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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022081711
(43)【公開日】2022-06-01
(54)【発明の名称】４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 231/12 20060101AFI20220525BHJP
C07C 233/13 20060101ALI20220525BHJP
A61K 31/47 20060101ALN20220525BHJP
A61P 31/04 20060101ALN20220525BHJP
【ＦＩ】
C07C231/12
C07C233/13
A61K31/47
A61P31/04
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2019070370
(22)【出願日】2019-04-02
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086BC28
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB35
4H006AA02
4H006AC30
4H006BA66
4H006BC10
4H006BE03
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM73
4H006BV22
(57)【要約】
【課題】 ４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を、位置選択的に得る製造方法を提供する。
【解決手段】
下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体をハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】
下記式（１）
【化１】
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体をハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項2】
前記ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、
下記式（３）
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種である、請求項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
下記式（３）
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種である、請求項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項3】
前記アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基である、請求項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項4】
前記酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンステッド酸が硫酸である、請求項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項5】
前記ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素である、請求項１または２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項6】
前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、または１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項7】
前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミドおよびＮ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ブロモフタルイミドである、請求項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【請求項8】
前記製造方法における反応温度が、－２０～２０℃である、請求項１から７のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ガレノキサシン等の重要な合成中間体である４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式（４）
【0003】
【化1】
【0004】
で示されるガレノキサシン等のキノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられている（特許文献１参照）。
【0005】
該ガレノキサシンの合成中間体である、下記式（２）
【0006】
【化2】
【0007】
で示される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体は、無置換ベンジルアミン誘導体のハロゲン化により合成されている。この合成例として、下記式（５）
【0008】
【化3】
【0009】
で示される（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミンを、メタンスルホン酸存在下、下記式（６）
【0010】
【化4】
【0011】
で示される１，３－ジブロモ－５、５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）を接触させ、前記式（２）で示される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体（４－ブロモベンジルアミン誘導体）を得る合成法が報告されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】国際公開第１９９７／２９１０２号
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅm．Ｌｅｔｔ．２００２，Ｎｏ．１２，ｐ．７９５～７９８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
しかしながら、前記合成法では、反応の位置選択性が、４－ブロモベンジルアミン誘導体／２－ブロモベンジルアミン誘導体＝３：２であり、合成目的とする４－ブロモベンジルアミン誘導体を得るための反応の位置選択性が低かった。また、高価なメタンスルホン酸が必要な点も問題だった。
【0015】
従って、本発明の目的は、合成目的とする４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得るためのハロゲン化反応の位置選択性を向上させ、安価なブレンステッド酸を用いる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、メタンスルホン酸に代えて、酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下であり、安価なブレンステッド酸を用いて、前記式（５）で示される（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミンを、ハロゲン化剤と反応させたところ、反応が低温で速やかに進行し、より高い位置選択性でハロゲン化され、目的物である４－ハロゲノベンジルアミン誘導体が得られる製法を見出し、本発明を完成させるに至った。
【0017】
すなわち本発明は、下記式（１）
【0018】
【化5】
【0019】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
【0020】
【化6】
【0021】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法に関する。
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法に関する。
【0022】
前記本発明の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法では、以下の態様を好適にとり得る。
（１）ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、
下記式（３）
（１）ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、
下記式（３）
【0023】
【化7】
【0024】
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種であること。
（２）アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基であること。
（３）酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸が硫酸であること。
（４）ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素であること。
（５）前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、または１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインであること。
（６）前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミドおよびＮ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ブロモフタルイミドであること。
（７）前記製造方法における反応温度が、－２０～２０℃であること。
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種であること。
（２）アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基であること。
（３）酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸が硫酸であること。
（４）ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素であること。
（５）前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、または１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインであること。
（６）前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミドおよびＮ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ブロモフタルイミドであること。
（７）前記製造方法における反応温度が、－２０～２０℃であること。
【発明の効果】
【0025】
本発明は、ガレノキサシン等を合成する際に重要な４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法に関する発明である。酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下と強酸であり、より安価なブレンステッド酸を用いることにより、反応が低温で速やかに進行し、ハロゲン化の位置選択性良く、前記式（１）におけるベンゼン環の４－位の水素が置換された、目的物である４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができる。この製造方法により、工業的に効率良く、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【0026】
下記式（１）
【0027】
【化8】
【0028】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
【0029】
【化9】
【0030】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法である。
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法である。
【0031】
前記式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基である。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。「Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない」とは、Ｒ１およびＲ２のいずれか１つが水素である時、残りのＲ１またはＲ２は、アミノ基の保護基であることを意味する。
【0032】
前記アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アミド系、イミド系、スルホンアミド系の保護基等が挙げられる。かかるアミノ基の保護基としては、カルバメート系、またはアミド系の保護基が好適である。具体的には、メトキシカルボニル基、またはトリフルオロアセチル基が挙げられ好ましい。
【0033】
好ましいＲ１およびＲ２は、メトキシカルボニル基および水素、またはトリフルオロアセチル基および水素である。また、より好ましいＲ１およびＲ２は、トリフルオロアセチル基および水素である。
【0034】
前記式（２）および（３）におけるハロゲンとしては、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられる。好ましいハロゲンは、臭素、またはヨウ素である。
【0035】
（ハロゲン化剤）
前記、Ｎ－ハロゲノスクシンイミドとしては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド等が挙げられる。好ましいＮ－ハロゲノスクシンイミドは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。これらのＮ－ハロゲノスクシンイミドは、単独あるいは混合して用いることができる。
前記、Ｎ－ハロゲノスクシンイミドとしては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド等が挙げられる。好ましいＮ－ハロゲノスクシンイミドは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。これらのＮ－ハロゲノスクシンイミドは、単独あるいは混合して用いることができる。
【0036】
前記、Ｎ－ハロゲノフタルイミドとしては、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド等が挙げられる。好ましいＮ－ハロゲノフタルイミドは、Ｎ－ブロモフタルイミドである。これらのＮ－ハロゲノフタルイミドは、単独あるいは混合して用いることができる。
【0037】
前記、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとしては、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられる。好ましい１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインは、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。これらの１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインは、単独あるいは混合して用いることができる。
【0038】
前記、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインの使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体に対して、０．５～２当量使用することが好ましく、０．５～１当量使用することがより好ましい。
【0039】
（ブレンステッド酸）
前記、酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸としては、硫酸等が挙げられる。好ましい酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸は、硫酸である。該ブレンステッド酸は、単独あるいは混合して用いることができる。
前記、酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸としては、硫酸等が挙げられる。好ましい酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上－２．０以下のブレンステッド酸は、硫酸である。該ブレンステッド酸は、単独あるいは混合して用いることができる。
【0040】
前記ブレンステッド酸の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体に対して、０．０１～１００当量使用することが好ましく、０．１～１０当量使用することがより好ましい。
【0041】
（溶媒）
本発明の製造方法において、用いる溶媒としては、１－メチルベンジルアミン誘導体のハロゲン化に用いられる溶媒を好適に用いることができる。かかる溶媒としては具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは混合して用いることができる。好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンである。
本発明の製造方法において、用いる溶媒としては、１－メチルベンジルアミン誘導体のハロゲン化に用いられる溶媒を好適に用いることができる。かかる溶媒としては具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは混合して用いることができる。好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンである。
【0042】
前記溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体に対して、反応溶媒を１～１００倍容量を使用することが好ましく、２～１０倍容量を使用することがより好ましい。
【0043】
（反応温度）
本発明の製造方法における反応温度は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、－４０～１００℃の範囲で実施することができる。また、－２０～２０℃の範囲で実施することが好ましい。－１０～２０℃の範囲で実施することがさらに好ましい。
本発明の製造方法における反応温度は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、－４０～１００℃の範囲で実施することができる。また、－２０～２０℃の範囲で実施することが好ましい。－１０～２０℃の範囲で実施することがさらに好ましい。
【0044】
（反応時間）
本発明の製造方法における反応時間は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、０．５～４８時間の範囲で実施することができる。また、１～２４時間の範囲で実施することが好ましい。
本発明の製造方法における反応時間は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、０．５～４８時間の範囲で実施することができる。また、１～２４時間の範囲で実施することが好ましい。
【0045】
前記の反応により、式（３）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができる。
【0046】
（酸解離定数、ｐＫａ）
酸解離定数（ｐＫａ）は、水中での酸の強さ（水素イオンの解離しやすさ）を定量的に表す。酸から水素イオンが放出される解離反応を考え、その平衡定数 Ｋａの負の常用対数ｐＫａを表している。ｐＫａが小さいほど強い酸であることを示している。
酸解離定数（ｐＫａ）は、水中での酸の強さ（水素イオンの解離しやすさ）を定量的に表す。酸から水素イオンが放出される解離反応を考え、その平衡定数 Ｋａの負の常用対数ｐＫａを表している。ｐＫａが小さいほど強い酸であることを示している。
【0047】
硫酸の酸解離定数（ｐＫａ）は、－３．０である「Ｅｖａｎｓ ｐＫａ Ｔａｂｌｅ」。
【0048】
本発明は、下記の項などを包含する。
【0049】
項１．
下記式（１）
下記式（１）
【0050】
【化10】
【0051】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
で表わされる１－メチルベンジルアミン誘導体を、ハロゲン化剤と、
酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンドステッド酸存在下、接触させることによる、下記式（２）
【0052】
【化11】
【0053】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、またはアミノ基の保護基を表す。ここで、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない。Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
で表わされる４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0054】
項２．
前記ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、
下記式（３）
前記ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、
下記式（３）
【0055】
【化12】
【0056】
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
で表わされる１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも一種である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0057】
項３．
前記アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0058】
項４．
前記酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンステッド酸が硫酸である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記酸解離定数（ｐＫａ）が－４．０以上、－２．０以下のブレンステッド酸が硫酸である、項１記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0059】
項５．
前記ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素である、項１または２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素である、項１または２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0060】
項６．
前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、または１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである、項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、または１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである、項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0061】
項７．
前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミドおよびＮ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ブロモフタルイミドである、項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミドおよびＮ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ブロモフタルイミドである、項２記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【0062】
項８．
前記製造方法における反応温度が、－２０～２０℃である、項１から７のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
前記製造方法における反応温度が、－２０～２０℃である、項１から７のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
【実施例0063】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0064】
１Ｈ－ＮＭＲ の測定では、日本電子社製 ４００ＭＨｚの測定装置を使用した。
【0065】
ＨＰＬＣの分析では、Ｗａｔｅｒｓ社製 ｅ２６９５測定装置を使用した。ＨＰＬＣの分析条件は、下記の通りである。
ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：５０～１００％ アセトニトリル（０～２０ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
＜実施例１＞
ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：５０～１００％ アセトニトリル（０～２０ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
＜実施例１＞
【0066】
【化13】
【0067】
（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を－５℃まで冷却し、硫酸（１．１７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。この溶液に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）（０．６６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を同温で加え、－５℃で３時間攪拌した。さらに、２０℃で１８時間撹拌した。
【0068】
反応終了後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、生成物の異性体混合比は、４－ブロモベンジルアミン誘導体／２－ブロモベンジルアミン誘導体＝７５：２５だった。
【0069】
ＨＰＬＣにおける保持時間は、４－ブロモベンジルアミン誘導体が５．９１２ｍｉｎ、２－ベンジルアミン誘導体が５．５８８ｍｉｎであった。
【0070】
上記反応液に、１Ｎ－亜硫酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥、濾過、減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、２０℃で２時間攪拌後、濾過、乾燥することにより、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（４－ブロモベンジルアミン誘導体）を得た（０．５４ｇ、４－ブロモベンジルアミン誘導体のみ含有、収率：４０％）。
【0071】
[物性評価]
得られた４－ブロモベンジルアミン誘導体（（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン）の１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
得られた４－ブロモベンジルアミン誘導体（（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン）の１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
【0072】
＜ベンジルアミン誘導体の製造例１＞
【0073】
【化14】
【0074】
（Ｒ）－１－メチルベンジルアミン（１３．８ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（２２．５ｇ、２８４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分攪拌を行った。ここへ、トリフルオロ酢酸無水物（２９．９ｇ、１４２．４ｍｍｏｌ）を５℃以下で４０分かけて滴下した。滴下終了後、２０℃で３時間攪拌した。
【0075】
反応終了後、反応液に０．５Ｎ－ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え５分攪拌した後、分液した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ－ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ×２）、飽和重曹水（１５０ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウム上乾燥、濾過、減圧濃縮した。濃縮残渣にヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて、２０℃で１時間攪拌、濾過、乾燥を行うことにより、（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミンを得た（２１ｇ、収率：定量的）。
【産業上の利用可能性】
【0076】
本発明における４－ハロゲノベンジルアミン誘導体は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられているガレノキサシンの中間体として用いることができる。また、本発明における４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法は、前記感染症の治療薬を合成する製造方法として用いることができる。