特開 2022-44098 アミン誘導体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022044098

(43)【公開日】2022-03-17

(54)【発明の名称】アミン誘導体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/13 20060101AFI20220310BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20220310BHJP

   C07C 233/47 20060101ALI20220310BHJP

   C07C 233/18 20060101ALI20220310BHJP

   C07D 209/44 20060101ALI20220310BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220310BHJP

【ＦＩ】

C07C233/13

C07C231/12

C07C233/47

C07C233/18

C07D209/44

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020149548

(22)【出願日】2020-09-07

(71)【出願人】

【識別番号】000003182

【氏名又は名称】株式会社トクヤマ

(72)【発明者】

【氏名】関 雅彦

(72)【発明者】

【氏名】高橋 優輔

【テーマコード（参考）】

4C204

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4C204AB01

4C204CB04

4C204DB03

4C204EB02

4C204FB20

4C204GB24

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB20

4H006AB84

4H006AC30

4H006BA25

4H006BA48

4H006BB12

4H006BD70

4H006BE23

4H039CA41

4H039CA65

4H039CD10

(57)【要約】

【課題】 アミン誘導体、安息香酸誘導体、アルコール誘導体、及び、イソインドリン誘導体の効率的な製造方法、並びに、新規な化合物であるアミン誘導体及び安息香酸誘導体を提供する。
【解決手段】
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体が提供される。
【化１】

式（ＩＩ）において、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＢｒである。Ｙ^１は、Ｘ^１がＣｌである場合にはＢｒ又はＩであり、Ｘ^１がＢｒである場合にはＩである。Ｒ^１は、アミノ基の保護基である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体：

【化1】

前記式（ＩＩ）において、
Ｘ^１は、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙ^１は、前記Ｘ^１がＣｌである場合にはＢｒ又はＩであり、前記Ｘ^１がＢｒである場合にはＩであり、
Ｒ^１は、アミノ基の保護基である。

【請求項2】

請求項１に記載のアミン誘導体の製造方法であって、
ブレンステッド酸存在下、下記式（Ｉ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、下記式（１）に表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとを接触させて、前記アミン誘導体を得ることを含む、アミン誘導体の製造方法：

【化2】

前記式（Ｉ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、前記式（ＩＩ）のものと同義であり、

【化3】

前記式（１）において、Ｙ^１は、前記式（ＩＩ）のものと同義である。

【請求項3】

パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、請求項１に記載のアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物とを接触させて、下記式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体を得ることを含む、安息香酸誘導体の製造方法：

【化4】

前記式（２）において、Ｒ^２は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ基、又はニトロ基であり、ｎは０以上５以下であり、

【化5】

前記式（ＩＩＩ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、前記式（ＩＩ）のものと同義であり、Ｒ^２及びｎは、前記式（２）のものと同義である。

【請求項4】

下記式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体：

【化6】

前記式（ＩＩＩ）において、
Ｘ^１は、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ^１は、アミノ基の保護基であり、
Ｒ^２は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ基、又はニトロ基であり、
ｎは０以上５以下である。

【請求項5】

請求項４に記載の安息香酸誘導体を還元して、下記式（ＩＶ）で表されるアルコール誘導体を得ることを含む、アルコール誘導体の製造方法：

【化7】

前記式（ＩＶ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、前記式（ＩＩＩ）のものと同義である。

【請求項6】

請求項５に記載の方法により得られた前記式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と、脱離基含有化合物とを接触させて、下記式（Ｖ）で表される脱離基含有アミン誘導体を得ることと、
前記式（Ｖ）で表される脱離基含有アミン誘導体と塩基とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表されるイソインドリン誘導体を得ることとを含む、イソインドリン誘導体の製造方法：

【化8】

前記式（Ｖ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、前記式（ＩＶ）のものと同義であり、Ｚは、脱離基であり、

【化9】

前記式（ＶＩ）において、Ｘ^１は、前記式（ＩＶ）のものと同義であり、Ｒ^１は、前記式（ＩＶ）におけるものと同義である。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミン誘導体及びその製造方法、安息香酸誘導体及びその製造方法、アルコール誘導体の製造方法、並びに、イソインドリン誘導体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

下記式（ＶＩＩ）で表される５－ブロモ－１－メチルイソインドリンは、種々の医薬品の製造中間体として用いられる（特許文献１）。

【0003】

【化1】

【0004】

特許文献１には、下記式（ＩＶ’）で表される化合物又はその塩を脱水することにより、下記式（ＶＩ’）で表される化合物を得られることが記載されている。

【0005】

【化2】

【0006】

【化3】

【0007】

ここで、上記式（ＩＶ’）及び（ＶＩ’）において、Ｒ^３は、例えば、水素原子であり、Ｒ^４は、例えば、アルキル基であり、Ｒ^５は、例えば、水素原子であり、Ｘ^１は、例えば、ブロモ基である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第６０２５３７０号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、アミン誘導体、安息香酸誘導体、アルコール誘導体、及び、イソインドリン誘導体の効率的な製造方法、並びに、新規な化合物であるアミン誘導体及び安息香酸誘導体を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体が提供される。

【0011】

【化4】

【0012】

式（ＩＩ）において、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＢｒである。Ｙ^１は、Ｘ^１がＣｌである場合にはＢｒ又はＩであり、Ｘ^１がＢｒである場合にはＩである。Ｒ^１は、アミノ基の保護基である。

【0013】

他の実施形態によると、実施形態に係るアミン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、ブレンステッド酸存在下、下記式（Ｉ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、下記式（１）に表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとを接触させて、アミン誘導体を得ることを含む。

【0014】

【化5】

【0015】

式（Ｉ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。

【0016】

【化6】

【0017】

式（１）において、Ｙ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。

【0018】

他の実施形態によると、下記式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体が提供される。

【0019】

【化7】

【0020】

式（ＩＩＩ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。Ｒ^２は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ基、又はニトロ基である。ｎは０以上５以下である。

【0021】

他の実施形態によると、実施形態に係る安息香酸誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、実施形態に係る式（ＩＩ）に記載のアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物とを接触させて、上記式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体を得ることを含む。

【0022】

【化8】

【0023】

式（２）において、Ｒ^２及びｎは、式（ＩＩＩ）のものと同義である。

【0024】

他の実施形態によると、アルコール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を還元して、下記式（ＩＶ）で表されるアルコール誘導体を得ることを含む。

【0025】

【化9】

【0026】

式（ＩＶ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、式（ＩＩＩ）のものと同義である。

【0027】

他の実施形態によると、イソインドリン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る方法で得られた上記式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と、脱離基含有化合物とを接触させて、下記式（Ｖ）で表される脱離基含有アミン誘導体を得ることと、式（Ｖ）で表される脱離基含有アミン誘導体と塩基とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表されるイソインドリン誘導体を得ることとを含む。

【0028】

【化10】

【0029】

式（Ｖ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、式（ＩＶ）のものと同義であり、Ｚは、脱離基である。

【0030】

【化11】

【0031】

式（ＶＩ）において、Ｘ^１は、式（ＩＶ）のものと同義であり、Ｒ^１は、式（ＩＶ）におけるものと同義である。

【発明の効果】

【0032】

実施形態によると、アミン誘導体、安息香酸誘導体、アルコール誘導体、及び、イソインドリン誘導体の効率的な製造方法、並びに、新規な化合物であるアミン誘導体及び安息香酸誘導体が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0033】

上述したとおり、特許文献１には、上記式（ＩＶ’）で表される化合物又はその塩から、上記式（ＶＩ’）で表される化合物を合成する方法が記載されている。しかしながら、上記式（ＩＶ’）で表される化合物又はその塩を、効率的に製造する方法については十分に開示されていない。

【0034】

そこで、本発明者らは、上記式（ＩＶ’）で表される化合物であるアルコール誘導体の効率的な製造方法について鋭意研究した。本発明は、この研究結果に基づくものである。

【0035】

すなわち、先ず、ブレンステッド酸存在下、上記式（Ｉ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、上記式（１）に表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとを接触させる。これにより、式（Ｉ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体のベンゼン環における２番炭素に官能基Ｙ^１を選択的に導入できる。このようにして式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体が得られる。

【0036】

この式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体において、官能基Ｙ^１は、Ｘ^１がＣｌである場合にはＢｒ又はＩであり、Ｘ^１がＢｒである場合にはＩである。官能基Ｘ^１及びＹ^１は、何れも脱離基として機能し得るハロゲノ基である。ハロゲノ基の脱離のし易さは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基の順に大きい。すなわち、官能基Ｙ^１として、官能基Ｘ^１よりも脱離し易いハロゲノ基が導入される。これにより、式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体と上記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物とを接触させると、式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体において官能基Ｙ^１が結合した２番炭素に、選択的に上記式（２）に表されるギ酸フェニル化合物を導入できる。このようにして、上記式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体が得られる。

【0037】

この式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を還元することにより、２番炭素にメタノール基が導入された上記式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体を得られる。この式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体に脱離基を導入して式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体を得た後、これを環化することにより、式（ＶＩ）に表されるイソインドリノン誘導体が得られる。

【0038】

以上の方法によると、官能基Ｘ^１よりも脱離し易いハロゲノ基である官能基Ｙ^１が２番炭素に選択的に導入された式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体を用いるため、式（ＩＩＩ）で表される安息香酸誘導体を効率的に得ることができ、ひいては、式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体、式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体、及び式（ＶＩ）に表されるイソインドリノン誘導体を効率的に得ることができる。

【0039】

以下、実施形態の詳細について説明する。
（アミン誘導体及びその製造方法）
アミン誘導体は、下記式（ＩＩ）で表される。このアミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。このアミン誘導体は、Ｒ体であることが好ましい。

【0040】

【化12】

【0041】

式（ＩＩ）において、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＢｒである。Ｙ^１は、Ｘ^１がＣｌである場合にはＢｒ又はＩであり、Ｘ^１がＢｒである場合にはＩである。Ｘ^１がＢｒであり、Ｙ^１がＩであることが好ましい。

【0042】

Ｒ^１は、アミノ基の保護基である。アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アシル系、アミド系、スルホンアミド系等、何れの保護基を用いてもよい。カルバメート系の保護基の例には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基及びアリルオキシカルボニル基が挙げられる。アシル系の保護基の例には、アセチル基、ピバロイル基、及びベンゾイル基が挙げられる。アミド系の保護基の例には、トリフルオロアセチル基が挙げられる。スルホンアミド系の保護基の例には、ｐ－トルエンスルホニル基、及び２－ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。アミノ基の保護基は、アシル系又はアミド系の保護基であることが好ましい。アミノ基の保護基は、ピバロイル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましい。

【0043】

このアミン誘導体は、例えば、ブレンステッド酸存在下、４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとを接触させることにより得られる。すなわち、ブレンステッド酸存在下で、４番炭素にハロゲノ基Ｘ^１が導入された１－メチルベンジルアミン誘導体と、ハロゲノ基Ｙ^１を有するヒダントイン化合物とを接触させることにより、４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体の２番炭素にハロゲノ基Ｙ^１が選択的に導入される。得られた化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により同定できる。

【0044】

ブレンステッド酸存在下での４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとの接触において、接触温度は、例えば、－４０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、－２０℃以上４０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上４８時間以下とし、好ましくは、１時間以上２４時間以下とし、より好ましくは、１時間以上１０時間以下とする。４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。

【0045】

４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体は、下記式（Ｉ）で表される。式（Ｉ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。

【0046】

【化13】

【0047】

Ｘ^１は、Ｂｒ又はＣｌである。すなわち、４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体は、４－ブロモ－１－メチルベンジルアミン誘導体又は４－クロロ－１－メチルベンジルアミン誘導体である。

【0048】

４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体は、市販のものを用いてもよく、合成したものを用いてもよい。４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体は、例えば、下記式（Ｉ－ｉ）で表される１－メチルベンジルアミンのアミノ基を保護して下記式（Ｉ－ｉｉ）で表されるベンジルアミン誘導体を得た後、このベンジルアミン誘導体とハロゲン化剤とを、ブレンステッド酸存在下で接触させることにより得られる。

【0049】

【化14】

【0050】

【化15】

【0051】

式（Ｉ－ｉｉ）において、Ｒ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。

【0052】

保護基Ｒ^１は、公知の方法で１－メチルベンジルアミンに導入できる。例えば、保護基を含む化合物と、１－メチルベンジルアミンとを接触させることにより、上記式（Ｉ－ｉｉ）で表されるメチルベンジルアミン誘導体が得られる。保護基を含む化合物としては、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ピコリルクロリド、又はピバロイルクロリドを用いる。

【0053】

ブレンステッド酸存在下、上記式（Ｉ－ｉｉ）で表されるメチルベンジルアミン誘導体と、ハロゲン化剤とを接触させることにより、１－メチルベンジルアミン誘導体の４番炭素にハロゲノ基Ｘ^１が導入された４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体が得られる。ブレンステッド酸としては、後述するものと同様のものを用い得る。ハロゲン化剤としては、例えば、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン又は１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインを用いる。

【0054】

１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインは、下記式（１）で表される。式（１）において、Ｙ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。

【0055】

【化16】

【0056】

１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとしては、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン又は１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインを用いる。１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインを用いると、官能基Ｙ^１としてＢｒを導入できる。１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインを用いると、官能基Ｙ^１としてＩを導入できる。

【0057】

１モルの４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体に対する１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインの量は、例えば、０．１モル以上１００モル以下であり、好ましくは、０．３モル以上２モル以下であり、より好ましくは、０．３モル以上１．０モル以下である。

【0058】

この方法において、ブレンステッド酸は、触媒として機能し得る。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び、カンファースルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。ブレンステッド酸としては、硫酸及びメタンスルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0059】

１モルの４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体に対するブレンステッド酸の量は、例えば、０．１モル以上１００モル以下であり、好ましくは、０．１モル以上１０モル以下であり、より好ましくは、１モル以上５モル以下である。

【0060】

ブレンステッド酸存在下での４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体と１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとの接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。

【0061】

第１反応溶媒を用いる場合、先ず、４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体を第１反応溶媒と混合して混合液を調製し、これにブレンステッド酸及び１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインを加えることが好ましい。より好ましくは、上記混合液にブレンステッド酸を加えて１分以上１時間以下にわたって攪拌した後、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインを加えることが好ましい。なお、ブレンステッド酸としては、ブレンステッド酸を有機溶媒に溶解させた溶液を用いてもよい。有機溶媒としては、第１反応溶媒と同様のものを用い得る。

【0062】

第１反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１反応溶媒としては、塩化メチレンを用いることが好ましい。

【0063】

１ｇの４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体に対する第１反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。

【0064】

４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体のモノブロモ化又はモノヨード化反応終了後、得られた式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。

【0065】

先ず、式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体を含む反応液を、－１０℃以上１０℃以下に冷却した後、これに、例えば、５質量％亜硫酸ナトリウムの水溶液を混合し攪拌して、反応液を有機層及び水層に分離させる。有機層を抽出した後、これを、５質量％重曹水、水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、残渣を得る。この残渣と、例えば、２－プロパノール等の有機溶媒とを混合し攪拌した後、固形物を濾別する。濾別した固形物を減圧乾燥して、式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体の結晶が得られる。

【0066】

（安息香酸誘導体及びその製造方法）
安息香酸誘導体は、下記式（ＩＩＩ）で表される。この安息香酸誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。この安息香酸誘導体は、Ｒ体であることが好ましい。

【0067】

【化17】

【0068】

式（ＩＩＩ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、式（ＩＩ）のものと同義である。Ｒ^２は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ基、又はニトロ基である。アルキル基の炭素数は、１以上６以下であることが好ましい。アルコキシ基の炭素数は、１以上６以下であることが好ましい。Ｒ^２は、好ましくはハロゲノ基であり、クロロ基であることがより好ましい。

【0069】

ｎは０以上５以下である。ｎは、１以上５以下であることが好ましく、３であることがより好ましい。

【0070】

この安息香酸誘導体は、例えば、パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、上記式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物とを接触させることにより得られる。すなわち、上記条件下での接触により、式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体のハロゲノ基Ｙ^１が、式（２）で表されるギ酸フェニル化合物に選択的に置換される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。

【0071】

この工程において、上述した方法で得られる式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体を用いる場合、式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体の保護基Ｒ^１を、他の種類のものに変更してから用いてもよい。例えば、上述した方法で得られた式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体の保護基Ｒ^１が、ピバロイル基以外のものである場合、その保護基Ｒ^１をピバロイル基に変換してから、式（２）で表されるギ酸フェニル化合物との接触に供してもよい。保護基Ｒ^１は、公知の方法で他の種類の保護基へと変換できる。例えば、ピバロイル基を除く保護基Ｒ^１を有する式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体を脱保護化した後、塩化ピバロイル等のピバロイル基導入試薬と接触させることにより、保護基Ｒ^１としてピバロイル基を有する式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体が得られる。

【0072】

パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、上記式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物との接触において、接触温度は、例えば、０℃以上１２０℃以下とし、好ましくは、１０℃以上１００℃以下とし、より好ましくは、１０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、１時間以上２４時間以下とし、好ましくは、２時間以上１２時間以下とし、より好ましくは、２時間以上６時間以下とする。式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体とギ酸フェニル化合物とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。

【0073】

ギ酸フェニル化合物は、下記式（２）で表される。式（２）において、Ｒ^２及びｎは、式（ＩＩＩ）のものと同義である。

【0074】

【化18】

【0075】

ギ酸フェニル化合物の具体例には、例えば、ギ酸フェニル、及び、ギ酸２，４，６－トリクロロフェニルが挙げられる。

【0076】

１モルの式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体に対する式（２）で表されるギ酸フェニル化合物の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とする。

【0077】

パラジウム触媒としては、０価又は２価のパラジウム触媒を用い得る。０価のパラジウム触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げられる。２価のパラジウム触媒の例には、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。パラジウム触媒としては、複数の種類を用いてもよく、単一の種類を用いてもよい。

【0078】

パラジウム触媒としては、２価のパラジウム触媒を用いることが好ましく、塩化パラジウム及び酢酸パラジウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることがより好ましい。

【0079】

１モルの式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体に対するパラジウム触媒の量は、例えば、０．００１モル以上１モル以下であり、好ましくは、０．０１モル以上０．１モル以下である。

【0080】

ホスフィン類は、パラジウム触媒に配位するホスフィン配位子を供給する。ホスフィン類は、ホスフィン部位を２つ有するジホスフィンであることが好ましい。ホスフィン部位は、ＰＱ^１Ｑ^２Ｑ^３で表される。Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、それぞれ、有機基又は水素原子である。

【0081】

ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ＤＰＰＭ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、キサントホス（Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ）、及びエチレンビス（ビスシクロヘキシルホスフィン）（ｄＣｙｐｅ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。ホスフィン類としては、キサントホスを用いることが好ましい。

【0082】

１モルの式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体に対するホスフィン類の量は、例えば、０．００１モル以上１モル以下であり、好ましくは、０．０１モル以上０．１モル以下である。

【0083】

１モルのパラジウム触媒に対するホスフィン類の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、１モル以上３モル以下である。

【0084】

パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、上記式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物との接触は、第１塩基存在下で行われることが好ましい。

【0085】

第１塩基は、有機塩基であることが好ましい。第１塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１塩基としては、トリエチルアミンを用いることが好ましい。

【0086】

１モルの式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体に対する第１塩基の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、１モル以上４モル以下である。

【0087】

パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、上記式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体と、下記式（２）で表されるギ酸フェニル化合物との接触は、第２反応溶媒存在下で行われることが好ましい。

【0088】

第２反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２反応溶媒としては、アセトニトリル及びトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0089】

１ｇの式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体に対する第２反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、３ｍＬ以上６０ｍＬ以下であり、より好ましくは、２０ｍＬ以上４０ｍＬ以下である。

【0090】

式（ＩＩ）に表されるアミン誘導体へのギ酸フェニル化合物の導入反応終了後、得られた安息香酸誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、安息香酸誘導体を含む反応液を濃縮乾燥し、残渣を得る。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、安息香酸誘導体の生成物を得られる。

【0091】

（アルコール誘導体の製造）
アルコール誘導体は、下記式（ＩＶ）で表される。このアルコール誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。このアルコール誘導体は、Ｒ体であることが好ましい。

【0092】

【化19】

【0093】

式（ＩＶ）において、Ｒ^１及びＸ^１は、式（ＩＩＩ）のものと同義である。

【0094】

このアルコール誘導体は、上記式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を還元することにより得られる。すなわち、安息香酸誘導体を還元することにより、安息香酸誘導体のエステル基部位が開環され、水酸基で修飾される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。

【0095】

式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体の還元は、例えば、安息香酸誘導体と還元剤とを接触させることにより行われる。

【0096】

式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体と還元剤との接触において、接触温度は、例えば、－７０℃以上８０℃以下とし、好ましくは、－２０℃以上４０℃以下とし、より好ましくは、－１０℃以上３０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上４８時間以下とし、好ましくは、１時間以上３０時間以下とし、より好ましくは、１０時間以上２４時間以下とする。式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体と還元剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。

【0097】

１モルの式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体に対する還元剤の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、０．１モル以上５モル以下とし、より好ましくは、１モル以上３モル以下とする。

【0098】

還元剤としては、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、及び水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

【0099】

水素化ホウ素アルカリ金属塩は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。水素化ホウ素アルカリ土類金属塩は、水素化ホウ素カルシウムを含む。

【0100】

還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、安全性が高く、かつ、コストが低い物質である。水素化ホウ素カルシウムは、カルシウムのハロゲン化物と、水素化ホウ素の１価の金属塩とを反応溶媒中で反応させることにより調製できる。水素化ホウ素の１価の金属塩としては、上述した水素化ホウ素アルカリ金属塩を用い得る。反応溶媒としては、例えば、エタノール等の炭素数１以上４以下のアルコール類を用い得る。１モルのカルシウムのハロゲン化物に対する、水素化ホウ素の１価の金属塩の量は、例えば、２モルとする。得られた水素化ホウ素カルシウムは、上記方法で製造した後、単離することなく、そのまま使用することが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、不安定な物質であるためである。なお、水素化ホウ素カルシウムは、精製して使用してもよい。

【0101】

式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体と還元剤との接触は、第３反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第３反応溶媒が存在すると、式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体の還元反応が促進される。

【0102】

第３反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第３反応溶媒としては、エタノールを用いることが好ましい。

【0103】

１ｇの式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体に対する第３反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、４０ｍＬ以上８０ｍＬ以下である。

【0104】

第３反応溶媒を用いる場合、先ず、式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体と第３反応溶媒とを混合して混合液を得た後、この混合液に還元剤を加えることが好ましい。また、この混合液に還元剤を加え、－２０℃以上１０℃以下の比較的低温下で１時間以上５時間以下にわたって攪拌した後、これを１０℃より高く４０℃以下の温度にまで加熱して、１０時間以上３０時間以下にわたって攪拌してもよい。

【0105】

なお、上記の方法で調製された水素化ホウ素カルシウムを、単離することなく用いる場合、水素化ホウ素カルシウムの調製のために用いた反応溶媒は、第３反応溶媒として機能し得る。水素化ホウ素カルシウムを単離することなく用いる場合、以下の方法でアルコール誘導体を得ることが好ましい。

【0106】

先ず、第３反応溶媒にカルシウムのハロゲン化物を溶解させ混合液を得た後、この混合液に水素化ホウ素の１価の金属塩を添加し、－１０℃以上１０℃以下の温度で１分以上１時間以下にわたって攪拌して、水素化ホウ素カルシウム含有液を調製する。この水素化ホウ素カルシウム含有液に、式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を添加し、－１０℃以上１０℃以下の温度で２０分以上２時間以下にわたって攪拌して、反応液を得る。この反応液を１５℃以上３５℃以下まで加熱して１０時間以上３０時間以下にわたって攪拌する。攪拌後の反応液を４０℃以上６０℃以下にまで更に加熱し、２時間以上６時間以下にわたって更に攪拌する。

【0107】

安息香酸誘導体の還元反応終了後、得られたアルコール誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、アルコール誘導体を含む反応液に、塩酸、酢酸エチル等を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。この有機層を抽出する。水層に酢酸エチルを更に加え有機層と水層とに再び分離させて有機層を回収し、これを先に抽出した有機層に加えてもよい。以上の方法で得られた有機層を、水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、アルコール誘導体の生成物が得られる。

【0108】

（脱離基含有アミン誘導体の製造方法）
脱離基含有アミン誘導体は、下記式（Ｖ）で表される。この脱離基含有アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。この脱離基含有アミン誘導体は、Ｒ体であることが好ましい。

【0109】

【化20】

【0110】

式（Ｖ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、式（ＩＶ）のものと同義である。Ｚは、脱離基である。脱離基としては、例えば、メシロキシ基、トシロキシ基、又はハロゲン原子を用いる。ハロゲン原子としては、ヨウ素、臭素、又は塩素を用いることが好ましい。

【0111】

この脱離基含有アミン誘導体は、上記式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と脱離基含有化合物とを接触させることにより得られる。すなわち、アルコール誘導体と脱離基含有化合物とを接触させることにより、アルコール誘導体の水酸基部位が脱離基に置換される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。

【0112】

式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上２０℃以下とする。接触時間は、例えば、６分以上２４時間以下とし、好ましくは、３０分以上１７時間以下とし、より好ましくは、１時間以上１０時間以下とする。アルコール誘導体と脱離基含有化合物とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。

【0113】

１モルの式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体に対する脱離基含有化合物の量は、例えば、１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とする。

【0114】

脱離基含有化合物としては、脱離基として、メシロキシ基、トシロキシ基、又はハロゲノ基を導入できるものを用いることが好ましい。メシロキシ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリドが挙げられる。トシロキシ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。クロロ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド及び塩化チオニルが挙げられる。ブロモ基を導入できる脱離基含有化合物としては、例えば、臭化チオニルが挙げられる。

【0115】

脱離基含有化合物としては、上記のものを単独で用いてもよく、複数種類を用いてもよい。脱離基含有化合物としては、メタンスルホニルクロリド及び塩化チオニルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0116】

式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触は、第２塩基存在下で行われることが好ましい。第２塩基が存在すると、アルコール誘導体への脱離基の導入が促進される。第２塩基を用いる場合、先ず、第２塩基とアルコール誘導体とを混合して混合物を得た後、この混合物に脱離基含有化合物を加えることが好ましい。

【0117】

第２塩基は、有機塩基であることが好ましい。第２塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２塩基としては、トリエチルアミンを用いることが好ましい。

【0118】

１モルの式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体に対する第２塩基の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１．５モル以上４モル以下である。

【0119】

また、１モルの脱離基含有化合物に対する第２塩基の量は、例えば、０．１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．１モル以上５モル以下であり、より好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。

【0120】

式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体と脱離基含有化合物との接触は、第４反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第４反応溶媒が存在すると、アルコール誘導体への脱離基の導入が促進される。第４反応溶媒を用いる場合、先ず、アルコール誘導体を第４反応溶媒と混合して混合液を調製し、これに脱離基含有化合物等を加えることが好ましい。

【0121】

第４反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタン、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第４反応溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0122】

１ｇの式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体に対する第４反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。

【0123】

式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体への脱離基導入反応終了後、得られた脱離基含有アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、脱離基含有アミン誘導体を含む反応液に、水及び第４反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、脱離基含有アミン誘導体の生成物が得られる。

【0124】

（イソインドリン誘導体の製造方法）
イソインドリン誘導体は、下記式（ＶＩ）で表される。イソインドリン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。このイソインドリン誘導体は、Ｒ体であることが好ましい。

【0125】

【化21】

【0126】

式（ＶＩ）において、Ｘ^１及びＲ^１は、それぞれ、式（ＩＶ）におけるものと同義である。

【0127】

このイソインドリン誘導体は、上記式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体と第３塩基とを接触させることにより得られる。すなわち、脱離基含有アミン誘導体と第３塩基とを接触させることにより、脱離基含有アミン誘導体の脱離基が外れ、ラクタム環が形成される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。

【0128】

式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体と第３塩基との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、６分以上４８時間以下とし、好ましくは、３０分以上４０時間以下とし、より好ましくは、１０時間以上３０時間以下とする。脱離基含有アミン誘導体と第３塩基とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。

【0129】

第３塩基は、有機塩基であることが好ましい。第３塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。金属アルコキシドは、ナトリウムｔ－ブトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドを含む。第３塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔ－ブトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0130】

１モルの式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体に対する第３塩基の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１モル以上３モル以下である。

【0131】

式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体と第３塩基との接触は、第５反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第５反応溶媒が存在すると、脱離基含有アミン誘導体の環化反応が促進される。第５反応溶媒を用いる場合、先ず、脱離基含有アミン誘導体を第５反応溶媒と混合して混合液を調製し、これに第３塩基等を加えることが好ましい。

【0132】

第５反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第５反応溶媒としては、トルエン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦ、及びジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0133】

１ｇの式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体に対する第５反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。

【0134】

脱離基含有アミン誘導体の環化反応終了後、得られたイソインドリン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、イソインドリン誘導体を含む反応液に、水及び第５反応溶媒の混合溶媒を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、イソインドリン誘導体を含む生成物が得られる。この生成物を、シリカゲルカラムを用いて精製してもよい。

【0135】

なお、式（Ｖ）に表される脱離基含有アミン誘導体を用いる代わりに、式（ＩＶ）に表されるアルコール誘導体を、公知の方法で脱水することにより、式（ＶＩ）に表されるイソインドリン誘導体を得てもよい。

【実施例0136】

以下に例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

【0137】

＜製造例１＞
（４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体の製造）

【0138】

【化22】

【0139】

以下の方法で、上記式（Ａ）で表されるＲ－４－ブロモ－１－メチルベンジルアミンを基質として、上記式（ＩＡ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体を得た。なお、式（ＩＡ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体は、Ｒ体とした。

【0140】

先ず、２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＲ－４－ブロモ－１－メチルベンジルアミンを、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させて溶液を調製した。この溶液を５℃まで冷却し、これに１９．８ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、同温で１０分間攪拌して混合液を得た。５℃以下の温度に保ったこの混合液に、２６．３ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を４０分間掛けて滴下した後、２５℃の環境下で１６時間にわたって攪拌して反応液を得た。

【0141】

２５℃の環境下で、この反応液に１００ｍＬの１０質量％塩酸を添加し、５分間攪拌して、反応液を水層と有機層とに分離させた。この有機層を抽出した。また、水層に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、水層と有機層とに分離させて、有機層を抽出した。この有機層を先に抽出した有機層に加えて総有機層を得た。１００ｍＬの１０質量％塩酸、１００ｍＬの５質量％重曹水、及び１００ｍＬの水の順で総有機層を洗浄した。洗浄後の総有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮乾燥し、固体状の残渣を得た。

【0142】

２５℃の環境下、この残渣と１５０ｍＬのヘキサンとを混合し、１時間攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固形物を濾別した。この固形物を４０ｍＬのヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させることにより、４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体の生成物を得た。生成物の量は２４．６ｇであり、収率は８３．１％であった。

【0143】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＡ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0144】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）。

【0145】

＜実施例１＞
（トリフルオロアセチル基保護アミン誘導体の製造）

【0146】

【化23】

【0147】

以下の方法で、上記式（ＩＡ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体を基質として、上記式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体を得た。なお、式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体は、Ｒ体とした。

【0148】

先ず、３．０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の製造例１で得られた上記式（ＩＡ）に表される４－ハロゲノ－１－メチルベンジルアミン誘導体を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させてアミン誘導体溶液を調製した。また、２．５３ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解させてブレンステッド酸溶液を調製した。２５℃の環境下、アミン誘導体溶液にブレンステッド酸溶液を加えて１０分間攪拌して混合液を得た。この混合液に、２５℃の環境下で２．１２ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）の１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインを加え、３時間にわたって攪拌して反応液を得た。

【0149】

この反応液を５℃にまで冷却した後、３０ｍＬの５質量％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて１０分間攪拌して、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これを３０ｍＬの５質量％重曹水、及び３０ｍＬの水の順で洗浄した。洗浄後の有機層を、硫酸マグネシウムを用いて脱水した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣の量は４．０３ｇであった。この残渣と２０ｍＬの２－プロパノールとを混合した後、これを７０℃にまで加熱して３０分間攪拌した。その後、これを２５℃にまで冷却して３０分間攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液を濾過して、固形物を濾別した。この固形物を１０ｍＬのヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させることにより、アミン誘導体の生成物を得た。生成物の量は２．６０ｇであり、その収率は６０．９％であった。

【0150】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＡ）に表されるアミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0151】

^１Ｈ－ＮＭＲδ：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）。

【0152】

（ピバロイル基保護アミン誘導体の製造）

【0153】

【化24】

【0154】

以下の方法で、上記式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体を基質として、上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体を得た。なお、式（ＩＩＢ）に表されるアミン誘導体は、Ｒ体とした。

【0155】

先ず、１．０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体を、２０ｍＬのメタノールと１．３ｍＬの蒸留水との混合溶媒に溶解させて溶液を調製した。２５℃のこの溶液に９．８３ｍｇ（７．１１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた後、６５℃にまで加熱して２１時間にわたって攪拌して混合液を得た。この混合液を濾過し、得られた濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣を３０ｍＬのクロロホルムに溶解させた後、３０ｍＬの水を加えて有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、濃縮して、６０６ｍｇの濃縮物を得た。

【0156】

この濃縮物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて溶液を得た。２５℃の環境下、この溶液に３８２μＬ（４．７４ｍｍｏｌ）のピリジンを添加した後、これを０℃にまで冷却して、３４６μＬ（２．８４ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルと、１５ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンとを加えた後、２５℃の環境下で１４時間にわたって攪拌して反応液を得た。

【0157】

この反応液を０℃にまで冷却した後、５ｍＬの１０質量％塩酸を加え１０分間攪拌して、反応液を有機層と水層とに分離させた。この有機層を抽出した。また、水層に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、水層と有機層とに分離させて、有機層を抽出した。この有機層を先に抽出した有機層に加え、総有機層を得た。１０ｍＬの５質量％重曹水、及び５ｍＬの水の順で総有機層を洗浄した。洗浄後の総有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮乾燥し、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体の生成物を得た。生成物の量は５０３ｍｇであり、その収率は５１．８％であった。

【0158】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0159】

^１Ｈ－ＮＭＲδ：７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

【0160】

（安息香酸誘導体の製造）

【0161】

【化25】

【0162】

以下の方法で、上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体を基質として、上記式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体を得た。式（ＩＩ）に表されるギ酸フェニル化合物としては、Ｒ^２がクロロ基であり、ｎは３であるギ酸２，４，６－トリクロロフェニルを用いた。また、式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体は、Ｒ体とした。

【0163】

耐圧管に、３．３ｍｇ（０．０１４６ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１６．９ｍｇ（０．０２９３ｍｍｏｌ）のＸａｎｔｐｈｏｓ、２２０ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）のギ酸２，４，６－トリクロロフェニル、及び、２００ｍｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体を入れ窒素を封入した後、６ｍＬのトルエンを添加し、２５℃の環境下で５分間攪拌して混合液を得た。この混合液に１３６μＬ（０．９７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて素早くキャップを閉め、８０℃で３時間攪拌して反応液を得た。

【0164】

この反応液を濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、安息香酸誘導体の生成物を得た。生成物の量は１４３ｍｇであり、その収率は５７．８％であった。

【0165】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0166】

^１Ｈ－ＮＭＲδ：７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

【0167】

（アルコール誘導体の製造）

【0168】

【化26】

【0169】

以下の方法で、上記式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体を基質として、上記式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体を得た。なお、式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体は、Ｒ体とした。

【0170】

先ず、５７．０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の上記の方法で得られた式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体を、３．４ｍＬのエタノールに溶解させて溶液を得た。この溶液を０℃にまで冷却した後、７．６ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム、及び、１１．２ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムをこの順で加え、０℃の温度に保った状態で２．５時間攪拌して混合液を得た。この混合液を、２５℃で５時間攪拌した後、７．６ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム、及び、１１．２ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムをこの順で更に加え、２５℃に保った状態で１５時間攪拌して反応液を得た。

【0171】

この反応液を０℃にまで冷却した後、これに２ｍＬの１０質量％塩酸及び１０ｍＬの酢酸エチルを加えて５分間攪拌して、反応液を有機層と水層とに分離させた。この有機層を抽出した。また、水層に５ｍＬの酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分離させて、有機層を抽出した。この有機層を先に抽出した有機層に加え、総有機層を得た。総有機層を５ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の総有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール誘導体の生成物を得た。生成物の量は４．５ｍｇであり、収率は１２．８％であった。

【0172】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0173】

^１Ｈ－ＮＭＲδ：７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

【0174】

＜実施例２＞
（アルコール誘導体の製造）
以下の方法で、上記式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体を基質として、上記式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体を得た。なお、式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体は、Ｒ体とした。

【0175】

先ず、３９．４ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムを６ｍＬのエタノールに溶解させて、塩化カルシウム溶液を調製した。この塩化カルシウム溶液を０℃まで冷却し、これに２６．８ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えて１５分間攪拌して、水素化ホウ素カルシウム溶液を調製した。この水素化ホウ素カルシウム溶液に、２００ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）の実施例１に記載したのと同様の方法で得られた式（ＩＩＩＡ）に表される安息香酸誘導体を添加して混合液を得た。この混合液を０℃の温度に保った状態で１時間攪拌した後、２５℃まで加熱し１９時間攪拌し、更に、５０℃まで加熱し４時間攪拌して反応液を得た。

【0176】

反応液を０℃まで冷却した後、これに２ｍＬの１０質量％塩酸、２０ｍＬの酢酸エチルを加え５分間攪拌して、反応液を有機層と水層とに分離させた。また、水層に１０ｍＬの酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分離させて、有機層を抽出した。この有機層を先に抽出した有機層に加え、総有機層を得た。総有機層を１０ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の総有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、アルコール誘導体の生成物を得た。生成物の量は２７．０ｍｇであり、その収率は２１．８％であった。

【0177】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体であることを確認した。

【0178】

＜実施例３＞
（安息香酸誘導体の製造）

【0179】

【化27】

【0180】

以下の方法で、上記式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体を基質として、上記式（ＩＩＩＢ）に表される安息香酸誘導体を得た。式（ＩＩ）に表されるギ酸フェニル化合物としては、ｎが０であるギ酸フェニルを用いた。また、式（ＩＩＩＢ）に表される安息香酸誘導体は、Ｒ体とした。

【0181】

式（ＩＩＢ）に表されるピバロイル基保護アミン誘導体の量を２００ｍｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）に変更したこと、２２０ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）のギ酸２，４，６－トリクロロフェニルの代わりに、１０９μＬ（０．９７５ｍｍｏｌ）のギ酸フェニル用いたこと、トルエンの代わりにアセトニトリルを用いたこと、及び、トリエチルアミンを加えた反応液の攪拌時間を３時間から６時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で安息香酸誘導体の生成物を得た。生成物の量は１４７ｍｇであり、その収率は７４．７％であった。

【0182】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＩＢ）に表される安息香酸誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。

【0183】

^１Ｈ－ＮＭＲδ：７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．３５（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。

【0184】

（アルコール誘導体の製造）

【0185】

【化28】

【0186】

以下の方法で、上記式（ＩＩＩＢ）に表される安息香酸誘導体を基質として、上記式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体を得た。なお、式（ＩＶＡ）に表されるアルコール誘導体は、Ｒ体とした。

【0187】

基質を上記の方法で得られた式（ＩＩＩＢ）に表される安息香酸誘導体に変更したこと、基質の量を１４５ｍｇ（０．３５８ｍｍｏｌ）に変更したこと、塩化カルシウムの量を３５．７ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）に変更したこと、エタノールの量を８．６ｍＬに変更したこと、水素化ホウ素ナトリウムの量を２４．４ｍｇ（０．６４４ｍｍｏｌ）に変更したこと、及び、安息香酸誘導体添加後の混合液を２５℃の温度下で２４時間攪拌して反応液を得たこと以外は、実施例２に記載したのと同様の方法でアルコール誘導体の生成物を得た。生成物の量は５３．６ｍｇであり、その収率は４７．６９％であった。

【0188】

＜実施例４＞
（安息香酸誘導体の製造）

【0189】

【化29】

【0190】

以下の方法で、上記式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体を基質として、上記式（ＩＩＩＣ）に表される安息香酸誘導体を得た。式（ＩＩ）に表されるギ酸フェニル化合物としては、ｎが０であるギ酸フェニルを用いた。また、式（ＩＩＩＣ）に表される安息香酸誘導体は、Ｒ体とした。

【0191】

基質として２００ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）の上記式（ＩＩＡ）に表されるトリフルオロアセチル基保護アミン誘導体を用いたこと、酢酸パラジウムの量を３．２ｍｇ（０．０１４６ｍｍｏｌ）に変更したこと、Ｘａｎｔｐｈｏｓの量を６．５ｍｇ（０．０２８４ｍｍｏｌ）に変更したこと、ギ酸フェニルの量を１０６μＬ（０．９４８ｍｍｏｌ）に変更したこと、及び、トリエチルアミンの量を１３２μＬ（０．９４８ｍｍｏｌ）に変更したこと以外は、実施例３に記載したのと同様の方法で安息香酸誘導体の生成物を得た。生成物の量は１２２ｍｇであり、その収率は６２．０％であった。

【0192】

生成物について、^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＩＩＩＣ）に表される安息香酸誘導体であることを確認した。

【0193】

実施例１と実施例２との比較から明らかなように、安息香酸誘導体の溶液に水素化ホウ素ナトリウム及び塩化カルシウムを加えて水素化ホウ素カルシウムを生成する方法よりも、水素化ホウ素カルシウムを含む溶液に、安息香酸誘導体を加える方法のほうが、アルコール誘導体の収率が高かった。

【0194】

また、実施例１及び３から明らかなように、式（ＩＩ）に表されるギ酸フェニル化合物の種類を変更しても、式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を得ることができた。また、実施例３及び４から明らかなように、保護基Ｒ^１の種類を変更しても、式（ＩＩＩ）に表される安息香酸誘導体を得ることができた。