(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022080092
(43)【公開日】2022-05-27
(54)【発明の名称】イソインドリノン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 209/46 20060101AFI20220520BHJP
B01J 31/22 20060101ALI20220520BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220520BHJP
【ＦＩ】
C07D209/46
B01J31/22 Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020191067
(22)【出願日】2020-11-17
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
(72)【発明者】
【氏名】塩澤 元規
(72)【発明者】
【氏名】林 祐希
(72)【発明者】
【氏名】高橋 優輔
【テーマコード（参考）】
4C204
4G169
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C204BB04
4C204CB04
4C204DB30
4C204EB03
4C204FB01
4C204GB02
4C204GB11
4C204GB13
4C204GB19
4G169AA06
4G169BA27A
4G169BA27B
4G169BC67A
4G169BC67B
4G169BE11B
4G169BE20A
4G169BE20B
4G169CB07
4G169CB25
4G169DA02
4H039CA42
4H039CH40
(57)【要約】 （修正有）
【課題】生産効率の高いイソインドリノン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤の存在下、（１）で表されるアミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、（２）の誘導体を得る。
【選択図】なし
【解決手段】コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤の存在下、（１）で表されるアミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、（２）の誘導体を得る。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、及び塩基の存在下、
下記式（１）で表されるアミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、
下記式（２）で表されるイソインドリノン誘導体を得ることを含む、イソインドリノン誘導体の製造方法：
式（１）において、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
ｌは０～５の整数であり、
ｌが２以上の場合には、Ｒ１は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ１同士が結合して環を形成してよく、
Ｒ５は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
ｍは０～４の整数であり、
ｍが２以上の場合には、Ｒ５は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ５同士が結合して環を形成してよく、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
式（２）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｌは、前記式（１）で表されるものと同義である。
下記式（１）で表されるアミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、
下記式（２）で表されるイソインドリノン誘導体を得ることを含む、イソインドリノン誘導体の製造方法：
【化1】
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
ｌは０～５の整数であり、
ｌが２以上の場合には、Ｒ１は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ１同士が結合して環を形成してよく、
Ｒ５は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
ｍは０～４の整数であり、
ｍが２以上の場合には、Ｒ５は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ５同士が結合して環を形成してよく、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基であり、
【化2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｌは、前記式（１）で表されるものと同義である。
【請求項2】
１モルの前記式（１）で表されるアミド誘導体に対する酸素の量が、０．１モル以上２０モル以下となるように、前記酸素ガスの量を反応系内に供給する請求項１に記載のイソインドリノン誘導体の製造方法。
【請求項3】
１モルの前記式（１）で表されるアミド誘導体に対する前記コバルト触媒の量は、０．３モル以上１モル以下である請求項１又は２に記載のイソインドリノン誘導体の製造方法。
【請求項4】
カルボン酸、又はカルボン酸塩の存在下、前記式（１）で表されるアミド誘導体と前記Ｎ－ホルミルサッカリンとを接触させる請求項１～３のいずれか一項に記載のイソインドリノン誘導体の製造方法。
【請求項5】
１，４－ジオキサン、エタノール、ｔ－ブチルアルコール、２，２，２－トリフルオロエタノール、ｔ－ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びＮ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジン－オンからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で、前記式（１）で表されるアミド誘導体と前記Ｎ－ホルミルサッカリンとを接触させる請求項１～４のいずれか一項に記載のイソインドリノン誘導体の製造方法。
【請求項6】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、ルチジン、ジエチルアニリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１～５のいずれか一項に記載のイソインドリノン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イソインドリノン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
イソインドリノン誘導体は、種々の医薬品の製造中間体として用いられる有用な化合物である。その製造方法として、コバルト触媒、カルボン酸及び炭酸銀存在下、ベンジルアミン化合物から導いたベンジルピコリンアミド化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）とを接触させる方法が報告されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ３５９、２０１７、３７０７－３７１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、生産効率の高いイソインドリノン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
一実施形態によると、イソインドリノン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、及び塩基の存在下、下記式（１）で表されるアミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、下記式（２）で表されるイソインドリノン誘導体を得ることを含む。
【0006】
【化1】
【0007】
式（１）において、Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。ｌは０～５の整数である。ｌが２以上の場合には、Ｒ１は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ１同士が結合して環を形成してよい。Ｒ５は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。ｍは０～４の整数である。ｍが２以上の場合には、Ｒ５は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ５同士が結合して環を形成してよい。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。
【0008】
【化2】
【0009】
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｌは、式（１）で表されるものと同義である。
【発明の効果】
【0010】
実施形態に係るイソインドリノン誘導体の製造方法によれば、イソインドリノン誘導体を高い生産効率で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
実施形態に係る製造方法は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、及び塩基の存在下、上記式（１）で表されるアミド誘導体（以下、「アミド誘導体」とも称する。）と、Ｎ－ホルミルサッカリンと、を接触させて、上記式（２）で表されるイソインドリノン誘導体（以下、「イソインドリノン誘導体」とも称する。）を得ることを含む。
【0012】
コバルト触媒を用いた反応においては、例えば、１価のコバルトイオン（Ｃｏ＋）又は２価のコバルトイオン（Ｃｏ２＋）が、３価のコバルトイオン（Ｃｏ３＋）に酸化されることにより、Ｃ－Ｈ活性化反応を促進する。そこで、コバルト触媒を用いた反応では、１価又は２価のコバルトイオンの酸化を促進するために、酸化剤が配合されることがある。
【0013】
非特許文献１に記載のように、イソインドリノン誘導体の製造工程においては、この酸化剤として、炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３）が用いられてきた。しかしながら、炭酸銀は、強毒性であり、その取扱いには注意を要する。また、炭酸銀は、比較的高価な試薬である。したがって、炭酸銀を用いる方法では、イソインドリノン誘導体を安全に大量生産することは困難であった。
【0014】
このような問題に対して、本発明者らが鋭意研究した結果、イソインドリノン誘導体の製造工程において、酸素ガスを含む酸化剤を用いることで、炭酸銀を用いた場合とほぼ同等の収率を実現し得ることを見出した。酸素を含むガスは、反応により生成される不純物の量を低減することができ、かつ、環境への影響が小さい物質である。また、酸素含むガスのみを用いてイソインドリン誘導体を製造できる。さらに、酸素を含むガスのみを酸化剤として使用した場合、後処理工程等が容易になることから、酸素を含むガスのみを酸化剤として使用することは、高純度であることが要求されるイソインドリン誘導体の製造方法に適している。さらにまた、条件を検討すれば、酸素を含むガスのみを酸化剤として使用した場合であっても、炭酸銀を用いた場合と同等の収率を実現できる。
【0015】
したがって、実施形態に係る製造方法によると、イソインドリノン誘導体の生産効率を高め、ひいては、大量生産を実現し得る。
【0016】
以下、本発明について詳細に説明する。
【0017】
＜アミド誘導体＞
アミド誘導体は、実施形態に係る製造方法における基質である。アミド誘導体は、下記式（１）で表わされる化合物である。
アミド誘導体は、実施形態に係る製造方法における基質である。アミド誘導体は、下記式（１）で表わされる化合物である。
【0018】
【化3】
【0019】
式（１）において、Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。
【0020】
Ｒ１において、アルキル基及びアルコキシ基の主鎖の炭素数は、１以上６以下であることが好ましい。アラルキル基の主鎖の炭素数は、７以上１３であることが好ましい。アルコキシカルボニル基及びアルキルカルボニルオキシ基の主鎖の炭素数は、１以上１２以下であることが好ましい。芳香環基を構成する元素数は、６以上１２以下であることが好ましい。また、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、及び芳香環基に含まれ得る置換基は、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、及びハロゲン基からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。Ｒ１は、ハロゲン基であることが好ましく、ブロモ基であることがより好ましい。
【0021】
ｌは０～５の整数である。ｌが２以上の場合には、Ｒ１は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ１同士が結合して環を形成してよい。ｌは、０又は１であることが好ましい。
【0022】
Ｒ５は、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。
【0023】
Ｒ５において、アルキル基及びアルコキシ基の主鎖の炭素数は、１以上６以下であることが好ましい。アラルキル基の主鎖の炭素数は、７以上１３であることが好ましい。アルコキシカルボニル基及びアルキルカルボニルオキシ基の主鎖の炭素数は、１以上１２以下であることが好ましい。芳香環基を構成する元素数は、６以上１２以下であることが好ましい。また、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、及び芳香環基に含まれ得る置換基は、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、及びハロゲン基からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【0024】
ｍは０～４の整数である。ｍが２以上の場合には、Ｒ５は同一の基であっても、異なる基であってもよく、さらに、Ｒ５同士が結合して環を形成してよい。ｍは０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
【0025】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基、又はヘテロ原子を含んでもよい置換若しくは非置換の芳香環基である。
【0026】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４において、アルキル基及びアルコキシ基の主鎖の炭素数は、１以上６以下であることが好ましい。アラルキル基の主鎖の炭素数は、７以上１３であることが好ましい。アルコキシカルボニル基及びアルキルカルボニルオキシ基の主鎖の炭素数は、１以上１２以下であることが好ましい。芳香環基を構成する元素数は、６以上１２以下であることが好ましい。また、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、及び芳香環基に含まれ得る置換基は、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、及びハロゲン基からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、アルキル基又は水素原子であることが好ましく、メチル基又は水素原子であることがより好ましい。Ｒ４は、水素原子であることが好ましい。
【0027】
アミド誘導体としては、合成したものを用いてもよく、市販のものを用いてもよい。
【0028】
上記式（１）で表わされるアミド誘導体としては、下記化学式で表わされる化合物を好ましいものとして挙げられる。
【0029】
【化4】
【0030】
上記アミド誘導体（１Ａ～１Ｄ）は、非特許文献１記載の方法により製造できる。特に、アミド誘導体として上記式（１Ａ）で表される（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミドを用いると、下記式（２Ａ）で表される（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンをイソインドリノン誘導体として得ることができる。（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンは、医薬品の製造中間体として特に有用である。
【0031】
【化5】
【0032】
＜Ｎ－ホルミルサッカリン＞
Ｎ－ホルミルサッカリンは、実施形態に係る製造方法において、アミド誘導体と反応する一酸化炭素（ＣＯ）及びエステルラジカルを生成する一酸化炭素源化合物（以下、「ＣＯ源化合物」とも称する。）として機能する。
Ｎ－ホルミルサッカリンは、実施形態に係る製造方法において、アミド誘導体と反応する一酸化炭素（ＣＯ）及びエステルラジカルを生成する一酸化炭素源化合物（以下、「ＣＯ源化合物」とも称する。）として機能する。
【0033】
Ｎ－ホルミルサッカリンは、下記式（３）で表される。
【0034】
【化6】
【0035】
ＣＯ源化合物として、Ｎ－ホルミルサッカリンを用いると、実施形態に係る製造方法の安全性がより高まる。すなわち、Ｎ－ホルミルサッカリンは、例えば、他のCO源化合物の候補となり得るアゾ誘導体と比較して、より安価かつ低毒性で安全性が高い物質である。また、Ｎ－ホルミルサッカリンとアミド誘導体との反応は、アゾ誘導体とアミド誘導体との反応と比較して穏やかであり、発生するガスの量が少ない傾向にある。
【0036】
Ｎ－ホルミルサッカリンの使用量は、特に制限されるものではない。アミド誘導体１モルに対して、１～１０モル使用することが好ましく、１～８モル使用することがより好ましく、１～５モル使用することが特に好ましい。
【0037】
＜コバルト触媒＞
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒の存在下で行われる。コバルト触媒は、アミド誘導体に配位し、アミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンから生成した一酸化炭素及びエステルラジカルとの反応を促進する。
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒の存在下で行われる。コバルト触媒は、アミド誘導体に配位し、アミド誘導体と、Ｎ－ホルミルサッカリンから生成した一酸化炭素及びエステルラジカルとの反応を促進する。
【0038】
コバルト触媒としては、コバルトの酢酸塩を用いることが好ましい。コバルトの酢酸塩としては、Ｃｏ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏで表される酢酸コバルト・４水和物を用いることが好ましい。なお、コバルト触媒は、コバルトアセチルアセトナート、塩化コバルト、酸化コバルトでもよい。
【0039】
コバルト触媒の使用量は、特に制限されるものではない。アミド誘導体１モルに対して、０．０５～３モル使用することが好ましく、０．１～２モル使用することがより好ましく、０．３～１モル使用することが特に好ましい。
【0040】
＜酸化剤＞
実施形態に係る製造方法においては、酸化剤として、酸素を含むガス（以下、「酸素ガス」とも称する。）を用いる。酸素ガスは、酸素を含む気体であれば特に制限されるものではない。具体的には、酸素ガスは、酸素濃度が１～１００体積％の気体であればよく、好ましくは、２０～１００体積％の気体であればよい。また、酸素ガスを含む酸化剤として、例えば、空気（２１体積％の酸素を含むガス）を用いてよい。１ｇのアミド誘導体に対する酸素を含むガスの量は、１ｍＬ～１００００ｍＬであればよく、好ましくは、１０ｍＬ～１０００ｍＬであればよい。
実施形態に係る製造方法においては、酸化剤として、酸素を含むガス（以下、「酸素ガス」とも称する。）を用いる。酸素ガスは、酸素を含む気体であれば特に制限されるものではない。具体的には、酸素ガスは、酸素濃度が１～１００体積％の気体であればよく、好ましくは、２０～１００体積％の気体であればよい。また、酸素ガスを含む酸化剤として、例えば、空気（２１体積％の酸素を含むガス）を用いてよい。１ｇのアミド誘導体に対する酸素を含むガスの量は、１ｍＬ～１００００ｍＬであればよく、好ましくは、１０ｍＬ～１０００ｍＬであればよい。
【0041】
酸素ガスは、反応系内における酸素の量が、１モルのアミド誘導体に対して、０．１モル以上２０モル以下となるように、酸素ガスの量を反応系内に供給することが好ましい。具体的には、耐圧容器内（反応系内）において、酸素の量が前記範囲を満足するような、酸素ガスを含む雰囲気下とすればよい。例えば、耐圧容器の全体積における雰囲気ガスが占める体積を確認し、その雰囲気ガスに含まれる酸素の量が前記範囲となるように調整することができる。酸素を含むガスは、反応系内の雰囲気ガスとして存在させることができる。そのため、耐圧容器内で圧縮した空気雰囲気下として、酸素の量を調整することもできる。また、反応に有機溶媒を使用する場合には、有機溶媒中に供給することもできる。酸素を含むガスのみを使用する場合も、酸素の量が上記範囲を満足することが好ましい。
【0042】
また、１モルのコバルト触媒に対する酸素の量は、０．０１モル以上５０モル以下であることが好ましく、０．１モル以上２０モル以下であることがより好ましく、０．５モル以上１５モル以下であることが更に好ましい。酸素を含むガスのみを使用する場合も、酸素の量が上記範囲を満足することが好ましい。
【0043】
酸化剤として、酸素ガスと、例えば、過炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、炭酸銀等の他の酸化剤と、を併用して使用することもできる。ただし、酸素ガスと他の酸化剤とを併用して使用する場合には、他の酸化剤由来の不純物を除去する必要が生じる。本実施の形態のように酸素ガスを含む酸化剤を用いた場合には、他の酸化剤（過炭酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、又は炭酸銀等の酸化剤）由来の不純物の生成を低減させることができ、後処理工程等が容易となるとともに、医薬品中間体として望まれる高純度のイソインドリン誘導体を製造し易くなる。
【0044】
なお、酸素ガスは、より高純度のイソインドリン誘導体を容易に製造するという目的を達成するために使用するものであり、他の酸化剤が僅かにでも含まれる場合を排除するものではく、当該目的を達成できるものである限り、「酸素ガスの存在下」には、酸素ガスのみが存在する場合に加えて、他の酸化剤を含む場合も含めてよい。ただし、他の酸化剤が含まれる場合は、その量は、０に近ければ近いほどよく、具体的には、１モルのアミド誘導体に対する他の酸化剤（過炭酸ナトリウム、炭酸銀、又は次亜塩素酸ナトリウム五水和物等の酸化剤等）の量は、好ましくは、０モル以上１モル未満であり、より好ましくは、０モル以上０．１モル以下であり、さらに好ましくは０モル以上０．０１モル以下であり、０モルとすることが最適である。すなわち、後処理工程等を容易とし、かつ、より高純度のイソインドリン誘導体を得るという目的を達成するためには、酸素を含むガスのみを酸化剤として使用することが最適である。
【0045】
＜塩基＞
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤に加えて、塩基存在下において実施される。反応系内に塩基が存在すると、Ｎ－ホルミルサッカリンからＣＯが発生しやすくなるため、反応をより促進させる。
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤に加えて、塩基存在下において実施される。反応系内に塩基が存在すると、Ｎ－ホルミルサッカリンからＣＯが発生しやすくなるため、反応をより促進させる。
【0046】
塩基としては、有機塩基及び無機塩基の何れを用いてもよい。有機塩基としては、アミン類を用いることが好ましい。アミン類の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ジエチルアニリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７が含まれる。アミン類としては、アルキルアミン類を用いることが好ましい。アルキルアミン類の例には、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。無機塩基としては、アルカリ金属塩を用いることが好ましい。アルカリ金属塩の例には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素カリウムが含まれる。塩基は、単一の種類のものを用いてもよく、複数種類を混合して用いてもよい。
【0047】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、ルチジン、ジエチルアニリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることがより好ましい。
【0048】
１モルのアミド誘導体に対する塩基の量は、０．１モル以上１００モル以下であることが好ましく、５モル以上５０モル以下であることがより好ましく、１０モル以上４０モル以下であることが更に好ましい。
【0049】
１モルのＮ－ホルミルサッカリンに対する塩基の量は、０．１モル以上２０モル以下であることが好ましく、０．５モル以上１５モル以下であることがより好ましく、１モル以上１０モル以下であることが更に好ましい。
【0050】
＜カルボン酸、カルボン酸塩＞
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、及び塩基に加えて、カルボン酸、又はカルボン酸塩の存在下において実施されることが好ましい。カルボン酸、又はカルボン酸塩は、コバルト触媒の配位子となり、基質の脱水素反応を促進させる。なお、カルボン酸、又はカルボン酸塩は、それぞれ単独で使用することもできるし、併用して使用することもできる。
アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、及び塩基に加えて、カルボン酸、又はカルボン酸塩の存在下において実施されることが好ましい。カルボン酸、又はカルボン酸塩は、コバルト触媒の配位子となり、基質の脱水素反応を促進させる。なお、カルボン酸、又はカルボン酸塩は、それぞれ単独で使用することもできるし、併用して使用することもできる。
【0051】
カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、ピバル酸、アダマンタンカルボン酸、及びメシチレンカルボン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。カルボン酸としては、ピバル酸を用いることが好ましい。
【0052】
カルボン酸塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、ピバル酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、及びメシチレンカルボン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩を用いる。この塩は、特に制限されるものではないが、アルカリ金属からなる塩とすることが好ましい。その中でも、特に、ピバル酸塩を使用することが好ましく、具体的には、ピバル酸ナトリウムを用いることが好ましい。
【0053】
１モルのアミド誘導体に対するカルボン酸、又はカルボン酸塩の量は、１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上８モル以下であることがより好ましく、１モル以上５モル以下であることが更に好ましい。
【0054】
１モルのコバルト触媒に対するカルボン酸、又はカルボン酸塩の量は、０．１モル以上２０モル以下であることが好ましく、１モル以上１０モル以下であることがより好ましく、２モル以上６モル以下であることが更に好ましい。
【0055】
＜有機溶媒＞
コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び、任意成分であるカルボン酸又はカルボン酸塩存在下のアミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、有機溶媒中で実施されることが好ましい。
コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び、任意成分であるカルボン酸又はカルボン酸塩存在下のアミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、有機溶媒中で実施されることが好ましい。
【0056】
有機溶媒としては、エタノール、ｔ－ブチルアルコール、２，２，２－トリフルオロエタノール等のアルコール類；１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエ－テル類；クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジン－オン（ＤＭＩ）等のアミド類等を挙げることができる。これら有機溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
【0057】
好ましくは、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルアルコール、２，２，２－トリフルオロエタノール、又はこれらの混合溶媒である。１，４－ジオキサンは、一酸化炭素の溶解力に優れるため、特に好ましい。また、ｔ－ブチルアルコールは、上述したコバルト触媒や酸化剤等の反応剤を適度に溶解させる点、アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの反応を促進させる極性を有している点、及び水素結合を通してアミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの反応を活性化する点等で優れるため、特に好ましい。
【0058】
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。１ｇのアミド誘導体に対して、有機溶媒を０．５～２００ｍＬ使用することが好ましく、０．５～１００ｍＬ使用することがより好ましく、１～１００ｍＬ使用することがより好ましく、１～５０ｍＬ使用することがより好ましく、１～１０ｍＬ使用することがより好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
【0059】
＜イソインドリノン誘導体の製造法＞
実施形態に係る製造方法においては、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び任意成分の存在下、アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとを接触させ、これらを反応させてイソインドリノン誘導体を得る。
実施形態に係る製造方法においては、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び任意成分の存在下、アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとを接触させ、これらを反応させてイソインドリノン誘導体を得る。
【0060】
各成分を混合する方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合する。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。有機溶媒中にアミド誘導体及びＮ－ホルミルサッカリンを溶解させた後、この溶解液にコバルト触媒、塩基及び任意成分を添加してもよい。
【0061】
反応容器は、密閉可能な耐圧容器であることが好ましい。これは、コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び任意成分の存在下でのアミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの反応においては、多量のガスが発生する可能性があるためである。
【0062】
なお、上記の反応は、反応容器を密閉した状態、すなわち密閉系で行うことが好ましい。Ｎ－ホルミルサッカリンより発生する一酸化炭素を反応に寄与させるためである。上記の反応を開放系で行う場合、或いは、反応中に密閉状態を解除した場合には、反応系外に流出した一酸化炭素を補充するために、Ｎ－ホルミルサッカリンを更に添加してもよい。Ｎ－ホルミルサッカリンの追加量は、反応の進行に応じて適宜定める。
【0063】
上記の反応は、高温下で実施されることが好ましい。反応温度は、１０℃～２００℃が好ましく、４０℃～１８０℃であることが好ましく、８０℃～１７０℃であることが特に好ましい。当該温度範囲で反応を実施することで、高収率かつ短時間で反応を進行させ得る。
【0064】
反応時間はイソインドリノン誘導体への転化率を確認し、反応を完結した際の時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上４８時間以下であればよく、好ましくは０．３時間以上３６時間以下であり、特に好ましくは０．５時間以上２４時間以下である。
【0065】
反応雰囲気は、特に制限されない。不活性ガス雰囲気下であってもよく、空気雰囲気下であってもよい。空気雰囲気下とした場合には、この空気を反応系内に存在させることを、酸素を含むガスを反応系内に供給することと同等と見なすことができる。空気雰囲気下における酸素の量を求める場合は、この空気（約２１体積％の酸素を含むガス）を、酸化剤としての酸素を含むガスとして取扱い、空気中の酸素の量を求めればよい。あるいは、反応容器（耐圧容器）中に、別途、酸素を供給してもよい。
【0066】
反応終了後は、以下の方法でイソインドリノン誘導体を精製することが好ましい。先ず、反応液についてセライト濾過を行い、濾液を得る。反応液が高温である場合、室温まで冷却してからセライト濾過に供してもよい。セライト濾過後のろ紙をメタノールで洗浄し、洗浄後のメタノールを濾液に加えてもよい。このセライト濾過後の処理液は、イソインドリノン誘導体の他に、アミド誘導体及び副生成物を含み得る。副生成物は、例えば、芳香族ケトン類を含む。次に、得られた濾液を減圧乾燥し溶媒を除去して、残留物を得る。この残留物を溶媒に溶解させ、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに供する。溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を用いる。シリカゲルクロマトグラフィー後の溶液を減圧乾燥し溶媒を除去して、固形物を得る。この固形物は、イソインドリノン誘導体の他に、アミド誘導体を含み得る。
【0067】
上記セライト濾過後の処理液及び固形物において、イソインドリノン誘導体が占める割合は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認できる。
【0068】
イソインドリノン誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。
【0069】
＜マイクロ波＞
コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び任意成分の存在下、アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、マイクロ波照射下で行われてもよい。マイクロ波照射を実施することにより、極めて短時間でイソインドリノン誘導体を製造できる。一般的には、マイクロ波照射により反応が加速される原理は、マイクロ波の照射によって形成された電場において、電界の変化に対して分子の双極子が追従して向きを変えることで激しい運動が起こり、結果として、分子同士の摩擦によって発熱するためであると考えられている。本発明の製造方法においては、マイクロ波照射により、反応基質である上記式（１）で表されるアミド誘導体、及び、上記式（２）で表わされるＣＯ源化合物が直接活性化されることにより、上記式（３）で表わされるイソインドリノン誘導体を極めて短時間且つ高収率で製造できるものと推測される。
コバルト触媒、酸素ガスを含む酸化剤、塩基、及び任意成分の存在下、アミド誘導体とＮ－ホルミルサッカリンとの接触は、マイクロ波照射下で行われてもよい。マイクロ波照射を実施することにより、極めて短時間でイソインドリノン誘導体を製造できる。一般的には、マイクロ波照射により反応が加速される原理は、マイクロ波の照射によって形成された電場において、電界の変化に対して分子の双極子が追従して向きを変えることで激しい運動が起こり、結果として、分子同士の摩擦によって発熱するためであると考えられている。本発明の製造方法においては、マイクロ波照射により、反応基質である上記式（１）で表されるアミド誘導体、及び、上記式（２）で表わされるＣＯ源化合物が直接活性化されることにより、上記式（３）で表わされるイソインドリノン誘導体を極めて短時間且つ高収率で製造できるものと推測される。
【0070】
また、従来の加熱方式が、外部の熱源からの熱の移動に依存するのに対し、マイクロ波の照射によると、被加熱物自身が発熱する。そのため、マイクロ波照射による加熱は、従来の加熱方式と比べて急速かつ均一な加熱が可能であり、温度制御が容易である。
【0071】
マイクロ波を照射するタイミングについては特に制限されないが、操作性の観点、及び反応の制御の観点から、各成分を混合し、所定の反応温度とした後、照射することが好ましい。また、本発明の製造方法は、マイクロ波の照射によって反応が促進される。従って、マイクロ波の照射時間は後述する反応時間を勘案して適宜設定すれば良い。
【0072】
マイクロ波照射機構を備えた反応装置は、マルチモード式とシングルモード式とに大別される。いずれの装置も本発明の製造方法に用いることができる。マルチモード式は電子レンジと同じ形式のものであり、箱型の装置内にサンプルを置き、マイクロ波を散布する方法である。一方、シングルモード式は導波管の中心部にサンプルを置く方法である。マイクロ波照射の制御が容易である点から、シングルモード式の反応装置を用いることが好ましい。また、反応容器については、反応中に一酸化炭素が生成するため、ホウケイ酸ガラスや石英ガラスなど、耐圧に優れた材質の反応容器を用いることが好ましい。
【0073】
マイクロ波の種類は特に制限されるものではなく、ミリ波、センチ波、極超短波等を用いることができる。用いるマイクロ波は、周辺の環境（周辺装置から発せられるマイクロ波との干渉）の点等を勘案して適宜決定すれば良い。また、マイクロ波の周波数も特に制限されるものではなく、３００ＭＨｚ～３００ＧＨｚであることが好ましく、５００ＭＨｚ～５０ＧＨｚであることがより好ましい。
【0074】
マイクロ波の照射強度は、特に制限はされず、用いる装置の性能等を勘案して適宜決定すれば良い。通常、１～３００Ｗの範囲内であれば十分であり、１～２０Ｗの範囲であることが好ましい。
【実施例0075】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0076】
＜製造例１＞
（アミド誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（１Ａ）で表される（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミドを合成した。
（アミド誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（１Ａ）で表される（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミドを合成した。
【0077】
先ず、２．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）－（＋）－１―（４―ブロモフェニル）エチルアミンと、１．４８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のピコリン酸と、１．８４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物と、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとを混合し、室温にて撹拌した。撹拌後の溶液に、２．３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、及び、１．５５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを、この順で加え５時間撹拌して混合物を得た。
【0078】
この混合物に、３０ｍＬの水を加えて反応を終了させた。水を加えた混合物に、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を加え、１０分間攪拌した。混合溶媒における体積比は、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１であった。混合溶媒を加えた混合物に、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを加えた後の混合物を、減圧下で乾燥して溶媒を除去して、結晶を得た。結晶の量は２．９７ｇであり、収率は９７％であった。
【0079】
結晶のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
５．２６（ｍ，１Ｈ）
７．２８（ｍ，２Ｈ）
７．４５（ｍ，３Ｈ）
７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）
８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
８．３０（ｂｒ，１Ｈ）
８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
５．２６（ｍ，１Ｈ）
７．２８（ｍ，２Ｈ）
７．４５（ｍ，３Ｈ）
７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）
８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
８．３０（ｂｒ，１Ｈ）
８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【0080】
＜実施例１＞
（イソインドリノン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（２Ａ）で表される（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンを合成した。
（イソインドリノン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（２Ａ）で表される（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンを合成した。
【0081】
＜実施例１＞
空気雰囲気下、耐圧容器（容量：３０ｍＬ）に、製造例１の方法で製造した（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド（２５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（３４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（１５３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（８ｍＬ）、ピバル酸（１６７．３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を入れ、最後にトリエチルアミン（２２８μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、耐圧容器を密閉した。この時、耐圧容器の容量と仕込んだ各成分の量とから空気が占める割合を求め、それに含まれる酸素量を求めたところ、酸素は０．１８０ｍｍｏｌであった。次に、この耐圧容器を１００℃まで昇温させ、反応液を２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率２５．２％であった。結果を表４に示す。
空気雰囲気下、耐圧容器（容量：３０ｍＬ）に、製造例１の方法で製造した（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド（２５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（３４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（１５３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（８ｍＬ）、ピバル酸（１６７．３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を入れ、最後にトリエチルアミン（２２８μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、耐圧容器を密閉した。この時、耐圧容器の容量と仕込んだ各成分の量とから空気が占める割合を求め、それに含まれる酸素量を求めたところ、酸素は０．１８０ｍｍｏｌであった。次に、この耐圧容器を１００℃まで昇温させ、反応液を２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率２５．２％であった。結果を表４に示す。
【0082】
＜実施例２＞
実施例１において、カルボン酸としてのピバル酸の代わりに、カルボン酸塩としてのピバル酸ナトリウム（２０３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で反応液を得た。すなわち、空気雰囲気下（酸素：０．１８０ｍｍｏｌ）、耐圧管にピコリンアミド（２５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（３４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（１５３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ピバル酸ナトリウム（２０３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（８ｍＬ）を入れ、最後にトリエチルアミン（２２８μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、耐圧容器を１００℃まで昇温させ、反応液を２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率３５．５％であった。
実施例１において、カルボン酸としてのピバル酸の代わりに、カルボン酸塩としてのピバル酸ナトリウム（２０３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で反応液を得た。すなわち、空気雰囲気下（酸素：０．１８０ｍｍｏｌ）、耐圧管にピコリンアミド（２５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（３４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（１５３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ピバル酸ナトリウム（２０３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（８ｍＬ）を入れ、最後にトリエチルアミン（２２８μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、耐圧容器を１００℃まで昇温させ、反応液を２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率３５．５％であった。
【0083】
＜実施例３＞
実施例１において、空気に代えて圧縮空気を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で反応液を得た。すなわち、耐圧容器（容量：４０ｍＬ）に、製造例１の方法で製造した（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド（１２５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（１７３ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（７６．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）、ピバル酸（８３．７ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を入れ、最後にトリエチルアミン（１１４μＬ，０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉した後、容器内に圧縮空気（０．２６ＭＰａ，酸素：０．７６８ｍｍｏｌ）を入れ、反応容器を１００℃まで昇温させた後２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率は３５．１％であった。
実施例１において、空気に代えて圧縮空気を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で反応液を得た。すなわち、耐圧容器（容量：４０ｍＬ）に、製造例１の方法で製造した（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド（１２５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（１７３ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（７６．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）、ピバル酸（８３．７ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を入れ、最後にトリエチルアミン（１１４μＬ，０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉した後、容器内に圧縮空気（０．２６ＭＰａ，酸素：０．７６８ｍｍｏｌ）を入れ、反応容器を１００℃まで昇温させた後２時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、アッセイ収率は３５．１％であった。
【0084】
＜参考例１＞
製造例１の方法で製造した、１５０．０ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミドと、６１．２ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）の酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物と、２５１．４ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）の炭酸銀と、１００．４ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）のピバル酸と、１７１．２ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）と、２．５ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノールとを、空気雰囲気下で耐圧容器に加え、耐圧容器を密閉した。
製造例１の方法で製造した、１５０．０ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミドと、６１．２ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）の酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物と、２５１．４ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）の炭酸銀と、１００．４ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）のピバル酸と、１７１．２ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）と、２．５ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノールとを、空気雰囲気下で耐圧容器に加え、耐圧容器を密閉した。
【0085】
密閉した耐圧容器の内容物を、マイクロ波装置を用いて１２０℃にまで加熱し、マイクロ波を照射しながら、その反応温度で２時間にわたって撹拌した。攪拌後の内容物を、室温まで冷却したのち、セライト濾過に供して、濾液を得た。セライト濾過後のろ紙をメタノールで洗浄し、洗浄後のメタノールを濾液に加えて、セライト濾過後の処理液を得た。
【0086】
このセライト濾過後の処理液を、減圧乾燥して溶媒を除去し、残留物を得た。この残留物を溶媒に溶解させ、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。溶媒としては、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとが１：１の体積比で混合された混合溶媒を用いた。シリカゲルクロマトグラフィー後の溶液を減圧乾燥し溶媒を除去して、固形物を得た。固形物に含まれるイソインドリノン誘導体の量は、収率は３６．３％であった。
【0087】
＜マイクロ波の照射条件＞
参考例１、および下記の比較例１において、マイクロ波の照射には、以下の仕様の反応装置を用いた。
装置：Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ製 Ｍｏｎｏｗａｖｅ４５０
マイクロ波出力：８５０Ｗ。
マグネトロン周波数：２４５５ＭＨｚ。
バイアル：Ｇ３０広口 ホウケイ酸ガラス３０ｍＬ、Ｇ３０ ホウケイ酸ガラス３０ｍＬ、Ｇ１０ ホウケイ酸ガラス１０ｍＬ、Ｇ４ ホウケイ酸ガラス４ｍＬ
圧力：０～３０ｂａｒ。
攪拌子：ＰＴＦＥコ－ティング
キャップ：スナップキャップ、ＰＴＦＥディスク。
セプラム：ＰＴＦＥセプタム、シリコンセプタム。
マイクロ波の照射条件は下記のとおりとした。
マイクロ波出力：１－２０Ｗ。
圧力：１０－２５ｂａｒ。
参考例１、および下記の比較例１において、マイクロ波の照射には、以下の仕様の反応装置を用いた。
装置：Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ製 Ｍｏｎｏｗａｖｅ４５０
マイクロ波出力：８５０Ｗ。
マグネトロン周波数：２４５５ＭＨｚ。
バイアル：Ｇ３０広口 ホウケイ酸ガラス３０ｍＬ、Ｇ３０ ホウケイ酸ガラス３０ｍＬ、Ｇ１０ ホウケイ酸ガラス１０ｍＬ、Ｇ４ ホウケイ酸ガラス４ｍＬ
圧力：０～３０ｂａｒ。
攪拌子：ＰＴＦＥコ－ティング
キャップ：スナップキャップ、ＰＴＦＥディスク。
セプラム：ＰＴＦＥセプタム、シリコンセプタム。
マイクロ波の照射条件は下記のとおりとした。
マイクロ波出力：１－２０Ｗ。
圧力：１０－２５ｂａｒ。
【0088】
＜比較例１＞
酸化剤として４０４ｍｇ（２．４５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ．）の次亜塩素酸ナトリウム５水和物（ＮａＯＣｌ・５Ｈ２Ｏ）を用いたこと以外は、参考例１に記載したのと同様の方法で固形物を得た。
酸化剤として４０４ｍｇ（２．４５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ．）の次亜塩素酸ナトリウム５水和物（ＮａＯＣｌ・５Ｈ２Ｏ）を用いたこと以外は、参考例１に記載したのと同様の方法で固形物を得た。
【0089】
＜機器分析＞
実施例１～３、参考例１及び比較例１で得られた（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンについて得られた分析結果は以下のとおりであった。
実施例１～３、参考例１及び比較例１で得られた（Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンについて得られた分析結果は以下のとおりであった。
【0090】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、４．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１：３２４３、２９６９、１６５３、１４３１、１２６２、１２１９、１１１２、８２１、５９８
融点：１６３～１６７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１：３２４３、２９６９、１６５３、１４３１、１２６２、１２１９、１１１２、８２１、５９８
融点：１６３～１６７℃。
【0091】
＜ＨＰＬＣ分析＞
実施例１～３、参考例１、及び比較例１で得られたイソインドリノン誘導体、基質、及び副生成物の存在割合を、ＨＰＬＣを用いて測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
実施例１～３、参考例１、及び比較例１で得られたイソインドリノン誘導体、基質、及び副生成物の存在割合を、ＨＰＬＣを用いて測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
【0092】
装置： ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ５μｍ, ４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
カラム温度：４０℃
サンプル温度：室温
サンプル注入量：５μＬ
送液時間：４０分
移動相の送液は、下記表１に記載の通りとした。なお、移動相Ａとしては、０．１％のギ酸水溶液を用い、移動相Ｂとしては、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを用いた。
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ５μｍ, ４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
カラム温度：４０℃
サンプル温度：室温
サンプル注入量：５μＬ
送液時間：４０分
移動相の送液は、下記表１に記載の通りとした。なお、移動相Ａとしては、０．１％のギ酸水溶液を用い、移動相Ｂとしては、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを用いた。
【0093】
【表1】
【0094】
また、各対象成分の保持時間は下記表２の通りとした。
【0095】
【表2】
【0096】
実施例１～３に係る製造方法及びＨＰＬＣ測定結果を下記表３にまとめる。表３に示すように、本発明の反応系おいては、酸化剤として、酸素ガスを含む酸化剤のみ（空気のみ）を使用した場合であっても、目的物であるイソインドリン誘導体を得ることができた。これにより、不純物の除去が容易となり、純度の高いイソインドリン誘導体が得られた。中でも、カルボン酸の種類、および酸素ガスの量を調整した実施例２及び３においては、反応液中に含まれる目的物の量を示すアッセイ収率と目的物を固体として単離した収率との間に微差はあるものの、酸化剤として炭酸銀を用い、マイクロ波照射した参考例１とほぼ同等の収率であった。
【0097】
【表3】
