の絶対立体配置と光学純度とが決定できることが示された。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５３，１７．８７，２４．７０，２７．７６，３５．１５，５４．０６，５８．５８，１２６．７１（２Ｃ），１２６．８８，１２８．４９（２Ｃ），１４６．１７ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
【0096】
実施例２ （２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）［一般式（３）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］の合成
【化37】
【0097】
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）－２－ブタン酸（９９．３％Ｓ，９８．５％ｅｅ）１０．２５ｇ、トリエチルアミン３０．５ｇとテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合物にジフェニルホスホリル＝クロリド２６．９ｇを１５℃以下で５分間で滴下した。７℃で１０分、次いで室温で２０分かき混ぜた後、生じた結晶をセライトろ過で除き、ケーキはテトラヒドロフラン３０ｍｌで洗浄した。合わせたろ液を窒素雰囲気下でかき混ぜながら、室温で、実施例１で得た（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）１８．０ｇ、トリエチルアミン６１ｇを加え、７２～７５℃で２４時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮してテトラヒドロフランとトリエチルアミンを除去した残渣をジエチル＝エーテルに溶かし、エーテル溶液を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）２３．９８ｇ（９３．８～９８．８％ＧＣ、収率９１％）を得た。
【0098】
（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）:Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ
【化38】
【0099】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２２ ＋１０５．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０３０，２９６３，２９３３，２８７４，１７３７，１６３９，１４９６，１４６３，１４１７，１３７９，１３０１，１２７１，１２３１，１２０７，１１８５，１１５７，１１１７，１０８８，１０４９，１０２８，９７０，９１１，７８７，７４５，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７４（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７７１（３ｘ０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７７２（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７８（３ｘ０．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８４－０．９０（０．５５Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０－０．９９（０．４５Ｈ，ｍ），１．０７（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１２－１．２９（２ｘ０．５５Ｈ＋０．４５Ｈ，ｍ），１．３９－１．４７（０．４５Ｈ＋０．５５Ｈ，ｍ），１．５２－１．５８（０．４５Ｈ，ｍ）１．５６（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６－１．７５（０．５５Ｈ，ｍ），１．７５－１．８４（０．４５Ｈ，ｍ），２．６３（０．５５Ｈ，ｈｅｘ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～６．８Ｈｚ），２．６７（０．４５Ｈ，ｈｅｘ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，Ｈｚ），２．９１（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５Ｈｚ），３．０４（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ），３．２３（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ），５．１６（０．４５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３（０．５５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１－７．３６（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
比旋光度：［α］Ｄ ２２ ＋１０５．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０３０，２９６３，２９３３，２８７４，１７３７，１６３９，１４９６，１４６３，１４１７，１３７９，１３０１，１２７１，１２３１，１２０７，１１８５，１１５７，１１１７，１０８８，１０４９，１０２８，９７０，９１１，７８７，７４５，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７４（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７７１（３ｘ０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７７２（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７８（３ｘ０．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８４－０．９０（０．５５Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０－０．９９（０．４５Ｈ，ｍ），１．０７（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１２－１．２９（２ｘ０．５５Ｈ＋０．４５Ｈ，ｍ），１．３９－１．４７（０．４５Ｈ＋０．５５Ｈ，ｍ），１．５２－１．５８（０．４５Ｈ，ｍ）１．５６（３ｘ０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６－１．７５（０．５５Ｈ，ｍ），１．７５－１．８４（０．４５Ｈ，ｍ），２．６３（０．５５Ｈ，ｈｅｘ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～６．８Ｈｚ），２．６７（０．４５Ｈ，ｈｅｘ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，Ｈｚ），２．９１（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５Ｈｚ），３．０４（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ），３．２３（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ），５．１６（０．４５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３（０．５５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１－７．３６（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【0100】
１Ｈ－ＮＭＲにおいて、サンプルのＣＤＣｌ３溶液中、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）であるジアステレオマーが～５５：４５の比で存在し、それぞれ別々のピークを与えた。この現象は、このものが窒素原子上に三つの異なる置換基を持つアミンであり、ｓｐ３混成をしている窒素原子が孤立電子対（ｌｏｎｅ ｐａｉｒ）を含め不斉中心となっていて、嵩高い置換基の立体障害のため早い反転が阻止されているため、下記式の様に窒素原子の不斉によるジアステレオマーが存在することによる。これらのジアステレオマーの水素原子一個当たりにそれぞれ係数を用いて０．５５Ｈ，０．４５Ｈとし、トータルで２９Ｈとなる様に記述した。この係数は積分値と等価である。
（式中、：は孤立電子対を表す。）
【化39】
【0101】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６２，１１．７３，１２．１２，１２．３８，１７．０７，１７．１６，１７．４４，１７．６３，１８．２５，１９．３９，２７．０８，２７．４８，２７．５５，２７．６７，３４．０５，３５．１８，３７．８２，３８．５３，４９．８０，５０．５４，５２．５６，５５．３１，１２６．９３（２Ｃ），１２７．２７，１２７．５４，１２７．８４（２Ｃ），１２８．３４（２Ｃ），１２８．６９（２Ｃ），１４１．５５，１４１．６５，１７７．７６，１７８．１１ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲにおいて、上記の不斉窒素原子によるジアステレオマーは、それぞれ別のシグナルを与えた。存在比の大きいジアステレオマーに帰属されたシグナルをアンダーラインで示した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７９，１０５（ベースピーク），１２０，１３４，１５６，１７７，２０４，２１８，２７５（Ｍ＋）。
１３Ｃ－ＮＭＲにおいて、上記の不斉窒素原子によるジアステレオマーは、それぞれ別のシグナルを与えた。存在比の大きいジアステレオマーに帰属されたシグナルをアンダーラインで示した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７９，１０５（ベースピーク），１２０，１３４，１５６，１７７，２０４，２１８，２７５（Ｍ＋）。
【0102】
実施例３ （２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）の合成
【化40】
【0103】
窒素雰囲気下、実施例２で得た（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）３．９０ｇとギ酸１４．０ｇの混合物をかき混ぜながら１２時間７０～７５℃に加熱した。反応混合物を５０℃に冷却した後、反応容器に蒸留ヘッドを取り付けて、減圧蒸留した。留分として、過剰のギ酸とα-フェニルエチル＝ホルメートに次いで、目的物（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）１．８９ｇ（９２．０％ＧＣ、収率７９％）を得た。
【0104】
（２Ｓ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ
【化41】
【0105】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２５ ＋２３．３（ｃ＝３．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３２９７，３０８７，２９６３，２９３２，２８７６，１７３２，１６４５，１５５３，１４６２，１３８１，１２６９，１２３６，１１０８，９６８，７６５，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２-１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４９－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．１４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
上記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのシグナルの内、主要な（ｍａｊｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）［と、より正確には極微量の（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）を含む］の１位のシグナルは、δ＝３．０９（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ）であり、対応する微量に存在する（ｍｉｎｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）の対応するシグナルは、δ＝３．０４（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）に観測され、これらのピークの積分値から、立体化学は、［（２Ｓ，２’Ｓ）＋（２Ｒ，２’Ｒ）］：［（２Ｒ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｒ）］＝９１：９であった。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４２，１２．１１，１７．３１，１７．８０，２７．１５，２７．５２，３５．１０，４３．６３，４５．００，１７６．５６ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７（ベースピーク），７１，８５，１０２，１１４，１２８，１４３，１５６，１７１（Ｍ＋）。
キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ＧＣ）： ＨＰ ７８９０Ｂ，Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｙｃｌｏｓｉｌ―Ｂ ３０ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，１３０℃ ｃｏｎｓｔ．，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ：Ｈｅ １ｍＬ／ｍｉｎ，Ｉｎｊ：２２０℃，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ ２３０℃：６．５６％（Ｒｔ１７．５７ｍｉｎ），９３．４３％（Ｒｔ１８．１１ｍｉｎ）。このＧＣでは、アシル基側不斉中心、すなわち、２位の立体によるピークが分離した。よって、［（２Ｒ，２’Ｒ）＋（２Ｒ，２’Ｓ）］：［（２Ｓ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｒ）］＝９３．４３：６．５６であった。
比旋光度：［α］Ｄ ２５ ＋２３．３（ｃ＝３．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３２９７，３０８７，２９６３，２９３２，２８７６，１７３２，１６４５，１５５３，１４６２，１３８１，１２６９，１２３６，１１０８，９６８，７６５，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２-１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４９－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．１４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
上記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのシグナルの内、主要な（ｍａｊｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）［と、より正確には極微量の（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）を含む］の１位のシグナルは、δ＝３．０９（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ）であり、対応する微量に存在する（ｍｉｎｏｒ）ジアステレオマーである（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）の対応するシグナルは、δ＝３．０４（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）に観測され、これらのピークの積分値から、立体化学は、［（２Ｓ，２’Ｓ）＋（２Ｒ，２’Ｒ）］：［（２Ｒ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｒ）］＝９１：９であった。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４２，１２．１１，１７．３１，１７．８０，２７．１５，２７．５２，３５．１０，４３．６３，４５．００，１７６．５６ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７（ベースピーク），７１，８５，１０２，１１４，１２８，１４３，１５６，１７１（Ｍ＋）。
キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ＧＣ）： ＨＰ ７８９０Ｂ，Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｙｃｌｏｓｉｌ―Ｂ ３０ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，１３０℃ ｃｏｎｓｔ．，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ：Ｈｅ １ｍＬ／ｍｉｎ，Ｉｎｊ：２２０℃，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ ２３０℃：６．５６％（Ｒｔ１７．５７ｍｉｎ），９３．４３％（Ｒｔ１８．１１ｍｉｎ）。このＧＣでは、アシル基側不斉中心、すなわち、２位の立体によるピークが分離した。よって、［（２Ｒ，２’Ｒ）＋（２Ｒ，２’Ｓ）］：［（２Ｓ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｒ）］＝９３．４３：６．５６であった。
【0106】
上記１Ｈ－ＮＭＲのジアステレオマー比とキラル相ＧＣの２位の立体配置比の値から、２’位の立体配置比の値が算出でき、下記の様に２位が９３.４４％Ｓ，２’位が９７．１９％Ｓ（すなわち、９０．９９％ｄｅ，９９．８０％ｅｅ）と決定され、本発明の製造方法によれば、ラセミ化（ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ）やエピメリ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を起こさずに目的物が光学純度よく合成できることが示された。
【化42】
【0107】
＜（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）の合成＞
【化43】
【0108】
実施例４ （２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ａ）［（２Ｒ，αＲ）－（２ａ）と（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）の５０：５０の混合物、一般式（２）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］の合成
【化44】
【0109】
実施例１の（Ｓ）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネートの代わりに（±）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート１３５ｇを用いて、実施例１と同様の工程により、目的物（２ＲＳ,αＲ）－（２ａ）９６．３ｇ（９９．７％ＧＣ、収率９０％；画分の合計収率９３％）を得た。
【0110】
（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ａ）［（２Ｒ，αＲ）－（２ａ）と（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）の５０：５０混合物］：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ
【化45】
【0111】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
沸点：６９℃／０．３ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋５９．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０８３，３０６２，３０２５，２９６０，２９２５，２８７４，２８１０，１６０３，１４９３，１４５２，１３６９，１３０５，１２１０，１１２７，１０２８，９１０，７６０，７００，５９７，５５５ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４６（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５０（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～６Ｈｚ），０．８８（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～６Ｈｚ），１．０６－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２－１．６（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３２－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６－１．５４（１Ｈ，ｍ），２．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ），２．３１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），２．３３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），２．４５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。二種のジアステレオマーの水素原子一個当たりにそれぞれ係数を用いて０．５Ｈとし、トータルで２１Ｈとなる様に記述した。この係数は積分値と等価である。以下、ジアステレオマー混合物の１Ｈ－ＮＭＲの記載は同様とする。
1３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．３２（０．５Ｃ），１１．５２，（０．５Ｃ），１７．８１（０．５Ｃ），１７．８６（０．５Ｃ），２４．６４（０．５Ｃ），２４．７２（０．５Ｃ），２７．４０（０．５Ｃ），２７．７５（０．５Ｃ），３５．１１（０．５Ｃ），３５．１６（０．５Ｃ），５４．０６（０．５Ｃ），５４．１２（０．５Ｃ），５８．５７（０．５Ｃ），５８．６２（０．５Ｃ），１２６．７０（２Ｃ），１２６．８６（１Ｃ），１２８．４７（２Ｃ），１４６．２２（１Ｃ）ｐｐｍ。二種のジアステレオマーの炭素原子一個当たりにそれぞれ係数を用いて０．５Ｃとし、トータルで１３Ｃとなる様に記述した。この係数はピーク強度や積分値とは必ずしも相関しない。以下、ジアステレオマー混合物の１３Ｃ－ＮＭＲの記載は同様とする。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
沸点：６９℃／０．３ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋５９．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０８３，３０６２，３０２５，２９６０，２９２５，２８７４，２８１０，１６０３，１４９３，１４５２，１３６９，１３０５，１２１０，１１２７，１０２８，９１０，７６０，７００，５９７，５５５ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４６（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５０（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～６Ｈｚ），０．８８（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～６Ｈｚ），１．０６－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２－１．６（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３２－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６－１．５４（１Ｈ，ｍ），２．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ），２．３１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），２．３３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），２．４５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。二種のジアステレオマーの水素原子一個当たりにそれぞれ係数を用いて０．５Ｈとし、トータルで２１Ｈとなる様に記述した。この係数は積分値と等価である。以下、ジアステレオマー混合物の１Ｈ－ＮＭＲの記載は同様とする。
1３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．３２（０．５Ｃ），１１．５２，（０．５Ｃ），１７．８１（０．５Ｃ），１７．８６（０．５Ｃ），２４．６４（０．５Ｃ），２４．７２（０．５Ｃ），２７．４０（０．５Ｃ），２７．７５（０．５Ｃ），３５．１１（０．５Ｃ），３５．１６（０．５Ｃ），５４．０６（０．５Ｃ），５４．１２（０．５Ｃ），５８．５７（０．５Ｃ），５８．６２（０．５Ｃ），１２６．７０（２Ｃ），１２６．８６（１Ｃ），１２８．４７（２Ｃ），１４６．２２（１Ｃ）ｐｐｍ。二種のジアステレオマーの炭素原子一個当たりにそれぞれ係数を用いて０．５Ｃとし、トータルで１３Ｃとなる様に記述した。この係数はピーク強度や積分値とは必ずしも相関しない。以下、ジアステレオマー混合物の１３Ｃ－ＮＭＲの記載は同様とする。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
【0112】
反応に使用した（Ｒ）－α－フェニルエチルアミン：（Ｒ）－（４ａ）と反応後過剰分を回収したそれの比旋光度は、以下の通りで、ラセミ化は進行しておらず、回収使用が可能であることを示した。
使用した（Ｒ）－（４ａ）：［α］Ｄ ２６ ＋３８．７（ｎｅａｔ）
回収した（Ｒ）－（４ａ）：［α］Ｄ ２６ ＋４０．１（ｎｅａｔ）
使用した（Ｒ）－（４ａ）：［α］Ｄ ２６ ＋３８．７（ｎｅａｔ）
回収した（Ｒ）－（４ａ）：［α］Ｄ ２６ ＋４０．１（ｎｅａｔ）
【0113】
実施例５ （２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）［（２Ｓ，２’Ｒ，αＲ）－（３ａ）と（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）の５０：５０の混合物、一般式（３）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］の合成
【化46】
【0114】
実施例２の実施例１で得た（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）の代わりに実施例４で得た（２ＲＳ，αＲ）－（２ａ）１４．０ｇと（Ｓ）－２－ブタン酸（９８．９％Ｓ，９７．９％ｅｅ）７．１０ｇを用いて、実施例２と同様の工程により、目的物（２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）１３．３５ｇ（９６．４％ＧＣ、収率６７％；画分計収率７０％）を得た。
【0115】
（２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）［（２Ｓ，２’Ｒ，αＲ）－（３ａ）と（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）の５０：５０の混合物］：Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ
【化47】
【0116】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋９７．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０３０，２９６４，２９３３，２８７４，１６３９，１４９６，１４６３，１４１８，１３８０，１２７１，１２３１，１２０７，１１８６，１１５６，１１１９，１０８９，１０４９，１０２８，９６８，９１２，７８７，７５８，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６５－０．８２（６Ｈ，ｍ），０．８６－０．９２（３Ｈ，ｍ），０．９７－１．３５（～６Ｈ，ｍ），１．３７－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５６（３ｘ０．５５Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝～７Ｈｚ），１．６５（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～７Ｈｚ），１．７２－１．８４（～１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６６（０．５５Ｈ，ｍ），２．６６－２．７３（０．４５Ｈ，ｍ），２．８４－３．０７（１．５５Ｈ，ｍ），３．１７－３．２７（０．４５Ｈ，ｍ），５．１１－５．２１（０．４５Ｈ，ｍ），５．７９－５．９３（０．５５Ｈ，２ｘｑ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１－７．３７（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋９７．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０３０，２９６４，２９３３，２８７４，１６３９，１４９６，１４６３，１４１８，１３８０，１２７１，１２３１，１２０７，１１８６，１１５６，１１１９，１０８９，１０４９，１０２８，９６８，９１２，７８７，７５８，６９９ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６５－０．８２（６Ｈ，ｍ），０．８６－０．９２（３Ｈ，ｍ），０．９７－１．３５（～６Ｈ，ｍ），１．３７－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５６（３ｘ０．５５Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝～７Ｈｚ），１．６５（３ｘ０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝～７Ｈｚ），１．７２－１．８４（～１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６６（０．５５Ｈ，ｍ），２．６６－２．７３（０．４５Ｈ，ｍ），２．８４－３．０７（１．５５Ｈ，ｍ），３．１７－３．２７（０．４５Ｈ，ｍ），５．１１－５．２１（０．４５Ｈ，ｍ），５．７９－５．９３（０．５５Ｈ，２ｘｑ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１－７．３７（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【0117】
上記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、２’位のジアステレオマーに加えて不斉窒素原子によるジアステレオマーが～５５：４５の比で存在することにより、４組のジアステレオマーに由来するスペクトルが重なり合って観察され非常に複雑に重なり合っていて完全なピークの帰属は不可能であった。しかし、これらの４組のスペクトルのうち２組は上記実施例２で得られた（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドのスペクトルとよく一致した。残り２組は、（２Ｓ，２’Ｒ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドに由来する。
【0118】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６１９，１１．６２３，１１．７０，１１．７４，１２．１２，１２．２１，１２．３８，１２．４０，１６．８３，１７．０６６，１７．０７０，１７．１６，１７．２２，１７．４５，１７．６３，１７．７５，１８．２５，１８．３０，１９．３８，１９．３９，２７．０８，２７．２６，２７．４８，２７．５５，２７．５８２，２７．５８４，２７．６７０，２７．６７３，３４．０５，３４．６０，３５．１８，３５．２６，３７．８３，３７．９６，３８．５３，３８．５４，４９．３７，４９．８１，５０．３７，５０．５４，５２．４５，５２．５７，５５．３２，５５．４０，１２６．９３，１２７．０１，１２７．２７，１２７．２８，１２７．５４，１２７．５７，１２７．８４，１２７．９０，１２８．３５，１２８．３７，１２８．６９，１２８．７０，１４１．５３，１４１．５４，１４１．５８，１４１．６４，１７７．７６，１７７．８０，１７８．１３，１７８．１４ｐｐｍ。
上記１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、上記４組のジアステレオマーの内、（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドの２組のジアステレオマーに帰属されたシグナルをアンダーライン付きで、（２Ｓ，２’Ｒ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドの２組のジアステレオマーのそれらをアンダーラインなしで示した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７９，１０５（ベースピーク），１２０，１３４，１５６，１７７，２０４，２１８，２７５（Ｍ＋）。
上記１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、上記４組のジアステレオマーの内、（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドの２組のジアステレオマーに帰属されたシグナルをアンダーライン付きで、（２Ｓ，２’Ｒ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドの２組のジアステレオマーのそれらをアンダーラインなしで示した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７９，１０５（ベースピーク），１２０，１３４，１５６，１７７，２０４，２１８，２７５（Ｍ＋）。
【0119】
実施例６ （２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）の５０：５０の混合物］の合成
【化48】
【0120】
窒素雰囲気下、実施例５で得た（２Ｓ，２’ＲＳ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミド１．００ｇとギ酸３５ｍｌの混合物を５０～６０℃で５時間、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで希釈し、洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作の後、シリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）０．５４ｇ（９９．８％ＧＣ、収率９０％）を得た。
【0121】
（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）の５０：５０混合物］：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ
【化49】
【0122】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２３ ＋１９．５（ｃ＝３．３，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３２９６，３０８９，２９６３，２９３１，２８７６，１６４５，１５５３，１４６２，１３８１，１２６９，１２３６，１１０８，９６８，７６６，７０４ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７－０．９３（９Ｈ，ｍ），１．１２-１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３４－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１３（１Ｈ，ｍ），３．０４（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）５．４８（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
1３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０（０．５Ｃ），１１．４２（０．５Ｃ），１２．１１，１７．２９（０．５Ｃ），１７．３１（０．５Ｃ），１７．８０，２７．１５，２７．５２，３５．１０，４３．６２，４５．０１，１７６．５７ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７（ベースピーク），７１，８５，１０２，１１４，１２８，１４３，１５６，１７１（Ｍ＋）。
キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ＧＣ；実施例３と同一条件）：３．９２％（Ｒｔ１７．５１ｍｉｎ），９６．０８％（Ｒｔ１７．９７ｍｉｎ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２３ ＋１９．５（ｃ＝３．３，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３２９６，３０８９，２９６３，２９３１，２８７６，１６４５，１５５３，１４６２，１３８１，１２６９，１２３６，１１０８，９６８，７６６，７０４ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７－０．９３（９Ｈ，ｍ），１．１２-１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３４－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１３（１Ｈ，ｍ），３．０４（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）５．４８（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
1３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０（０．５Ｃ），１１．４２（０．５Ｃ），１２．１１，１７．２９（０．５Ｃ），１７．３１（０．５Ｃ），１７．８０，２７．１５，２７．５２，３５．１０，４３．６２，４５．０１，１７６．５７ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７（ベースピーク），７１，８５，１０２，１１４，１２８，１４３，１５６，１７１（Ｍ＋）。
キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ＧＣ；実施例３と同一条件）：３．９２％（Ｒｔ１７．５１ｍｉｎ），９６．０８％（Ｒｔ１７．９７ｍｉｎ）。
【0123】
キラル相ＧＣにより２位の立体配置が９６．１％Ｓと決定され、本法によれば目的物が光学純度よく合成できることが示された。
【化50】
【0124】
＜（２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）の合成 １＞
【化51】
【0125】
実施例７ （２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との２５：２５：２５：２５の混合物］の合成
窒素雰囲気下、氷冷した（±）－２－ブタン酸０．５０ｇ、１－メチルイミダゾール１．２０ｇとアセトニトリル２０ｍｌの混合物を室温でかき混ぜながら、ジフェニルホスホリル＝クロリド１．４４ｇを加えた。室温で３．５時間かき混ぜた後、水冷しながら実施例１で得た（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン０．９３ｇ、を加え、９０～９５℃で３６時間かき混ぜた。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで希釈した溶液を洗浄・乾燥・濃縮して目的物の粗生成物（２ＲＳ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）１．２１ｇ（９０．９％ＧＣ、収率８２％）を得た。
窒素雰囲気下、氷冷した（±）－２－ブタン酸０．５０ｇ、１－メチルイミダゾール１．２０ｇとアセトニトリル２０ｍｌの混合物を室温でかき混ぜながら、ジフェニルホスホリル＝クロリド１．４４ｇを加えた。室温で３．５時間かき混ぜた後、水冷しながら実施例１で得た（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン０．９３ｇ、を加え、９０～９５℃で３６時間かき混ぜた。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで希釈した溶液を洗浄・乾燥・濃縮して目的物の粗生成物（２ＲＳ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）１．２１ｇ（９０．９％ＧＣ、収率８２％）を得た。
【0126】
得られた粗生成物（２ＲＳ，２’ＲＳ，αＲ）－（３ａ）１．２１ｇを実施例３の（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）－Ｎ－（α－フェニルエチル）ブタナミドの代わりに用いて、実施例３と同様の工程により、目的物（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）０．７４５ｇ（９９．４－１００％ＧＣ、収率９９％）を得た。
【0127】
（２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との～２５：２５：２５：２５の混合物］：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ
【化52】
【0128】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
１Ｈ－ＮＭＲにおいて１’位のシグナルは、δ＝３．０４（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）ｐｐｍに観察されたが、ＮＨ：δ＝５．４８（ｂｒ．ｓ）ｐｐｍを照射してデカップリングすると、δ＝３．０４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．３Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２Ｈｚ），３．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ）ｐｐｍに変化し、重なり（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）のないピークとして分離できた。これらピークの内、δ＝３．０４と３．２３が（２Ｒ＊，２’Ｒ＊）－（１）［すなわち、（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）及び／または（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）］のジアステレオマーに、δ＝３．０９と３．１８が（２Ｒ＊，２’Ｓ＊）－（１）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）及び／または（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）］のジアステレオマーに帰属された。これにより１Ｈ－ＮＭＲで［（２Ｒ，２’Ｒ）＋（２Ｓ，２’Ｓ）］：［（２Ｒ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｓ）］のジアステレオマー比が決定できることが示された。例えば、上記実施例３の異性体純度決定に適用された。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
１Ｈ－ＮＭＲにおいて１’位のシグナルは、δ＝３．０４（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．５Ｈｚ），３．１７（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～６．０Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１３．４，～７Ｈｚ）ｐｐｍに観察されたが、ＮＨ：δ＝５．４８（ｂｒ．ｓ）ｐｐｍを照射してデカップリングすると、δ＝３．０４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．３Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２Ｈｚ），３．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ），３．２３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ）ｐｐｍに変化し、重なり（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）のないピークとして分離できた。これらピークの内、δ＝３．０４と３．２３が（２Ｒ＊，２’Ｒ＊）－（１）［すなわち、（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）及び／または（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）］のジアステレオマーに、δ＝３．０９と３．１８が（２Ｒ＊，２’Ｓ＊）－（１）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）及び／または（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）］のジアステレオマーに帰属された。これにより１Ｈ－ＮＭＲで［（２Ｒ，２’Ｒ）＋（２Ｓ，２’Ｓ）］：［（２Ｒ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｓ）］のジアステレオマー比が決定できることが示された。例えば、上記実施例３の異性体純度決定に適用された。
【0129】
キラル相ＧＣ（Ｃｈｉｒａｌ ｐｈａｓｅ ＧＣ）： ＨＰ ７８９０Ｂ，Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｙｃｌｏｓｉｌ―Ｂ ３０ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，１１６℃＋０．４℃／ｍｉｎ ｃｏｎｓｔ．，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ：Ｈｅ １ｍＬ／ｍｉｎ，Ｉｎｊ：２００℃，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ ２３０℃：４９．９０％（Ｒｔ３７．７０ｍｉｎ），５０．１０％（Ｒｔ３８．０１ｍｉｎ）。２位の立体によるピークが１：１に分離した。これにより［（２Ｓ，２’Ｓ）＋（２Ｓ，２’Ｒ）］：［（２Ｒ，２’Ｒ）＋（２Ｒ，２’Ｓ）］のジアステレオマー比が決定できることが示された。例えば、上記実施例３と６の異性体純度決定に適用された。
【0130】
＜（２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）の合成 ２＞
【化53】
【0131】
実施例８ （２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との～２５：２５：２５：２５の混合物］の合成
窒素雰囲気下、（±）－α－フェニルエチルアミン１，２０１．２９ｇ（９８．５１％ＧＣ）と（±）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート８８２．３６ｇ（８９．４０％ＧＣ；９．７％のトルエンを含む）の混合物を８５℃で６２時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後トルエンで希釈し洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作の後、減圧蒸留して中間体（２ＲＳ，αＲＳ）－（２ａ）５４３．０５ｇ（９９．２９％ＧＣ、収率８７％、画分計収率９５％）を得た。
窒素雰囲気下、（±）－α－フェニルエチルアミン１，２０１．２９ｇ（９８．５１％ＧＣ）と（±）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート８８２．３６ｇ（８９．４０％ＧＣ；９．７％のトルエンを含む）の混合物を８５℃で６２時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後トルエンで希釈し洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作の後、減圧蒸留して中間体（２ＲＳ，αＲＳ）－（２ａ）５４３．０５ｇ（９９．２９％ＧＣ、収率８７％、画分計収率９５％）を得た。
【0132】
（２ＲＳ，αＲＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲＳ）－（２ａ）：（２Ｒ，αＲ）－（２ａ）と（２Ｒ，αＳ）－（２ａ）と（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）と（２Ｓ，αＳ）－（２ａ）との～２５：２５：２５：２５の混合物、一般式（２）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ
【化54】
【0133】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
沸点：１０８℃／０．２ｋＰａ。
このものの各種スペクトルは、実施例４の（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ａ）のそれらと同一であった。
沸点：１０８℃／０．２ｋＰａ。
このものの各種スペクトルは、実施例４の（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ａ）のそれらと同一であった。
【0134】
得られた（２ＲＳ，αＲＳ）－（２ａ）５３８．１１ｇとピリジン７０４．１５ｇとテトラヒドロフラン２７０ｇの混合物を、窒素雰囲気下氷冷し、かき混ぜながら（±）－２－メチルブチリル＝クロリド５０３．１８ｇを１５℃以下で滴下した。反応混合物を加熱して５５℃で１５時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作の後、減圧濃縮して中間体の粗生成物（２ＲＳ，２’ＲＳ，αＲＳ）－（３ａ）７８３．８９ｇ（９８．２２％ＧＣ、定量的収率）を得た。
【0135】
得られた粗生成物（２ＲＳ，２’ＲＳ，αＲＳ）－（３ａ）７８３．５２ｇと４－ｔｅｒｔ－ブチルカテコール０．７８ｇとギ酸３，８５８ｇの混合物を窒素雰囲気下６０℃で２４時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物をトルエンで希釈し洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作の後、減圧蒸留して目的物（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）３４５．３ｇ（９９．５２％ＧＣ、収率７３％、画分計収率８５％）を得た。
【0136】
（２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との２５：２５：２５：２５の混合物]：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ
【化55】
【0137】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
沸点：１１０－１１３℃／０．１ｋＰａ。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
沸点：１１０－１１３℃／０．１ｋＰａ。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
【0138】
＜（２ＲＳ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）［（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）と（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）との５０：５０の混合物］の合成＞
【0139】
実施例９ （２ＲＳ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との５０：５０の混合物］の合成
【化56】
【0140】
実施例２の（Ｓ）－２－ブタン酸の代わりに（±）－２－ブタン酸を用いて実施例２と同様の工程により、実施例１で得られた（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）５．０６ｇから粗生成物（２ＲＳ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）を得、この粗生成物（２ＲＳ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）を実施例３の（２Ｓ，２’Ｓ，αＲ）－（３ａ）の代わりに用いて実施例３と同様の工程により、目的物（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）２．２０ｇ（９９．４％ＧＣ、２工程収率７０％）を得た。
【0141】
（２ＲＳ，２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との５０：５０の混合物]：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ
【化57】
【0142】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋４．８３（ｃ＝３．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
２’位の立体配置は、実施例１から３と同様の工程で合成したことから、～９７％Ｓと推定された。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ ＋４．８３（ｃ＝３．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
このものの各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
２’位の立体配置は、実施例１から３と同様の工程で合成したことから、～９７％Ｓと推定された。
【化58】
【0143】
実施例１０ （２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ａ）［一般式（２）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］の合成
【化59】
【0144】
窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－メチルブチル＝ブロミド１．６０ｇと（Ｓ）－α－フェニルエチルアミン（～１００％ｅｅ）３．８５ｇの混合物を８０～８５℃で１５時間かき混ぜた。冷却した反応混合物に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した残渣をシリカゲル＝カラム＝グラフィーで精製して、目的物（２Ｓ，αＲ）－（２ａ）１．４４ｇ（～９９．６％ＧＣ、収率７０％）を得た。
【0145】
（２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ａ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ
【化60】
【0146】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２４ －５６．６（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０２６，２９６０，２９２６，２８７４，２８１０，１６０３，１４９３，１４５２，１３６９，１３５１，１３０４，１２２９，１２１１，１１２７，１０２８，７６０，７００ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０５－１．１３（１Ｈ，ｍ），～１．１０－１．４０（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５２（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３４（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。上記と同様に１位の二つのジアステレオトピックな水素原子のシグナル（ジアステレオマー一つ当たり二組のｄｄ；ｔｗｏ ｓｅｔｓ ｏｆ ｄｄ ｐｅｒ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）積分値から２位の立体化学は、２Ｓ：２Ｒ＝９６．６：３．４と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．３４，１７．８２，２４．６７，２７．４２，３５．１５，５４．１５，５８．６２，１２６．７１（２Ｃ），１２６．８５，１２８．４７（２Ｃ），１４６．３１ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
比旋光度：［α］Ｄ ２４ －５６．６（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６３，３０２６，２９６０，２９２６，２８７４，２８１０，１６０３，１４９３，１４５２，１３６９，１３５１，１３０４，１２２９，１２１１，１１２７，１０２８，７６０，７００ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０５－１．１３（１Ｈ，ｍ），～１．１０－１．４０（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５２（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３４（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。上記と同様に１位の二つのジアステレオトピックな水素原子のシグナル（ジアステレオマー一つ当たり二組のｄｄ；ｔｗｏ ｓｅｔｓ ｏｆ ｄｄ ｐｅｒ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）積分値から２位の立体化学は、２Ｓ：２Ｒ＝９６．６：３．４と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．３４，１７．８２，２４．６７，２７．４２，３５．１５，５４．１５，５８．６２，１２６．７１（２Ｃ），１２６．８５，１２８．４７（２Ｃ），１４６．３１ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５１，６５，７７，９１，１０５（ベースピーク），１１８，１３４，１７６，１９１（Ｍ＋）。
【0147】
実施例１１ （２ＲＳ，αＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＳ）－（２ａ）［（２Ｒ，αＳ）－（２ａ）と（２Ｓ，αＳ）－（２ａ）の５０：５０の混合物、一般式（２）においてＡｒ＝Ｐｈの場合］の合成
【化61】
【0148】
実施例１の（Ｓ）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネートの代わりに（±）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート１３２ｇを、（Ｒ）－α－フェニルエチルアミンの代わりに（Ｓ）－α－フェニルエチルアミン１７０ｇを用いて、実施例１と同様の工程により、目的物（２ＲＳ，αＳ）－（２ａ）９６．３ｇ（９９．２－９９．６％ＧＣ、画分計収率９０％）を得た。
【0149】
（２ＲＳ，αＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，αＳ）－（２ａ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ
【化62】
【0150】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
沸点：６６－６９℃／０．５ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ －６１．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
このものの各種スペクトルは、実施例４の（２ＲＳ，２’Ｒ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，２’Ｒ）－（２ａ）のそれらと同一であった。
沸点：６６－６９℃／０．５ｋＰａ。
比旋光度：［α］Ｄ ２６ －６１．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
このものの各種スペクトルは、実施例４の（２ＲＳ，２’Ｒ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２ＲＳ，２’Ｒ）－（２ａ）のそれらと同一であった。
【0151】
実施例１２ （２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ｂ）［一般式（２）においてＡｒ＝Ｎｐ＝１－ナフチルの場合］の合成
（式中、Ｎｐは１－ナフチル基を表す。以下同様。）
【化63】
【0152】
窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－メチルブチル＝ブロミド１．３０ｇと（Ｓ）－α－１－ナフチルエチルアミン（～１００％ｅｅ）４．４１ｇの混合物を７０～８０℃で２４時間かき混ぜた。冷却した反応混合物に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した残渣をシリカゲル＝カラム＝グラフィーで精製して、目的物（２Ｓ，αＳ）－（２ｂ）１．６６ｇ（～９９．７％ＧＣ、収率７９％）を得た。
【0153】
（２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ｂ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ
【化64】
【0154】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２４ －５０．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４９，２９６０，２９２５，２８７３，２８１３，１５９６，１５１０１，１４６１，１３９４，１３７７，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．５５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．４４－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１－１．５８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４６－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｓ，αＳ）：（２Ｒ，αＳ）＝９８．０６：１．９４と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ （１５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０，１７．８９，２３．８４，２７．４７，３５．３９，５４．０６，５４．３８，１２２．８４，１２３．１７，１２５．３５，１２５．７７，１２５．８６，１２７．１４，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．７４ｐｐｍ。
比旋光度：［α］Ｄ ２４ －５０．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４９，２９６０，２９２５，２８７３，２８１３，１５９６，１５１０１，１４６１，１３９４，１３７７，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．５５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．４４－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１－１．５８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４６－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｓ，αＳ）：（２Ｒ，αＳ）＝９８．０６：１．９４と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ （１５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０，１７．８９，２３．８４，２７．４７，３５．３９，５４．０６，５４．３８，１２２．８４，１２３．１７，１２５．３５，１２５．７７，１２５．８６，１２７．１４，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．７４ｐｐｍ。
【0155】
実施例１３ （２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ｂ）［（２Ｒ，αＲ）－（２ｂ）と（２Ｓ，αＲ）－（２ｂ）の５０：５０の混合物、一般式（２）においてＡｒ＝Ｎｐ＝１－ナフチルの場合］の合成
【化65】
【0156】
窒素雰囲気下、（±）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート８．９４ｇと（Ｒ）－α－１－ナフチルエチルアミン２０．０ｇを７０℃で２５時間かき混ぜた。冷却後反応混合物をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル＝エーテルで希釈した溶液から洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で粗生成物２６．２２ｇ（３１．４％ＧＣ）を得た。この粗生成物８．０８ｇをシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物（２ＲＳ，αＲ）－（２ｂ）２．６１ｇ（９４．５－９６．７％ＧＣ、収率９８％）を得た。
【0157】
（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ｂ）［（２Ｒ，αＲ）－（２ｂ）と（２Ｓ，αＲ）－（２ｂ）の５０：５０の混合物］：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ
【化66】
【0158】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４８，２９５９，２９２５，２８７３，１５９６，１５１０，１４６１，１３９４，１３７６，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５２（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６５（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９３（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．５５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３９（０．５Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝～１３．２，５．５，７．４Ｈｚ），１．４４－１．５０（０．５Ｈ，ｍ），１．４９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９３（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９－１．５７（１Ｈ，ｍ），２．３２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．４２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．４６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．５５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０（０．５Ｃ），１１．５４（０．５Ｃ），１７．８９（０．５Ｃ），１７．９５（０．５Ｃ），２３．８４（０．５Ｃ），２３．８９（０．５Ｃ），２７．４７（０．５Ｃ），２７．８０（０．５Ｃ），３５．４０（０．５Ｃ），３５．４６（０．５Ｃ），５４．０６，５４．３８，１２２．８４，１２３．１７，１２５．３６，１２５．７７，１２５．８６，１２７．１４，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．７４ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２９，４１，５７，７７，９２，１１５，１２９，１４１，１５５（ベースピーク），１６８，１８４，２２６，２４１（Ｍ＋）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４８，２９５９，２９２５，２８７３，１５９６，１５１０，１４６１，１３９４，１３７６，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５２（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６５（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９３（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．５５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．），１．３９（０．５Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝～１３．２，５．５，７．４Ｈｚ），１．４４－１．５０（０．５Ｈ，ｍ），１．４９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９３（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９－１．５７（１Ｈ，ｍ），２．３２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．４２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．４６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．５５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４０（０．５Ｃ），１１．５４（０．５Ｃ），１７．８９（０．５Ｃ），１７．９５（０．５Ｃ），２３．８４（０．５Ｃ），２３．８９（０．５Ｃ），２７．４７（０．５Ｃ），２７．８０（０．５Ｃ），３５．４０（０．５Ｃ），３５．４６（０．５Ｃ），５４．０６，５４．３８，１２２．８４，１２３．１７，１２５．３６，１２５．７７，１２５．８６，１２７．１４，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．７４ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２９，４１，５７，７７，９２，１１５，１２９，１４１，１５５（ベースピーク），１６８，１８４，２２６，２４１（Ｍ＋）。
【0159】
実施例１４ （２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ｂ）のジアステレオマー分離
【化67】
【0160】
実施例１３で得た（２ＲＳ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２ＲＳ，αＲ）－（２ｂ）を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分離した。
ＨＰＬＣ条件：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ－３０００，Ｃｏｌｕｍｎ：ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｘ１００ｍｍｘ１．７μｍ；３０℃，Ｅｌｕｔｉｏｎ：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＣＯＣＨ３ ａｑ＝１０：１０：２０：６０；０．２ｍｌ／ｍｉｎ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＵＶ ２１０ｎｍ。Ｒｔ＝２１．１１３，２２．００７ｍｉｎに溶出し、分離度（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）Ｒ＝１．５２４が得られた。分離度Ｒは、以下の様に定義され、１．５以上で完全な分離を示す。
Ｒ＝（ｔＲ２－ｔＲ１）／［（Ｗ１＋Ｗ２）÷２］
Ｒ：分離度
Ｗｎ：成分ｎのピーク幅
ｔＲｎ：成分ｎの保持時間
ＨＰＬＣ条件：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ－３０００，Ｃｏｌｕｍｎ：ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｘ１００ｍｍｘ１．７μｍ；３０℃，Ｅｌｕｔｉｏｎ：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＣＯＣＨ３ ａｑ＝１０：１０：２０：６０；０．２ｍｌ／ｍｉｎ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＵＶ ２１０ｎｍ。Ｒｔ＝２１．１１３，２２．００７ｍｉｎに溶出し、分離度（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）Ｒ＝１．５２４が得られた。分離度Ｒは、以下の様に定義され、１．５以上で完全な分離を示す。
Ｒ＝（ｔＲ２－ｔＲ１）／［（Ｗ１＋Ｗ２）÷２］
Ｒ：分離度
Ｗｎ：成分ｎのピーク幅
ｔＲｎ：成分ｎの保持時間
【0161】
上記条件でのＨＰＬＣ分取により以下の２成分を得た。
【0162】
（２Ｒ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｒ，αＲ）－（２ｂ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ
【化68】
【0163】
ＨＰＬＣ保持時間：Ｒｔ＝２１．１１３ｍｉｎ。
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２３ ＋４８．１（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）。
このものの各種スペクトルは、対掌体である実施例１２の（２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ｂ）のそれらと同一であった。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｒ，αＲ）：（２Ｓ，αＲ）＝９７．０８：２．９２と見積もられた。
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２３ ＋４８．１（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）。
このものの各種スペクトルは、対掌体である実施例１２の（２Ｓ，αＳ）－２－メチルブチル－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｓ，αＳ）－（２ｂ）のそれらと同一であった。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｒ，αＲ）：（２Ｓ，αＲ）＝９７．０８：２．９２と見積もられた。
【0164】
（２Ｓ，αＲ）－２－メチルブチル－α－１－ナフチルエチルアミン：（２Ｓ，αＲ）－（２ｂ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ
【化69】
【0165】
ＨＰＬＣ保持時間：Ｒｔ＝２１．１１３ｍｉｎ。
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２５ ＋５９．３（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４８，２９６０，２９２５，２８７３，１５９６，１５１１，１４６２，１３９４，１３７６，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．６５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．３５－１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１－１．５８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｓ，αＲ）：（２Ｒ，αＲ）＝９８．５４：１．４６と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５４，１７．９５，２３．８６，２７．８０，３５．４２，５４．０５，５４．３７，１２２．８６，１２３．１５，１２５．３７，１２５．８０，１２５．８６，１２７．１７，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．６５ｐｐｍ。
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
比旋光度：［α］Ｄ ２５ ＋５９．３（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０４８，２９６０，２９２５，２８７３，１５９６，１５１１，１４６２，１３９４，１３７６，１１３０，７９９，７７８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．６５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．３５－１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１－１．５８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲから２位の立体化学は、ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝（２Ｓ，αＲ）：（２Ｒ，αＲ）＝９８．５４：１．４６と見積もられた。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５４，１７．９５，２３．８６，２７．８０，３５．４２，５４．０５，５４．３７，１２２．８６，１２３．１５，１２５．３７，１２５．８０，１２５．８６，１２７．１７，１２９．０７，１３１．５１，１３４．１０，１４１．６５ｐｐｍ。
【0166】
実施例１５ （２Ｓ，αＲＳ）－２－メチルブチル－α－２，４－ジクロロフェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＲＳ）－（２ｃ）［（２Ｓ，αＲ）－（２ｃ）と（２Ｓ，αＳ）－（２ｃ）の５０：５０の混合物、一般式（２）においてＡｒ＝２，４－ジクロロフェニルの場合］の合成
【化70】
【0167】
窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－メチルブチル＝ｐ－トルエンスルホネート５．７０ｇとα－ジクロロフェニルエチルアミン１０．０ｇの混合物を７０℃で１０時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層から洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物４．２０ｇ（８１．７－９７．０％ＧＣ，収率９１％）を得た。
【0168】
（２Ｓ，αＲＳ）－２－メチルブチル－α－２，４－ジクロロフェニルエチルアミン：（２Ｓ，αＲＳ）－（２ｃ）［（２Ｓ，αＲ）－（２ｃ）と（２Ｓ，αＳ）－（２ｃ）の５０：５０の混合物］：Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ
【化71】
【0169】
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝２９６１，２９２７，２８７４，２８１４，１５８８，１５６０，１４６４，１３８０，１３７０，１３４２，１１３５，１１０１，１０６８，１０４６，８６５，８１６，６９２，５７１ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４７（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８５１（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８７（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０５－１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１５－１．３５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．２９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２９２（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０－１．３９（０．５Ｈ，ｍ），１．３９－１．５３（１．５Ｈ，ｍ），２．１２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．３１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ），２．４３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ），４．１７８（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１８０（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．２１（０．５Ｃ），１１．３８（０．５Ｃ），１７．６３（０．５Ｃ），１７．７０（０．５Ｃ），２２．７６（０．５Ｃ），２２．８０（０．５Ｃ），２７．２２（０．５Ｃ），２７．５５（０．５Ｃ），３５．１０（０．５Ｃ），３５．１２（０．５Ｃ），５３．８０（０．５Ｃ），５３．８５（０．５Ｃ），５４．０２（０．５Ｃ），５４．０９（０．５Ｃ），１２７．３４，１２８．４３（０．５Ｃ），１２８．４６（０．５Ｃ），１２９．１２，１３２．４５，１３３．７３，１４１．７０ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５７，７５，１０２，１１７，１３７，１５２，１７３（ベースピーク），２０２，２４４，２４４，２５９（Ｍ＋）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝２９６１，２９２７，２８７４，２８１４，１５８８，１５６０，１４６４，１３８０，１３７０，１３４２，１１３５，１１０１，１０６８，１０４６，８６５，８１６，６９２，５７１ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４７（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８５１（３ｘ０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８７（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０５－１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１５－１．３５（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒｏａｄ），１．２９０（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２９２（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０－１．３９（０．５Ｈ，ｍ），１．３９－１．５３（１．５Ｈ，ｍ），２．１２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ），２．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），２．３１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ），２．４３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ），４．１７８（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１８０（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．２１（０．５Ｃ），１１．３８（０．５Ｃ），１７．６３（０．５Ｃ），１７．７０（０．５Ｃ），２２．７６（０．５Ｃ），２２．８０（０．５Ｃ），２７．２２（０．５Ｃ），２７．５５（０．５Ｃ），３５．１０（０．５Ｃ），３５．１２（０．５Ｃ），５３．８０（０．５Ｃ），５３．８５（０．５Ｃ），５４．０２（０．５Ｃ），５４．０９（０．５Ｃ），１２７．３４，１２８．４３（０．５Ｃ），１２８．４６（０．５Ｃ），１２９．１２，１３２．４５，１３３．７３，１４１．７０ｐｐｍ。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：３０，４１，５７，７５，１０２，１１７，１３７，１５２，１７３（ベースピーク），２０２，２４４，２４４，２５９（Ｍ＋）。
【0170】
実施例１２、１３、１４、１５で得られたα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２ｂ）、（２ｃ）は、２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）の合成に適用可能である。
【0171】
＜製法比較例：本発明のα－アリールエチル基の代わりにベンジル基を用いた２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの合成の試み＞
【化72】
【0172】
比較例１ （２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）の合成
【化73】
【0173】
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）－２－メチルブタン酸（９８．４５％Ｓ，９６．９％ｅｅ）２．００ｇとトリエチルアミン５．９５ｇとテトラヒドロフラン１２ｍｌの混合物にジフェニルホスホリル＝クロリド５．２７ｇを加えた。氷冷下１時間、次いで室温で３０分かき混ぜた後、生じた結晶をセライトろ過で除き、ケーキはトトラヒドロフラン２０ｍｌで洗浄し、ろ液として混合酸無水物を得た。（Ｓ）－ベンジル－２－メチルブチルアミン３．６５ｇ、とテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に上記で得た混合酸無水物溶液を氷冷下かき混ぜながら加えた。反応混合物を室温で１８時間かき混ぜた後、希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物３．１２ｇ（～１００％ＧＣ，収率６７％）を得た。
【0174】
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ
【化74】
【0175】
無色液体
比旋光度：［α］Ｄ ２７ ＋２６．１（ｃ＝２．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６４，３０３０，２９６３，２９３１，２８７５，１６４５，１４９６，１４６４，１４５４，１４２５，１３８０，１２６４，１２１６，１１２１，１０７８，１０２９，１０００，９６６，７２９，６９８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３ｘ０．５Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．４Ｈｚ），０．８６-０．９３（７．５Ｈ，ｍ），１．０６－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．０８（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３３－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５３（０．５Ｈ，ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（０．５Ｈ，ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ），３．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．９Ｈｚ），３．２６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），３．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．９Ｈｚ），４．５２（０．５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１５Ｈｚ）４．５５（０．５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．１３－７．１７（１Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．１９－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４６（０．５Ｃ），１１．５９（０．５Ｃ），１２．１９（０．５Ｃ），１２．２０（０．５Ｃ），１７．０７（０．５Ｃ），１７．１２（０．５Ｃ），１７．７７（０．５Ｃ），１７．９５（０．５Ｃ），２７．１０（０．５Ｃ），２７．２５（０．５Ｃ），２７．５３（０．５Ｃ），２７．６０（０．５Ｃ），３３．５４（０．５Ｃ），３４．４５（０．５Ｃ），３７．３０（０．５Ｃ），３７．７８（０．５Ｃ），４８．７２（０．５Ｃ），５１．５３（０．５Ｃ），５２．１３（０．５Ｃ），５２．６０（０．５Ｃ），１２６．２２，１２７．２３（０．５Ｃ），１２７．５３（０．５Ｃ），１２８．０８，１２８．６２，１２８．９４，１３７．６９（０．５Ｃ），１３８．２９（０．５Ｃ），１７７．４４（０．５Ｃ），１７７．６８（０．５Ｃ）ｐｐｍ。１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲサンプルのＣＤＣｌ３溶液中、２位、２’位に加えて立体障害のため反転が困難な不斉窒素原子によるジアステレオマーが～５０：５０の比で存在した。
比旋光度：［α］Ｄ ２７ ＋２６．１（ｃ＝２．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６４，３０３０，２９６３，２９３１，２８７５，１６４５，１４９６，１４６４，１４５４，１４２５，１３８０，１２６４，１２１６，１１２１，１０７８，１０２９，１０００，９６６，７２９，６９８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３ｘ０．５Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．４Ｈｚ），０．８６-０．９３（７．５Ｈ，ｍ），１．０６－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．０８（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（３ｘ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３３－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５３（０．５Ｈ，ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（０．５Ｈ，ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ），３．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．９Ｈｚ），３．２６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），３．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．９Ｈｚ），４．５２（０．５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１５Ｈｚ）４．５５（０．５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．１３－７．１７（１Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．１９－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４６（０．５Ｃ），１１．５９（０．５Ｃ），１２．１９（０．５Ｃ），１２．２０（０．５Ｃ），１７．０７（０．５Ｃ），１７．１２（０．５Ｃ），１７．７７（０．５Ｃ），１７．９５（０．５Ｃ），２７．１０（０．５Ｃ），２７．２５（０．５Ｃ），２７．５３（０．５Ｃ），２７．６０（０．５Ｃ），３３．５４（０．５Ｃ），３４．４５（０．５Ｃ），３７．３０（０．５Ｃ），３７．７８（０．５Ｃ），４８．７２（０．５Ｃ），５１．５３（０．５Ｃ），５２．１３（０．５Ｃ），５２．６０（０．５Ｃ），１２６．２２，１２７．２３（０．５Ｃ），１２７．５３（０．５Ｃ），１２８．０８，１２８．６２，１２８．９４，１３７．６９（０．５Ｃ），１３８．２９（０．５Ｃ），１７７．４４（０．５Ｃ），１７７．６８（０．５Ｃ）ｐｐｍ。１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲサンプルのＣＤＣｌ３溶液中、２位、２’位に加えて立体障害のため反転が困難な不斉窒素原子によるジアステレオマーが～５０：５０の比で存在した。
【0176】
比較例２ （２ＲＳ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（６）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）との～５０：５０の混合物］の合成
【化75】
【0177】
比較例１の（Ｓ）－２－メチルブタン酸の代わりに（±）－２－メチルブタン酸を用いて、（Ｓ）－ベンジル－２－メチルブチルアミン１０．３０ｇから比較例１と同様の工程により、目的物（２ＲＳ，２’Ｓ）－（６）１４．３３ｇ（９８．９％ＧＣ、収率９７％）を得た。
【0178】
（２ＲＳ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（６）［（２Ｒ，２’Ｓ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）との～５０：５０の混合物］：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ
淡黄色液体
比旋光度：［α］Ｄ ２７ －０．７３（ｃ＝２．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６４，３０２９，２９６３，２９３１，２８７５，１６４４，１４９６，１４６４，１４５４，１４２５，１３８０，１２６４，１２１７，１１２１，１０７８，１０２９，１０００，９６６，７２９，６９８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３ｘ０．５Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．４Ｈｚ），０．８６-０．９３（７．５Ｈ，ｍ），１．０６－１．１７（４Ｈ，ｍ），１．３３－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．５７（０．５Ｈ，ｍ），２．６２－２．７１（０．５Ｈ，ｍ），２．９６－３．０６（０．５Ｈ，ｍ），３．０８－３．１６（０．５Ｈ，ｍ），３．１７－３．２３（０．２５Ｈ，ｍ），３．２３－３．３２（０．５Ｈ，ｍ），３．３２－３．３９（０．２５Ｈ，ｍ），４．４９－４．７０（１．７５Ｈ，ｍ），４．７５（０．２５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．１９－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４２（０．２５Ｃ），１１．４６（０．２５Ｃ），１１．５９（０．５Ｃ），１２．２０（０．７５Ｃ），１２．２７（０．２５Ｃ），１７．０６（０．５Ｃ），１７．１１（０．２５Ｃ），１７．１３（０．２５Ｃ），１７．７７（０．２５Ｃ），１７．８９（０．２５Ｃ），１７．９５（０．２５Ｃ），１７．９６（０．２５Ｃ），２７．１０（０．２５Ｃ），２７．１６（０．２５Ｃ），２７．２５（０．２５Ｃ），２７．２８（０．２５Ｃ），２７．５３（０．５Ｃ），２７．５６（０．２５Ｃ），２７．６０（０．２５Ｃ），３３．５４（０．２５Ｃ），３３．５８（０．２５Ｃ），３４．４４（０．２５Ｃ），３４．４５（０．２５Ｃ），３７．３０（０．２５Ｃ），３７．３９（０．２５Ｃ），３７．７８（０．５Ｃ），４８．７２（０．５Ｃ），５１．５２（０．２５Ｃ），５１．５５（０．２５Ｃ），５２．１３（０．２５Ｃ），５２．１６（０．２５Ｃ），５２．５９（０．２５Ｃ），５２．６０（０．２５Ｃ），１２６．２１，１２７．２３（０．５Ｃ），１２７．５３（０．５Ｃ），１２８．０８（０．５Ｃ），１２８．０９（０．５Ｃ），１２８．６２，１２８．９３，１３７．６９（０．５Ｃ），１３８．２９（０．５Ｃ），１７７．４１（０．２５Ｃ），１７７．４３（０．２５Ｃ），１７７．６７（０．５Ｃ）ｐｐｍ。１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲサンプルのＣＤＣｌ３溶液中、２位、２’位に加えて立体障害のため反転が困難な不斉窒素原子によるジアステレオマーが～５０：５０の比で存在した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７７，９１，１０６，１２０（ベースピーク），１３４，１４８，１６３，１９０，２０４，２１８，２３２，２４６，２６１（Ｍ＋）。
淡黄色液体
比旋光度：［α］Ｄ ２７ －０．７３（ｃ＝２．０，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＩＲ（Ｄ－ＡＴＲ）：ν＝３０６４，３０２９，２９６３，２９３１，２８７５，１６４４，１４９６，１４６４，１４５４，１４２５，１３８０，１２６４，１２１７，１１２１，１０７８，１０２９，１０００，９６６，７２９，６９８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（３ｘ０．５Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．４Ｈｚ），０．８６-０．９３（７．５Ｈ，ｍ），１．０６－１．１７（４Ｈ，ｍ），１．３３－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．５７（０．５Ｈ，ｍ），２．６２－２．７１（０．５Ｈ，ｍ），２．９６－３．０６（０．５Ｈ，ｍ），３．０８－３．１６（０．５Ｈ，ｍ），３．１７－３．２３（０．２５Ｈ，ｍ），３．２３－３．３２（０．５Ｈ，ｍ），３．３２－３．３９（０．２５Ｈ，ｍ），４．４９－４．７０（１．７５Ｈ，ｍ），４．７５（０．２５Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～１４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．１９－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ－ｌｉｋｅ，Ｊ＝～７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４２（０．２５Ｃ），１１．４６（０．２５Ｃ），１１．５９（０．５Ｃ），１２．２０（０．７５Ｃ），１２．２７（０．２５Ｃ），１７．０６（０．５Ｃ），１７．１１（０．２５Ｃ），１７．１３（０．２５Ｃ），１７．７７（０．２５Ｃ），１７．８９（０．２５Ｃ），１７．９５（０．２５Ｃ），１７．９６（０．２５Ｃ），２７．１０（０．２５Ｃ），２７．１６（０．２５Ｃ），２７．２５（０．２５Ｃ），２７．２８（０．２５Ｃ），２７．５３（０．５Ｃ），２７．５６（０．２５Ｃ），２７．６０（０．２５Ｃ），３３．５４（０．２５Ｃ），３３．５８（０．２５Ｃ），３４．４４（０．２５Ｃ），３４．４５（０．２５Ｃ），３７．３０（０．２５Ｃ），３７．３９（０．２５Ｃ），３７．７８（０．５Ｃ），４８．７２（０．５Ｃ），５１．５２（０．２５Ｃ），５１．５５（０．２５Ｃ），５２．１３（０．２５Ｃ），５２．１６（０．２５Ｃ），５２．５９（０．２５Ｃ），５２．６０（０．２５Ｃ），１２６．２１，１２７．２３（０．５Ｃ），１２７．５３（０．５Ｃ），１２８．０８（０．５Ｃ），１２８．０９（０．５Ｃ），１２８．６２，１２８．９３，１３７．６９（０．５Ｃ），１３８．２９（０．５Ｃ），１７７．４１（０．２５Ｃ），１７７．４３（０．２５Ｃ），１７７．６７（０．５Ｃ）ｐｐｍ。１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲサンプルのＣＤＣｌ３溶液中、２位、２’位に加えて立体障害のため反転が困難な不斉窒素原子によるジアステレオマーが～５０：５０の比で存在した。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７，７７，９１，１０６，１２０（ベースピーク），１３４，１４８，１６３，１９０，２０４，２１８，２３２，２４６，２６１（Ｍ＋）。
【0179】
比較例３ （２ＲＳ，２’ＲＳ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（６）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（６）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）との～２５：２５：２５：２５の混合物］の合成
【化76】
【0180】
窒素雰囲気下、（±）－ベンジル－２－メチルブチルアミン１０．３ｇ、トリエチルアミン１８．０ｇとテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合物にブチリル＝クロリド１０．０ｇを室温でかき混ぜながら加えた。反応混合物を室温で３０時間かき混ぜた後、希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物１９．８３ｇ（９４．５％ＧＣ，定量的収率）を得た。
【0181】
（２ＲＳ，２’ＲＳ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（６）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（６）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（６）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（６）との～２５：２５：２５：２５の混合物］：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ
無色液体
このものの各種スペクトルは、比較例２の（２ＲＳ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（６）のそれらと同一であった。
無色液体
このものの各種スペクトルは、比較例２の（２ＲＳ，２’Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’Ｓ）－（６）のそれらと同一であった。
【0182】
比較例４ （２ＲＳ，２’ＲＳ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との～２５：２５：２５：２５の混合物］の合成の試み １
【化77】
【0183】
比較例３で得た（２ＲＳ，２’ＲＳ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（６）４．０３ｇ、Ｐｄ－Ｃ（パラジウム-活性炭）０．２５ｇ、Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（水酸化パラジウム－活性炭）０．２５ｇとメタノール２０ｍｌの混合物をオートクレーブに入れ、水素圧力０．４７－０．５２ＭＰａの下で、室温で３時間、６０℃で５．５時間、更に８０℃で５．５時間激しくかき混ぜた。反応混合物をＧＣ分析したところ反応進行率（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は６．８％であった。
【0184】
同様の加水素分解反応を種々の触媒、溶媒、酸等の添加剤の条件下に実施したが、いずれも反応は遅く実用的な速度は得られなかった。
【0185】
比較例５ （２ＲＳ，２’ＲＳ）２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）［（２Ｒ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｒ，２’Ｓ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｒ）－（１）と（２Ｓ，２’Ｓ）－（１）との～２５：２５：２５：２５の混合物］の合成の試み ２
【化78】
【0186】
窒素雰囲気下、比較例３で得た（２ＲＳ，２’ＲＳ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド：（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（６）０．８８ｇと酢酸エチル２０ｍｌの混合物を、室温でかき混ぜながらＮ－ブロモ＝スクシンイミド（ＮＢＳ）０．５５ｇ、次いでアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．１０ｇを加えた。反応混合物を１０時間加熱還流した後、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えて、得られた有機層を洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して、無色液体の目的物０．２０ｇ（９４．０％ＧＣ、収率３６％）を得た。
【0187】
得られた（２ＲＳ，２’ＲＳ）－（１）の各種スペクトルは、実施例６の（２Ｓ，２’ＲＳ）－２－メチルブチル－α－フェニルエチルアミン：（２Ｓ，２’ＲＳ）－（１）のそれらと同一であった。
【手続補正書】
【提出日】2022-08-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0017】
この際、光学的に純粋な原料から出発したものの、２－メチルブチルアミン＝ＭＴＰＡ＝アミドのピーク分離が不十分な１Ｈ－ＮＭＲから、光学純度は少なくとも６５％（原文：ａｔ ｌｅａｓｔ ６５％）であることが示されたことから、中間体として経由した２－メチルブチリル＝クロリド段階でのラセミ化（ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、原文ではｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎとしているが不斉点は一つなのでｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎが正しい）が起こっている可能性が示唆される。中間体２－メチルブチリル＝クロリドは、特許文献２及び非特許文献２の最終工程に用いられていて、光学活性な目的物アミド化合物の合成の際には、光学純度が低下してしまうため、中間体２－メチルブチリル＝クロリドによるアシル化反応の適用は適切でないことを示している。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0026】
本発明の他の態様では、
［４］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
（式中、クサビ形結合とＡｒは、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
（式中、クサビ形結合は、上記で定義した通りである。）
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
［４］ 前記α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）が、下記一般式（２Ｓ）－（２）
【化10】
で表される（２Ｓ）－α－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物であり、
前記Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物（３）が、下記一般式（２’Ｓ）－（３）
【化11】
で表される（２’Ｓ）－Ｎ－α－アリールエチル－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド化合物であり、
前記２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミド（１）が、下記式（２’Ｓ）－（１）
【化12】
で表される（２’Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドである、上記［２］に記載の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法が提供される。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0051】
このＮ－２－メチルブチル化反応で得られるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）における、２－メチルブチル基の２位とα－アリールエチル基とのα位によって生じるジアステレオマーの存在比が１Ｈ－ＮＭＲで決定できることがわかった。すなわち、光学活性な２－メチルブチル化剤（７）を原料として用いる合成において、光学的に純粋なα－アリールエチルアミン化合物（４）を用いることにより、原料である２－メチルブチル化剤（７）の２位の、中間体であるα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物（２）の２位の、究極的には目的物（１）の２’位の光学純度を、ＭＴＰＡ［α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセチル；α－ｍｅｔｈｏｘｙ－α－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ］アミド誘導体の様な別なキラル補助因子（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を用いることなく決定できることが見いだされた。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0085】
以上に述べた本発明の２－メチル－Ｎ－（２’－メチルブチル）ブタナミドの製造方法の利点を列挙すると、例えば、
（１）短工程で収率がよい効率的な合成法である。
（２）高い揮発性のための取り扱いが難しく、悪臭があり、かつ、高価な２－メチルブチルアミンを出発原料としても合成中間体としても用いない。
（３）出発原料のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物は、例えば、２－メチルブタノールや１－ハロ－２－メチルブタンから容易に合成でき、これらの原料は安価な（±）－体だけでなく光学活性体が工業的に入手可能である。
（４）出発原料のα－アリールエチルアミン化合物は、（±）－体、（Ｒ）－体、（Ｓ）－体が安価に工業的に入手可能である。
（５）ジアステレオマー混合物合成にも、２位または２’位のいずれかまたは両方の不斉中心を制御した光学活性体合成にも適用できる。
（６）２’位の不斉中心を制御した合成の場合、光学的に純粋なα－アリールエチルアミンを適用すれば、２’位の光学純度を決定できる。
（７）光学活性なα－アリールエチルアミンを適切に選択することにより、２’位の光学分割や光学純度の向上が可能である。
（８）２位の不斉中心を制御した合成の場合、α－アリールエチル基の脱保護の際、エピメリ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）の可能性のある２位の光学純度の低下が少ない。
（９）保護基として採用したα－アリールエチル基の脱保護は、種々のアミン合成で汎用されるベンジル基と比べて、比較的温和な反応条件で進行する。
等が挙げられる。
（１）短工程で収率がよい効率的な合成法である。
（２）高い揮発性のための取り扱いが難しく、悪臭があり、かつ、高価な２－メチルブチルアミンを出発原料としても合成中間体としても用いない。
（３）出発原料のα－アリールエチル－２－メチルブチルアミン化合物は、例えば、２－メチルブタノールや１－ハロ－２－メチルブタンから容易に合成でき、これらの原料は安価な（±）－体だけでなく光学活性体が工業的に入手可能である。
（４）出発原料のα－アリールエチルアミン化合物は、（±）－体、（Ｒ）－体、（Ｓ）－体が安価に工業的に入手可能である。
（５）ジアステレオマー混合物合成にも、２位または２’位のいずれかまたは両方の不斉中心を制御した光学活性体合成にも適用できる。
（６）２’位の不斉中心を制御した合成の場合、光学的に純粋なα－アリールエチルアミンを適用すれば、２’位の光学純度を決定できる。
（７）光学活性なα－アリールエチルアミンを適切に選択することにより、２’位の光学分割や光学純度の向上が可能である。
（８）２位の不斉中心を制御した合成の場合、α－アリールエチル基の脱保護の際、エピメリ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）の可能性のある２位の光学純度の低下が少ない。
（９）保護基として採用したα－アリールエチル基の脱保護は、種々のアミン合成で汎用されるベンジル基と比べて、比較的温和な反応条件で進行する。
等が挙げられる。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0088】
以下、実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、原料、生成物、中間体の純度としてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値を用い％ＧＣと表記する。生成物、中間体の異性体比はＧＣ分析の面積比を用いる。ＧＣ条件： ＧＣ： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０２５，Ｃｏｌｕｍｎ： ５％Ｐｈ－Ｍｅ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ２５ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ： Ｈｅ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ。
収率は％ＧＣに基づく換算収率の値である。反応に用いられる原料及び反応で得られる生成物は１００％純度であるとは限らないので、換算収率（％）＝［（反応によって得られた生成物の重量×％ＧＣ）／生成物の分子量］÷［（反応における出発原料の重量×％ＧＣ）／出発原料の分子量］×１００とする。なお、化合物によってガスクロマトグラフィーの検出感度が異なるため、特に原料や生成物が粗生成物の場合には、換算収率が１００％を超えることもあり得る。
化合物のスペクトル測定のサンプルは、必要に応じて粗生成物を精製した。
なお、原料、生成物、中間体の純度としてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値を用い％ＧＣと表記する。生成物、中間体の異性体比はＧＣ分析の面積比を用いる。ＧＣ条件： ＧＣ： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０２５，Ｃｏｌｕｍｎ： ５％Ｐｈ－Ｍｅ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ２５ｍｘ０．２５ｍｍφｘ０．２５μｍ，Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ： Ｈｅ，Ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ＦＩＤ。
収率は％ＧＣに基づく換算収率の値である。反応に用いられる原料及び反応で得られる生成物は１００％純度であるとは限らないので、換算収率（％）＝［（反応によって得られた生成物の重量×％ＧＣ）／生成物の分子量］÷［（反応における出発原料の重量×％ＧＣ）／出発原料の分子量］×１００とする。なお、化合物によってガスクロマトグラフィーの検出感度が異なるため、特に原料や生成物が粗生成物の場合には、換算収率が１００％を超えることもあり得る。
化合物のスペクトル測定のサンプルは、必要に応じて粗生成物を精製した。
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0173】
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）－２－メチルブタン酸（９８．４５％Ｓ，９６．９％ｅｅ）２．００ｇとトリエチルアミン５．９５ｇとテトラヒドロフラン１２ｍｌの混合物にジフェニルホスホリル＝クロリド５．２７ｇを加えた。氷冷下１時間、次いで室温で３０分かき混ぜた後、生じた結晶をセライトろ過で除き、ケーキはテトラヒドロフラン２０ｍｌで洗浄し、ろ液として混合酸無水物を得た。（Ｓ）－ベンジル－２－メチルブチルアミン３．６５ｇ、とテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に上記で得た混合酸無水物溶液を氷冷下かき混ぜながら加えた。反応混合物を室温で１８時間かき混ぜた後、希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄・乾燥・濃縮の後処理操作で得られた残渣をシリカゲル＝カラム＝クロマトグラフィーで精製して目的物３．１２ｇ（～１００％ＧＣ，収率６７％）を得た。