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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022090590
(43)【公開日】2022-06-17
(54)【発明の名称】イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 5/04 20060101AFI20220610BHJP
C07F 5/02 20060101ALI20220610BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220610BHJP
【ＦＩ】
C07F5/04 C
C07F5/02 Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021006311
(22)【出願日】2021-01-19
(31)【優先権主張番号】P 2020203048
(32)【優先日】2020-12-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
【テーマコード（参考）】
4H039
4H048
【Ｆターム（参考）】
4H039CA91
4H048AA02
4H048AB84
4H048AC80
4H048AD17
4H048BA25
4H048BA37
4H048BB25
4H048BC10
4H048VA75
4H048VA77
4H048VB10
(57)【要約】 （修正有）
【課題】生産効率の高いイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、下記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させてイソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む。式（１）において、Ｒ２は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である。
【選択図】なし
【解決手段】パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、下記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させてイソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む。式（１）において、Ｒ２は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、
下記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と、下記式（２）で表されるジボロン誘導体と、を接触させて、下記式（３）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む、
イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法：
前記式（１）において、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
前記式（２）において、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよく、
前記式（３）において、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義であり、
Ｒ４は、前記式（２）のものと同義である。
下記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と、下記式（２）で表されるジボロン誘導体と、を接触させて、下記式（３）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む、
イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法：
【化1】
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
【化2】
Ｒ４は、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよく、
【化3】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義であり、
Ｒ４は、前記式（２）のものと同義である。
【請求項2】
前記式（１）において、Ｒ２は、
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である、
請求項１に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である、
請求項１に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【請求項3】
前記パラジウム含有触媒は、
酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム炭素、及び水酸化パラジウム炭素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、
請求項１又は２に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム炭素、及び水酸化パラジウム炭素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、
請求項１又は２に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【請求項4】
前記ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、前記パラジウム含有触媒を、パラジウム原子基準において０．００００１モル以上３モル以下使用する、請求項１～３のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【請求項5】
前記酸素含有塩基化合物は、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、テトラホウ酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸テトラメチルアンモニウム、及び酢酸テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、
請求項１～４のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
請求項１～４のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【請求項6】
前記ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、前記酸素含有塩基化合物を１モル以上１０モル以下使用する、請求項１～５のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【請求項7】
前記式（２）において、Ｒ４が水素原子であるジボロン誘導体を使用し、
さらに、ジオール化合物の存在下において、
前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と前記ジボロン誘導体とを接触させる、
請求項１～６のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
さらに、ジオール化合物の存在下において、
前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と前記ジボロン誘導体とを接触させる、
請求項１～６のいずれか１項に記載のイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
イソインドリンボロン酸誘導体は、種々の医薬品の製造中間体として用いられる有用な化合物である。その製造方法として、ブロモイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる方法が報告されている（特許文献１、特許文献２参照）。
【0003】
特許文献１には、パラジウム含有触媒及び塩基化合物としてのトリエチルアミン存在下、ブロモイソインドリン誘導体としての（Ｒ）－５－ブロモ－２－（２，２－ジメチルプロパノール）－１－メチル－イソインドリンと、ジボロン誘導体としての４，４，５，５－テトラメチル１，３，２ジオキサボロランと、を接触させる方法が報告されている。
【0004】
また、特許文献２には、ｎ－ブチルリチウムを用いてブロモイソインドリン誘導体をリチオ化した後、ホウ酸トリアルキルと接触させる方法が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許第６３３７３９９号明細書
【特許文献2】米国特許第６０２５３７０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法によると、パラジウム含有触媒に加えて、基質の３倍のモル数のトリエチルアミンを使用しているにも関わらず、合成目的とするイソインドリンボロン酸誘導体（具体的には、（R）－２－（２，２－ジメチルプロパノール）－１－メチル－５－（４，４，５，５）－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン）の収率は、４０％台に留まっており、イソインドリンボロン酸誘導体の収率を高めるという点で改善の余地があった。
【0007】
また、特許文献２に記載の製造方法によると、リチオ化する際に目的外の副生成物の生成を抑制するために、例えば、－７０℃を下回る超低温の環境が必要となる。かかる超低温の環境を実現する、工業生産用の冷却設備を用意することは容易ではないことから、特許文献２に記載の方法では、製造の規模が制限されてしまう虞がある。このように、特許文献２に記載の製造方法は、必ずしも大規模な工業生産に適しているとはいえず、この点においても改善の余地があった。
【0008】
本発明の目的は、生産効率の高いイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、イソインドリンボロン酸誘導体の製造工程において、酸素含有塩基化合物を用いることで、驚くべきことに、トリエチルアミンのような酸素非含有塩基化合物を用いる場合よりも極めて高い収率を実現し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0010】
すなわち、本発明の一実施形態に係る、イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、下記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と、下記式（２）で表されるジボロン誘導体と、を接触させて、下記式（３）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む。
【0011】
【化1】
【0012】
前記式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基である。Ｘは、ハロゲン原子である。
【0013】
【化2】
【0014】
前記式（２）において、Ｒ４は、水素原子、アルキル基又はアラルキル基である。また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。
【0015】
【化3】
【0016】
前記式（３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義であり、Ｒ４は、前記式（２）のものと同義である。
【0017】
前記式（１）において、Ｒ２は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である、ことが好ましい。
【0018】
前記パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム炭素、及び水酸化パラジウム炭素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。
【0019】
前記ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、前記パラジウム含有触媒を、パラジウム原子基準において０．００００１モル以上３モル以下使用することが好ましい。
【0020】
前記酸素含有塩基化合物は、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、テトラホウ酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸テトラメチルアンモニウム、及び酢酸テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることが好ましい。
【0021】
前記ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、前記酸素含有塩基化合物を１モル以上１０モル以下使用することが好ましい。
【0022】
前記式（２）において、Ｒ４が水素原子であるジボロン誘導体を使用し、さらに、ジオール化合物の存在下において、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と前記ジボロン誘導体とを接触させることが、アトムエコノミー、及びコスト的に、特に好ましい。ジオール化合物を存在させることにより、パラジウム含有触媒の使用量をより低減できる。
【発明の効果】
【0023】
本発明に係るイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法によれば、イソインドリンボロン酸誘導体を高い生産効率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【0024】
以下、本発明に係る一実施形態について詳細に説明する。本発明の一実施形態に係る、イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させて、イソインドリンボロン酸誘導体を製造することを含む。
【0025】
＜ハロゲノイソインドリン誘導体＞
ハロゲノイソインドリン誘導体は、本実施形態に係る製造方法における基質である。ハロゲノイソインドリン誘導体は、下記式（１）で表される化合物である。
ハロゲノイソインドリン誘導体は、本実施形態に係る製造方法における基質である。ハロゲノイソインドリン誘導体は、下記式（１）で表される化合物である。
【0026】
【化4】
【0027】
上記式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基である。Ｘは、ハロゲン原子である。
【0028】
式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基であり、炭素数１～２０のアルコキシ基であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子であり、炭素数６～２０のアリール基であり、炭素数７～３０のアラルキル基であり、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基である。なお、前記アリール基及びアラルキル基は、置換基を有していてもよく、この置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数７～３０のアラルキル基、アルキルアミノ基が挙げられる。また、Ｒ１及びＲ３は、同一の基であっても、異なる基であってもよい。
【0029】
式（１）において、Ｒ２は、ハロゲン原子とホウ素原子との交換反応が促進するようにアミノ基をジボロン誘導体から保護するものである。また、アミノ基保護基は、イソインドリンボロン酸誘導体を製造中間体として用いて医薬品等を製造する過程で経るカップリング反応を促進する役割を果たす。
【0030】
Ｒ２がアミノ基保護基である場合、Ｒ２は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である。
【0031】
アミノ基保護基としては、好ましくは、トリチル基、又はｔ－ブトキシカルボニル基である。トリチル基は、アミノ基から切り離しやすく、化合物の結晶性を向上させる点で、特に好ましい。本製造方法で製造される、アミノ基保護基を有するイソインドリンボロン酸誘導体を製造中間体として用いて医薬品等を製造する際に、最終段階においてこのアミノ基保護基を切り離す必要があるためである。また、トリチル基を有する場合は、安価、かつ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などで検出しやすい点でも、さらに好ましい。
【0032】
式（１）において、Ｘは、ハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。中でも、反応性と安定性とを考慮すると、臭素原子であることが好ましい。Ｘは、ハロゲノイソインドリン誘導体において１つ存在する。ハロゲノイソインドリン誘導体及び生成するイソインドリンボロン酸誘導体の有効性を考慮すると、５位の位置にＸが存在することが好ましい。
【0033】
上記式（１）で表わされるハロゲノイソインドリン誘導体としては、その有用性を考慮すると、下記式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表わされる化合物を好ましいものとして挙げることができる。
【0034】
【化5】
【0035】
式（１Ａ）において、Ｐｈはフェニル基であり、式（１）のＲ２がトリチル基である化合物の１種である。また、式（１Ｂ）において、Ｂｏｃは、前記の通り、ｔ－ブトキシカルボニル基である。以下、同様の説明は、省略する場合がある。式（１Ａ）及び（１Ｂ）のハロゲノイソインドリン誘導体は、式（１）において、Ｒ２が、それぞれ、前記の通りのアミノ基保護基であり、ハロゲン原子であるＸとして臭素原子を有するとともに、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ３が水素原子である化合物である。
【0036】
＜ジボロン誘導体＞
ジボロン誘導体は、本実施形態に係る製造方法において、基質であるハロゲノイソインドリン誘導体と反応してイソインドリンボロン酸誘導体を生成する。ジボロン誘導体は、ホウ素を含むホウ素化合物であり、ハロゲノイソインドリン誘導体のハロゲン原子をホウ素原子に置き換えるホウ素化剤として機能する。ジボロン誘導体は、下記式（２）で表される。
ジボロン誘導体は、本実施形態に係る製造方法において、基質であるハロゲノイソインドリン誘導体と反応してイソインドリンボロン酸誘導体を生成する。ジボロン誘導体は、ホウ素を含むホウ素化合物であり、ハロゲノイソインドリン誘導体のハロゲン原子をホウ素原子に置き換えるホウ素化剤として機能する。ジボロン誘導体は、下記式（２）で表される。
【0037】
【化6】
【0038】
上記式（２）において、Ｒ４は、水素原子、アルキル基又はアラルキル基である。また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。
【0039】
式（２）において、Ｒ４は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～３０のアラルキル基が好ましい。Ｒ４は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であってもよい。
【0040】
また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。この環は、－ＯＲ４が結合するホウ素原子を含む環である。得られるイソインドリンボロン酸誘導体の有用性、及びイソインドリンボロン酸誘導体自体の安定性を考慮すると、Ｒ４が互いに結合して環を形成するジボロン誘導体は、下記式（２Ａ）で示される化合物であることが好ましい。
【0041】
式（２）で表される、特に好適なジボロン誘導体としては、下記式（２Ａ）、又は（２Ｂ）表される化合物である。
【0042】
【化7】
【0043】
式（２Ａ）は、式（２）において、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４が互いに結合して環を形成した、ビスピナコールボロン酸誘導体（（Ｂｐｉｎ）２）である。式（２Ｂ）は、式（２）において、Ｒ４として水素原子を有する、ビスボロン酸（ＢＢＡ）である。
【0044】
式（２Ａ）において、Ｒ４’は、好ましくは、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数６～１４のアリーレン基である。該アリーレン基は、置換基を有していてもよく、該置換基は、メチル基、メトキシ基、ハロゲン基（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ）、ニトロ基、ジメチルアミノ基が好適である。Ｒ４’は、より好ましくは、下記化学式（２Ａａ）～（２Ａｅ）のいずれかで表される２価の基である。
【0045】
【化8】
【0046】
すなわち、式（２Ａ）で表されるビスピナコールボロン酸誘導体は、より好ましくは、ビス（ピナコラート）ジボロン（式（２Ａ）においてＲ４’が（２Ａａ）で示される２価の基である化合物）、２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン（式（２Ａ）においてＲ４’が（２Ａｂ）で示される２価の基である化合物）、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（式（２Ａ）においてＲ４’が（２Ａｃ）で示される２価の基である化合物）、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン（式（２Ａ）においてＲ４’が（２Ａｄ）で示される２価の基である化合物）、又はビス(カテコラト)ジボロン（式（２Ａ）においてＲ４’が（２Ａｅ）で示される２価の基である化合物）である。
【0047】
ジボロン誘導体の使用量は、特に限定されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対するジボロン誘導体の使用量は、好ましくは、０．１０モル以上１０モル以下であり、より好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下である。
【0048】
＜パラジウム含有触媒＞
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウムを含有する触媒（以下、「パラジウム含有触媒」とも称する。）の存在下で行われる。パラジウム含有触媒は、ハロゲノイソインドリン誘導体の炭素原子とハロゲン原子との結合を切り離し、この炭素原子にホウ素原子を結合させる役割を果たすものである。
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウムを含有する触媒（以下、「パラジウム含有触媒」とも称する。）の存在下で行われる。パラジウム含有触媒は、ハロゲノイソインドリン誘導体の炭素原子とハロゲン原子との結合を切り離し、この炭素原子にホウ素原子を結合させる役割を果たすものである。
【0049】
パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、下記式（４Ａ）で表される［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」とも称する。）、下記式（４Ｂ）で表されるジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２」とも称する。）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４」とも称する。）、パラジウム炭素、及び水酸化パラジウム炭素（「パールマン触媒」とも称する。）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。
【0050】
【化9】
【0051】
その他のパラジウム含有触媒としては、以下のものが例示される。
【0052】
クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）
【0053】
【化10】
【0054】
ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）
【0055】
【化11】
【0056】
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）
【0057】
【化12】
【0058】
ジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ）
【0059】
【化13】
【0060】
ジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ ＩＩ）
【0061】
【化14】
【0062】
なお、上記式中、波線及び数字の２は、式で示したものが倍存在することを指す。
【0063】
パラジウム含有触媒の使用量は、少ないほど好ましい。パラジウム含有触媒は、高価な触媒であるため、その使用量が多いと製造コストの上昇を招く虞があるためである。また、パラジウム含有触媒の使用量が多いと、触媒を除去するための後処理が煩雑になるためである。本発明においては、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒を、好ましくは、パラジウム原子基準において０．００００１モル以上３モル以下使用し、より好ましくは、パラジウム原子基準において０．００００３モル以上０．２モル以下使用する。
【0064】
ここで、「パラジウム原子基準において」とは、１つの化合物中に含まれるパラジウム原子の数を基準とした量であることをいう。すなわち、パラジウム含有触媒がＮ個（Ｎ＝１、２、・・）のパラジウム原子を含む化合物である場合、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒を、好ましくは、０．００００１／Ｎモル以上３／Ｎモル以下使用し、より好ましくは、０．００００３／Ｎモル以上０．２／Ｎモル以下使用する。
【0065】
＜酸素含有塩基化合物＞
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒に加えて、酸素原子を含有する塩基化合物（以下、「酸素含有塩基化合物」とも称する。）の存在下で行われる。酸素含有塩基化合物は、トランスメタル化を促進するとともにホウ素化剤を活性化する役割を果たす。具体的には、酸素含有塩基化合物は、基質にパラジウム原子が酸化的付加して生じた錯体のハロゲン原子と置き換わり、ホウ素化合物によるトランスメタル化を促進するものと考えられる。このような役割は、酸素原子を有している塩基化合物に特有の効果と考えられる。その結果、パラジウム含有触媒の使用量を低減できるもの考えられる。
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒に加えて、酸素原子を含有する塩基化合物（以下、「酸素含有塩基化合物」とも称する。）の存在下で行われる。酸素含有塩基化合物は、トランスメタル化を促進するとともにホウ素化剤を活性化する役割を果たす。具体的には、酸素含有塩基化合物は、基質にパラジウム原子が酸化的付加して生じた錯体のハロゲン原子と置き換わり、ホウ素化合物によるトランスメタル化を促進するものと考えられる。このような役割は、酸素原子を有している塩基化合物に特有の効果と考えられる。その結果、パラジウム含有触媒の使用量を低減できるもの考えられる。
【0066】
酸素含有塩基化合物は、酸素原子を含む塩基化合物であればよい。酸素含有塩基化合物は、好ましくは、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、テトラホウ酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＯＡｃ）、及び酢酸テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である。
【0067】
より好ましくは、酸素含有塩基化合物は、酢酸カリウム、及びＴＭＡＯＡｃからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である。酢酸カリウムは、溶解性、及び適度な塩基性に優れるため、特に好ましい。また、ＴＭＡＯＡｃは、酢酸カリウムと同様に、溶解性に優れ、適度な塩基性を有している上、反応で脱離し、本反応を阻害することが知られているハロゲン原子を不溶性のＴＭＡＸ（Ｘ：ハロゲン原子）として反応系外へと取り出すことができるため、特に好ましい。
【0068】
ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して酸素含有塩基化合物を、好ましくは、１．０モル以上１０モル以下使用し、より好ましくは、２．０モル以上５．０モル以下使用する。
【0069】
＜イソインドリンボロン酸誘導体の製造法＞
上述したように、本実施形態に係る製造方法では、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてイソインドリンボロン酸誘導体を得る。本発明においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
上述したように、本実施形態に係る製造方法では、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてイソインドリンボロン酸誘導体を得る。本発明においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
【0070】
＜溶媒＞
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトン等のケトン類等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトン等のケトン類等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
【0071】
溶媒は、好ましくは、１，４－ジオキサン、又は、ＴＨＦ若しくは２－メチルＴＨＦとメタノールとの混合溶媒である。１，４－ジオキサンは、酸素含有塩基化合物としての酢酸カリウムの溶解力に優れるため、特に好ましい。
【0072】
また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、ハロゲノイソインドリン誘導体とＢＢＡとの反応を促進するために、溶媒としてメタノールを含むことが特に好ましい。さらに、溶媒としてメタノールを用いる場合、反応に用いる原料を溶解するために、溶解力に優れたＴＨＦ及び２－メチルＴＨＦからなる群から選ばれる少なくとも１種をさらに含む混合溶媒とすることがより好ましい。メタノールと、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦとの混合溶媒を使用する場合には、メタノール１ｍＬに対して、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦを１～１０ｍＬ使用することが好ましく、２～５ｍＬ使用することがさらに好ましい。
【0073】
溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１ｇに対して、溶媒を、好ましくは、０．５～１００ｍＬ使用し、より好ましくは、１～５０ｍＬ使用する。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
【0074】
＜その他配合成分；ジオール化合物＞
本発明においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、及び任意の成分である溶媒中で実施することに加えて、ジオール化合物をさらに配合することが好ましい。中でも、ＢＢＡをジボロン誘導体として使用する場合、反応系内に、さらに、ジオール化合物を存在させて、ハロゲンイソインドリン誘導体とＢＢＡとを接触させることが好ましい。
本発明においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、及び任意の成分である溶媒中で実施することに加えて、ジオール化合物をさらに配合することが好ましい。中でも、ＢＢＡをジボロン誘導体として使用する場合、反応系内に、さらに、ジオール化合物を存在させて、ハロゲンイソインドリン誘導体とＢＢＡとを接触させることが好ましい。
【0075】
ジオール化合物は、分子内に２つの水酸基を有する化合物である。好適なジオール化合物は、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンゼンに２つの水酸基を有する化合物（例えば、１，２－ヒドロキシベンゼン、１，４－ヒドロキシベンゼン、若しくはヒドロキノン）、又はピナコールである。ジボロン誘導体としてＢＢＡを使用する場合、ジオール化合物としては、エチレングリコールを使用することが特に好ましい。ジオール化合物はＢＢＡに作用して安定なジボロン誘導体になるものと推定される。その中でも、エチレングリコールは、ＢＢＡに作用し易く、エチレングリコールボロン等の安定性の高い化合物に変わるためと推測される。
【0076】
ジオール化合物をさらに加えることにより、パラジウム含有触媒の使用量を大幅に減らすことができるとともに、ＢＢＡの使用量を低減することができる。これに加えて、ジオール化合物をさらに加えることにより、反応速度を速めることがさらにでき、その結果、反応時間を短縮することができる。具体的には、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒がパラジウム原子基準において０．００００１モル以上０．０００５０モル以下であっても、反応時間を短く、かつ収率よくイソインドリンボロン酸誘導体を製造できる。
【0077】
ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、ジオール化合物を、好ましくは、０．１モル以上１０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下使用する。また、ジボロン誘導体１モルに対して、ジオール化合物を、好ましくは、０．１モル以上２０モル以下使用し、より好ましくは、１モル以上１０モル以下使用する。
【0078】
（各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒中にハロゲノイソインドリン誘導体を溶解させた後、この溶解液にジボロン誘導体、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物を添加してもよい。これらを添加する際に、ジオール化合物を添加することができる。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒中にハロゲノイソインドリン誘導体を溶解させた後、この溶解液にジボロン誘導体、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物を添加してもよい。これらを添加する際に、ジオール化合物を添加することができる。
【0079】
（反応温度）
上記の反応は、高温下で実施されることが好ましい。反応温度は、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。ジボロン誘導体として（Ｂｐｉｎ）２を用いる場合、反応温度は、６０℃以上１００℃以下であることが特に好ましい。また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、反応温度は、３０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。
上記の反応は、高温下で実施されることが好ましい。反応温度は、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。ジボロン誘導体として（Ｂｐｉｎ）２を用いる場合、反応温度は、６０℃以上１００℃以下であることが特に好ましい。また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、反応温度は、３０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。
【0080】
（反応時間）
反応時間はイソインドリンボロン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上４８時間以下である。また、ジオール化合物をさらに加えた場合、反応時間は、０．１時間以上１０時間以下とすることもできる。
反応時間はイソインドリンボロン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上４８時間以下である。また、ジオール化合物をさらに加えた場合、反応時間は、０．１時間以上１０時間以下とすることもできる。
【0081】
反応雰囲気は、特に制限されない。上記反応は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
【0082】
＜反応終了後の後処理工程＞
反応終了後は、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を精製することが好ましい。まず、反応液から有機層を分離し、分離した有機層を洗浄し、乾燥及び減圧濃縮処理を行う。反応液から有機層を分離するには、例えば、酢酸エチル及び水を加える方法を用いてよい。洗浄には、例えば、飽和食塩水を用いてよい。乾燥には、例えば、硫酸マグネシウムを用いてよい。次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、イソインドリンボロン酸誘導体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を用いてよい。
反応終了後は、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を精製することが好ましい。まず、反応液から有機層を分離し、分離した有機層を洗浄し、乾燥及び減圧濃縮処理を行う。反応液から有機層を分離するには、例えば、酢酸エチル及び水を加える方法を用いてよい。洗浄には、例えば、飽和食塩水を用いてよい。乾燥には、例えば、硫酸マグネシウムを用いてよい。次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、イソインドリンボロン酸誘導体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を用いてよい。
【0083】
イソインドリンボロン酸誘導体の収率（すなわち、単離収率。）は、例えば、ＨＰＬＣにより確認できる。あるいは、反応液をＨＰＬＣで分析してイソインドリンボロン酸誘導体の収率（すなわち、アッセイ収率。）を求めてもよい。また、イソインドリンボロン酸誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。
【0084】
＜イソインドリンボロン酸誘導体＞
上述した方法でハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させると、下記式（３）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体が得られる。
上述した方法でハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させると、下記式（３）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体が得られる。
【0085】
【化15】
【0086】
式（３）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記式（１）のものと同義であり、Ｒ４は、上記式（２）のものと同義である。
【0087】
（好適なイソインドリンボロン酸誘導体）
前記の通り、好適な原料である前記式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表わされる化合物を使用した場合、下記式（３Ａａ）、（３Ａｂ）、（３Ｂａ）又は（３Ｂｂ）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を得ることができる。
前記の通り、好適な原料である前記式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表わされる化合物を使用した場合、下記式（３Ａａ）、（３Ａｂ）、（３Ｂａ）又は（３Ｂｂ）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を得ることができる。
【0088】
【化16】
【実施例0089】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。なお、下記に示す実施例は、例示的な具体例であって、本発明は、これらにより限定されるものではない。
【0090】
＜実施例１＞
（イソインドリンボロン酸誘導体の合成）
以下の方法で、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（３Ａａ）で表されるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を合成した。
（イソインドリンボロン酸誘導体の合成）
以下の方法で、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（３Ａａ）で表されるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を合成した。
【0091】
【化17】
【0092】
式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４０ｖ／ｗ）の溶液に窒素雰囲気下、ビスピナコラートジボラン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）、酢酸カリウム（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）を順次加え７４℃で１．２時間攪拌した。ここで、「ｖ／ｗ」は、式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体１ｇに対する１，４－ジオキサンの体積（ｍＬ）を示す。以下、同様の説明は省略する場合がある。
【0093】
反応液に、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１０：１とする。）で精製することにより、式（３Ａａ）で表されるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を得た（０．５７ｇ、単離収率１００％）。
【0094】
（機器分析）
式（３Ａａ）で表されるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２０（ｍ，１８Ｈ）、３．５０－４．００（ｍ，３Ｈ）、１．００－１．８０（ｍ，１５Ｈ）。
式（３Ａａ）で表されるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２０（ｍ，１８Ｈ）、３．５０－４．００（ｍ，３Ｈ）、１．００－１．８０（ｍ，１５Ｈ）。
【0095】
＜実施例２＞
実施例１において、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の量を、０．０８０ｇから０．００８０ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、０．０１０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、反応温度を７４℃から８０℃へと変更したこと、及び反応時間を１．２時間から４．０時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法でＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を得た（０．６０ｇ、単離収率１００％）。
実施例１において、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の量を、０．０８０ｇから０．００８０ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、０．０１０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、反応温度を７４℃から８０℃へと変更したこと、及び反応時間を１．２時間から４．０時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法でＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を得た（０．６０ｇ、単離収率１００％）。
【0096】
＜実施例３＞
実施例１において、式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体の量を０．５０ｇから１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）へと変更したこと、１，４－ジオキサンの量を２０ｍＬから４０ｍＬ（４０ｖ／ｗ）へと変更したこと、ビスピナコラートジボランの量を０．４２ｇから０．８４ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、酢酸カリウムの量を０．３２ｇから０．６４（６．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の量を０．０８ｇから０．００１６ｇ（０．００２２ｍｍｏｌ、０．００１０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、反応温度を７４℃から８０℃へと変更したこと、及び反応時間を１．２時間から７．０時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法でＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を得た。
実施例１において、式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体の量を０．５０ｇから１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）へと変更したこと、１，４－ジオキサンの量を２０ｍＬから４０ｍＬ（４０ｖ／ｗ）へと変更したこと、ビスピナコラートジボランの量を０．４２ｇから０．８４ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、酢酸カリウムの量を０．３２ｇから０．６４（６．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の量を０．０８ｇから０．００１６ｇ（０．００２２ｍｍｏｌ、０．００１０ｅｑｕｉｖ．）へと変更したこと、反応温度を７４℃から８０℃へと変更したこと、及び反応時間を１．２時間から７．０時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法でＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を得た。
【0097】
（副生成物について）
上記式（３Ａａ）に示すＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を合成する際、式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体から臭素原子が外れた化合物（以下、「脱ブロモ体」とも称する。後述する式（１Ａａ）参照。）、又はこの脱ブロモ体同士が互いに結合した化合物（以下、「ホモカップリング体」とも称する。後述する式（１Ａｂ）参照。）等の副生成物が、不純物として生成される場合がある。実施例３では、目的物であるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体の収率に加えて、これら副生成物の同定も行った。
上記式（３Ａａ）に示すＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体を合成する際、式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体から臭素原子が外れた化合物（以下、「脱ブロモ体」とも称する。後述する式（１Ａａ）参照。）、又はこの脱ブロモ体同士が互いに結合した化合物（以下、「ホモカップリング体」とも称する。後述する式（１Ａｂ）参照。）等の副生成物が、不純物として生成される場合がある。実施例３では、目的物であるＮ－トリチル－ピナコールボロン酸誘導体の収率に加えて、これら副生成物の同定も行った。
【0098】
具体的には、以下の比較製造例１及び２にそれぞれ示すように、上述の脱ブロモ体及びホモカップリング体を予め合成し、これらをＨＰＬＣでそれぞれ測定して各副生成物の保持時間を確認した。そして、実施例３のＨＰＬＣ測定において、この保持時間の情報を用いて、これら副生成物の存在の有無及び生成割合をそれぞれ確認した。
【0099】
＜比較製造例１＞
（脱ブロモ体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（１Ａａ）で表される脱ブロモ体を合成した。
（脱ブロモ体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（１Ａａ）で表される脱ブロモ体を合成した。
【0100】
【化18】
【0101】
式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素気流下－６５℃に冷却後、ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（１．５８Ｍ、４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を－６７～－６３℃で３０分かけて滴下した。同温で１．５時間攪拌後、２５℃まで１時間かけて昇温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）に注入した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機層を減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン/酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、式（１Ａａ）で表される脱ブロム体（７４３ｍｇ、９０％）を得た。得られた脱ブロム体を、下記の分析条件で分析した結果、得られた脱ブロム体は、保持時間１２．２分に検出された。
【0102】
（ＨＰＬＣ分析）
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
【0103】
（機器分析）
脱ブロモ体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０～７．７０（ｍ、１９Ｈ）、３．７０～４．７０（ｍ、３Ｈ）、０．５０～１．３０（ｍ、３Ｈ）。
脱ブロモ体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０～７．７０（ｍ、１９Ｈ）、３．７０～４．７０（ｍ、３Ｈ）、０．５０～１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【0104】
＜比較製造例２＞
（ホモカップリング体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（１Ａｂ）で表されるホモカップリング体を合成した。
（ホモカップリング体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（１Ａｂ）で表されるホモカップリング体を合成した。
【0105】
【化19】
【0106】
窒素気流下、式（１Ａ）で表されるＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（０．５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ボロン酸（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の酢酸エチル（８ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）混合液を７０℃、２時間攪拌した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン/酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、式（１Ａｂ）で表されるホモカップリング体（６６８ｍｇ、７５％）を得た。得られたホモカップリング体を、上記の分析条件で分析した結果、得られたホモカップリング体は、保持時間１４．７分に検出された。
【0107】
（機器分析）
ホモカップリング体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５０～８．００（ｍ、３６Ｈ）、３．７０～５．２０（ｍ、６Ｈ）、０．５０～１．８０（ｍ、６Ｈ）。
ホモカップリング体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５０～８．００（ｍ、３６Ｈ）、３．７０～５．２０（ｍ、６Ｈ）、０．５０～１．８０（ｍ、６Ｈ）。
【0108】
（実施例３の分析結果）
実施例３では、反応液をＨＰＬＣ分析することにより、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体が検出された（１．２０ｇ、単離収率１００％、脱ブロモ体：０．４６％、ホモカップリング体：１．１１％）。
実施例３では、反応液をＨＰＬＣ分析することにより、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体が検出された（１．２０ｇ、単離収率１００％、脱ブロモ体：０．４６％、ホモカップリング体：１．１１％）。
【0109】
実施例１～３に係る製造方法及び測定結果を下記表１にまとめる。
【0110】
【表1】
【0111】
＜実施例４＞
以下の方法で、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、上記式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を合成した。
以下の方法で、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、上記式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を合成した。
【0112】
【化20】
【0113】
式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ、７．０ｖ／ｗ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ、７．０ｖ／ｗ）の混合溶液に窒素雰囲気下、ＢＢＡ（０．３０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＴＭＡＯＡｃ（０．５９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０１０ｅｑ）を加え４０℃で２．５時間攪拌した。
【0114】
（ＨＰＬＣ分析）
実施例４で得られたＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率を、ＨＰＬＣを用いてそれぞれ測定した。なお、実施例４においても、上記式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率とともに、上述した脱ブロモ体及びホモカップリング体の生成割合を測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
実施例４で得られたＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率を、ＨＰＬＣを用いてそれぞれ測定した。なお、実施例４においても、上記式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率とともに、上述した脱ブロモ体及びホモカップリング体の生成割合を測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
【0115】
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
【0116】
また、各対象成分の保持時間は下記表２の通りとした。
【0117】
【表2】
【0118】
式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の１Ｈ－ＮＭＲの分析結果は、以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０～７．８０（ｍ，１８Ｈ）、４．１０～４．８０（ｍ， ３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０～７．８０（ｍ，１８Ｈ）、４．１０～４．８０（ｍ， ３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【0119】
反応液をＨＰＬＣ分析することにより、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体が検出された（転化率９５％、脱ブロモ体：３．３％、ホモカップリング体：０％）。
【0120】
＜実施例５＞
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから８ｍｇ（０．０１１ｍｍоｌ、０．００５０ｅｑ）へと変更したこと、及び反応時間を２．５時間から５．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．７５ｇ、転化率９６％、単体収率８２％、脱ブロモ体：４．４％、ホモカップリング体：０％）。
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから８ｍｇ（０．０１１ｍｍоｌ、０．００５０ｅｑ）へと変更したこと、及び反応時間を２．５時間から５．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．７５ｇ、転化率９６％、単体収率８２％、脱ブロモ体：４．４％、ホモカップリング体：０％）。
【0121】
＜実施例６＞
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．８ｍｇ（０．００１１ｍｍоｌ、０．０００５０ｅｑ）へと変更したこと、及び反応時間を２．５時間から８．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率８７％、脱ブロモ体：３．３％、ホモカップリング体：０％）。
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．８ｍｇ（０．００１１ｍｍоｌ、０．０００５０ｅｑ）へと変更したこと、及び反応時間を２．５時間から８．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率８７％、脱ブロモ体：３．３％、ホモカップリング体：０％）。
【0122】
＜実施例７＞
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．８ｍｇ（０．００１１ｍｍоｌ、０．０００５０ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して４．３モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から１．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率１００％、アッセイ収率９３％、脱ブロモ体：１．１％、ホモカップリング体：０％）。
実施例４において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．８ｍｇ（０．００１１ｍｍоｌ、０．０００５０ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して４．３モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から１．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率１００％、アッセイ収率９３％、脱ブロモ体：１．１％、ホモカップリング体：０％）。
【0123】
＜実施例８＞
実施例４において、ＢＢＡの量を０．３０ｇから０．２５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）へと変更したこと、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．１６ｍｇ（０．０００２２ｍｍоｌ、０．０００１０ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して５．２モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から１．５時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率１００％、アッセイ収率９８％、脱ブロモ体：０．５％、ホモカップリング体：０％）。
実施例４において、ＢＢＡの量を０．３０ｇから０．２５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）へと変更したこと、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．１６ｍｇ（０．０００２２ｍｍоｌ、０．０００１０ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して５．２モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から１．５時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率１００％、アッセイ収率９８％、脱ブロモ体：０．５％、ホモカップリング体：０％）。
【0124】
＜実施例９＞
実施例４において、ＢＢＡの量を０．３０ｇから０．２５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）へと変更したこと、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．０８ｍｇ（０．０００１１ｍｍоｌ、０．００００５ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して５．２モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から５．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率９７％、アッセイ収率９４％、脱ブロモ体：０％、ホモカップリング体：０％）。
実施例４において、ＢＢＡの量を０．３０ｇから０．２５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）へと変更したこと、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の量を１６ｍｇから０．０８ｍｇ（０．０００１１ｍｍоｌ、０．００００５ｅｑ）へと変更したこと、エチレングリコールを０．４１ｇ（６．６ｍｍоｌ、３．０ｅｑ、ＢＢＡ１モルに対して５．２モル）をさらに加えたこと、及び反応時間を２．５時間から５．０時間へと変更したこと以外は、実施例４に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（転化率９７％、アッセイ収率９４％、脱ブロモ体：０％、ホモカップリング体：０％）。
【0125】
＜比較例１＞
実施例９において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の添加を省略したこと以外は、実施例９に記載したのと同様の方法で反応を行った。反応時間が２．５時間経過した時点で、Ｎ－トリチル－フリーボロン酸誘導体は、得られなかった。
実施例９において、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２の添加を省略したこと以外は、実施例９に記載したのと同様の方法で反応を行った。反応時間が２．５時間経過した時点で、Ｎ－トリチル－フリーボロン酸誘導体は、得られなかった。
【0126】
実施例４～９及び比較例１に係る製造方法及び測定結果を下記表３にまとめる。
【0127】
【表3】
【0128】
＜参考例１＞
（Ｎ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の製造の原料となるハロゲノイソインドリン誘導体として、下記反応式（１Ｂ）に示すＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体を合成した。この合成には、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用した。
（Ｎ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の製造の原料となるハロゲノイソインドリン誘導体として、下記反応式（１Ｂ）に示すＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体を合成した。この合成には、前記式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用した。
【0129】
【化21】
【0130】
式（１Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３０ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を滴下し、同温で２．０時間、室温で３．０時間攪拌した。反応液を、氷水（１００ｍＬ）に希釈後、１０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。次に、有機層を、硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、脱トリチル体を得た（３．４ｇ、収率７４％）。なお、シリカゲルカラムの溶媒としては、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒を用いた。クロロホルム：メタノールの容量比は、精製開始時において１００：１とし、脂溶性の高い不純物が溶出し、目的物である脱トリチル体が溶出してきた後、１０：１に調整した。
【0131】
得られた脱トリチル体（３．４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた後、７℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。氷冷で２時間、２５℃で１８時間攪拌した後反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にクロロホルム（２０ｍＬ）及び飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）洗浄、硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶媒について、ヘキサン：酢酸エチルの容量比は、精製開始時に５０：１とし、目的物が溶出してきた後、２０：１に調整した。）で精製することにより、式（１Ｂ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体を得た（４．５ｇ、収率９０％）。
【0132】
（機器分析）
式（１Ｂ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０２－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．５９（ｍ、１２Ｈ）。
式（１Ｂ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０２－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．５９（ｍ、１２Ｈ）。
【0133】
＜実施例１０＞
（Ｎ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の合成）
以下の方法で、式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記式（１Ｂ）に示すＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体を合成した。
（Ｎ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の合成）
以下の方法で、式（１）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記式（１Ｂ）に示すＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体を合成した。
【0134】
【化22】
【0135】
式（１Ｂ）に示すＮ－Ｂｏｃ－ブロモイソインドリン誘導体（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４０ｖ／ｗ）の溶液に窒素雰囲気下で、ビスピナコラートジボロン（０．６１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間攪拌した。
【0136】
反応液を減圧濃縮し濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ），水（１００ｍＬ）を加え有機層をさらに飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム脱水後減圧濃縮し、シリカゲルカラムで精製（溶媒について、ヘキサン：酢酸エチルの容量比は、精製開始時に２０：１とし、目的物が溶出してきた後、１０：１に調整した。）することにより、式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体を得た（０．４３ｇ、収率７５％）。
【0137】
（機器分析）
式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０－８．０（ｍ，３Ｈ）、４．４０－５．３０（ｍ，３Ｈ）、０．９０－２．００（ｍ，２４Ｈ）。
式（３Ｂａ）で表されるＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体のＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０－８．０（ｍ，３Ｈ）、４．４０－５．３０（ｍ，３Ｈ）、０．９０－２．００（ｍ，２４Ｈ）。
【0138】
＜ＨＰＬＣ分析＞
実施例５で得られたＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の収率を、ＨＰＬＣを用いてそれぞれ測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
実施例５で得られたＮ－Ｂｏｃ－ピナコールボロン酸誘導体の収率を、ＨＰＬＣを用いてそれぞれ測定した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
【0139】
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ
【0140】
また、各対象成分の保持時間は下記表４の通りとした。
【0141】
【表4】
【0142】
実施例１０に係る製造方法及び測定結果を下記表５にまとめる。
【0143】
【表5】
【0144】
表１、３及び５から明らかなように、酸素含有塩基化合物を用いた実施例１～１０におけるイソインドリンボロン酸誘導体の収率は、特許文献１に開示された非酸素含有塩基化合物を用いたイソインドリンボロン酸誘導体の収率よりも高かった。また、実施例７～９に示すように、ジオール化合物をさらに添加することによって、パラジウム含有触媒の使用量を大幅に減らしてもイソインドリンボロン酸誘導体が高い収率で得られた。高価な触媒であるパラジウム含有触媒の使用量を低減することで、製造コストの削減に繋がることが期待される。
【0145】
＜実施例１１＞
窒素雰囲気下、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ、１.１８ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）、及びＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（５．００ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３５ｍＬ、７．０ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、３．０ｖ／ｗ）混合溶液に、ＴＭＡＯＡｃ（２．９３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、エチレングリコール（２．０５ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）。及びＢＢＡ（１．２４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチル各１００ｍＬに希釈後、希塩酸でｐＨ：６．５に調整した。反応液をＨＰＬＣ分析することにより、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．５０７ｇ、転化率１３％、単体収率１１％、脱ブロモ体：０．９％、ホモカップリング体：０％）。
窒素雰囲気下、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ、１.１８ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）、及びＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（５．００ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３５ｍＬ、７．０ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、３．０ｖ／ｗ）混合溶液に、ＴＭＡＯＡｃ（２．９３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、エチレングリコール（２．０５ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）。及びＢＢＡ（１．２４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチル各１００ｍＬに希釈後、希塩酸でｐＨ：６．５に調整した。反応液をＨＰＬＣ分析することにより、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．５０７ｇ、転化率１３％、単体収率１１％、脱ブロモ体：０．９％、ホモカップリング体：０％）。
【0146】
＜実施例１２＞
実施例１１において、ＳａｍＣａｔをビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、０．８９ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．４６１ｇ、転化率１２％、単体収率１０％、脱ブロモ体：１．３％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１１において、ＳａｍＣａｔをビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、０．８９ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．４６１ｇ、転化率１２％、単体収率１０％、脱ブロモ体：１．３％、ホモカップリング体：０％）。
【0147】
＜実施例１３＞
実施例１１において、ＳａｍＣａｔを（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．９３ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．２３０ｇ、転化率１０％、単体収率５％、脱ブロモ体：４．５％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１１において、ＳａｍＣａｔを（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．９３ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．２３０ｇ、転化率１０％、単体収率５％、脱ブロモ体：４．５％、ホモカップリング体：０％）。
【0148】
＜実施例１４＞
実施例１１において、ＳａｍＣａｔをジ-μ-クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ、０．９０ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．０４６ｇ、転化率２％、単体収率１％、脱ブロモ体：０．４％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１１において、ＳａｍＣａｔをジ-μ-クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ、０．９０ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１１に記載したのと同様の方法で、式（３Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を得た（０．０４６ｇ、転化率２％、単体収率１％、脱ブロモ体：０．４％、ホモカップリング体：０％）。
【0149】
実施例１１～１４に係る製造方法及び測定結果を下記表６にまとめる。なお、説明の便宜上、表６には、実施例８及び９に係る製造方法及び測定結果も併せてまとめる。
【0150】
【表6】
【0151】
表６から明らかなように、パラジウム含有触媒としてＳａｍＣａｔ、（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、又はＮａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉを用いた実施例１１～１４では、基質に対するパラジウム含有触媒の使用量が０．０００１モルであっても、目的物であるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を生成することができた。
【0152】
また、パラジウム含有触媒として（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２を用いた実施例８及び９では、パラジウム含有触媒としてＳａｍＣａｔ、（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、又はＮａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉを用いた実施例１１～１４よりも、高い収率で、目的物であるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率を高めることができた。特に、実施例９にでは、基質１モルに対するパラジウム含有触媒の使用量は、実施例８及び１１～１４におけるパラジウム含有触媒の使用量の半分であるにもかかわらず、高い収率で、目的物であるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の収率を高めることができた。以上のことから、目的物であるイソインドリンボロン酸誘導体の収率を高めるには、パラジウム含有触媒として（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２を用いることが好ましいといえる。