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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023132937
(43)【公開日】2023-09-22
(54)【発明の名称】ピリジン化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 213/803 20060101AFI20230914BHJP
【ＦＩ】
C07D213/803
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022038547
(22)【出願日】2022-03-11
(71)【出願人】
【識別番号】000003986
【氏名又は名称】日産化学株式会社
(72)【発明者】
【氏名】中屋 潔彦
(72)【発明者】
【氏名】伊與部 陽子
(72)【発明者】
【氏名】南條 佑介
【テーマコード（参考）】
4C055
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA03
4C055BA13
4C055BA42
4C055CA57
4C055CB02
4C055DA01
4C055FA23
4C055FA25
(57)【要約】 （修正有）
【課題】除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、ピリジン化合物の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】式（１）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物を式（３）で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、並びに、得られた反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含むことを特徴とする、反応生成物の精製工程とを含む、製造方法。
（式中、Ｒ１はＣ数１～３のアルキル基、Ｒ２はＣ数１～４のアルキル基を表す。）
【選択図】なし
【解決手段】式（１）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物を式（３）で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、並びに、得られた反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含むことを特徴とする、反応生成物の精製工程とを含む、製造方法。
（式中、Ｒ１はＣ数１～３のアルキル基、Ｒ２はＣ数１～４のアルキル基を表す。）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）：
（式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式（２）：
（式中、Ｒ１は前記の通りである。）
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式（３）：
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
製造方法。
【化1】
（式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化2】
（式中、Ｒ１は前記の通りである。）
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式（３）：
【化3】
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピリジン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
例えば、特許文献１には、除草剤の有効成分として有用な複素環アミド化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１４／１９２９３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、ピリジン化合物の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、シアノ酢酸エステル化合物とエノン化合物との反応により粗生成物を得た後、特定の精製操作を実施することにより、目的とするピリジン化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【0006】
すなわち本発明は下記〔１〕に関するものである。
〔１〕
式（１）：
（式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式（２）：
（式中、Ｒ１は前記の通りである。）
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式（３）：
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
を含む、製造方法。
〔１〕
式（１）：
【化1】
（式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化2】
（式中、Ｒ１は前記の通りである。）
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式（３）：
【化3】
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
を含む、製造方法。
【発明の効果】
【0007】
本発明によれば、ピリジン化合物の新たな製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0008】
〔式（１）で表されるピリジン化合物の製造方法〕
本発明の製造方法は、式（２）で表される公知のシアノ酢酸エステル化合物を、塩基の存在下で、式（３）で表される公知のエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を行って式（１）で表されるピリジン化合物を生成させ、その後、反応生成物の精製工程を経ることを特徴とする。なお式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物と、式（３）で表されるエノン化合物を反応させると、付加物［２－シアノ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－２，４－ヘキサジエン酸エステル化合物］が得られると推定される。
上記式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基等を表す。
本発明の製造方法は、式（２）で表される公知のシアノ酢酸エステル化合物を、塩基の存在下で、式（３）で表される公知のエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を行って式（１）で表されるピリジン化合物を生成させ、その後、反応生成物の精製工程を経ることを特徴とする。なお式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物と、式（３）で表されるエノン化合物を反応させると、付加物［２－シアノ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－２，４－ヘキサジエン酸エステル化合物］が得られると推定される。
【化4】
上記式中、Ｒ１は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基等を表す。
【0009】
式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物と式（３）で表されるエノン化合物との反応は無溶媒でも実施することができるが、溶媒を用いてもよい。前記溶媒は、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、１－メチル－２－ピロリドン、水等の極性溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジフェニルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらの内の２種類以上を混合して用いてもよい。
【0010】
上記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。また上記塩基の使用量は特に限定されないが、式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物１当量に対して、例えば０．５～５０当量とすることができる。
【0011】
上記反応の温度は、－６０℃～反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また上記反応の時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常、５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
また上記反応の時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常、５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
【0012】
式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物を式（３）で表されるエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を実施し、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させる。
酸処理は、反応後の反応混合物に酸を投入することで実施され得、前記酸として臭化水素、塩化水素などのハロゲン化水素並びにその水溶液等の強酸を用いることが好ましい。上記酸の使用量は特に限定されないが、式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物１当量に対して、例えば０．５～５０当量とすることができる。
上記酸処理の温度は、－６０℃～反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また上記酸処理の時間は、反応基質の濃度、酸処理の温度によって変化するが、通常、５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
酸処理は、反応後の反応混合物に酸を投入することで実施され得、前記酸として臭化水素、塩化水素などのハロゲン化水素並びにその水溶液等の強酸を用いることが好ましい。上記酸の使用量は特に限定されないが、式（２）で表されるシアノ酢酸エステル化合物１当量に対して、例えば０．５～５０当量とすることができる。
上記酸処理の温度は、－６０℃～反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また上記酸処理の時間は、反応基質の濃度、酸処理の温度によって変化するが、通常、５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
【0013】
式（１）で表されるピリジン化合物の生成後、反応生成物の精製工程を実施する。本工程は前記工程で得られた反応生成物を一旦水層に抽出し、その後有機層に再抽出する従来にない構成を含むことを特徴とする。この水層への抽出及び有機層への再抽出の工程は繰り返し実施してもよい。
【0014】
より具体的には、上述の反応の後、酸処理による環化反応を実施し、式（１）で表されるピリジン化合物を生成させた後、反応混合物を分液し、得られた有機層に塩基性水溶液を加え、式（１）で表されるピリジン化合物の塩として反応生成物を水層に抽出する。
上記塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の水溶液を用いることができる。
上記塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の水溶液を用いることができる。
【0015】
得られた水層に酸性溶液を加えて上記の塩を中和した後、有機溶媒で抽出することにより、式（１）で表されるピリジン化合物を有機層に再抽出することができる。
上記酸性溶液としては、塩酸等の強酸を用いることができる。
上記有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができる。
上記酸性溶液としては、塩酸等の強酸を用いることができる。
上記有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができる。
【0016】
なお上記水層への抽出前、並びに、有機層への再抽出をする前に、必要に応じて事前に有機層又は水層に対して、水又は有機溶媒を用いた洗浄操作を実施してもよい。
【0017】
上記各製造方法において、環化反応後の反応混合物、或いは、水層又は有機層への抽出後の抽出物に対して、必要に応じて直接濃縮、又は有機溶媒に溶解して水洗後濃縮、又は氷水に投入して有機溶媒抽出後濃縮、といった通常の後処理を適宜実施してよい。
また、上記の精製工程に加えて、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって目的化合物を分離、精製することができる。
また、上記の精製工程に加えて、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって目的化合物を分離、精製することができる。
【実施例0018】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。なお、実施例で用いた各測定装置等は以下のとおりである。
【0019】
実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値（以下、１Ｈ－ＮＭＲと記載する。）は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中で、３００ＭＨｚにて測定した。また、実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ：ブロード。なお、以下の合成例において得られた生成物は、１Ｈ－ＮＭＲにて分析した。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ：ブロード。なお、以下の合成例において得られた生成物は、１Ｈ－ＮＭＲにて分析した。
【0020】
［合成例１］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン１０．２３ｇ（６０．８８ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル７．２３ｇ（６３．９１ｍｍｏｌ）及びトルエン５１ｇの混合溶液に、１０℃にてトリエチルアミン６．４７ｇ（６３．９４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１９ｇ及び水１０．２ｇの混合溶液を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて９時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、１０℃にて水１３３ｇを添加し、次いで水酸化カリウムの１３．９質量％水溶液２４．５ｇを１０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて分液した。得られた水層をトルエン３１ｇで洗浄後、１０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸６．３４ｇを添加し、トルエンにて抽出（５１ｇ×１回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物９．２２ｇを橙色固体として得た。
２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの１Ｈ－ＮＭＲ：δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン１０．２３ｇ（６０．８８ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル７．２３ｇ（６３．９１ｍｍｏｌ）及びトルエン５１ｇの混合溶液に、１０℃にてトリエチルアミン６．４７ｇ（６３．９４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１９ｇ及び水１０．２ｇの混合溶液を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて９時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、１０℃にて水１３３ｇを添加し、次いで水酸化カリウムの１３．９質量％水溶液２４．５ｇを１０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて分液した。得られた水層をトルエン３１ｇで洗浄後、１０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸６．３４ｇを添加し、トルエンにて抽出（５１ｇ×１回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物９．２２ｇを橙色固体として得た。
２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの１Ｈ－ＮＭＲ：δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
【0021】
［合成例２］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン８．３５ｇ（４２．５７ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル５．０６ｇ（４４．７３ｍｍｏｌ）及びトルエン４２ｇの混合溶液に、１０℃にてトリエチルアミン４．５３ｇ（４４．７７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１３．３ｇ及び水８．３５ｇの混合溶液を１５分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて２４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、１５℃にて水酸化カリウムの２．８質量％水溶液８６．３ｇを２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて分液した。得られた水層をトルエン２５ｇで洗浄後、１５℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５５ｇを添加し、トルエンにて抽出（４２ｇ×１回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物６．７０ｇを淡赤色固体として得た。
（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン８．３５ｇ（４２．５７ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル５．０６ｇ（４４．７３ｍｍｏｌ）及びトルエン４２ｇの混合溶液に、１０℃にてトリエチルアミン４．５３ｇ（４４．７７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１３．３ｇ及び水８．３５ｇの混合溶液を１５分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて２４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、１５℃にて水酸化カリウムの２．８質量％水溶液８６．３ｇを２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて分液した。得られた水層をトルエン２５ｇで洗浄後、１５℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５５ｇを添加し、トルエンにて抽出（４２ｇ×１回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物６．７０ｇを淡赤色固体として得た。
【0022】
［合成例３］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
トリエチルアミン１２．６４ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０．００ｇの混合溶液に、０℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン２０．００ｇ（１１８．９ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸エチル１４．１３ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の混合溶液を３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、８０℃にてトルエン１００．００ｇ及び１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３７．１７ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水４０．００ｇ及びトルエン４０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、０℃にて水４４０．００ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの８質量％水溶液１０１．５０ｇを２５分かけて添加し、ｐＨ９．３とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２．３９ｇを添加しｐＨ２．７とした後、トルエンにて抽出（１００ｇ×１回、６０ｇ×１回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール４７．１４ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、水１４．７３ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、１５℃にて水２０．６２ｇを３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１８．０１ｇを白色固体として得た。
トリエチルアミン１２．６４ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０．００ｇの混合溶液に、０℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン２０．００ｇ（１１８．９ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸エチル１４．１３ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の混合溶液を３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、８０℃にてトルエン１００．００ｇ及び１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３７．１７ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水４０．００ｇ及びトルエン４０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、０℃にて水４４０．００ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの８質量％水溶液１０１．５０ｇを２５分かけて添加し、ｐＨ９．３とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２．３９ｇを添加しｐＨ２．７とした後、トルエンにて抽出（１００ｇ×１回、６０ｇ×１回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール４７．１４ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、水１４．７３ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、１５℃にて水２０．６２ｇを３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１８．０１ｇを白色固体として得た。
【0023】
［合成例４］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルの合成
トリエチルアミン３．１６ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｇの混合溶液に、０℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン５．００ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸メチル３．０９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の混合溶液を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、８０℃にてトルエン２５．００ｇ及び１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸９．３０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水１０．００ｇ、トルエン１０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、０℃にて水２２０．００ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの８質量％水溶液２５．４０ｇを２０分かけて添加し、ｐＨ１０．３とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．１０ｇを添加しｐＨ２．８とした後、トルエンにて抽出（２５ｇ×１回、１５ｇ×１回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール１５．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、水３．５０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、１５℃にて水７．７５ｇを３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物４．３５ｇを白色固体として得た。
２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルの１Ｈ－ＮＭＲ：δ11.45 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.05 (s, 3H)
トリエチルアミン３．１６ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｇの混合溶液に、０℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン５．００ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸メチル３．０９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の混合溶液を２０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、８０℃にてトルエン２５．００ｇ及び１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸９．３０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水１０．００ｇ、トルエン１０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、０℃にて水２２０．００ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの８質量％水溶液２５．４０ｇを２０分かけて添加し、ｐＨ１０．３とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．１０ｇを添加しｐＨ２．８とした後、トルエンにて抽出（２５ｇ×１回、１５ｇ×１回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール１５．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、水３．５０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、１５℃にて水７．７５ｇを３０分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物４．３５ｇを白色固体として得た。
２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルの１Ｈ－ＮＭＲ：δ11.45 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.05 (s, 3H)
【0024】
［合成例５］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
９７質量％水酸化ナトリウム３．７４ｇ（９０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２９．００ｇの混合溶液に、０℃にて２－シアノ酢酸エチル１０．２５ｇ（９０．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン１４．５０ｇ（８６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて３．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１６．１７ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水４３．５０ｇ及びトルエン４３．５０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、室温にて水２１７．５０ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの５質量％水溶液９６．８０ｇを２０分かけて添加し、ｐＨ１０．４とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層をトルエン４３．５０ｇで洗浄後、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．９９ｇを添加しｐＨ２．４とした後、トルエンにて抽出（４３．５０ｇ×２回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、５０℃にてメタノール２９．００ｇ及び水７．２５ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、メタノール１４．５０ｇ及び水２９．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１３．５０ｇを白色固体として得た。
９７質量％水酸化ナトリウム３．７４ｇ（９０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２９．００ｇの混合溶液に、０℃にて２－シアノ酢酸エチル１０．２５ｇ（９０．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン１４．５０ｇ（８６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を０℃にて３．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１６．１７ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水４３．５０ｇ及びトルエン４３．５０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、室温にて水２１７．５０ｇを添加した。添加終了後、０℃にて水酸化カリウムの５質量％水溶液９６．８０ｇを２０分かけて添加し、ｐＨ１０．４とした。添加終了後、該反応混合物を０℃にて分液した。得られた水層をトルエン４３．５０ｇで洗浄後、０℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．９９ｇを添加しｐＨ２．４とした後、トルエンにて抽出（４３．５０ｇ×２回）した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、５０℃にてメタノール２９．００ｇ及び水７．２５ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃に冷却し、メタノール１４．５０ｇ及び水２９．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１５℃にて１０分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、該反応混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１３．５０ｇを白色固体として得た。
【0025】
［合成例６］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
トリエチルアミン３２．４０ｇ（３２０．１９ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル３６．４０ｇ（３２１．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１２０．００ｇの混合溶液に、２～８℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン６０．００ｇ（３０５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を２～３℃にて１．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、５０～５８℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７９．７０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水１８０．００ｇ及びトルエン１８０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物を含む褐色油状物７１．１０ｇ得た。
トリエチルアミン３２．４０ｇ（３２０．１９ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル３６．４０ｇ（３２１．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１２０．００ｇの混合溶液に、２～８℃にて（Ｅ）－４－ブトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン６０．００ｇ（３０５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を２～３℃にて１．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、５０～５８℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７９．７０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水１８０．００ｇ及びトルエン１８０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物を含む褐色油状物７１．１０ｇ得た。
【0026】
［合成例７］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの精製
合成例６で得られた２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１７．６０ｇ及びメタノール２５．７０ｇの混合溶液に、５０℃にて水８．０９ｇを添加した。添加終了後、該混合物を１０℃に冷却し、固体の析出を目視にて確認した後、該混合物を１０℃にて１時間撹拌した。攪拌終了後、１０℃にて水１１．２０ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該混合物を２℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール９．６０ｇ及び水９．６０ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１１．６０ｇを淡褐色固体として得た。
合成例６で得られた２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１７．６０ｇ及びメタノール２５．７０ｇの混合溶液に、５０℃にて水８．０９ｇを添加した。添加終了後、該混合物を１０℃に冷却し、固体の析出を目視にて確認した後、該混合物を１０℃にて１時間撹拌した。攪拌終了後、１０℃にて水１１．２０ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該混合物を２℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール９．６０ｇ及び水９．６０ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１１．６０ｇを淡褐色固体として得た。
【0027】
［合成例８］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの精製
合成例６で得られた２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１８．１０ｇ及びメタノール３１．６０ｇの混合溶液に、５０℃にて水９，８９ｇを添加した。添加終了後、該混合物を１０℃に冷却し、固体の析出を目視にて確認した後、該混合物を１０℃にて１時間撹拌した。攪拌終了後、１０℃にて水１３．８０ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該混合物を－１４～－１０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール６．６０ｇ及び水６．６０ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１２．４０ｇを淡褐色固体として得た。
合成例６で得られた２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１８．１０ｇ及びメタノール３１．６０ｇの混合溶液に、５０℃にて水９，８９ｇを添加した。添加終了後、該混合物を１０℃に冷却し、固体の析出を目視にて確認した後、該混合物を１０℃にて１時間撹拌した。攪拌終了後、１０℃にて水１３．８０ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該混合物を－１４～－１０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール６．６０ｇ及び水６．６０ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１２．４０ｇを淡褐色固体として得た。
【0028】
［合成例９］２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
トリエチルアミン１３．０ｇ（１２８．４７ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル１４．２ｇ（１２５．５３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド４０．１０ｇの混合溶液に、室温にて（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン２０．００ｇ（１１８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４７～６３℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１．１０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５２℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水６０．００ｇ及びトルエン６０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてメタノール５０ｍｌを添加した後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、５０℃にてメタノール５４．５０ｇ及び水１７．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１１～１４℃にて１時間撹拌した後、１１～１４℃にて水２３．９ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１～２℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール１３．７ｇ及び水１３．７ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１９．３０ｇを白色固体として得た。
トリエチルアミン１３．０ｇ（１２８．４７ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル１４．２ｇ（１２５．５３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド４０．１０ｇの混合溶液に、室温にて（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－３－ブテン－２－オン２０．００ｇ（１１８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、４７～６３℃にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１．１０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５２℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水６０．００ｇ及びトルエン６０．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１５分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてメタノール５０ｍｌを添加した後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、５０℃にてメタノール５４．５０ｇ及び水１７．００ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１１～１４℃にて１時間撹拌した後、１１～１４℃にて水２３．９ｇを１．５時間かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を１～２℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール１３．７ｇ及び水１３．７ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１９．３０ｇを白色固体として得た。