特開 2022-36853 マイクロカプセルの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022036853

(43)【公開日】2022-03-08

(54)【発明の名称】マイクロカプセルの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/50 20060101AFI20220301BHJP

   A61K 8/11 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/85 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/81 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/64 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/44 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/58 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20220301BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20220301BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 31/606 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20220301BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220301BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 31/555 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20220301BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220301BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20220301BHJP

   B01J 13/08 20060101ALI20220301BHJP

   A61K 8/34 20060101ALN20220301BHJP

   A61K 47/10 20060101ALN20220301BHJP

【ＦＩ】

A61K9/50

A61K8/11

A61K8/85

A61K8/73

A61K8/81

A61K8/64

A61K8/44

A61K8/58

A61K47/34

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/42

A61K47/18

A61K31/606

A61K31/198

A61P43/00 111

A61P29/00

A61K38/16

A61K31/555

A61K31/5383

A61P31/04

A23L5/00 C

B01J13/08

A61K8/34

A61K47/10

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020141277

(22)【出願日】2020-08-24

(71)【出願人】

【識別番号】598015084

【氏名又は名称】学校法人福岡大学

(71)【出願人】

【識別番号】000002886

【氏名又は名称】ＤＩＣ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100182084

【弁理士】

【氏名又は名称】中道 佳博

(74)【代理人】

【識別番号】100207136

【弁理士】

【氏名又は名称】藤原 有希

(72)【発明者】

【氏名】三島 健司

(72)【発明者】

【氏名】徳永 真一

(72)【発明者】

【氏名】小野 堅登

【テーマコード（参考）】

4B035

4C076

4C083

4C084

4C086

4C206

4G005

【Ｆターム（参考）】

4B035LC16

4B035LE07

4B035LG04

4B035LG05

4B035LG14

4B035LG15

4B035LP21

4B035LT06

4C076AA61

4C076AA64

4C076CC04

4C076CC29

4C076DD37E

4C076DD49

4C076DD51

4C076EE03

4C076EE03A

4C076EE09

4C076EE09A

4C076EE24

4C076EE24A

4C076EE33

4C076EE33A

4C076EE41

4C076EE48

4C076EE48A

4C076GG28

4C083AC071

4C083AC101

4C083AC102

4C083AC472

4C083AC581

4C083AC582

4C083AC932

4C083AD011

4C083AD092

4C083AD282

4C083AD411

4C083AD412

4C083BB60

4C083CC01

4C083DD14

4C083FF01

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA44

4C084DC50

4C084MA05

4C084MA38

4C084NA20

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086DA31

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA38

4C086NA20

4C086ZB11

4C086ZB35

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA53

4C206MA03

4C206MA05

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4C206NA20

4C206ZC02

4G005AA01

4G005BA06

4G005BB02

4G005DB05W

4G005DB27X

4G005DC15W

4G005DD27Y

4G005DD27Z

4G005EA01

4G005EA03

(57)【要約】

【課題】 人体に有害な有機溶媒や界面活性剤の使用を必須とすることなく、例えば常温かつ常圧下で簡便に製造することができるマイクロカプセルの製造方法を提供すること。
【解決手段】 本発明のマイクロカプセルの製造方法は、アルコール可溶性高分子およびアルコールを含む第１の流動性混合物と、晶析促進剤およびアルコールを含む第２の流動性混合物とを混合して撹拌する工程を含む。この晶析促進剤は、タンパク質、アミノ酸、およびそれらの類縁体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。本発明によれば、人体に有害な有機溶媒や界面活性剤を用いることなく、マイクロカプセルを効率的に製造することができる。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マイクロカプセルの製造方法であって、
アルコール可溶性高分子およびアルコールを含む第１の流動性混合物と、晶析促進剤および該アルコールを含む第２の流動性混合物とを混合して撹拌する工程を含み、
該晶析促進剤が、タンパク質、アミノ酸、およびそれらの類縁体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、方法。

【請求項2】

前記アルコールが一価アルコールである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記一価アルコールがエタノールである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記アルコール可溶性高分子が生分解性ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

前記第１の流動性混合物が第１のコア化合物を含有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

前記第２の流動性混合物が第２のコア化合物を含有する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記撹拌工程がスタティックミキサーを用いて行われる、請求項１から６のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロカプセルの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

内包する目的物質の保護や機能性の付与などを目的とした、マイクロカプセル化技術が注目されている。従来のマイクロカプセルの製造方法は、主に物理的手法、物理化学的手法、および化学的手法の３つに分類される。

【0003】

物理的手法は、温度、圧力、撹拌速度などの物理的条件を操作することにより、マイクロカプセルを製造する方法である。例えば、パンコーティング法、流動造粒法、セントリフューガル・エクストラクション（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｅｘｔｒｕｃｔｉｏｎ）法、振動ノズル法、スプレードライ法が知られている。物理的手法の多くは有機溶媒を使用せずにマイクロカプセルを製造できる点で有用である。しかし、操作条件によっては内包する目的物質が操作に適さないことがある。

【0004】

物理化学的手法は、二液混合した際の凝固、析出などのように、化学反応以外の経路でカプセル壁を形成する方法である。例えば、イオンゲル化法、コアセルベーション法が知られている。物理化学的手法は、上記物理手法と比較して物理的な操作条件が穏やかである。しかし、その手法には有害な有機溶媒を必要とする場合がある。

【0005】

化学的手法は、重合、重縮合などの化学反応を利用してカプセル壁を形成し、マイクロカプセルを製造する方法である。例えば、界面重合法、界面重縮合法、インサイチュ（Ｉｎ ｓｉｔｕ）重合法、懸濁重合法が知られている。化学的手法はカプセル壁の膜厚の制御が容易であるなど、高品質なマイクロカプセルの製造が可能である。しかし、この手法もまた有害な界面活性剤や有機溶媒を必要とする場合がある。

【0006】

ここで、マイクロカプセルを、例えば医薬品、化粧品、または食品などの分野で使用する場合、その製造工程には、人体に有害な有機溶媒または材料の使用を含まない方法の確立が重要である。また、従来のマイクロカプセルの製造条件（例えば、温度、圧力、ｐＨなど）によって、内包する目的物質（コア化合物）が変質する場合もあり、内包する目的物質の種類に依存することのないマイクロカプセル化技術の確立が必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、上記問題の解決を課題とし、その目的とするところは、人体に有害な有機溶媒や界面活性剤の使用を必須とすることなく、例えば常温かつ常圧下で簡便に製造することができるマイクロカプセルの製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、マイクロカプセルの製造方法であって、
アルコール可溶性高分子およびアルコールを含む第１の流動性混合物と、晶析促進剤および該アルコールを含む第２の流動性混合物とを併せて撹拌する工程を含み、
該晶析促進剤が、タンパク質、アミノ酸、およびそれらの類縁体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、方法である。

【0009】

１つの実施形態では、上記アルコールは一価アルコールである。

【0010】

さらなる実施形態では、上記一価アルコールはエタノールである。

【0011】

１つの実施形態では、上記アルコール可溶性高分子は生分解性ポリマーである。

【0012】

１つの実施形態では、上記第１の流動性混合物は第１のコア化合物を含有する。

【0013】

１つの実施形態では、上記第２の流動性混合物は第２のコア化合物を含有する。

【0014】

１つの実施形態では、上記撹拌工程はスタティックミキサーを用いて行われる。

【発明の効果】

【0015】

本発明によれば、人体に有害な有機溶媒や界面活性剤を用いることなく、マイクロカプセルを効率的に製造することができる。さらに、本発明の製造方法によれば、製造条件を常温かつ常圧下で行うことができる。これにより、マイクロカプセルによって内包するコア化合物の種類が限定されず、広範な種類のコア化合物を内包することができる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】本発明のマイクロカプセルの製造方法を用いることができる当該マイクロカプセルの製造装置の一例を示す模式図である。

【図2】（ａ）は、実施例１で使用したブロモ化銅フタロシアニン粒子（原末）を水に配置した際の状態を示す写真であり、（ｂ）は実施例１で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）を水に配置した際の状態を示す写真である。

【図3】（ａ）は、実施例１で使用したブロモ化銅フタロシアニン粒子（原末）のレーザー顕微鏡写真であり、（ｂ）は当該ブロモ化銅フタロシアニン粒子（原末）の粒度分布を示すグラフである。

【図4】（ａ）は、実施例１で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）のレーザー顕微鏡写真であり、（ｂ）は当該マイクロカプセル（Ｅ１）の粒度分布を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

（マイクロカプセルの製造方法）
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、第１の流動性混合物と第２の流動性混合物とを併せて撹拌される。

【0018】

本明細書中に用いられる用語「流動性混合物」は、２つまたはそれ以上の成分から構成される液状または流動性を有する形態の混合物を指して言い、例えば、溶液、スラリー、およびそれらの組み合わせを包含する。

【0019】

本発明において、第１の流動性混合物はアルコール可溶性高分子およびアルコールを含有する。

【0020】

アルコール可溶性高分子は、後述するアルコールまたは当該アルコールの水溶液に対し、好ましくは常温（例えば２５℃）で溶解し得る高分子である。アルコール可溶性高分子は、アルコールまたはアルコール水溶液の少なくとも一方に対して溶解するものであればよい。アルコール可溶性高分子は、マイクロカプセルの被膜を形成し得る材料であり、例えば生分解性ポリマーおよび合成樹脂、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0021】

生分解性ポリマーは、生体内または微生物によって分解し得る高分子であり、具体的な例としては、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、デンプン、コラーゲン、およびセルロース誘導体（例えば、セルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、寒天、ならびにそれらのカルボン酸エステル、ナトリウム塩およびカリウム塩）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0022】

合成樹脂には、例えばアルコール可溶性の熱可塑性樹脂（有機系高分子）が挙げられる。合成樹脂の具体的な例としては、アクリル－スチレン共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリルポリマーおよびポリ塩化ビニル、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0023】

第１の流動性混合物に含まれるアルコール可溶性高分子の含有量は、当該第１の流動性混合物を構成する溶媒（後述のアルコールまたはアルコール水溶液）の容量を基準として、好ましくは１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは２ｗ／ｖ％～６ｗ／ｖ％である。アルコール可溶性高分子の含有量が１ｗ／ｖ％を下回ると、マイクロカプセルを構成する被膜として量が少なすぎるため、所望の被膜を有するマイクロカプセルを効率良く得ることができないことがある。アルコール可溶性高分子の含有量が１０ｗ／ｖ％を上回ると、上記溶媒に対してアルコール可溶性高分子が十分に溶解できず、マイクロカプセルの生産性を低下させることがある。

【0024】

第１の流動性混合物に含まれるアルコールは、上記アルコール可溶性高分子を溶質とする溶媒として機能し得る。アルコールは、上記アルコール可溶性高分子を溶解し得るものであれば必ずしも限定されないが、好ましくは一価アルコールである。一価アルコールの例としては、メタノール、エタノール、および２－プロパノール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。得られるマイクロカプセルを、医薬品、化粧品、または食品などのヒトに対して投与、付与、摂取等する製品に利用可能にすることを考慮すると、アルコールは、人体に対してより安全なエタノールであることが好ましい。また、アルコールはアルコール水溶液の形態を有していてもよい。アルコール水溶液の場合、当該水溶液に含まれる水としては、超純水、純水、蒸留水、イオン交換水、ＲＯ水、および水道水が挙げられる。アルコール水溶液を使用する場合のアルコール濃度は、上記アルコール可溶性高分子の溶解を損なわない範囲の濃度が当業者によって適宜選択され得る。

【0025】

第１の流動性混合物はまた、上記アルコール可溶性高分子およびアルコールまたはアルコール水溶液以外に、第１のコア化合物を含有していてもよい。第１のコア化合物は、本発明の方法によって製造されるマイクロカプセルの被膜によって包囲される化合物であり、マイクロカプセルに対して種々の性能、薬効等を付与し得るものである。第１のコア化合物は、上記アルコールまたはアルコール水溶液に可溶性または不溶性のいずれのものであってもよい。このような第１のコア化合物の例としては、フタロシアニン、レボフロキサシン、シクロデキストリン、シクロスポリン、カルバマゼピン、フェニトイン、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ゼラチン、アスパラギン酸、アルギニン、ポリエチレングリコール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、無水カフェイン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、ロラタジン、Ｌ－システイン、アスコルビン酸などの種々の薬効を有する薬学化合物；植物ホルモン、動物ホルモン、合成ホルモン類似体、酵素、ビタミン類、ミネラル類などの生理活性物質；顔料、染料などの色材；抗菌剤、防カビ剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、大殿防止材、安定化剤、甘味料、保存料、漂白剤、香料、乳化剤、膨張剤、栄養強化剤、滑沢剤、還元剤、吸着剤、矯味剤、充填剤、清涼化剤、接着剤、増強剤、軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、防腐剤、防湿剤、保存料、崩壊剤、流動化剤などの機能性付与剤；銅粒子、亜鉛粒子、鉄粒子、銀粒子などの金属粒子；シリカ粒子、炭酸カルシウム粒子などの無機粒子；サラダ油、大豆油、ゴマ油、カカオバター、ラードなどの油脂類；ポリスチレン粒子、ラテックス粒子、ＰＬＧＡナノ粒子などの高分子粒子；ならびにそれらの組み合わせ；が挙げられる。第１の流動性混合物に含まれる第１のコア化合物の含有量は、使用する第１のコア化合物の種類、所望される性能や薬効の程度等によって変動するため特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。

【0026】

第１の流動性混合物はまた、得られるマイクロカプセルを医薬品、化粧品、または食品などの分野で使用するために、人体に有害な有機溶媒（上記アルコール以外の有機溶媒）や界面活性剤を含有しないことが望ましい。

【0027】

本発明において、第２の流動性混合物は晶析促進剤およびアルコールを含有する。

【0028】

第２の流動性混合物に含まれるアルコールは、後述の晶析促進剤を溶解、分散または懸濁するための媒体として機能し得るものであり、アルコールまたはアルコール水溶液のいずれの形態を有していてもよい。第２の流動性混合物に含まれるアルコールは、好ましくは上記第１の流動性混合物に含まれるアルコールと同一である。

【0029】

晶析促進剤は、第２の流動性混合物に含まれるアルコールまたは当該アルコールの水溶液に対し、好ましくは常温（例えば２５℃）で溶解し得る化合物であって、第１の流動性混合物中に溶解したアルコール可溶性高分子を晶析することができる化合物である。このような晶析促進剤は、その構造中にカルボキシル基あるいはその塩（例えば－ＣＯＯＮａまたは－ＣＯＯＫ）と、塩基性基（例えばアミノ基またはイミノ基）とを有する化合物から構成されている。晶析促進剤を構成する化合物の例としては、タンパク質、アミノ酸、およびそれらの類縁体、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0030】

晶析促進剤を構成するタンパク質の例としては、フィコシアニン、ラクトフェリン、インスリン、オステオカルシン、大豆、ゴマ等の植物タンパク質；およびゼラチン、畜肉、魚肉、乳等の動物タンパク質；ならびにそれらの組み合わせ；が挙げられる。

【0031】

晶析促進剤を構成するアミノ酸の例としては、グリシン、フェニルアラニン、アルギニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、リシン、トリプトファン、システイン、バリン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グルタミン、およびプロリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0032】

晶析促進剤を構成するタンパク質またはアミノ酸の類縁体は、その構造中に、カルボキシル基あるいはその塩（例えば－ＣＯＯＮａまたは－ＣＯＯＫ）と、塩基性基（例えばアミノ基またはイミノ基）とを有する化合物であって、上記タンパク質およびアミノ酸のいずれにも該当しないものを包含し、例えば、メサラジン、アスパルテーム、ナイロン、およびオピオイドペプチド、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0033】

第２の流動性混合物に含まれる晶析促進剤の含有量は、当該第２の流動性混合物を構成する媒体（すなわちアルコールまたはアルコール水溶液）の容量を基準として、好ましくは０．１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％である。晶析促進剤の含有量が０．１ｗ／ｖ％を下回ると、そのような第２の流動性混合物を上記第１の流動性混合物と併せた際にアルコール可溶性高分子の晶析が不十分となり、所望の被膜を有するマイクロカプセルを効率良く得ることができないことがある。晶析促進剤の含有量が５ｗ／ｖ％を上回ると、得られるマイクロカプセルの被膜にはそれ以上変動がなく、むしろ生産性を低下させることがある。

【0034】

第２の流動性混合物はまた、上記晶析促進剤およびアルコールまたはアルコール水溶液以外に、第２のコア化合物を含有していてもよい。第２のコア化合物は、本発明の方法によって製造されるマイクロカプセルの被膜によって包囲される化合物であり、マイクロカプセルに対して種々の性能、薬効等を付与し得るものである。第２のコア化合物は、上記アルコールまたはアルコール水溶液に可溶性または不溶性のいずれのものであってもよい。このような第２のコア化合物の例としては、フタロシアニン、レボフロキサシン、シクロデキストリン、シクロスポリン、カルバマゼピン、フェニトイン、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ゼラチン、アスパラギン酸、アルギニン、ポリエチレングリコール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、無水カフェイン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、ロラタジン、Ｌ－システイン、アスコルビン酸などの種々の薬効を有する薬学化合物；大豆、ゴマ等の植物タンパク質；ゼラチン、畜肉、魚肉、乳等の動物タンパク質；ミルクペプチド、ゴマペプチド、豚ペプチド、魚ペプチド、大豆ペプチド、乳清タンパク質、ホエイパウダー、脱脂粉乳、全粉乳などのタンパク質の分解物；植物ホルモン、動物ホルモン、合成ホルモン類似体、酵素、ビタミン類、ミネラル類などの生理活性物質；顔料、染料などの色材；抗菌剤、防カビ剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、大殿防止材、安定化剤、甘味料、保存料、漂白剤、香料、乳化剤、膨張剤、栄養強化剤、滑沢剤、還元剤、吸着剤、矯味剤、充填剤、清涼化剤、接着剤、増強剤、軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、防腐剤、防湿剤、保存料、崩壊剤、流動化剤などの機能性付与剤；銅粒子、亜鉛粒子、鉄粒子、銀粒子などの金属粒子；シリカ粒子、炭酸カルシウム粒子などの無機粒子；サラダ油、大豆油、ゴマ油、カカオバター、ラードなどの油脂類；ポリスチレン粒子、ラテックス粒子、ＰＬＧＡナノ粒子などの高分子粒子；ならびにそれらの組み合わせ；が挙げられる。第２の流動性混合物に含まれる第２のコア化合物の含有量は、使用する第２のコア化合物の種類、所望される性能や薬効の程度等によって変動するため特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。

【0035】

第２の流動性混合物はまた、得られるマイクロカプセルを医薬品、化粧品、または食品などの分野で使用するために、人体に有害な有機溶媒（上記アルコール以外の有機溶媒）や界面活性剤を含有しないことが望ましい。

【0036】

なお、本発明においては、（１）上記第１の流動性混合物および第２の流動性混合物中に、第１のコア化合物および第２のコア化合物のいずれもが含有されていなくてもよく；（２）上記第１の流動性混合物中に第１のコア化合物が含有されている一方で、第２の流動性混合物中には第２のコア化合物が含有されていなくてもよく；（３）上記第１の流動性混合物中には第１のコア化合物が含有されていない一方で、第２の流動性混合物中には第２のコア化合物が含有されていてもよく；あるいは（４）上記第１の流動性混合物および第２の流動性混合物のそれぞれに、第１のコア化合物および第２のコア化合物がそれぞれ含有されていてもよい。

【0037】

本発明において、上記第１の流動性混合物および第２の流動性混合物は撹拌下で一緒にされる。

【0038】

このような撹拌は、好ましくは常温かつ常圧下で行われる。言い換えれば、本発明では、当該撹拌の際に加熱または冷却などの温度調節や加圧または減圧などの圧力調節を特に必要とされない。

【0039】

本発明のおいては、当該撹拌はスタティックミキサーを用いて行われることが好ましい。

【0040】

スタティックミキサーは、ラインミキサーとも呼ばれ、撹拌のための駆動部を有しない静止型の混合器である。スタティックミキサーは、好ましくは円筒の筒体内で長方形の板体を軸周りに１８０°捻じった２種類のエレメント（これらは区別のために右エレメントおよび左エレメントとも呼ばれている）で構成されており、対象物（上記第１の流動性混合物と第２の流動性混合物）が筒体内を通過する際に当該対象物がこれらのエレメントと衝突を繰り返すことによって自動的に撹拌を促すことができる。このようなスタティックミキサーを用いることにより、本発明の方法では、バッチ条件下に代えてフロー条件下での連続撹拌が可能となり、マイクロカプセルの連続的な製造を可能にする。

【0041】

本発明において、スタティックミキサーのエレメントのサイズおよび／または数；第１の流動性混合物と第２の流動性混合物との混合比；アルコール可溶性高分子と晶析促進剤との混合比；スタティックミキサー内を通過する第１の流動性混合物および第２の流動性混合物の流量および／または流速；などの各種条件を適宜調整することが好ましい。

【0042】

本発明において採用され得るスタティックミキサーとしては、例えば３ｍｍ～８ｍｍの直径かつ５ｍｍ～１５ｍｍの長さを有するエレメントで構成され、そして当該エレメントが右エレメントおよび左エレメントの合計として円筒内に１０個～３０個を備えたものが挙げられる。スタティックミキサーは、例えばステンレス鋼で構成されていることが好ましい。

【0043】

本発明において採用され得る第１の流動性混合物と第２の流動性混合物との混合比（第１の流動性混合物／第２の流動性混合物の容量比）は、好ましくは０．２５～１．０である。

【0044】

本発明において採用され得るアルコール可溶性高分子と晶析促進剤との混合比（アルコール可溶性高分子／晶析促進剤の容量比）は、好ましくは１．０～６．０である。

【0045】

本発明において採用され得るスタティックミキサー内を通過する第１の流動性混合物および第２の流動性混合物の流量は、好ましくは１０ｍＬ／分～１０００ｍＬ／分である。本発明において採用され得るスタティックミキサー内を通過する第１の流動性混合物および第２の流動性混合物の流速は、好ましくは０．０１ｍ／秒～１ｍ／秒である。

【0046】

本発明の製造方法は、例えば、各種条件を上記範囲内に調整することにより、マイクロカプセルの生産性を一層向上させることができる。

【0047】

この撹拌（例えばスタティックミキサーを備える管内を通過することによる撹拌）により、第１の流動性混合物と第２の流動性混合物との混合液内には、アルコール可溶性高分子を被膜とするマイクロカプセルが形成される。また、例えば第１の流動性混合物や第２の流動性混合物中に上記第１のコア化合物および／または第２のコア化合物を含有している場合には、被膜の内部に当該第１のコア化合物および／または第２のコア化合物が芯材（コア）となって包囲されたマイクロカプセルを得ることができる。さらに、得られるマイクロカプセルには、上記第１の流動性混合物および第２の流動性混合物のそれぞれにおいて溶媒として使用されたアルコールまたは当該アルコールの水溶液も含有され得る。

【0048】

このようにして所望のマイクロカプセルを得ることができる。

【0049】

（マイクロカプセルの製造装置）
上記マイクロカプセルは、例えば、以下のような製造装置を用いて製造され得る。図１は、本発明のマイクロカプセルの製造方法を用いることができる当該マイクロカプセルの製造装置の一例を示す模式図である。

【0050】

図１に示すように、マイクロカプセル製造装置１００は、第１の流動性混合物１０２を収容する第１原料槽１１２と、第２の流動性混合物１０４を収容する第２原料槽１１４と、第１の流動性混合物１０２と第２の流動性混合物１０４とを接触させるＴ字型ジョイント１１６と、上流端部１２２が当該Ｔ字型ジョイント１１６の下流に接続されかつ下流端部１２４が開放されたスタティックミキサー１２０を備える。ここで、スタティックミキサー１２０は、撹拌の対象物（Ｔ字型ジョイント１１６で併せられた第１の流動性混合物１０２と第２の流動性混合物１０４）が、上流端部１２２から下流端部１２４にかけて自重による移動が可能となるように、鉛直方向に配置されていることが好ましい。

【0051】

さらに、マイクロカプセル製造装置１００では、第１原料槽１１２とＴ字型ジョイント１１６との間、および第２原料槽１１４とＴ字型ジョイント１１６との間には、それぞれ管１３２，１３３，１３４，１３５が設けられており、管１３２と管１３３との間、および管１３４と管１３５との間には、第１原料槽１１２および第２原料槽１１４からそれぞれ第１の流動性混合物１０２および第２の流動性混合物１０４をＴ字型ジョイント１１６に供給するためのポンプ１３６，１３８が設けられている。

【0052】

図１に示すマイクロカプセル製造装置１００において、アルコール可溶性高分子が所定濃度となるように調製された第１の流動性混合物１０２が第１原料槽１１２に収容され、かつ晶析促進剤が所定濃度となるように調製された第２の流動性混合物１０４が第２原料槽１１４に収容される。次いで、ポンプ１３６，１３８をそれぞれ駆動させると、管１３２，１３３，１３４，１３５を通じて、第１の流動性混合物１０２および第２の流動性混合物１０４がそれぞれＴ字型ジョイント１１６に供給される。

【0053】

第１の流動性混合物１０２および第２の流動性混合物１０４が溶液Ｔ字型ジョイント１０６で併せられると、それらはそのままスタティックミキサー１２０の上流端部１２２にまで移動し、その後、スタティックミキサー１２０内を通過することにより当該第１の流動性混合物１０２および第２の流動性混合物１０４の撹拌が促され、それにより、第１の流動性混合物１０２中に含まれるアルコール可溶性高分子が第２の流動性混合物１０４中に含まれる晶析促進剤によって晶析かつ被膜化が促され、マイクロカプセル１４０が製造される。

【0054】

得られたマイクロカプセル１４０は、スタティックミキサー１２０の下流端部１２４から、例えば所定の容器１５０内に配置されたステージ１５２（例えばテフロン（登録商標）シートや任意の濾材で構成されている）上に吐出される。最終的に、ステージ１５２上のマイクロカプセル１４０は、例えば溶媒の乾燥前に素早く回収され、必要に応じて当業者に公知の手段を用いて水洗、乾燥等が行われる。

【0055】

本発明によれば、加熱または冷却などの温度調節や加圧または減圧などの圧力調節を特に必要とすることなく、例えば常温かつ常圧下で所望のマイクロカプセルを製造することができる。さらに、このようなマイクロカプセルの製造にあたり、上記アルコール以外の人体に有害な有機溶媒の使用を必須としない。このため、得られるマイクロカプセルは、医薬品、化粧品、または食品などのヒトに投与、付与または摂取する種々の製品に加え、様々な工業製品に応用することができる。

【実施例0056】

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

【0057】

（参考例１～３および比較参考例１：アルコール可溶性高分子を含むエタノール溶液の晶析試験）
エタノールに対して可溶性を示す４つの高分子（アルコール可溶性高分子）として、ポリ乳酸（富士フイルム和光純薬株式会社製ＰＬＡ－０００５；重量平均分子量５０００）、ポリ－Ｄ－乳酸（株式会社ビーエムジー製ＰＤＬＡ；重量平均分子量１５０００）、ヒプロメロースフタル酸エステル（信越化学工業株式会社製ＨＰＭＣＰ（登録商標）ＨＰ５５；セルロース誘導体）、およびアクリル－スチレンランダムコポリマー（東亞合成株式会社製ＡＲＵＦＯＮ（登録商標）ＵＨ－２１７０）を選択し、ポリ乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、およびアクリル-スチレンランダムコポリマーについては、３０ｍＬのサンプル瓶中の１０ｍＬのエタノールに各高分子０．４ｇを添加して完全に溶解させた。ヒプロメロースフタル酸エステルについては、３０ｍＬのサンプル瓶中の１０ｍＬのエタノール水溶液（エタノールおよび水を重量比８：２の割合で含有する）に各高分子０．４ｇを添加して完全に溶解させた。そして、これらの高分子が溶解したものを取り分けて、１つの高分子について４つのサンプル瓶を用意した。

【0058】

次いで、各サンプル瓶に、添加化合物として０．１ｇのフィコシアニン（色素タンパク質；参考例１）、メサラジン（抗炎症薬。分子構造中にカルボキシル基とアミノ基とを有する；参考例２）、グリシン（アミノ酸：参考例３）、またはレボフロキサシン（点眼薬。本明細書に記載する晶析促進剤に該当しないもの；比較参考例１）を添加して十分に撹拌し、サンプル瓶中の溶液から高分子が晶析するか否かについて目視で確認した。得られた結果を表１に示す。

【0059】

【表1】

【0060】

表１に示すように、４つのアルコール可溶性高分子に対して、タンパク質、アミノ酸、またはそれらの類縁体に対応する薬剤（フィコシアニン、グリシンおよびメサラジン）を添加した場合（参考例１～３）では、溶液中で当該高分子の晶析を確認することができた。これに対し、タンパク質、アミノ酸、またはそれらの類縁体のいずれにも該当しない（すなわち、アミノ酸のような、カルボキシル基と塩基性基（例えばアミノ基）の両方を有していない）薬剤（レボフロキサシン）を添加した場合（比較参考例１）では、溶液中でいずれの高分子についても晶析が生じなかった。このことから、分子構造中に、カルボキシル基と塩基性基との両方を有する化合物（参考例１～３）は、これらの基の両方を有していない化合物（比較参考例１）と比べて晶析促進剤として有効に機能し得ることがわかる。

【0061】

（実施例１：ブロモ化銅フタロシアニンのマイクロカプセル化）
図１に示すマイクロカプセルの製造装置１００を用いて、ブロモ化銅フタロシアニンをポリ乳酸で包囲したマイクロカプセルを以下のようにして作製した。

【0062】

まず、第１原料槽１１２に所定容量のエタノールを仕込み、さらにこのエタノール１ｍＬ当たり０．０４ｇの割合でポリ乳酸（富士フイルム和光純薬株式会社製ＰＬＡ－０００５；重量平均分子量５０００）を添加かつ溶解させた。さらにこのエタノール溶液に、エタノール１ｍＬあたり０．０１ｇの割合でブロモ化銅フタロシアニン（緑色顔料）を添加して、第１原料槽１１２中で第１の流動性混合物１０２に相当するスラリー（Ａ）を調製した。他方、第２原料槽１１４に所定量のエタノールを仕込み、さらにこのエタノール１ｍＬ足立０．０１ｇの割合でグリシンを添加して、第２原料槽１１４中で第２の流動性混合物１０４に相当する分散体（Ｂ）を調製した。

【0063】

次いで、ポンプ１３６，１３８を駆動し、第１の流動性混合物１０２のスラリー（Ａ）と第２の流動性混合物１０４の分散体（Ｂ）をそれぞれ流量２０ｍＬ／分で、管１３２，１３３および管１３４，１３５を通じてＴ字型ジョイント１１６に供給し、当該Ｔ字型ジョイント１１６内でスラリー（Ａ）と分散体（Ｂ）とを併せ、これを下流側に接続したスタティックミキサー１２０（マーキュリー・サプライ・システムス株式会社製スパイラルミキサー７０シリーズ（０７０－４２１）；チューブ外形：６．３５ｍｍ、長さ１７７．８ｍｍ、エレメント：４．９３ｍｍ×２１（径×組数））に通して、当該スラリー（Ａ）と分散体（Ｂ）との撹拌を行うことによりマイクロカプセルで構成される粒子を作製した。その後、得られた粒子を、その他の残渣とともに、スタティックミキサー１２０の下流側から容器１５０内に配置されたテフロン（登録商標）シート（ステージ１５２）上に吐出し、ステージ１５２を超純水で洗浄し、乾燥することにより、ブロモ化銅フタロシアニンを内包するマイクロカプセル（Ｅ１）を得た。

【0064】

このようにして得られたマイクロカプセル（Ｅ１）と、上記第１原料槽１１２に仕込む前のブロモ化銅フタロシアニンとの性質の差異を以下のようにして確認した。

【0065】

（水に対する浮遊性の有無）
まず、所定量の超純水を入れた２つのサンプル瓶を用意し、これらに本実施例で使用したブロモ化銅フタロシアニン粒子（原末）または本実施例で得られたブロモ化銅フタロシアニンを内包するマイクロカプセル（Ｅ１）の少量を添加し、撹拌することなくそのまま放置した。得られた結果を図２に示す。

【0066】

図２の（ａ）に示すように、未処理のブロモ化銅フタロシアニンは超純水の液面で浮遊し、ブロモ化銅フタロシアニンに起因する青色は超純水の液面付近でのみ確認することができた。これに対し、本実施例で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）は、超純水内で沈降し、ブロモ化銅フタロシアニンに起因する青色は超純水中（すなわち、サンプル瓶の底面近傍）で確認することができた。このことから、本実施例で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）は、水に対する性質が、原末として使用したブロモ化銅フタロシアニンから変動していることがわかる。

【0067】

（表面形状と粒子径）
本実施例で使用したブロモ化銅フタロシアニン粒子（原末）および本実施例で得られたブロモ化銅フタロシアニンを内包するマイクロカプセル（Ｅ１）の表面状態を、レーザー顕微鏡（オリンパス株式会社製ＯＬＳ４１００）を用いて観察した。また、これらの粒度分布および平均粒子径を、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製ＳＡＬＤ－２０００）を用いて測定した。得られた結果を図３および４に示す。

【0068】

図３と図４との対比から明らかなように、本実施例で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）は、原末であるブロモ化銅フタロシアニン粒子と比較して、粒子表面の凹凸が大きくなっており、平均粒子径も増大していた。また、本実施例で得られたマイクロカプセル（Ｅ１）は、構成する粒子全体が青色を呈しており、内部にブロモ化銅フタロシアニン粒子が内包された状態にあることがわかる。

【産業上の利用可能性】

【0069】

本発明は、例えば、食品、医薬品、農薬品および化粧品の技術分野において有用である。

【符号の説明】

【0070】

１００ マイクロカプセル製造装置
１０２ 第１の流動性混合物
１０４ 第２の流動性混合物
１１２ 第１原料槽
１１４ 第２原料槽
１１６ Ｔ字型ジョイント
１２０ スタティックミキサー
１２２ 上流端部
１２４ 下流端部
１３２，１３３，１３４，１３５ 管
１３６，１３８ ポンプ
１４０ マイクロカプセル
１５０ 容器
１５２ ステージ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】