特開2022-35954Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022035954
(43)【公開日】2022-03-04
(54)【発明の名称】Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 209/46 20060101AFI20220225BHJP
C07D 209/44 20060101ALI20220225BHJP
C07C 271/16 20060101ALI20220225BHJP
C07C 269/06 20060101ALI20220225BHJP
C07C 271/14 20060101ALI20220225BHJP
C07C 309/66 20060101ALI20220225BHJP
C07C 303/28 20060101ALI20220225BHJP
【ＦＩ】
C07D209/46
C07D209/44
C07C271/16
C07C269/06
C07C271/14
C07C309/66
C07C303/28
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021031546
(22)【出願日】2021-03-01
(31)【優先権主張番号】P 2020139763
(32)【優先日】2020-08-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
【テーマコード（参考）】
4C204
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C204AB01
4C204BB04
4C204CB04
4C204DB03
4C204DB30
4C204EB02
4C204EB03
4C204FB01
4C204FB27
4C204GB24
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC30
4H006AC41
4H006AC56
4H006AC61
4H006BB12
4H006BB14
4H006BE23
4H006RA06
4H006RB34
(57)【要約】 （修正有）
【課題】Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体、及び、環状アミン誘導体の効率的な製造方法、並びに、新規な化合物であるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、及びＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体が提供される。
式（ＩＩ）において、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基である。Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に特定の環を形成してもよい。
【選択図】なし
【解決手段】下記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体が提供される。
式（ＩＩ）において、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基である。Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に特定の環を形成してもよい。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体：
前記式（ＩＩ）において、
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下である。
【化1】
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下である。
【請求項2】
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造方法であって、
下記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体とｔ－ブトキシカルボニル化剤とを接触させて、前記式（ＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得ることを含む、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造方法：
前記式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＩ）のものと同義である。
下記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体とｔ－ブトキシカルボニル化剤とを接触させて、前記式（ＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得ることを含む、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造方法：
【化2】
【請求項3】
酸存在下、
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、下記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む、環状アミン誘導体の製造方法：
前記式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＩ）のものと同義である。
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、下記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む、環状アミン誘導体の製造方法：
【化3】
【請求項4】
前記酸存在下、
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と、水素化ホウ素アルカリ金属塩を含む還元剤と、を接触させることにより前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、前記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む、
請求項３に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と、水素化ホウ素アルカリ金属塩を含む還元剤と、を接触させることにより前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、前記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む、
請求項３に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
【請求項5】
前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体１モルに対して、前記還元剤を、１モル以上５モル以下使用する、
請求項４に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
請求項４に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
【請求項6】
前記酸は、三フッ化ホウ素エーテル錯体を含む、
請求項３～５のいずれか１項に記載の環状アミン誘導体。
請求項３～５のいずれか１項に記載の環状アミン誘導体。
【請求項7】
前記還元剤１モルに対して、前記酸を、０．５モル以上１．５モル以下使用する、
請求項３～６のいずれか１項に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
請求項３～６のいずれか１項に記載の環状アミン誘導体の製造方法。
【請求項8】
請求項１に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、下記式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を得ることを含む、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の製造方法：
前記式（ＩＩＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＩ）のものと同義である。
【化4】
【請求項9】
下記式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体：
前記式（ＩＩＩ）において、
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下である。
【化5】
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下である。
【請求項10】
請求項９に記載のＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と、脱離基含有化合物とを接触させて、下記式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得ることを含む、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の製造方法：
前記式（ＩＶ）において、
Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＩＩ）のものと同義であり、
Ｚは、前記脱離基含有化合物に由来する脱離基である。
【化6】
Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＩＩ）のものと同義であり、
Ｚは、前記脱離基含有化合物に由来する脱離基である。
【請求項11】
下記式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体：
前記式（ＩＶ）において、
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下であり、
Ｚは、脱離基である。
【化7】
Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
ｍは、０以上６以下であり、
ｎは、０以上６以下であり、
Ｚは、脱離基である。
【請求項12】
請求項１１に記載のＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と、塩基とを接触させて、下記式（Ｖ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造方法：
前記式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＶ）のものと同義である。
【化8】
【請求項13】
請求項３～７又は請求項１２に記載の方法により、前記式（Ｖ）で示されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した後、得られた前記Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体と塩基脱Ｂｏｃ剤とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることを含む、環状アミン誘導体の製造方法：
前記式（ＶＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＶ）のものと同義である。
【化9】
【請求項14】
請求項１３に記載の方法により、前記式（ＶＩ）で示される環状アミン誘導体を製造した後、得られた前記環状アミン誘導体とトリチル化剤とを反応させることにより、下記式（ＶＩＩ）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を得ることを含む、環状アミン誘導体の製造方法：
前記式（ＶＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＩＶ）のものと同義である。
【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体及びその製造方法、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式（ＶＩ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンは、種々の医薬品の製造中間体として用いられる有用な化合物である（特許文献１及び２）。
【0003】
【化1】
【0004】
特許文献２には、トリフルオロボランエーテル錯体及び反応溶媒存在下、下記式（Ｉ’）で表される（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、上記（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンが得られることが記載されている。
【0005】
【化2】
【0006】
また、特許文献２には、反応溶媒及びトリエチルアミン存在下、（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンと、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを接触させることにより、下記式（Ｖ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られることが記載されている。
【0007】
【化3】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第６０２５３７０号明細書
【特許文献2】国際公開２０１４／１４６４９０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体、及び、環状アミン誘導体の高収率な製造方法、並びに、新規な化合物であるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、及びＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体が提供される。
【0011】
【化4】
【0012】
式（ＩＩ）において、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基である。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい。環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環である。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。ｍは、０以上６以下である。ｎは、０以上６以下である。
【0013】
他の実施形態によると、実施形態に係るＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体とｔ－ブトキシカルボニル化剤とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得ることを含む。
【0014】
【化5】
【0015】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0016】
他の実施形態によると、実施形態に係る環状アミン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、酸存在下、上記式（ＩＩ）に記載のＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、下記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む。
【0017】
【化6】
【0018】
式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0019】
前記酸存在下、前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と水素化ホウ素アルカリ金属塩を含む還元剤とを接触させることにより、前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元することが好ましい。
【0020】
前記Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体１モルに対して、前記還元剤を、１モル以上５モル以下使用することが好ましい。
【0021】
前記酸は、三フッ化ホウ素エーテル錯体を含むことが好ましい。また、前記還元剤１モルに対して、前記酸を、０．５モル以上１．５モル以下使用することがより好ましい。
【0022】
他の実施形態によると、下記式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体が提供される。
【0023】
【化7】
【0024】
式（ＩＩＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0025】
他の実施形態によると、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係るＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元して、上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を得ることを含む。
【0026】
他の実施形態によると、下記式（ＩＶ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体が提供される。
【0027】
【化8】
【0028】
式（ＩＶ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩＩ）のものと同義である。Ｚは、脱離基である。
【0029】
他の実施形態によると、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係るＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物とを接触させて、上記式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得ることを含む。
【0030】
他の実施形態によると、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係るＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と、塩基とを接触させて、下記式（Ｖ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることを含む。
【0031】
【化9】
【0032】
式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【0033】
他の実施形態によると、前記実施形態により、前記式（Ｖ）で示されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した後、得られた前記Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体と塩基脱Ｂｏｃ剤とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることを含む。
【0034】
【化10】
【0035】
式（ＶＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【0036】
他の実施形態によると、前記の方法により、前記式（ＶＩ）で示される環状アミン誘導体を製造した後、得られた前記環状アミン誘導体とトリチル化剤とを反応させることにより、下記式（ＶＩＩ）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を得ることを含む。
【0037】
【化11】
【0038】
式（ＶＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【発明の効果】
【0039】
実施形態によると、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体、及び、環状アミン誘導体の高収率な製造方法、並びに、新規な化合物であるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体、及びＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0040】
上述した通り、特許文献２には、トリフルオロボランエーテル錯体（三フッ化ホウ素エーテル錯体）及び反応溶媒存在下、上記式（Ｉ’）で表す（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、上記式（ＶＩ’）で表す（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンが得られることが記載されている。この際、３．５ｍｍｏｌの（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンに対する水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロボランエーテル錯体の使用量は、それぞれ、３１．８ｍｍｏｌ及び４２．４ｍｍｏｌである。すなわち、（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンは、還元しにくいため、その還元のためには、過剰な量のルイス酸及び還元剤が必要である。それゆえ、この方法は、安全性が低く、コストが高いという問題がある。また、収率が低いという問題があった。
【0041】
これらの問題について本発明者が鋭意研究したところ、上記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体において、ラクタム環の窒素をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、すなわち、Ｂｏｃ基で保護することにより、得られた上記式（ＩＩ）で表すＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応が促進されることを見出した。すなわち、本発明者らは、ラクタム環の窒素をＢｏｃ基で保護することにより、このラクタム環のカルボニル基が活性化され、このカルボニル基部位の開環をともなう還元反応が促進されることを見出した。この理由は、Ｂｏｃ基が、保護基としての機能に加えて、電子求引基として機能し得えるためと考えられる。すなわち、ラクタム環においてＢｏｃ基で保護された窒素に隣接する炭素に結合するカルボニル基が、誘起効果により活性化され、還元・開環され易くなると推測される。したがって、この還元反応は、還元剤の種類を選ばず、また、比較的少量の還元剤で行うことができる。
【0042】
この還元反応により、上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を高収率で得られる。それゆえ、この式（ＩＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体から得られる上記式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体、並びに、この式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体から得られる上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を高い収率で得ることができる。
【0043】
また、本発明者がさらに鋭意研究したところ、得られた上記式（ＩＩ）で表すＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を、特定の酸存在下で還元することにより、カルボニル基部位を開環する過程を経なくとも、式（ＩＩ）で表すＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体から上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を高い収率で得ることもできることをさらに見出した。以上のように、実施形態によると、ラクタム誘導体を出発物質とした環状アミン誘導体の新たな合成方法が提供され得る。
【0044】
以下、実施形態の詳細について説明する。
（Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法）
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、下記式（ＩＩ）で表される化合物である。このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
（Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法）
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、下記式（ＩＩ）で表される化合物である。このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0045】
【化12】
【0046】
式（ＩＩ）において、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0047】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。
【0048】
Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい。環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環である。
【0049】
Ｒ１及びＲ２は、上記環を形成していることが好ましい。環は、芳香族環であることが好ましく、ベンゼン環であることがより好ましい。環は、置換基としてハロゲン原子を有していることが好ましい。ハロゲン原子は、フッ素、ヨウ素、塩素、及び臭素からなる群より選ばれる少なくとも１種である。環は、置換基として１以上のブロモ基を有していることが好ましく、１つのブロモ基を有していることがより好ましい。
【0050】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。
【0051】
Ｒ３は、アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。Ｒ４は、水素原子であることが好ましい。
【0052】
ｍは、０以上６以下である。ｍが２以上である場合、Ｒ３は、それぞれ、異なる官能基であってもよく、同一の官能基であってもよい。ｎは、０以上６以下である。ｎが２以上である場合、Ｒ４は、それぞれ、異なる官能基であってもよく、同一の官能基であってもよい。
【0053】
ｍは、１であることが好ましく、ｎは、０であることが好ましい。すなわち、ラクタム環は５員環であることが好ましい。
【0054】
このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、下記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体とｔ－ブトキシカルボニル化剤とを接触させることにより得られる。以下、式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体を、単にラクタム誘導体とも称する。また、ｔ－ブトキシカルボニル化剤を、Ｂｏｃ化剤とも称する。ラクタム誘導体とＢｏｃ化剤とを接触させることによりラクタム環の窒素がＢｏｃ保護される。得られた化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により同定できる。
【0055】
【化13】
【0056】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0057】
ラクタム誘導体としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
【0058】
ラクタム誘導体の具体例としては、下記式（Ｉ’）で表される（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンが挙げられる。
【0059】
【化14】
【0060】
この方法では、ラクタム誘導体として上記式（Ｉ’）で表される化合物を用いた場合、下記式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体が得られる。
【0061】
【化15】
【0062】
ラクタム誘導体とＢｏｃ化剤との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上１２０時間以下とし、好ましくは、１時間以上１００時間以下とし、より好ましくは、３０時間以上９０時間以下とする。ラクタム誘導体とＢｏｃ化剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
【0063】
１モルのラクタム誘導体に対するＢｏｃ化剤の量は、例えば、１モル以上５モル以下とし、好ましくは、１．５モル以上３モル以下とする。
【0064】
Ｂｏｃ化剤としては、市販されているものを用い得る。Ｂｏｃ化剤としては、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を用いることが好ましい。
【0065】
ラクタム誘導体とＢｏｃ化剤との接触は、第１塩基存在下で行われることが好ましい。第１塩基が存在すると、ラクタム誘導体のＢｏｃ化が促進される。
【0066】
第１塩基としては、例えば、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１塩基としては、ＤＭＡＰを用いることが好ましい。
【0067】
１モルのラクタム誘導体に対する第１塩基の量は、例えば、０．０００１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．００１モル以上１モル以下であり、より好ましくは、０．０５モル以上０．５モル以下である。
【0068】
また、１モルのＢｏｃ化剤に対する第１塩基の量は、例えば、０．０００１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．００１モル以上１モル以下であり、より好ましくは、０．０１モル以上０．１モル以下である。
【0069】
ラクタム誘導体とＢｏｃ化剤との接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第１反応溶媒が存在すると、ラクタム誘導体のＢｏｃ化が促進される。第１反応溶媒を用いる場合、先ず、ラクタム誘導体を第１反応溶媒と混合して、混合液を調製し、これにＢｏｃ化剤等を加えることが好ましい。
【0070】
第１反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１反応溶媒としては、塩化メチレン及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0071】
１ｇのラクタム誘導体に対する第１反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0072】
以上の方法で得られたＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、減圧濃縮した後、単離精製することなく、後述する式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する製造方法の原料として用いてよい。また、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体は、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムを用いて精製されてもよい。なお、精製する場合は、シリカゲルカラムを用いる方法に限られず、再結晶等の公知の精製方法を採用してよい。
【0073】
次に、下記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する方法を説明する。式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する方法としては、［１］Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のラクタム環のカルボニル基部位を開環させる過程を経ることなくＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する方法（以下、「第１の製造方法」とも称する。）、又は［２］Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のラクタム環のカルボニル基部位を開環する過程を経てＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する方法（以下、「第２の製造方法」とも称する。）がある。以下、それぞれ詳細を説明する。
【0074】
［１］第１の製造方法
Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記式（Ｖ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記式（Ｖ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0075】
【化16】
【0076】
式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0077】
このＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、酸存在下において、上記式（ＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元することにより得られる。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
【0078】
この方法では、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体として上記式（ＩＩ’）で表される化合物を用いた場合、下記式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体が得られる。
【0079】
【化17】
【0080】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元は、酸存在下において、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤とを接触させることにより得られる。すなわち、酸存在下、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤とを接触させることにより、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のラクタム環のカルボニル基部位を開環させる過程を経ることなく、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のカルボニル基を選択的かつ短時間で還元でき、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得ることができる。ここで、第１還元剤は、本発明の「還元剤」の一例である。
【0081】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤との接触において、接触温度は、例えば、－２０℃以上１５０℃以下とし、好ましくは、－１５℃以上７０℃以下とし、より好ましくは、－１０℃以上５０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上２４時間以下とし、好ましくは、１時間以上８時間以下とする。Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
【0082】
なお、接触温度は、段階的に分けて変化させてもよい。例えば、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤とを、－２０℃以上１０℃以下の比較的低温で１分以上１時間以下にわたって反応させた後、この反応液を１０℃より高く７０℃以下まで加熱して１時間以上８時間以下にわたって更に反応させてもよい。
【0083】
１モルのラクタム誘導体に対する第１還元剤の量は、例えば、１モル以上７モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とし、より好ましくは、２モル以上５モル以下とする。また、１モルのＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体に対する第１還元剤の量は、例えば、１モル以上７モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とし、より好ましくは、２モル以上５モル以下とする。
【0084】
第１還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属塩を用いる。水素化ホウ素アルカリ金属塩は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。
【0085】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤との接触は、酸存在下で行われる。酸は、ルイス酸及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む。ルイス酸は、三フッ化ホウ素エ－テル錯体、三塩化鉄、四塩化チタン、二塩化スズ、四塩化スズ、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。ブレンステッド酸は、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸を含む。酸としては、三フッ化ホウ素エ－テル錯体及び硫酸からなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましく、三フッ化ホウ素エ－テル錯体を用いることがより好ましい。三フッ化ホウ素エ－テル錯体は、好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエ－テル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）である。
【0086】
１モルの第１還元剤に対する酸の量は、例えば、０．１モル以上２モル以下とし、好ましくは、０．５モル以上１．５モル以下とする。なお、この酸の使用量は、酸そのものの量（モル数）である。例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエ－テル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）を使用した場合には、三フッ化ホウ素ジエチルエ－テル錯体そのものの使用量（モル数）であり、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を使用した場合には、硫酸そのものの使用量（モル数）である。
【0087】
この製造方法においては、比較的少量の酸で、ラクタム環のカルボニル基部位を開環させることなく、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応を行うことができる。
【0088】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤との接触は、第２反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第２反応溶媒が存在すると、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応が促進される。
【0089】
第２反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２反応溶媒としては、ＴＨＦを含む溶媒を用いることが好ましい。ＴＨＦは、上述した第１還元剤と酸とから生じる、還元に用いられるボラン化合物（ＢＨ３）に配位することにより、ＢＨ３を適度に安定化させ還元をより促進することができると考えられるためである。
【0090】
１ｇのラクタム誘導体に対する第２反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上３０ｍＬ以下である。また、１ｇのＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体に対する第２反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0091】
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、酸存在下、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第１還元剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。
【0092】
例えば、第２反応溶媒に第１還元剤を溶解させて第１還元剤溶液を調整し、この第１還元剤溶液と酸とを混合し、得られた混合物とＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体とを混合することにより、各成分を接触させてもよい。この場合、第１還元剤溶液と酸との混合物は、該混合物とＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体とを混合する前に、第１還元剤溶液と酸とを十分に混合するために、例えば、１０分以上１時間以内にわたって攪拌してもよい。
【0093】
また、例えば、第２反応溶媒にＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を溶解させてＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を調整し、このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液と第１還元剤とを混合し、得られた混合物と酸とを混合することにより、各成分を接触させてもよい。この場合、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液と第１還元剤との混合物は、該混合物と酸とを混合する前に、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液と第１還元剤とを十分に混合するために、例えば、１０分以上１時間以内にわたって攪拌してもよい。
【0094】
酸を混合する場合、必要に応じて酸を第２反応溶媒に溶解して調整した酸溶液を混合してもよい。この場合、酸溶液を滴下することにより混合してもよい。なお、酸は、一気に滴下する方法に限られず、例えば、１分以上３０分以下の時間をかけて加えてもよい。この酸を加えるときの第１還元剤溶液、あるいはＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液と第１還元剤との混合物の温度は、例えば、－２０℃以上３０℃以下としてよい。
【0095】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を混合する場合、必要に応じてＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を第２反応溶媒に溶解して調整したＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を混合してもよい。この場合、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を滴下することにより混合してもよい。このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を加えるときの第１還元剤溶液と酸との混合物の温度は、例えば、－１５℃以上０℃以下としてよい。
【0096】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応終了後、得られたＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む反応液に、水を加えた後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）等のｐＨ調整剤を加える。反応液に酢酸エチルをさらに加えて、有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物を、シリカゲルカラムを用いて精製してもよい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む反応液に、水を加えた後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）等のｐＨ調整剤を加える。反応液に酢酸エチルをさらに加えて、有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物を、シリカゲルカラムを用いて精製してもよい。
【0097】
該第１の製造方法によれば、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体とともに、該Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体からＢｏｃが外れた環状アミン誘導体が副生成物として生成される場合がある。また、この副生成物は、該環状アミン誘導体にホウ素原子が結合しているものも含まれると考えられる。ただし、これら副生成物は、その後の脱Ｂｏｃ化、およびＮ－トリチル化反応に寄与するものもあれば、反応を阻害するものもある。本発明者等の検討によれば、該副生成物は反応を阻害する場合が多いため、その生成量をなるべく低減することが好ましい。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の面積比ではあるが、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体のピーク面積を１００とした場合、該副生成物のピーク面積は８０％以下であることが好ましく、５０％以下であることがより好ましく、２０％以下であることがさらに好ましい。なお、副生成物の生成量の下限値は、前記ピーク面積が０となることが最も好ましい。ただし、工業的な生産を考えた場合、副生成物の生成量の下限値は、前記ピーク面積５％である。
【0098】
［２］第２の製造方法
次に、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する第２の製造方法について説明する。この第２の製造方法は、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のラクタム環のカルボニル基部位を開環させる過程を経てＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する。具体的には、上記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体から、後述する式（ＩＩＩ）で表され、ラクタム環のカルボニル基部位が開環されたＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を製造し、このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体から、後述する式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を製造し、このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体から、式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を順に製造する。以下、順に説明する。
次に、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する第２の製造方法について説明する。この第２の製造方法は、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体中のラクタム環のカルボニル基部位を開環させる過程を経てＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する。具体的には、上記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体から、後述する式（ＩＩＩ）で表され、ラクタム環のカルボニル基部位が開環されたＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を製造し、このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体から、後述する式（ＩＶ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を製造し、このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体から、式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を順に製造する。以下、順に説明する。
【0099】
（Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体及びその製造方法）
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0100】
【化18】
【0101】
式（ＩＩＩ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0102】
このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、上記式（ＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元することにより得られる。すなわち、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を還元することにより、ラクタム環のカルボニル基部位が開環される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
【0103】
この方法では、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体として上記式（ＩＩ’）で表される化合物を用いた場合、下記式（ＩＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体が得られる。
【0104】
【化19】
【0105】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元は、例えば、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第２還元剤とを接触させることにより行われる。
【0106】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第２還元剤との接触において、接触温度は、例えば、－７０℃以上８０℃以下とし、好ましくは、－２０℃以上６０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上４８時間以下とし、好ましくは、１時間以上３０時間以下とし、より好ましくは、１０時間以上２４時間以下とする。Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第２還元剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
【0107】
１モルのＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体に対する第２還元剤の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、０．１モル以上５モル以下とし、より好ましくは、０．５モル以上２モル以下とする。この製造方法においては、ラクタム環の窒素がＢｏｃ保護されているため、比較的少量の還元剤で、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応を行うことができる。
【0108】
第２還元剤としては、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、及び水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。
【0109】
水素化ホウ素アルカリ金属塩は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。水素化ホウ素アルカリ土類金属塩は、水素化ホウ素カルシウムを含む。
【0110】
この製造方法においては、ラクタム環の窒素がＢｏｃ保護されているため、上記のような比較的安全性の高い還元剤で、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応を行うことができる。
【0111】
第２還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、安全性が高く、かつ、コストが低い物質である。水素化ホウ素カルシウムは、カルシウムのハロゲン化物と、水素化ホウ素の１価の金属塩とを反応溶媒中で反応させることにより調製できる。水素化ホウ素の１価の金属塩としては、上述した水素化ホウ素アルカリ金属塩を用い得る。カルシウムのハロゲン化物としては、例えば、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を用い得る。反応溶媒としては、例えば、エタノール等の炭素数１以上４以下のアルコール類を用い得る。１モルのカルシウムのハロゲン化物に対する、水素化ホウ素の１価の金属塩の量は、例えば、２モルとする。得られた水素化ホウ素カルシウムは、上記方法で製造した後、単離することなく、そのまま使用することが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、不安定な物質であるためである。なお、水素化ホウ素カルシウムは、精製して使用してもよい。
【0112】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体と第２還元剤との接触は、第３反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第３反応溶媒が存在すると、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応が促進される。
【0113】
第３反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第３反応溶媒としては、エタノール、塩化メチレン及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0114】
１ｇのＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体に対する第３反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0115】
なお、上記の方法で調製された水素化ホウ素カルシウムを、単離することなく用いる場合、水素化ホウ素カルシウムの調製のために用いた反応溶媒は、第３反応溶媒として機能し得る。
【0116】
Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の還元反応終了後、得られたＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を含む反応液に、水及び第３反応溶媒の混合溶媒を加えた後、酢酸等のｐＨ調整剤を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の生成物が得られる。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を含む反応液に、水及び第３反応溶媒の混合溶媒を加えた後、酢酸等のｐＨ調整剤を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の生成物が得られる。
【0117】
（Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体及びその製造）
Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、下記式（ＩＶ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、下記式（ＩＶ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0118】
【化20】
【0119】
式（ＩＶ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩＩ）のものと同義である。
【0120】
Ｚは、脱離基である。脱離基としては、例えば、メシロキシ基、トシロキシ基、又はハロゲン原子を用いる。ハロゲン原子としては、ヨウ素、臭素、又は塩素を用いることが好ましい。
【0121】
このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、上記式（ＩＩＩ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物とを接触させることにより得られる。すなわち、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物とを接触させることにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の水酸基部位に脱離基が導入される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
【0122】
この方法では、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体として上記式（ＩＩＩ’）で表される化合物を用いた場合、下記式（ＩＶ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体が得られる。下記式（ＩＶ’）において、Ｚは脱離基である。
【0123】
【化21】
【0124】
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上２０℃以下とする。接触時間は、例えば、６分以上２４時間以下とし、好ましくは、３０分以上１７時間以下とし、より好ましくは、１時間以上１０時間以下とする。Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
【0125】
１モルのＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体に対する脱離基含有化合物の量は、例えば、１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とする。
【0126】
脱離基含有化合物としては、脱離基として、メシロキシ基、トシロキシ基、又はハロゲノ基を導入できるものを用いることが好ましい。メシロキシ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリドが挙げられる。トシロキシ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。クロロ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド及び塩化チオニルが挙げられる、ブロモ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、臭化チオニルが挙げられる。
【0127】
脱離基含有化合物としては、上記のものを単独で用いてもよく、複数種類を用いてもよい。脱離基含有化合物としては、メタンスルホニルクロリド及び塩化チオニルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0128】
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触は、第２塩基存在下で行われることが好ましい。第２塩基が存在すると、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体への脱離基の導入が促進される。第２塩基を用いる場合、先ず、第２塩基とＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体とを混合して混合物を得た後、この混合物に脱離基含有化合物を加えることが好ましい。
【0129】
第２塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２塩基としては、トリエチルアミンを用いることが好ましい。
【0130】
１モルのＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体に対する第２塩基の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１．５モル以上４モル以下である。
【0131】
また、１モルの脱離基含有化合物に対する第２塩基の量は、例えば、０．１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．１モル以上５モル以下であり、より好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。
【0132】
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触は、第４反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第４反応溶媒が存在すると、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体への脱離基の導入が促進される。第４反応溶媒を用いる場合、先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を第４反応溶媒と混合して、混合液を調製し、これに脱離基含有化合物等を加えることが好ましい。
【0133】
第４反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタン、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第４反応溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0134】
１ｇのＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体に対する第４反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0135】
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触は、複数回に分けて行われてもよい。例えば、先ず、半量のＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と、半量の脱離基含有化合物と、半量の第２塩基と、全量の第４反応溶媒とを混合し、一定温度で一定時間にわたって反応させて、混合物を得る。この混合物に、残部である半量のＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体と、半量の脱離基含有化合物と、半量の第２塩基とを更に加え、一定温度で一定時間にわたって更に反応させて、脱離基が導入されたＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得る。この場合、上述した接触時間は、複数回に分けた接触時間の合計時間とする。各段階における接触時間は、それぞれ、同一時間であってもよく、異なっていてもよい。
【0136】
Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の脱離基導入反応終了後、得られたＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を含む反応液に、水及び第４反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の生成物が得られる。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を含む反応液に、水及び第４反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の生成物が得られる。
【0137】
（Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体及びその製造方法）
Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、第１の製造方法説明したとおりである。具体的には、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記式（Ｖ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、第１の製造方法説明したとおりである。具体的には、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記式（Ｖ）で表される化合物である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0138】
【化22】
【0139】
式（Ｖ）において、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【0140】
このＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、上記式（ＩＶ）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基とを接触させることにより得られる。すなわち、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基とを接触させることにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の脱離基が外れ、ラクタム環が形成される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
【0141】
この方法では、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体として上記式（ＩＶ’）で表される化合物を用いた場合、下記式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体が得られる。
【0142】
【化23】
【0143】
Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、６分以上４８時間以下とし、好ましくは、３０分以上４０時間以下とし、より好ましくは、１０時間以上３０時間以下とする。Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
【0144】
なお、接触温度は、段階的に分けて変化させてもよい。例えば、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基とを、－１０℃以上２０℃以下の比較的低温で３０分以上５時間以下にわたって反応させた後、この反応液を２０℃より高く４０℃以下まで加熱して１０時間以上３０時間以下にわたって更に反応させてもよい。
【0145】
また、第３塩基は、複数回に分けてＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と接触させてもよい。例えば、全量のＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体に、５分の３の量の第３塩基を接触させて一定温度で１時間以上５時間以下にわたって反応させた後、これに１０分の１の量の第３塩基を更に加えて、一定温度で３０分以上２時間以下にわたって反応させ、これに１０分の１の量の第３塩基を更に加えて、一定温度で３０分以上２時間以下にわたって反応させ、これに残部である５分の１の量の第３塩基を更に加えて、一定温度で１０時間以上２０時間以下にわたって反応させてもよい。
【0146】
第３塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。金属アルコキシドは、ナトリウムｔ－ブトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドを含む。第３塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔ－ブトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0147】
１モルのＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体に対する第３塩基の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１モル以上３モル以下である。
【0148】
Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体と第３塩基との接触は、第５反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第５反応溶媒が存在すると、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の環化反応が促進される。第５反応溶媒を用いる場合、先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を第５反応溶媒と混合して、混合液を調製し、これに第３塩基等を加えることが好ましい。
【0149】
第５反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第５反応溶媒としては、トルエン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦ、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0150】
１ｇのＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体に対する第５反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0151】
Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の環化反応終了後、得られたＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む反応液に、水及び第５反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物を、シリカゲルカラムを用いて精製してもよい。
先ず、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む反応液に、水及び第５反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物を、シリカゲルカラムを用いて精製してもよい。
【0152】
以上、第１の製造方法、及び第２の製造方法において、上記式（ＩＩ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体から、上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造する方法を説明した。ラクタム環のカルボニル基部位を開環する過程を経ずに工程を短くできる点や、該Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の収率を高めることができる点で、第１の製造方法を用いることが好ましい。
【0153】
次に、この式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体から、後述する式（ＶＩＩ）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を製造する方法を説明する。
【0154】
（Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造方法）
Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体は、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物である。Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体は、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物である。Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
【0155】
【化24】
【0156】
式（ＶＩＩ）において、Ｐｈは、フェニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（Ｖ）のものと同義である。
【0157】
Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体は、（１）上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の窒素原子からＢｏｃ基を外す工程（以下、「脱保護」、特に「脱Ｂｏｃ」とも称する。）、及び（２）Ｂｏｃ基の外れた窒素原子にトリチル基を付加する工程（以下、「Ｎ－トリチル」とも称する。）を経て得ることができる。以下、（１）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の脱Ｂｏｃ化、及び（２）Ｎ－トリチル化について説明する。
【0158】
（１）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の脱Ｂｏｃ化
上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体において、窒素を保護するＢｏｃ基は、例えば、濃塩酸、トリフルオロ酢酸等の強酸を作用させる等の公知の方法で外すことができる。強酸は、「脱Ｂｏｃ剤」の一例である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体からＢｏｃ基が外されると、下記式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることができる。
上記式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体において、窒素を保護するＢｏｃ基は、例えば、濃塩酸、トリフルオロ酢酸等の強酸を作用させる等の公知の方法で外すことができる。強酸は、「脱Ｂｏｃ剤」の一例である。Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体からＢｏｃ基が外されると、下記式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることができる。
【0159】
【化25】
【0160】
式（ＶＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（Ｖ）のものと同義である。
【0161】
Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体として上記式（Ｖ’）に表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを脱保護（脱Ｂｏｃ）することにより、下記式（ＶＩ’）で表される環状アミン誘導体（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン）を得ることができる。
【0162】
【化26】
【0163】
上記（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンは、医薬品の製造中間体として使用され得る。
【0164】
（２）環状アミン誘導体のＮ－トリチル化
式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体において、ラクタム環の窒素をトリチル基で保護することにより、上記式（ＶＩＩ）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を得ることができる。
式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体において、ラクタム環の窒素をトリチル基で保護することにより、上記式（ＶＩＩ）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を得ることができる。
【0165】
環状アミン誘導体として上記式（ＶＩ’）に表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンの窒素をトリチル基で保護することにより、下記式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体（（Ｒ）-５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）イソインドリン）を得ることができる。
【0166】
【化27】
【0167】
上記（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）イソインドリンは、医薬品の製造中間体として使用され得る。
【0168】
Ｎ－トリチル化は、公知の方法で行うことができる。例えば、第４塩基存在下、式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体とトリチル化剤とを接触させる方法により、該環状アミン誘導体をＮ－トリチル化してよい。
【0169】
第４塩基としては、有機塩基を用いることが好ましい。第４塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、ＤＭＡＰ、及び２，６－ルチジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0170】
第４塩基としては、ＤＭＡＰと、ＤＭＡＰ以外の塩基とを併用することが好ましい。ＤＭＡＰは、触媒効果が高い塩基である。ＤＭＡＰ以外の塩基は、ＤＭＡＰの触媒効果をより高めることができる。ＤＭＡＰ以外の塩基としては、トリエチルアミンを用いることが好ましい。
【0171】
トリチル化剤としては、例えば、ハロゲン原子を含む化合物（以下、「ハロゲン化物」とも称する。）を用いてよい。ハロゲン化物の具体例には、トリチルクロリド（Ｔｒ－Ｃｌ）、及びトリチルブロミドが挙げられる。ハロゲン化物としては、トリチルクロリドを用いることが好ましい。
【0172】
式（ＶＩ）で表される環状アミン誘導体とハロゲン化物との接触は、第６反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第６反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第６反応溶媒としては、塩化メチレン及びトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【0173】
環状アミン誘導体のＮ－トリチル化後、得られたＮ－トリチル－環状アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を含む反応液を、水を用いて洗浄した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物に炭素数１～５のアルコール（低級アルコール）を加える。この混合物の攪拌、濾過、及び乾燥を行うことにより、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を取り出すことができる。
先ず、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を含む反応液を、水を用いて洗浄した後、減圧濃縮することにより、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物に炭素数１～５のアルコール（低級アルコール）を加える。この混合物の攪拌、濾過、及び乾燥を行うことにより、Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体を取り出すことができる。
【0174】
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールが好ましい。メタノールは、生成物の結晶化力、及び不純物の溶解除去力で優れるため、特に好ましい。残渣と低級アルコールとの混合物を攪拌する時間は、特に限定されるものではないが、１０分以上２時間以下とすることが好ましい。また、該混合物を攪拌するときの該混合物の温度は、０℃以上１０℃以下とすることが好ましい。
【実施例0175】
以下に例を挙げて、本発明を詳細に説明する。実施例１～３は、第２の製造方法を用いて式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した例を含む実施例を示し、実施例４～７は、第１の製造方法を用いて式（Ｖ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した例を含む実施例を示す。
【0176】
＜実施例１＞
（Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造）
以下の方法で、上記式（ＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得た。
先ず、０．５０ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の上記式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体を、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて、ラクタム誘導体溶液を調製した。このラクタム誘導体溶液に、０．９７ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと、０．０３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンとを加え、室温で６０時間にわたって攪拌して、反応液を得た。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、０．７２ｇの生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルとを、１０：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。
（Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造）
以下の方法で、上記式（ＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得た。
先ず、０．５０ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の上記式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体を、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて、ラクタム誘導体溶液を調製した。このラクタム誘導体溶液に、０．９７ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと、０．０３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンとを加え、室温で６０時間にわたって攪拌して、反応液を得た。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、０．７２ｇの生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルとを、１０：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。
【0177】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
【0178】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ、Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）、７．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、３Ｈ）， ５．０２ （ｑ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0179】
（Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を得た。
先ず、３６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムを、１ｍＬのエタノールに溶解させた後、これに２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、２５℃の温度で３０分間にわたって攪拌して、水素化ホウ素カルシウム液を調製した。この水素化ホウ素カルシウム液に、１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られたＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を加えて、２５℃で２０時間にわたって攪拌して、反応液を得た。
以下の方法で、上記式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を得た。
先ず、３６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムを、１ｍＬのエタノールに溶解させた後、これに２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、２５℃の温度で３０分間にわたって攪拌して、水素化ホウ素カルシウム液を調製した。この水素化ホウ素カルシウム液に、１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られたＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を加えて、２５℃で２０時間にわたって攪拌して、反応液を得た。
【0180】
この反応液に、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加えた後、酢酸を更に加え、反応液のｐＨを４．５に調整して、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに１０ｍＬの水、１０ｍＬの飽和重曹水、及び１０ｍＬの食塩水をこの順で加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濃縮乾燥させることにより、残渣を得た。残渣の量は８６ｍｇであり、収率は８５％であった。
【0181】
残渣について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
【0182】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）， ７．１９（ｄ、Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－５．００ （ｍ、３Ｈ）、４．４５ （ｂｒs、１Ｈ）、４．０８ （ｂｒs、１Ｈ）， １．４１－１．４３ （ｍ、３Ｈ）、１．３７ （ｓ、９Ｈ）。
【0183】
（Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得た。
０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液に、０．２ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて、混合液を得た。この混合液を７℃にまで冷却した後、これに０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、７℃に保った状態で２．５時間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、０．２ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを更に加えて、７℃に保った状態で１．５時間にわたって攪拌して反応液を得た。
以下の方法で、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得た。
０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液に、０．２ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて、混合液を得た。この混合液を７℃にまで冷却した後、これに０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、７℃に保った状態で２．５時間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、０．２ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを更に加えて、７℃に保った状態で１．５時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0184】
この反応液に、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの塩化メチレンを加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに５ｍＬの水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、無色のオイル状の残渣を得た。残渣の量は０．７ｇであった。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルとを、３０：１～２０：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。生成物の量は３５０ｍｇであり、その収率は５７％であった。
【0185】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
【0186】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．５１－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２８ （ｍ、１Ｈ）、５．４９－５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２４－５．３０（ｍ、１Ｈ），４．８６－４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３１－１．４４（ｍ、１２Ｈ）。
【0187】
（Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を、１０℃にまで冷却した後、これに２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６０質量％水素化ナトリウムを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２時間にわたって攪拌した後、２５℃にまで加熱し、この温度に保った状態で２０時間にわたって更に攪拌して反応液を得た。
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を、１０℃にまで冷却した後、これに２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６０質量％水素化ナトリウムを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２時間にわたって攪拌した後、２５℃にまで加熱し、この温度に保った状態で２０時間にわたって更に攪拌して反応液を得た。
【0188】
この反応液に、１５ｍＬの水及び１５ｍＬの酢酸エチルを加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに１５ｍＬの水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を用いた。混合溶媒におけるヘキサンと酢酸エチルとの体積比は、精製の進行に合わせて１００：１、３０：１、１０：１へと変化させた。生成物の量は５１ｍｇであり、その収率は６７％であった。
【0189】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
【0190】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．３０－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．００－７．０９ （ｍ， １Ｈ）、４．７４－４．９６ （ｍ、２Ｈ）， １．５３ （ｓ、９Ｈ）。
【0191】
＜実施例２＞
（Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がクロロ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得た。
０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液に、０．２０ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて、混合液を得た。この混合液を７℃にまで冷却した後、これに０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、７℃に保った状態で３０分間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、０．４０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．４２ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを更に加えた後、２５℃にまで加熱し、この温度で２３時間にわたって攪拌して反応液を得た。
（Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がクロロ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を得た。
０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた式（ＩＩＩ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体溶液に、０．２０ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて、混合液を得た。この混合液を７℃にまで冷却した後、これに０．２１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、７℃に保った状態で３０分間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、０．４０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．４２ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを更に加えた後、２５℃にまで加熱し、この温度で２３時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0192】
この反応液に、２０ｍＬの水、２０ｍＬの酢酸エチル、及び２０ｍＬの酢酸エチルをこの順に加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに１０ｍＬの飽和重曹水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を用いた。混合溶媒におけるヘキサンと酢酸エチルとの体積比は、精製の進行に合わせて３０：１から２０：１へと変化させた。生成物の量は０．３８ｇであり、その収率は６９％であった。
【0193】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＶ’）に表され、脱離基がクロロ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
【0194】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．４５－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．２６ （ｍ， １Ｈ）、４．８３－５．００（ｍ、３Ｈ）、４．４８－４．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３８－１．４６（ｍ、１２Ｈ）。
【0195】
（Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がクロロ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、１ｍＬのトルエンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を、１０℃にまで冷却した後、これに３２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２．４時間にわたって攪拌した後、５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１時間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１時間にわたって攪拌した後、１０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１６時間にわたって攪拌して反応液を得た。
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がクロロ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、１ｍＬのトルエンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を、１０℃にまで冷却した後、これに３２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２．４時間にわたって攪拌した後、５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１時間にわたって攪拌した。攪拌後の混合液に、５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１時間にわたって攪拌した後、１０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを更に加えて、１０℃に保った状態で１６時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0196】
この反応液に１ｍＬの水を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、酢酸エチルを用いた。生成物の量は７４ｍｇであり、その収率は８７％であった。
【0197】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体であることを確認した。
【0198】
＜実施例３＞
（Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、１ｍＬのトルエンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を１０℃にまで冷却した後、これに４７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２．４時間にわたって攪拌して反応液を得た。
（Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第２の製造方法）
以下の方法で、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得た。
０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた式（ＩＶ’）に表され、脱離基がメシロキシ基であるＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を、１ｍＬのトルエンに溶解させて、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を得た。このＮ－Ｂｏｃ－アミン誘導体溶液を１０℃にまで冷却した後、これに４７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを加えて、混合液を得た。この混合液を１０℃に保った状態で２．４時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0199】
この反応液に１ｍＬの水を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製して、生成物を得た。シリカゲルカラムの溶媒には、酢酸エチルを用いた。生成物の量は６７ｍｇであり、その収率は８８．２％であった。
【0200】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体であることを確認した。
【0201】
＜比較例１＞
（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンの製造）
以下の方法で、上記式（ＶＩ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンを製造した。
（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンの製造）
以下の方法で、上記式（ＶＩ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンを製造した。
【0202】
先ず、０．８０ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の上記式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体を、４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて、ラクタム誘導体溶液を調製した。このラクタム誘導体溶液に、１．２１ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で３０分間にわたって攪拌して混合液を得た。この混合液に、６．０２ｇ（４２．４２ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、６１℃で還流しながら１６時間にわたって攪拌して、反応液を得た。
【0203】
この反応液に８０ｍＬの水を加えて希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液を更に加えてｐＨを１０に調整した。ｐＨ調整後の反応液に、１８０ｍＬのジクロロメタンを３回に分けて加え、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣に６０ｍＬの６Ｎ塩酸及び３０ｍＬのトルエンを加えた後、９０℃で１時間にわたって攪拌して混合液を得た。この混合液を室温まで冷却して、有機層と水層とに分離させた。水層を抽出し、これに２４質量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを１０に調整した。ｐＨ調整後の混合液に、１２０ｍＬのジクロロメタンを３回に分けて加えて、混合液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、生成物を用いた。生成物の量は０．２２ｇであり、その収率は３０％であった。
【0204】
生成物について、重水素化クロロホルムを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＶＩ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンであることを確認した。
【0205】
実施例１～３と比較例１との対比から明らかなように、実施例１～３の方法で得られた式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の収率は、比較例１の方法で得られた式（ＶＩ’）で表される（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリンの収率と比較して高かった。
【0206】
また、実施例１及び２から明らかなように、脱離基含有化合物としてメタンスルホニルクロリドを用いた場合、反応条件を異ならしめることにより、Ｎ－Ｂｏｃ－アルコール誘導体に脱離基としてメシロキシ基又はクロロ基を導入することができた。また、実施例１及び２から明らかなように、脱離基がメシロキシ基であっても、クロロ基であっても、塩基と反応させることにより式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることができた。また、実施例１及び２から明らかなように、第３塩基として水素化ナトリウムを用いた場合にあっても、ナトリウムｔｅｒｔブトキシドを用いた場合にあっても、Ｎ－Ｂｏｃ－アミン誘導体を環化できた。
【0207】
また、実施例２及び実施例３から明らかなように、塩基としてナトリウムｔｅｒｔブトキシドを用いた場合、脱離基がメシロキシ基であっても、クロロ基であっても、式（Ｖ’）に表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を得ることができた。
【0208】
＜実施例４＞
（Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造）
以下の方法で、前記式（Ｉ）で表されるラクタム誘導体として下記反応式（Ｉ’）で表されるラクトン誘導体を使用して、下記反応式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を合成した。途中、下記反応式の示すとおり、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及び式（ＶＩ’）で表される環状アミン誘導体を経由する。以下、それぞれの反応を順に説明する。
（Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造）
以下の方法で、前記式（Ｉ）で表されるラクタム誘導体として下記反応式（Ｉ’）で表されるラクトン誘導体を使用して、下記反応式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を合成した。途中、下記反応式の示すとおり、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及び式（ＶＩ’）で表される環状アミン誘導体を経由する。以下、それぞれの反応を順に説明する。
【0209】
【化28】
【0210】
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
以下の方法で、上記式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体（（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オン）から、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体（（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）を得た。
以下の方法で、上記式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体（（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オン）から、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体（（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）を得た。
【0211】
先ず、１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の上記式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体を、５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させて、ラクタム誘導体溶液を調整した。このラクタム誘導体溶液に、０．１１ｇ（０．９０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を２０℃で加えた後、１．１６ｇ（５．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を３分かけて２０℃で加えた。その後、２０℃で３時間にわたって攪拌して、反応液を得た。この反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体から、上記式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体への転化率は、１００％だった。
【0212】
上記反応液を１５ｍＬの水で希釈した後、反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させ、有機層を抽出した。この有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。得られた残渣にトルエンを加えてさらに置換濃縮する処理を３回繰り返した。得られた１．５ｇの残渣（理論量：１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を精製することなく次の反応に用いた。
【0213】
上記式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の１Ｈ－ＮＭＲ分光分析の分析結果を下記に示す。
【0214】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ、Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）、７．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、３Ｈ）， ５．０２ （ｑ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0215】
（ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第１の製造方法
以下の方法で、上記式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）を得た。
以下の方法で、上記式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）を得た。
【0216】
０．６７ｇ（１７．７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて、水酸化ホウ素ナトリウム溶液を調整した。この水酸化ホウ素ナトリウム溶液に、２０～２５℃で、３．００ｇ（２１．１４ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を２分かけて滴下した後、同温（２０～２５℃）で３０分攪拌した。
【0217】
この水酸化ホウ素ナトリウム溶液とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとの混合物に、前記（ａ）の反応で得られた濃縮残渣（式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体）を添加した後、６３℃で３時間にわたって攪拌した。
【0218】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及びＢｏｃが外れた環状アミン誘導体（保持時間：５．３１７分）がそれぞれ２３．００％、６６．５８％検出された。原料の式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃラクタム誘導体の残存量は、１．６６％だった。すなわち、転化率は、９８．３４％であった。
【0219】
上記式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の１Ｈ－ＮＭＲ分光分析の分析結果を下記に示す。
【0220】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５－７．４２（ｍ、２Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ、１Ｈ），４．９５－５．０５（ｍ、１Ｈ），４．５０－４．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．５９（ｍ、１２Ｈ）。
【0221】
上記反応液に１００ｍＬの水を加えた後、質量濃度が２４％の水酸化ナトリウム水溶液（以下、「２４％ＮａＯＨａｑ．」とも称する。）でｐＨ調整した（ｐＨ３．７→１０．５）。その後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）をさらに加えて、有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより残渣を得た。
【0222】
（ｃ）Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造
以下の方法で、上記式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）イソインドリン）を得た。
以下の方法で、上記式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体（（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフェニルメチル）イソインドリン）を得た。
【0223】
前記（ｂ）の反応で得られた残渣に５ｍＬの濃塩酸を加えた後、２０℃で１時間にわたって攪拌した。反応液に１０ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．でｐＨを１１に調整した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させ、有機層を抽出した。この有機層を混合し、減圧濃縮することにより残渣を得た。
【0224】
得られた残渣を１６ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液に４０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、及び０．８７ｇ（８．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを２５℃で順次加えた。その後、０．８８ｇ（３．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のトリチルクロリドを同温（２５℃）でさらに加えた後、３時間にわたって攪拌した。
【0225】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、９４４ｍｇのＮ－トリチル－環状アミン誘導体が含まれていた。式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からのアッセイ収率は、４７％であった。
【0226】
上記式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体の１Ｈ－ＮＭＲ分光分析の分析結果を下記に示す。
【0227】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７４５６～７．４７２（ｍ、６Ｈ），６．７５８～７．２００（ｍ、１２Ｈ）、４．４６３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９５～４．４２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【0228】
（ＨＰＬＣ分析）
ＨＰＬＣの測定条件は、下記のとおりとした。
ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：１０～１００～１００％アセトニトリル（０～１５～２０ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
保持時間：ラクタム誘導体（式（Ｉ’））：７．６７分、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体（式（ＩＩ’））：１２．４分、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体（式（Ｖ’））：１４．８５１分、環状アミン誘導体（式（ＶＩ’））：５．３４３分、Ｎ－トリチル－環状アミン体（式（ＶＩＩ’））：１７．９９８分
ＨＰＬＣの測定条件は、下記のとおりとした。
ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：１０～１００～１００％アセトニトリル（０～１５～２０ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
保持時間：ラクタム誘導体（式（Ｉ’））：７．６７分、Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体（式（ＩＩ’））：１２．４分、Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体（式（Ｖ’））：１４．８５１分、環状アミン誘導体（式（ＶＩ’））：５．３４３分、Ｎ－トリチル－環状アミン体（式（ＶＩＩ’））：１７．９９８分
【0229】
＜実施例５＞
実施例４と同様に、式（Ｉ’）で表されるラクトン誘導体を使用し、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及び式（ＶＩ’）で表される環状アミン誘導体を経由して、下記反応式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を合成した。以下、詳細を説明する。
実施例４と同様に、式（Ｉ’）で表されるラクトン誘導体を使用し、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及び式（ＶＩ’）で表される環状アミン誘導体を経由して、下記反応式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－トリチル－環状アミン誘導体を合成した。以下、詳細を説明する。
【0230】
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体と４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンと二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを混合し攪拌する温度を２０℃から２５℃へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得た。
式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体と４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンと二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを混合し攪拌する温度を２０℃から２５℃へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体を得た。
【0231】
具体的には、１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の上記式（Ｉ’）に表されるラクタム誘導体を、５ｍＬのＴＨＦに溶解させてラクタム誘導体溶液を調整し、このラクタム誘導体溶液に、０．１１ｇ（０．９０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＤＭＡＰを２５℃で加えた後、１．１６ｇ（５．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の（Ｂｏｃ）２Ｏを３分かけて室温で添加した。その後、２５℃で３時間にわたって攪拌して、反応液を得た。
【0232】
この反応液に１５ｍＬの水を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）をさらに加え、反応液を有機層と水層とに分離させ、有機層を抽出した。この有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、トルエンで３回置換濃縮し、１．５５ｇの残渣（理論量：１．４９ｇ、４．５６ｍｍоｌ）を得た。この残渣を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0233】
（ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第１の製造方法）
実施例４では、水酸化ホウ素ナトリウムとＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとを先に混合し、この混合物に、式（ＩＩ’）で表されるＮーＢｏｃ－ラクタム誘導体を添加したのに対して、実施例５では、水酸化ホウ素ナトリウムと式（ＩＩ’）で表されるＮーＢｏｃ－ラクタム誘導体とを先に混合した後、この混合物にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを添加する点で、実施例５は、実施例４と相違する。
実施例４では、水酸化ホウ素ナトリウムとＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとを先に混合し、この混合物に、式（ＩＩ’）で表されるＮーＢｏｃ－ラクタム誘導体を添加したのに対して、実施例５では、水酸化ホウ素ナトリウムと式（ＩＩ’）で表されるＮーＢｏｃ－ラクタム誘導体とを先に混合した後、この混合物にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを添加する点で、実施例５は、実施例４と相違する。
【0234】
具体的には、前記（ａ）の反応で得られた濃縮残渣（上記式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃラクタム誘導体）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させてＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を調整し、このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液に、（０．６７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃以下で加えた後、３．００ｇ（２１．１４ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを３ｍＬのＴＨＦに溶解させて調整したＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ溶液を１５分かけて滴下した後（温度は、－５℃→０℃に上昇）、同温（０℃）で３０分にわたって攪拌した後、２５℃で３時間にわたってさらに攪拌して反応液を得た。
【0235】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン体、及びＢｏｃが外れた環状アミン体がそれぞれ５５．５７％、２４．５２％検出された。また、原料である式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃラクタム誘導体の転化率は、１００％だった。
【0236】
上記反応液に１００ｍＬの水を加えた（ｐＨは、６．５）。その後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに５０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、１．３４ｇであった。
【0237】
（ｃ）Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造
前記（ｂ）の反応で得られた残渣に７ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌して反応液を得た。得られた反応液に１５ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．にてｐＨを１１に調整した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに１０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．８６ｇであり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの転化率は、９２％であった。
前記（ｂ）の反応で得られた残渣に７ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌して反応液を得た。得られた反応液に１５ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．にてｐＨを１１に調整した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに１０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．８６ｇであり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの転化率は、９２％であった。
【0238】
得られた残渣を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液に５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＤＭＡＰ、及び１．２３ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを２５℃で順次加えた。その後、１．２５ｇ（４．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）トリチルクロリドを２５℃でさらに加えた後、同温（２５℃）で３時間にわたって攪拌した。
【0239】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１５５４ｍｇのＮ－トリチル－環状アミン体が含まれていた。式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からのアッセイ収率は、７７．４％であった。
【0240】
上記反応液を減圧濃縮して残渣を得た後、得られた残渣に１５ｍＬのメタノールを加え、１０℃以下で１時間にわたって攪拌し、その後、濾過、乾燥を行うことにより、１．２５ｇのＮ－トリチル－環状アミン誘導体を得た。ＨＰＬＣ純度は、９８％であり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、６２．２％であった。
【0241】
＜実施例６＞
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
実施例５の（ａ）に記載したのと同様の方法で反応を行った。得られた反応液をＨＰＬＣ分析した結果、転化率は、１００％であった。また、得られた濃縮残渣の質量は、１．３２ｇ（理論量：１．２７ｇ、３．８８ｍｍоｌ）であり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、９１．９％であった。
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
実施例５の（ａ）に記載したのと同様の方法で反応を行った。得られた反応液をＨＰＬＣ分析した結果、転化率は、１００％であった。また、得られた濃縮残渣の質量は、１．３２ｇ（理論量：１．２７ｇ、３．８８ｍｍоｌ）であり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、９１．９％であった。
【0242】
（ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第１の製造方法
水素化ホウ素ナトリウムの使用量を、０．６７ｇから０．３７ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）へと変更したこと、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの使用量を、３．００ｇから１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）へと変更したこと、ＴＨＦの量を、２０ｍＬから２３ｍＬへと変更したこと、並びに、攪拌の温度及び時間を、６３℃（３時間）から－６℃（５分）及び２５℃（３時間）へと変更したこと以外は、実施例４の（ｂ）に記載したのと同様の条件でＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量を、０．６７ｇから０．３７ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）へと変更したこと、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの使用量を、３．００ｇから１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）へと変更したこと、ＴＨＦの量を、２０ｍＬから２３ｍＬへと変更したこと、並びに、攪拌の温度及び時間を、６３℃（３時間）から－６℃（５分）及び２５℃（３時間）へと変更したこと以外は、実施例４の（ｂ）に記載したのと同様の条件でＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した。
【0243】
すなわち、０．３７ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを、１５ｍＬのＴＨＦに溶解させて水素化ホウ素ナトリウム溶液を調整し、得られた水素化ホウ素ナトリウム溶液に、－１０℃で、１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを３ｍＬのＴＨＦに溶解させたＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ溶液を１５分かけて滴下した後、－１０℃で３０分にわたって攪拌した。
【0244】
この水酸化ホウ素ナトリウム溶液とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとの混合物に、上記（ａ）の反応で得られた濃縮残渣（式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を１０分かけて滴下した（温度は、－８℃→－６℃に上昇した）。同温（－６℃）で５分間にわたって攪拌した後、２５℃で３時間にわたってさらに攪拌した。
【0245】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン体、及びＢｏｃが外れた環状アミン体がそれぞれ６７．８１％、２３．３６％検出された。また、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン体の転化率は、１００％だった。
【0246】
上記反応液に１００ｍＬの水を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに５０ｍＬの食塩水を加えて洗浄した、洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮することにより残渣を得た。
【0247】
（ｃ）Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造
前記（ｂ）の反応で得られた残渣に５ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌した。残渣が濃塩酸に溶解したことを確認した後、反応液に２０ｍＬの氷水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．にてｐＨを１１．２に調整した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、これに２０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．６２ｇであり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、６６％であった。
前記（ｂ）の反応で得られた残渣に５ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌した。残渣が濃塩酸に溶解したことを確認した後、反応液に２０ｍＬの氷水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．にてｐＨを１１．２に調整した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、これに２０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．６２ｇであり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、６６％であった。
【0248】
得られた残渣を１１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液に３６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＤＭＡＰ、及び０．５９ｇ（５．８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のトリエチルアミンを２５℃で順次加えた。その後、０．９０ｇ（３．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のトリチルクロリドを同温（２５℃）で加えた後、３時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0249】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１１６１ｍｇのＮ－トリチル－環状アミン誘導体が含まれていた。式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からのアッセイ収率は、５７．８４％であった。
【0250】
＜実施例７＞
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
水の使用量を、１５ｍＬから２０ｍＬへと変更したこと、及び酢酸エチルの使用量を、１５ｍＬ×２から２０ｍＬ×２へと変更したこと以外は、実施例５に記載した方法と同様の方法で濃縮残基を得た。その結果、得られた濃縮残渣の質量は、１．４４ｇ（理論量：１．３８ｇ、４．２３ｍｍоｌ）であった。この残渣を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
（ａ）Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体の製造
水の使用量を、１５ｍＬから２０ｍＬへと変更したこと、及び酢酸エチルの使用量を、１５ｍＬ×２から２０ｍＬ×２へと変更したこと以外は、実施例５に記載した方法と同様の方法で濃縮残基を得た。その結果、得られた濃縮残渣の質量は、１．４４ｇ（理論量：１．３８ｇ、４．２３ｍｍоｌ）であった。この残渣を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0251】
（ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体の製造；第１の製造方法
水素化ホウ素ナトリウムの使用量を、０．６７ｇから０．３７ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）へと変更したこと、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの使用量を、３．００ｇから１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）へと変更したこと、ＴＨＦの量を、２３ｍＬから２５ｍＬへと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の条件でＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量を、０．６７ｇから０．３７ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）へと変更したこと、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの使用量を、３．００ｇから１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）へと変更したこと、ＴＨＦの量を、２３ｍＬから２５ｍＬへと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の条件でＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体を製造した。
【0252】
すなわち、前記（ａ）の反応で得られた濃縮残渣（上記式（ＩＩ’）で表されるＮ－Ｂｏｃラクタム誘導体）を、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させてＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液を調整し、このＮ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体溶液に、０．３７ｇ（２．２ｅｑ、９．７８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを１０℃以下で加えた後、同温で３０分にわたって攪拌した。その後、このＮ－Ｂｏｃラクタム誘導体溶液と水素化ホウ素ナトリウムとの混合物に、１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを５ｍＬのＴＨＦに溶解させて調整したＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ溶液を５分かけて滴下した後（温度は、－１０→－８℃に上昇）、同温（－８℃）で３０分にわたって攪拌した後、２５℃で３時間にわたってさらに攪拌して反応液を得た。
【0253】
反応液をＨＰＬＣ分析した結果、式（Ｖ’）で表されるＮ－Ｂｏｃ－環状アミン誘導体、及びＢｏｃが外れた環状アミン誘導体がそれぞれ５６．５０％、３７．７７％検出された。また、転化率は、１００％だった。
【0254】
上記反応液に１００ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．でｐＨを１０．８に調整した。その後、反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ×２）をさらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに２０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、１．１８ｇであった。
【0255】
（ｃ）Ｎ－トリチル－環状アミン誘導体の製造
前記（ｂ）の反応で得られた１．１８ｇの縮残渣に、５ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌して反応液を得た。得られた反応液に３０ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．でｐＨを１１．９に調整した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）さらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに２０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．７３ｇであった。また、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、７７．７％であった。
前記（ｂ）の反応で得られた１．１８ｇの縮残渣に、５ｍＬの濃塩酸を加えた後、２５℃で１時間にわたって攪拌して反応液を得た。得られた反応液に３０ｍＬの水を加えた後、２４％ＮａＯＨａｑ．でｐＨを１１．９に調整した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）さらに加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに２０ｍＬの飽和食塩水を加えて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣の質量は、０．７３ｇであった。また、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、７７．７％であった。
【0256】
得られた０．７３ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の残渣を１１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液に、４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＤＭＡＰ、及び０．７０ｇ（６．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のトリエチルアミンを２５℃で順次加えた。その後、この溶液とＤＭＡＰとトリエチルアミンとの混合物に、１．０６ｇ（３．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のトリチルクロリドを２５℃でさらに加えた後、同温（２５℃）で３時間にわたって攪拌して反応液を得た。
【0257】
この反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１４１８ｍｇのＮ－Ｔｒ環状アミン誘導体が含まれていた。式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からのアッセイ収率は、７０．６５％であった。
【0258】
上記反応液を１０ｍＬ×３の水で洗浄した後、減圧濃縮することにより残渣を得た。得られた残渣に１０ｍＬのメタノールを加え、１０℃以下で１時間にわたって攪拌し、その後濾過及び乾燥を行うことにより、式（ＶＩＩ’）で表されるＮ－Ｔｒ環状アミン誘導体を得た。ＨＰＬＣ純度は、９８％であり、式（Ｉ’）で表されるラクタム誘導体からの収率は、５３％であった。