▶ ジェネンテック， インコーポレイテッドの特許一覧 ▶ エフ． ホフマン−エルエー ロシュ アーゲーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023145459
(43)【公開日】2023-10-11
(54)【発明の名称】皮下ＨＥＲ２抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231003BHJP
A61K 38/46 20060101ALI20231003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231003BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231003BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231003BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231003BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231003BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20231003BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20231003BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20231003BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231003BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T ZNA
A61K38/46
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K9/08
A61K47/18
A61K47/12
A61K47/26
A61K31/337
A61K31/704
C07K16/30
C12N15/13
【審査請求】有
【請求項の数】30
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023110283
(22)【出願日】2023-07-04
(62)【分割の表示】P 2020134301の分割
【原出願日】2018-01-16
(31)【優先権主張番号】62/447,359
(32)【優先日】2017-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】オン－ウォン， ジェニファー
(72)【発明者】
【氏名】キルシュブラウン， ホイットニー
(72)【発明者】
【氏名】カーン， タリク
(72)【発明者】
【氏名】リン， ジャスパー
(72)【発明者】
【氏名】アラバタム， スリードハラ
(72)【発明者】
【氏名】ガーグ， アミット
(72)【発明者】
【氏名】ヒーソン， サラ
(72)【発明者】
【氏名】バドウィナツ－クルンジェヴィク， ターニャ
(72)【発明者】
【氏名】ウルト， クリスティーン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】がんの治療における皮下投与のための固定用量のＨＥＲ２抗体製剤を提供する。
【解決手段】それぞれ特定のアミノ酸配列の、可変軽鎖アミノ酸配列及び可変重鎖アミノ酸配列を含むＨＥＲ２抗体の単回固定用量を含む製造品であって、前記固定用量が、６００ｍｇ又は１２００ｍｇである、製造品であり、好ましくは、前記ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブであり、トラスツズマブの単回固定用量をさらに含む、前記製造品を提供する。
【選択図】図６
【解決手段】それぞれ特定のアミノ酸配列の、可変軽鎖アミノ酸配列及び可変重鎖アミノ酸配列を含むＨＥＲ２抗体の単回固定用量を含む製造品であって、前記固定用量が、６００ｍｇ又は１２００ｍｇである、製造品であり、好ましくは、前記ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブであり、トラスツズマブの単回固定用量をさらに含む、前記製造品を提供する。
【選択図】図６
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号７及び８のそれぞれ可変軽鎖アミノ酸配列及び可変重鎖アミノ酸配列を含む単回固定用量のＨＥＲ２抗体を収容する単回用量バイアルを含む製造品であって、前記固定用量が、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇである、前記製造品。
【請求項2】
前記ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブである、請求項１に記載の製造品。
【請求項3】
２つの単回用量バイアルを含み、第１のバイアルが、約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、第２のバイアルが、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容する、請求項２に記載の製造品。
【請求項4】
２つの単回用量バイアルを含み、前記第１のバイアルが、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、前記第２のバイアルが、約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを収容する、請求項２に記載の製造品。
【請求項5】
２つの単回用量バイアルを含み、前記第１のバイアルが、約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、第２のバイアルが、６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを含む、請求項２に記載の製造品。
【請求項6】
前記単回用量バイアルのうちの少なくとも１つが、皮下投与のための液体製剤中に前記固定用量（複数可）を収容する、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項7】
前記単回用量バイアルの各々が、皮下投与のための液体製剤中に前記固定用量（複数可）を収容する、請求項６に記載の製造品。
【請求項8】
前記液体製剤が、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む、請求項６または請求項７に記載の製造品。
【請求項9】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項８に記載の製造品。
【請求項10】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、皮下投与の間、同じ液体製剤中に含有される前記ペルツズマブまたはトラスツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量で存在する、請求項９に記載の製造品。
【請求項11】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約１５０Ｕ／ｍｌ～１６，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記トラスツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１０に記載の製造品。
【請求項12】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約６００Ｕ／ｍｌ～約１６，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記トラスツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１１に記載の製造品。
【請求項13】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約１，０００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記トラスツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１２に記載の製造品。
【請求項14】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記トラスツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１３に記載の製造品。
【請求項15】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、少なくとも約６００Ｕ／ｍＬの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項16】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約６００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１５に記載の製造品。
【請求項17】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約６００Ｕ／ｍＬの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１６に記載の製造品。
【請求項18】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約６６７Ｕ／ｍｌの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１６に記載の製造品。
【請求項19】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１６に記載の製造品。
【請求項20】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約２，０００Ｕ／ｍＬの濃度で前記ペルツズマブ含有液体製剤中に存在する、請求項１６に記載の製造品。
【請求項21】
前記単回用量バイアルが、単回固定用量のトラスツズマブをさらに含む、請求項２に記載の製造品。
【請求項22】
前記単回固定用量のペルツズマブ及び前記単回固定用量のトラスツズマブが、皮下投与のための単一の液体製剤中に含有される、請求項２１に記載の製造品。
【請求項23】
前記液体製剤が、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブ及び約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを含有する、請求項２２に記載の製造品。
【請求項24】
前記液体製剤が、約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブ及び約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを含有する、請求項２２に記載の製造品。
【請求項25】
前記液体製剤が、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項26】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項２５に記載の製造品。
【請求項27】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、皮下投与の間、同じ液体製剤中に含有される前記ペルツズマブ及びトラスツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量で前記液体製剤中に存在する、請求項２６に記載の製造品。
【請求項28】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、少なくとも約６００Ｕ／ｍＬの濃度で前記液体製剤中に存在する、請求項２７に記載の製造品。
【請求項29】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約６００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で前記液体製剤中に存在する、請求項２８に記載の製造品。
【請求項30】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度で前記液体製剤中に存在する、請求項２９に記載の製造品。
【請求項31】
前記固定用量（複数可）を、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する添付文書をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項32】
前記固定用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを前記使用者に指示する添付文書をさらに含む、請求項４～２０のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項33】
前記添付文書が、２つの別々の皮下注射として、前記固定用量のペルツズマブ及び前記固定用量のトラスツズマブを皮下に同時投与することを前記使用者にさらに指示する、請求項３２に記載の製造品。
【請求項34】
前記添付文書が、単一の皮下注射として、前記固定用量のトラスツズマブと同時混合された前記固定用量のペルツズマブを投与することを前記使用者にさらに指示する、請求項３２に記載の製造品。
【請求項35】
前記固定用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与するための指示を含む添付文書をさらに含む、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項36】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項３１～３５のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項37】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）である、請求項３６に記載の製造品。
【請求項38】
配列番号７及び８におけるそれぞれ可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む単回固定用量のＨＥＲ２抗体を保持する１０ｍＬまたは２０ｍＬのバイアルを含む製造品であって、前記固定用量が、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇの前記ＨＥＲ２抗体である、前記バイアルと、前記固定用量を、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する添付文書と、を含む、前記製造品。
【請求項39】
前記ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブである、請求項３８に記載の製造品。
【請求項40】
前記固定用量のペルツズマブが、皮下投与のための液体製剤中に含有される、請求項３９に記載の製造品。
【請求項41】
前記液体製剤が、約１００～１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記ペルツズマブを含む、請求項４０に記載の製造品。
【請求項42】
前記液体製剤が、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記ペルツズマブを含む、請求項４１に記載の製造品。
【請求項43】
前記液体製剤が、皮下投与の間、前記ペルツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量の組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）をさらに含む、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項44】
前記液体製剤が、約２，０００Ｕ／ｍＬの濃度の前記ｒＨｕＰＨ２０を含有する、請求項４３に記載の製造品。
【請求項45】
前記液体製剤が、約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度の前記ｒＨｕＰＨ２０を含有する、請求項４３に記載の製造品。
【請求項46】
緩衝剤、安定剤、及び界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項47】
前記緩衝剤が、ｐＨを約５．０～６．０に調整するのに好適である、請求項４６に記載の製造品。
【請求項48】
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝剤である、請求項４７に記載の製造品。
【請求項49】
前記ヒスチジン緩衝剤が、Ｌ－酢酸ヒスチジンである、請求項４８に記載の製造品。
【請求項50】
前記ｐＨが、約５．５～５．７である、請求項４９に記載の製造品。
【請求項51】
前記ｐＨが、約５．５である、請求項５０に記載の製造品。
【請求項52】
前記安定剤が、スクロースを含む、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項53】
前記安定剤が、メチオニンをさらに含む、請求項５３に記載の製造品。
【請求項54】
前記安定剤が、トレハロースをさらに含む、請求項５２または請求項５３に記載の製造品。
【請求項55】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項４６～５４のいずれか１項に記載の製造品。
【請求項56】
皮下投与のための水性製剤であって、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度のペルツズマブと、約１０００～２０００Ｕ／ｍＬの濃度のｒＨｕＰＨ２０と、ｐＨを約５．５～５．７に調整するためのＬ－ヒスチジン緩衝剤と、スクロースと、メチオニンと、ポリソルベート２０と、を含む、前記水性製剤。
【請求項57】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約１０００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５６に記載の水溶液。
【請求項58】
前記ｒＨｕＰＨ２０が、約２０００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５６に記載の水溶液。
【請求項59】
前記ｐＨが、５．７である、請求項５６～５８のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項60】
水溶液中で共製剤化された固定用量のペルツズマブ及び固定用量のトラスツズマブを含む液体皮下薬学的組成物であって、ｒＨｕＰＨ２０と、前記ｐＨを約５．０～６．０に調整するのに好適である緩衝剤と、安定剤と、界面活性剤と、をさらに含む、前記液体皮下薬学的組成物。
【請求項61】
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝剤である、請求項６０に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項62】
前記緩衝剤が、Ｌ－酢酸ヒスチジンである、請求項６１に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項63】
前記ｐＨが、５．５～５．７である、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項64】
前記ｐＨが、５．５または５．７である、請求項６３に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項65】
前記ｐＨが、５．５である、請求項６３に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項66】
安定剤としてスクロースを含む、請求項６０～６５のいずれか１項に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項67】
安定剤として、メチオニンをさらに含む、請求項６６に記載の液体薬学的組成物。
【請求項68】
安定剤として、トレハロースをさらに含む、請求項６６に記載の液体薬学的組成物。
【請求項69】
６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのペルツズマブと、６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブと、１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、２０ｍＭのｐＨ５．５のＨｉｓ－ＨＣｌと、１０５ｍＭのトレハロースと、１００ｍＭのスクロースと、０．０４％のポリソルベート２０と、１０ｍＭのメチオニンと、合計体積１０ｍｌまでの無菌注射用水と、を含む、液体薬学的組成物。
【請求項70】
１５ｍｌのバイアル中に収容される、請求項６９に記載の液体薬学的組成物。
【請求項71】
８０ｍｇ／ｍｌの濃度の１，２００ｍｇのペルツズマブと、４０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブと、１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、２０ｍＭのｐＨ５．５のＨｉｓ－ＨＣｌと、７０ｍＭのトレハロースと、１３３ｍＭのスクロースと、０．０４％のポリソルベート２０と、１０ｍＭのメチオニンと、合計体積１５ｍｌまでの無菌注射用水と、を含む、液体薬学的組成物。
【請求項72】
２０ｍｌのバイアル中に収容される、請求項７１に記載の液体薬学的組成物。
【請求項73】
請求項６９～７２のいずれか１項に記載の液体薬学的組成物を含む、製造品。
【請求項74】
中に収容された前記液体薬学的組成物を、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト対象に皮下投与するための指示を含む添付文書をさらに含む、請求項７３に記載の製造品。
【請求項75】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項７４に記載の製造品。
【請求項76】
前記癌が、乳癌である、請求項７５に記載の製造品。
【請求項77】
前記乳癌が、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）である、請求項７６に記載の製造品。
【請求項78】
がんを治療するための方法であって、配列番号７及び８におけるそれぞれ可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む１回以上の固定用量（複数可）のＨＥＲ２抗体を、前記がんを治療するための有効量で、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト対象に皮下投与することを含み、前記固定用量が、約６００ｍｇ及び／または約１２００ｍｇである、前記方法。
【請求項79】
前記ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブである、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
約１２００ｍｇの固定負荷用量、その後、約６００ｍｇの少なくとも１回の維持用量のペルツズマブを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記負荷用量の前記投与の後に複数回の維持用量の投与が続く、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
前記第１の維持用量のペルツズマブが、前記負荷用量のペルツズマブの投与のおよそ２週間後またはおよそ３週間後に前記ヒト対象に投与される、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項83】
前記固定用量のペルツズマブが、およそ２週間毎またはおよそ３週間毎に前記ヒト対象に投与される、請求項８０～８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項84】
前記固定用量のペルツズマブが、およそ３週間毎に投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記がんが、ＨＥＲ２陽性癌である、請求項７８～８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項86】
前記癌が、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記癌が、乳癌である、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
前記癌が、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）である、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
第２の療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項７８～８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項90】
前記第２の療法剤が、異なるＨＥＲ２抗体である、請求項８９に記載の方法。
【請求項91】
前記第２の療法剤が、トラスツズマブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
前記固定用量のペルツズマブが、皮下投与されるトラスツズマブと併せて皮下投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
前記固定用量のペルツズマブ及び前記トラスツズマブが、２つの別々の皮下注射として皮下に同時投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記固定用量のペルツズマブが、固定用量のトラスツズマブと同時混合され、単一の皮下注射として投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項95】
固定用量のペルツズマブ及び固定用量のトラスツズマブが、皮下投与のための単一の共製剤として投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項96】
前記共製剤が、請求項６９～７２のいずれか１項に記載の液体薬学的組成物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項97】
前記さらなる療法剤が、化学療法剤である、請求項８９に記載の方法。
【請求項98】
前記化学療法剤が、タキサン及びアントラサイクリンからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項９８に記載の方法。
【請求項100】
前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、またはエピルビシンを含む、請求項９８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１７年１月１７日に出願された仮出願第６２／４４７，３５９号の優先権の利益を主張するものであり、これは、参照によってその開示全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１７年１月１７日に出願された仮出願第６２／４４７，３５９号の優先権の利益を主張するものであり、これは、参照によってその開示全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１８年１月１２日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３４０２７－ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３２，６７５バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１８年１月１２日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３４０２７－ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３２，６７５バイトのサイズである。
【0003】
本発明は、皮下投与のための固定用量のＨＥＲ２抗体製剤、及びがんの治療におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、固定用量のペルツズマブ製剤、ペルツズマブ及びトラスツズマブを含む皮下製剤、ならびにがんの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0004】
ＨＥＲ２抗体
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。受容体ファミリーには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、またはＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４またはｔｙｒｏ２）を含む４つの異なるメンバーが含まれる。受容体ファミリーのメンバーは、様々な種類のヒト悪性腫瘍と関連付けられている。
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。受容体ファミリーには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、またはＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４またはｔｙｒｏ２）を含む４つの異なるメンバーが含まれる。受容体ファミリーのメンバーは、様々な種類のヒト悪性腫瘍と関連付けられている。
【0005】
マウスの抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５（ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、トラスツズマブ、またはＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、米国特許第５，８２１，３３７号）の組換えヒト化バージョンは、広範囲の前抗がん療法を受けたＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌を有する患者において臨床的に有効である（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７－７４４（１９９６））。
【0006】
トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する転移性乳癌を有する患者の治療に関して、１９９８年９月２５日に米国食品医薬品局から販売承認を受けた。現在、トラスツズマブは、転移性がん設定において単剤として、または化学療法もしくはホルモン療法と併せて使用すること、及び早期ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者に対して単剤として、またはアジュバント治療として化学療法と併せて使用するのに承認されている。トラスツズマブ系療法は、現在、その使用に対して禁忌症を有さないＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者に対する推奨治療である（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）処方情報；ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１１）。トラスツズマブ＋ドセタキセル（または、パクリタキセル）は、第１選択の転移性乳癌（ＭＢＣ）治療設定において登録標準治療である（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００１；３４４（１１）：７８３－７９２．、Ｍａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１９）：４２６５－４２７４）。
【0007】
ＨＥＲ２発現に基づく療法に対して、ＨＥＲ２抗体トラスツズマブを用いて治療された患者が選択される。例えば、ＷＯ９９／３１１４０（Ｐａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ＵＳ２００３／０１７０２３４Ａ１（Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｓ．）、及びＵＳ２００３／０１４７８８４（Ｐａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ならびにＷＯ０１／８９５６６、ＵＳ２００２／００６４７８５、及びＵＳ２００３／０１３４３４４（Ｍａｓｓ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。ＨＥＲ２過剰発現及び増幅を検出するための免疫組織化学（ＩＨＣ）及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）に関する米国特許第６，５７３，０４３号、米国特許第６，９０５，８３０号、及びＵＳ２００３／０１５２９８７，Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．も参照されたい。したがって、転移性乳癌の最適な管理は、現在、患者の全体的な病態、既往歴、及び受容体の状態だけでなく、ＨＥＲ２の状態も考慮する。
【0008】
ペルツズマブ（組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏとしても知られる）は、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）として知られる薬剤の新たなクラスの筆頭であり、ＨＥＲ２が他のＨＥＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４）との活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害するように機能する。例えば、Ｈａｒａｒｉ ａｎｄ Ｙａｒｄｅｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６１０２－１４（２０００）、Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：１２７－３７（２００１）、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １０：１５８－９（２００３）、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６－６０（２００３）、及びＭａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４：１７６－７（２００３）を参照されたい。
【0009】
腫瘍細胞内のＨＥＲ２－ＨＥＲ３ヘテロ二量体の形成がペルツズマブによって遮断されることで、重大な細胞シグナル伝達が阻害され、腫瘍の増殖及び生存の低減がもたらされることが実証された（Ａｇｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２：１２７－３７（２００２））。
【0010】
ペルツズマブに関して、進行がんを有する患者における第Ｉａ相試験と、卵巣癌及び乳癌、ならびに肺癌及び前立腺癌を有する患者における第ＩＩ相試験を用いて、臨床における単剤として試験が行われている。第Ｉ相研究において、標準療法中またはその後に進行した、治療不能で局所的に進行した再発性または転移性固形腫瘍を有する患者を、ペルツズマブを３週間毎に静脈内に付与することによって治療した。ペルツズマブは、概して十分に忍容された。腫瘍退縮は、奏功が評価可能な２０名の患者のうち３名において達成された。２名の患者には、部分奏功を確認した。２．５ヶ月を超えて継続した安定疾患は、２１名の患者のうち６名において観察された（Ａｇｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２：１９２（２００３））。２．０～１５ｍｇ／ｋｇの用量において、ペルツズマブの薬物動態は線形であり、平均クリアランスは２．６９～３．７４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、平均最終消失半減期は１５．３～２７．６日の範囲であった。ペルツズマブに対する抗体は検出されなかった（Ａｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２：１９７（２００３））。
【0011】
ＵＳ２００６／００３４８４２は、抗ＥｒｂＢ２抗体との組み合わせによるＥｒｂＢ発現癌を治療するための方法を記載している。ＵＳ２００８／０１０２０６９は、ＨＥＲ２陽性転移性癌、例えば、乳癌の治療におけるトラスツズマブ及びペルツズマブの使用を記載している。Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ，Ｃｏｌ．２５，Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００７：１００４は、トラスツズマブを用いた治療中に進行した、前治療されたＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者のトラスツズマブ及びペルツズマブの併用治療を報告している。Ｐｏｒｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ．Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００７：１０２８は、トラスツズマブ系療法において疾患が進行したＨＥＲ２陽性乳癌患者におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法の効能及び安全性を評価した。筆者は、本治療計画の全体的な危険性及び利益を定義するために、併用治療の効能のさらなる評価が必要とされたと結論づけた。
【0012】
ペルツズマブは、第ＩＩ相研究において、転移性疾患のためのトラスツズマブを以前に受けたＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する患者において、トラスツズマブと併せて評価された。国立がん研究所（ＮＣＩ）によって実施されたある研究は、以前に治療されたＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する１１名の患者を登録した。１１名の患者のうち２名は、部分奏功（ＰＲ）を示した（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ；２５：１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：１００４）。
【0013】
ＣＴＲＣ－ＡＡＣＲ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８－１２，２０１０において提示される、早期ＨＥＲ２陽性乳癌を有する女性におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ＋化学療法（ドセタキセル）の新規併用計画の効果を評価する第ＩＩ相ネオアジュバント研究の結果は、手術前のネオアジュバント設定において付与された２つのＨＥＲ２抗体＋ドセタキセルが、乳房における完全腫瘍消失率（病理学的完全奏功率（ｐＣＲ）４５．８パーセント）を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（ｐＣＲ、２９．０パーセント）と比較して半数超で有意に改善したことを示した（ｐ＝０．０１４）。
【0014】
ペルツズマブ及びトラスツズマブ（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ）の第ＩＩ相臨床研究の臨床評価は、局所的再発性、切除不可能、または転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者のための第１選択の治療として、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較した、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの効能及び安全性を評定した。ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの組み合わせは、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌に対する第１選択の治療として使用されるとき、心毒性作用における増加を有することなく、無増悪生存期間を有意に伸ばした。（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２ ３６６：２，１０９－１１９）。
【0015】
第ＩＩ相臨床研究のＮｅｏＳｐｈｅｒｅは、手術可能で、局所的に進行した、炎症性乳癌を有する治療未経験女性（以前にがん療法を一切受けたことのない患者）におけるペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与の効能及び安全性を評定した。ペルツズマブ及びトラスツズマブ＋ドセタキセルを付与された患者は、トラスツズマブ＋ドセタキセルを付与された患者と比較して、有意に改善した病理学的完全奏功率を示し、忍容性においては実質的な差異はなかった（Ｇｉａｎｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１２ １３（１）：２５－３２）。５年間の経過観察の結果は、Ｇｉａｎｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１６ １７（６）：７９１－８００によって報告されている。
【0016】
ＨＥＲ２抗体に関連する特許公開には、米国特許第５，６７７，１７１号、同第５，７２０，９３７号、同第５，７２０，９５４号、同第５，７２５，８５６号、同第５，７７０，１９５号、同第５，７７２，９９７号、同第６，１６５，４６４号、同第６，３８７，３７１号、同第６，３９９，０６３号、同第６，０１５，５６７号、同第６，３３３，１６９号、同第４，９６８，６０３号、同第５，８２１，３３７号、同第６，０５４，２９７号、同第６，４０７，２１３号、同第６，６３９，０５５号、同第６，７１９，９７１号、同第６，８００，７３８号、同第５，６４８，２３７号、同第７，０１８，８０９号、同第６，２６７，９５８号、同第６，６９５，９４０号、同第６，８２１，５１５号、同第７，０６０，２６８号、同第７，６８２，６０９号、同第７，３７１，３７６号、同第６，１２７，５２６号、同第６，３３３，３９８号、同第６，７９７，８１４号、同第６，３３９，１４２号、同第６，４１７，３３５号、同第６，４８９，４４７号、同第７，０７４，４０４号、同第７，５３１，６４５号、同第７，８４６，４４１号、同第７，８９２，５４９号、同第６，５７３，０４３号、同第６，９０５，８３０号、同第７，１２９，８４０号、同第７，３４４，８４０号、同第７，４６８，２５２号、同第７，６７４，５８９号、同第６，９４９，２４５号、同第７，４８５，３０２号、同第７，４９８，０３０号、同第７，５０１，１２２号、同第７，５３７，９３１号、同第７，６１８，６３１号、同第７，８６２，８１７号、同第７，０４１，２９２号、同第６，６２７，１９６号、同第７，３７１，３７９号、同第６，６３２，９７９号、同第７，０９７，８４０号、同第７，５７５，７４８号、同第６，９８４，４９４号、同第７，２７９，２８７号、同第７，８１１，７７３号、同第７，９９３，８３４号、同第７，４３５，７９７号、同第７，８５０，９６６号、同第７，４８５，７０４号、同第７，８０７，７９９号、同第７，５６０，１１１号、同第７，８７９，３２５号、同第７，４４９，１８４号、同第７，７００，２９９号、ならびにＵＳ２０１０／００１６５５６、ＵＳ２００５／０２４４９２９、ＵＳ２００１／００１４３２６、ＵＳ２００３／０２０２９７２、ＵＳ２００６／００９９２０１、ＵＳ２０１０／０１５８８９９、ＵＳ２０１１／０２３６３８３、ＵＳ２０１１／００３３４６０、ＵＳ２００５／００６３９７２、ＵＳ２００６／０１８７３９、ＵＳ２００９／０２２０４９２、ＵＳ２００３／０１４７８８４、ＵＳ２００４／００３７８２３、ＵＳ２００５／０００２９２８、ＵＳ２００７／０２９２４１９、ＵＳ２００８／０１８７５３３、ＵＳ２００３／０１５２９８７、ＵＳ２００５／０１００９４４、ＵＳ２００６／０１８３１５０、ＵＳ２００８／００５０７４８、ＵＳ２０１０／０１２００５３、ＵＳ２００５／０２４４４１７、ＵＳ２００７／００２６００１、ＵＳ２００８／０１６００２６、ＵＳ２００８／０２４１１４６、ＵＳ２００５／０２０８０４３、ＵＳ２００５／０２３８６４０、ＵＳ２００６／００３４８４２、ＵＳ２００６／００７３１４３、ＵＳ２００６／０１９３８５４、ＵＳ２００６／０１９８８４３、ＵＳ２０１１／０１２９４６４、ＵＳ２００７／０１８４０５５、ＵＳ２００７／０２６９４２９、ＵＳ２００８／００５０３７３、ＵＳ２００６／００８３７３９、ＵＳ２００９／００８７４３２、ＵＳ２００６／０２１０５６１、ＵＳ２００２／００３５７３６、ＵＳ２００２／０００１５８７、ＵＳ２００８／０２２６６５９、ＵＳ２００２／００９０６６２、ＵＳ２００６／００４６２７０、ＵＳ２００８／０１０８０９６、ＵＳ００７／０１６６７５３、ＵＳ２００８／０１１２９５８、ＵＳ２００９／０２３９２３６、ＵＳ２００４／００８２０４、ＵＳ２００９／０１８７００７、ＵＳ２００４／０１０６１６１、ＵＳ２０１１／０１１７０９６、ＵＳ２００４／０４８５２５、ＵＳ２００４／０２５８６８５、ＵＳ２００９／０１４８４０１、ＵＳ２０１１／０１１７０９７、ＵＳ２００６／００３４８４０、ＵＳ２０１１／００６４７３７、ＵＳ２００５／０２７６８１２、ＵＳ２００８／０１７１０４０、ＵＳ２００９／０２０２５３６、ＵＳ２００６／００１３８１９、ＵＳ２００６／００１８８９９、ＵＳ２００９／０２８５８３７、ＵＳ２０１１／０１１７０９７、ＵＳ２００６／００８８５２３、ＵＳ２０１０／００１５１５７、ＵＳ２００６／０１２１０４４、ＵＳ２００８／０３１７７５３、ＵＳ２００６／０１６５７０２、ＵＳ２００９／００８１２２３、ＵＳ２００６／０１８８５０９、ＵＳ２００９／０１５５２５９、ＵＳ２０１１／０１６５１５７、ＵＳ２００６／０２０４５０５、ＵＳ２００６／０２１２９５６、ＵＳ２００６／０２７５３０５、ＵＳ２００７／０００９９７６、ＵＳ２００７／００２０２６１、ＵＳ２００７／００３７２２８、ＵＳ２０１０／０１１２６０３、ＵＳ２００６／００６７９３０、ＵＳ２００７／０２２４２０３、ＵＳ２００８／００３８２７１、ＵＳ２００８／００５０３８５、２０１０／０２８５０１０、ＵＳ２００８／０１０２０６９、ＵＳ２０１０／０００８９７５、ＵＳ２０１１／００２７１９０、ＵＳ２０１０／０２９８１５６、ＵＳ２００９／００９８１３５、ＵＳ２００９／０１４８４３５、ＵＳ２００９／０２０２５４６、ＵＳ２００９／０２２６４５５、ＵＳ２００９／０３１７３８７、及びＵＳ２０１１／００４４９７７が含まれる。
【0017】
ヒアルロニダーゼ酵素
ヒアルロニダーゼは、動物界を通して見られる一般に中性または酸活性酵素の分類である。ヒアルロニダーゼは、基質特異性及び作用機序に関して異なる（ＷＯ２００４／０７８１４０）。ヒアルロニダーゼには、３つの一般的なクラスがある：１．主要な最終産生物としてテトラサッカライド及びヘキササッカライドを有するエンド－β－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである哺乳類型ヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３５）。それらは、加水分解性及びトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナン及びコンドロイチン硫酸塩（ＣＳ）、一般に、Ｃ４－Ｓ及びＣ６－Ｓを分解し得る。２．細菌性ヒアルロニダーゼ（ＥＣ４．２．９９．１）は、ヒアルロナン、ならびに様々な程度にＣＳ及びＤＳを分解する。それらは、一次ジサッカライド最終産生物を産出するベータ消失反応によって作用するエンド－β－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである。３．ヒル、他の寄生生物、及び甲殻類からのヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３６）は、β１－３結合の加水分解を通してテトラサッカライド及びヘキササッカライド最終産生物を作り出すエンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
ヒアルロニダーゼは、動物界を通して見られる一般に中性または酸活性酵素の分類である。ヒアルロニダーゼは、基質特異性及び作用機序に関して異なる（ＷＯ２００４／０７８１４０）。ヒアルロニダーゼには、３つの一般的なクラスがある：１．主要な最終産生物としてテトラサッカライド及びヘキササッカライドを有するエンド－β－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである哺乳類型ヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３５）。それらは、加水分解性及びトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナン及びコンドロイチン硫酸塩（ＣＳ）、一般に、Ｃ４－Ｓ及びＣ６－Ｓを分解し得る。２．細菌性ヒアルロニダーゼ（ＥＣ４．２．９９．１）は、ヒアルロナン、ならびに様々な程度にＣＳ及びＤＳを分解する。それらは、一次ジサッカライド最終産生物を産出するベータ消失反応によって作用するエンド－β－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである。３．ヒル、他の寄生生物、及び甲殻類からのヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３６）は、β１－３結合の加水分解を通してテトラサッカライド及びヘキササッカライド最終産生物を作り出すエンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
【0018】
哺乳類ヒアルロニダーゼは、さらに中性活性及び酸活性酵素の２つの分類に分けることができる。ヒトゲノムには、６つのヒアルロニダーゼ様遺伝子、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰ１、及びＰＨ２０／ＳＰＡＭ１が存在する。ＨＹＡＬＰ１は、偽遺伝子であり、ＨＹＡＬ３は、任意の既知の基質に対する酵素活性を有すると示されていない。ＨＹＡＬ４は、コンドロイチナーゼであり、ヒアルロナンに対する活性をほとんど呈さない。ＨＹＡＬ１は、プロトタイプ酸活性酵素であり、ＰＨ２０は、プロトタイプ中性活性酵素である。ＨＹＡＬ１及びＨＹＡＬ２等の酸活性ヒアルロニダーゼは、一般に、中性ｐＨ（すなわち、ｐＨ７）で触媒活性を欠く。例えば、ＨＹＡＬ１は、ｐＨ４．５を超えるインビトロで触媒活性をほとんど有しない［Ｆｒｏｓｔ Ｉ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．，“Ａ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｎｏｔ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ”，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７；２５１：２６３－２６９］。ＨＹＡＬ２は、インビトロで非常に低い特異的活性を有する酸活性酵素である。
【0019】
ヒアルロニダーゼ様酵素はまた、ヒトＨＹＡＬ２及びヒトＰＨ２０等のグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーを介して一般に原形質膜に係止されるもの［Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ－Ｍｉａｇｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３；１００（８）：４５８０－４５８５、Ｐｈｅｌｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４０（４８６０）：１７８０－１７８２］、及びヒトＨＹＡＬ１等の一般に可溶性であるもの［Ｆｒｏｓｔ，Ｉ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｃｌｏｎｉｎｇ，ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７；２３６（１）：１０－１５］も特徴とし得る。しかし、種によって変形形態があり、ウシＰＨ２０は、例えば、原形質膜に非常に緩く結合し、ホスホリパーゼ感作アンカーを介して係留されていない［Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２００１；６５（２）：６２８－３６］。ウシヒアルロニダーゼのこの固有の特徴によって、臨床用途で、可溶性であるウシ精巣ヒアルロニダーゼ酵素を抽出物として使用することができる（Ｗｙｄａｓｅ（商標）、Ｈｙａｌａｓｅ（商標））。他のＰＨ２０種は、洗剤または脂肪分解酵素を使用しないと一般に可溶性でない脂質に係留される酵素である。例えば、ヒトＰＨ２０は、ＧＰＩアンカーを介して原形質膜に係留される。脂質アンカーをポリペプチドに導入しないであろうヒトＰＨ２０ＤＮＡ構築物を作製する試みは、触媒不活性酵素、または非可溶性酵素のいずれかをもたらした［Ａｒｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７；２４７（３）：８１０－４］。自然発生するマカク精子ヒアルロニダーゼは、可溶性形態及び膜結合形態の両方で見られる。６４ｋＤａ膜結合形態は、ｐＨ７．０で酵素活性を有するが、５４ｋＤａ形態は、ｐＨ４．０でのみ活性である［Ｃｈｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１９９６；１０；１７５（１）：１４２－５３］。したがって、ＰＨ２０の可溶性形態は、しばしば、中性条件下で酵素活性を欠く。
【0020】
ＷＯ２００６／０９１８７１は、少量の可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）が、皮下組織への療法薬物の投与を容易にするために製剤に組み込まれ得ることを記載している。細胞外スペースでＨＡを迅速に脱重合することによって、ｓＨＡＳＥＧＰは、間質の粘度を低減し、それによって、水伝導度を増加し、より多くの体積がＳＣ組織に、安全かつ安楽に投与されることを可能にする。低減された間質の粘度を通してｓＨＡＳＥＧＰによって誘発された増加した水伝導度は、より多くの分散を可能にし、皮下（ＳＣ）投与される療法薬物の全身生物学的利用能を増加する可能性もある。
【0021】
皮下組織に注射されるとき、ｓＨＡＳＥＧＰによるＨＡの脱重合は、ＳＣ組織内の注射部位に局所化される。実験根拠は、ｓＨＡＳＥＧＰが、マウスにおいて１３～２０分の半減期を有する間質のスペースで局所的に不活性化され、ＣＤ－１マウスにおいて単回静脈内投薬後に血液中で検出可能な体内吸収がないことを示す。血管区画内で、ｓＨＡＳＥＧＰは、最大０．５ｍｇ／ｋｇの用量を伴ってマウス及びカニクイザルにおいて、それぞれ２．３分及び５分の半減期を実証する。ＳＣ組織内のＨＡ基質の継続的な合成と組み合わせたｓＨＡＳＥＧＰの早急なクリアランスは、他の同時注射される分子の一過性かつ局所的に活性である浸透促進をもたらし、その効果は、投与後２４～４８時間において完全に可逆的である［Ｂｙｗａｔｅｒｓ Ｇ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ ｄｙｅ ｓｐｒｅａｄ ａｆｔｅｒ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ”，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９５１；２（４７４１）：１１７８－１１８３］。
【0022】
局所的な流体分散におけるその効果に加えて、ｓＨＡＳＥＧＰはまた、吸収促進剤としても作用する。１６キロダルトン（ｋＤａ）を超える高分子はほぼ、分散を介して、毛管を通る吸収から排除され、流入領域リンパ節を介してほとんど吸収される。よって、例えば、療法抗体等の皮下投与される高分子（およそ１５０ｋＤａの分子量）は、後続の血管区画内への吸収のために、流入領域リンパ管に到達する前に間質マトリックスを横断する必要がある。局所的な分散を増加させることによって、ｓＨＡＳＥＧＰは、多くの高分子の吸収率（Ｋａ）を増加させる。これによって、ｓＨＡＳＥＧＰの不在下のＳＣ投与と比べて、増加したピーク血液レベル（Ｃ最大）及び可能性として増加した生物学的利用能がもたらされる［Ｂｏｏｋｂｉｎｄｅｒ Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｎｚｙｍｅ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２００６；１１４：２３０－２４１］。
【0023】
動物起源のヒアルロニダーゼ産生物は、主に、他の同時投与される薬物及び皮下点滴療法の分散及び吸収を増加するために６０年にわたって臨床的に使用されている（多くの体積の流体のＳＣ注射／点滴）［Ｆｒｏｓｔ Ｇ．Ｉ．，“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０］。ヒアルロニダーゼの作用機序の詳細は、下記の刊行物に詳述されている：Ｄｕｒａｎ－Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｆ．，“Ａ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ”，ＣＲ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ Ｐａｒｉｓ，１９３８； ６９－８１、Ｃｈａｉｎ Ｅ．，“Ａ ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｅｓｔｅｓ ｅｘｔｒａｃｔｓ”，Ｎａｔｕｒｅ １９３９；９７７－９７８、Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ Ｂ．，“Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５５；２１６：７８３－９４、Ｔａｍｍｉ，Ｒ．，Ｓａａｍａｎｅｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，Ｔａｍｍｉ Ｍ．，“Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ａｎｄ ｄｅｒｍａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１；９７：１２６－１３０、Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｕ．Ｂ．Ｇ．，Ｄａｈｌ，Ｌ．Ｂ．，Ｒｅｅｄ，Ｒ．Ｋ．，“Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｓｋｉｎ ｔａｋｅｓ ｐｌａｃｅ ｌｏｃａｌｌｙ，ｉｎ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ”，Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９１；７６：６９５－７０３、Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｆｒａｓｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｅ．，“Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．（Ｅｄ）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；１９９１．ｐｐ．２４９－２６５、Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ １９０－ｋＤａ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＨＡＲＥ）”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４；２７９：３６２０１－３６２０９、Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０。ＥＵ諸国で承認されているヒアルロニダーゼ産生物には、Ｈｙｌａｓｅ（登録商標）「Ｄｅｓｓａｕ」、及びＨｙａｌａｓｅ（登録商標）が含まれる。米国で承認されている動物起源のヒアルロニダーゼ産生物には、Ｖｉｔｒａｓｅ（商標）、Ｈｙｄａｓｅ（商標）、及びＡｍｐｈａｄａｓｅ（商標）が含まれる。
【0024】
リオプロテクタント、緩衝剤、及び界面活性剤を含む安定した凍結乾燥抗体製剤は、Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．（ＷＯ９７／０４８０１、及び米国特許第６，２６７，９５８号、同第６，６８５，９４０号、同第６，８２１，１５１号、同第７，０６０，２６８号）によって記載されている。ＷＯ２００６／０４４９０８は、ｐＨ５．５～６．５、好ましくは５．８～６．２である、酢酸ヒスチジン緩衝剤中で製剤化されるモノクローナル抗体を含む抗体製剤を提供している。抗ＨＥＲ２抗体製剤は、米国特許第８，３７２，３９６号、同第９，０１７，６７１号に開示されている。皮下抗ＨＥＲ２抗体製剤及びそれらの使用は、米国特許第９，３４５，６６１号に記載されている。ペルツズマブの静脈内固定用量投与は、米国特許第７，４４９，１８４号及び同第８，４０４，２３４号に開示されている。
【発明の概要】
【0025】
一態様では、本発明は、配列番号７及び８のそれぞれ可変軽鎖アミノ酸配列及び可変重鎖アミノ酸配列を含む単回固定用量のＨＥＲ２抗体を収容する単回用量バイアルを含む製造品に関し、ここで、固定用量は、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇである。好ましくは、ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブである。
【0026】
一実施形態では、本製造品は、２つの単回用量バイアルを含み、ここで、第１のバイアルは、約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、第２のバイアルは、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容する。
【0027】
第２の実施形態では、本製造品は、２つの単回用量バイアルを含み、ここで、第１のバイアルは、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、第２のバイアルは、約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを収容する。
【0028】
第３の実施形態では、本製造品は、２つの単回用量バイアルを含み、第１のバイアルは、約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブを収容し、第２のバイアルは、６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを含む。
【0029】
全ての実施形態では、単回用量バイアルのうちの少なくとも１つは、皮下投与のための液体製剤中に固定用量（複数可）を収容し得る。
【0030】
全ての実施形態では、皮下投与のための液体製剤は、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）等のヒアルロニダーゼ酵素をさらに含み得る。ｒＨｕＰＨ２０は、皮下投与の間、同じ液体製剤中に含有されるペルツズマブまたはトラスツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量で存在し得る。
【0031】
ｒＨｕＰＨ２は、例えば、約１５０Ｕ／ｍｌ～１６，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、または約６００Ｕ／ｍｌ～約１６，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、または約１，０００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、例えば、約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、または少なくとも約６００Ｕ／ｍＬの濃度でトラスツズマブ含有液体製剤中に存在し得る。
【0032】
ｒＨｕＰＨ２０は、約６００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、例えば、約６００Ｕ／ｍＬの濃度で、または約６６７Ｕ／ｍｌの濃度で、または約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度で、または約２，０００Ｕ／ｍＬの濃度でペルツズマブ含有液体製剤中に存在し得る。
【0033】
別の実施形態では、本製造品中に存在する単回用量バイアルは、単回固定用量のトラスツズマブをさらに含む。
【0034】
一実施形態では、単回固定用量のペルツズマブ及び単回固定用量のトラスツズマブは、皮下投与のための単一の液体製剤中に含有され、ここで、液体製剤は、例えば、約６００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブ及び約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブ、または約１２００ｍｇの単回固定用量のペルツズマブ及び約６００ｍｇの単回固定用量のトラスツズマブを含有し得る。
【0035】
固定用量のペルツズマブ及び固定用量のペルツズマブを含む液体製剤は、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）等のヒアルロニダーゼ酵素をさらに含み得、それは、皮下投与の間、同じ液体製剤中に含有されるペルツズマブ及びトラスツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量で該液体製剤中に、少なくとも約６００Ｕ／ｍＬの濃度、または約６００Ｕ／ｍｌ～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で、例えば、約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度等で存在し得る。
【0036】
いくつかの実施形態では、本明細書における製造品は、固定用量（複数可）を、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する添付文書をさらに含む。
【0037】
一実施形態では、添付文書は、固定用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する。
【0038】
別の実施形態では、添付文書は、２つの別々の皮下注射として、固定用量のペルツズマブ及び固定用量のトラスツズマブを皮下に同時投与することを使用者に指示する。
【0039】
さらなる実施形態では、添付文書は、単一の皮下注射として、固定用量のトラスツズマブと同時混合された固定用量のペルツズマブを投与することを使用者に指示する。
【0040】
さらに別の実施形態では、添付文書は、固定用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する。
【0041】
がんは、例えば、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、または膀胱癌、例えば、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）であり得る。
【0042】
別の態様では、本発明は、製造品に関し、配列番号７及び８におけるそれぞれ可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む単回固定用量のＨＥＲ２抗体を保持する１０ｍＬまたは２０ｍＬのバイアルであって、ここで、固定用量は、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇのＨＥＲ２抗体である、バイアルと、固定用量を、ＨＥＲ２陽性癌を有する患者に皮下投与することを使用者に指示する添付文書と、を含む。
【0043】
一実施形態では、ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブである。
【0044】
別の実施形態では、固定用量のペルツズマブは、皮下投与のための液体製剤中に含有され、ここで、液体製剤は、例えば、約１００～１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の、例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度のペルツズマブを含み得る。
【0045】
様々な実施形態では、本製造品中に存在する液体製剤は、皮下投与の間、約２，０００Ｕ／ｍＬの濃度の、または約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度等の、ペルツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量の組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）をさらに含む。
【0046】
本製造品は、緩衝剤、安定剤、及び界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含み得る。
【0047】
一実施形態では、緩衝剤は、ｐＨを約５．０～６．０、例えば、ｐＨ５．５～５．７、例えば、５．５に調整するのに好適である。例示的な緩衝剤は、Ｌ－酢酸ヒスチジン等のヒスチジン緩衝剤である。
【0048】
安定剤は、スクロース、ならびに任意に、メチオニン及び／またはトレハロースを含み得る。
【0049】
好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【0050】
さらなる態様では、本発明は、皮下投与のための水性製剤に関し、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度のペルツズマブと、約１０００～２０００Ｕ／ｍＬの濃度のｒＨｕＰＨ２０と、ｐＨを約５．５～５．７に調整するためのＬ－ヒスチジン緩衝剤と、スクロースと、メチオニンと、ポリソルベート２０と、を含む。
【0051】
一実施形態では、ｒＨｕＰＨ２０は、約１０００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する。
【0052】
別の実施形態では、ｒＨｕＰＨ２０は、約２０００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する。
【0053】
さらなる実施形態では、水溶液のｐＨは、５．７である。
【0054】
本発明は、水溶液中で共製剤化された固定用量のペルツズマブ及び固定用量のトラスツズマブを含む液体皮下薬学的組成物にさらに関し、ｒＨｕＰＨ２０と、ｐＨを約５．０～６．０に調整するのに好適である緩衝剤と、安定剤と、界面活性剤と、をさらに含む。
【0055】
一実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤である。
【0056】
別の実施形態では、緩衝剤は、Ｌ－酢酸ヒスチジンである。
【0057】
さらに別の実施形態では、ｐＨは、５．５～５．７、例えば、５．５である。
【0058】
他の実施形態では、液体薬学的組成物は、安定剤としてスクロースを含み、安定剤としてメチオニン及び／またはトレハロースをさらに含み得る。
【0059】
ある特異的な態様では、液体薬学的組成物は、６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのペルツズマブと、６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブと、１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、２０ｍＭのｐＨ５．５のＨｉｓ－ＨＣｌと、１０５ｍＭのトレハロースと、１００ｍＭのスクロースと、０．０４％のポリソルベート２０と、１０ｍＭのメチオニンと、合計体積１０ｍｌまでの無菌注射用水と、を含み、１５ｍｌのバイアル中に収容され得る。
【0060】
別の特定の態様では、液体薬学的組成物は、８０ｍｇ／ｍｌの濃度の１，２００ｍｇのペルツズマブと、４０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブと、１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、２０ｍＭのｐＨ５．５のＨｉｓ－ＨＣｌと、７０ｍＭのトレハロースと、１３３ｍＭのスクロースと、０．０４％のポリソルベート２０と、１０ｍＭのメチオニンと、合計体積１５ｍｌまでの無菌注射用水と、を含み、２０ｍｌのバイアル中に収容され得る。
【0061】
上記の製造品は、中に収容された液体薬学的組成物を、例えば、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌、例えば、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）等のＨＥＲ２陽性癌を有するヒト対象に皮下投与するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
【0062】
さらなる態様では、本発明は、がんを治療するための方法に関し、配列番号７及び８におけるそれぞれ可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む１回以上の固定用量（複数可）のＨＥＲ２抗体を、がんを治療するための有効量で、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト対象に皮下投与することを含み、ここで、固定用量は、約６００ｍｇ及び／または約１２００ｍｇである。
【0063】
ＨＥＲ２抗体は好ましくは、ペルツズマブである。
【0064】
一実施形態では、本方法は、約１２００ｍｇの固定負荷用量、その後、約６００ｍｇの少なくとも１回の維持用量のペルツズマブをヒト対象に投与することを含む。
【0065】
第２の実施形態では、負荷用量の投与の後に複数回の維持用量の投与が続く。
【0066】
第３の実施形態では、第１の維持用量のペルツズマブは、負荷用量のペルツズマブの投与のおよそ２週間後またはおよそ３週間後にヒト対象に投与される。
【0067】
さらなる実施形態では、固定用量のペルツズマブは、およそ２週間毎またはおよそ３週間毎にヒト対象に投与される。
【0068】
がんは、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌、例えば、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）であり得る。
【0069】
任意に、本方法は、異なるＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、または化学療法剤等の第２の療法剤を患者に投与することをさらに含み得る。
【0070】
一実施形態では、固定用量のペルツズマブは、皮下投与されるトラスツズマブと併せて皮下投与される。
【0071】
別の実施形態では、固定用量のペルツズマブ及びトラスツズマブは、２つの別々の皮下注射として皮下に同時投与される。
【0072】
さらに別の実施形態では、固定用量のペルツズマブは、固定用量のトラスツズマブと同時混合され、単一の皮下注射として投与される。
【0073】
さらなる実施形態では、固定用量のペルツズマブ及び固定用量のトラスツズマブは、上記及び本開示全体で記載されるいずれかの共製剤等の皮下投与のための単一の共製剤として投与される。
【0074】
化学療法剤は、投与される場合、例えば、タキサン及び／またはアントラサイクリン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及び／またはエピルビシンであり得る。
【図面の簡単な説明】
【0075】
【図1】ＨＥＲ２タンパク質構造、及びその細胞外ドメインのドメインＩ～ＩＶのアミノ酸配列（それぞれ、配列番号１～４）の模式図を提供する。
【図2】図２Ａ及び２Ｂは、マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽（ＶＬ）（図２Ａ）及び可変重（ＶＨ）（図２Ｂ）ドメインのアミノ酸配列（それぞれ、配列番号５及び６）、バリアント５７４／ペルツズマブのＶＬ及びＶＨドメインのアミノ酸配列（それぞれ、配列番号７及び８）、ならびにヒトＶＬ及びＶＨコンセンサスフレームワーク（ｈｕｍ κ１、軽カッパサブグループＩ；ｈｕｍＩＩＩ、重サブグループＩＩＩ）のアミノ酸配列（それぞれ、配列番号９及び１０）の整列を示す。アスタリスクは、ペルツズマブの可変ドメインとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４との間、またはペルツズマブの可変ドメインとヒトフレームワークとの間の差異を特定する。相補性決定領域（ＣＤＲ）は、角括弧内にある。
【図3】図３Ａ及び３Ｂはペルツズマブ軽鎖のアミノ酸配列（図３Ａ、配列番号１１）及び重鎖のアミノ酸配列（図３Ｂ、配列番号１２）を示す。ＣＤＲは、太字で示される。軽鎖及び重鎖の計算された分子量は、２３，５２６．２２Ｄａ及び４９，２１６．５６Ｄａである（還元型におけるシステイン類）。炭水化物部分を重鎖のＡｓｎ２９９に付着させる。
【図6】ペルツズマブを、単体で及びトラスツズマブと併せて皮下投与するための用量設定研究の研究スキームを示す。
【図7】決定図。
【図8】研究の概要。
【図9】時間の関数（日）として、トラスツズマブを伴って及び伴わずに皮下投与されたペルツズマブの用量正規化濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
【図10】時間の関数（日）として、異なる濃度のｒＨｕＰＨ２０を有するペルツズマブの用量正規化濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
【図11】ペルツズマブ及び後向き集団ＰＫ（集団ＰＫ）ＩＶモデルを使用する、比較のパラメータ推定を示す。
【図12】人口統計及び年齢分布。
【図13】有害事象の概要パート１。
【図14】有害事象の概要パート１、対象の数。
【図15】最も一般的な有害事象（全てのグレード）－研究における全体発生率≧５％、対象の数
【図16】ＥＧＦＲ関連毒性
【図17】注射関連反応及び注射部位反応
【図18】ＬＶＥＦ－ＥＣＨＯ評定
【図19】固定用量のペルツズマブ－トラスツズマブ共製剤の調製で使用されるペルツズマブ、トラスツズマブ、及びｒＨｕＰＨ２０の皮下用原薬（ＳＣ ＤＳ）の組成。
【図20】様々な皮下用ペルツズマブ及びトラスツズマブ製剤、ならびにペルツズマブ／トラスツズマブ共製剤の、それぞれ５℃及び２５℃での高分子量種（ＨＭＷＳ）の量（％）を示す。
【図21】コーホート毎の平均血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル
【図22】併用Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎを有する及び有さない幾何平均用量正規化血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル
【図23】６６７Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（ＨＭＶ）を有する幾何平均血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル
【図24】６６７Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（ＨＭＶ）を有する幾何平均血清トラスツズマブ濃度－時間プロファイル。
【図25】６００ｍｇのＰｅｒｊｅｔａのＳＣ用量及び４２０ｍｇのＰｅｒｊｅｔａのＩＶ用量の後の幾何平均血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル。
【図26】ＨＭＶまたはＥＢＣ患者における幾何平均血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル。
【図27】６６７Ｕ／ｍＬ、１，０００Ｕ／ｍＬ、または２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する幾何平均用量正規化血清ペルツズマブ濃度－時間プロファイル。
【図28】６６７Ｕ／ｍＬ、または１，０００Ｕ／ｍＬ、または２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する幾何平均血清トラスツズマブ濃度－時間プロファイル。
【図29】ペルツズマブ原薬の安定性、擦過＆散布試験：ＳＥＣデータ
【図30】ＦＤＣ製剤の差異－濁度
【図31】ＦＤＣ製剤の差異－ＳＥＣ／ＨＭＷＳ
【発明を実施するための形態】
【0076】
Ｉ．定義
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を全く含有しない調製物を指す。かかる製剤は、滅菌である。
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を全く含有しない調製物を指す。かかる製剤は、滅菌である。
【0077】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
【0078】
「安定した」製剤は、内部のタンパク質が保管時にその物理的安定性及び／もしくは化学的安定性、ならびに／または生物学的活性を本質的に保持する製剤である。好ましくは、製剤は、保管時に、その物理的及び化学的安定性、ならびにその生物学的活性を本質的に保持する。保管期間は、一般に、製剤の意図される貯蔵寿命に基づいて選択される。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技法が当該技術分野で利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された温度で選択された期間にわたって測定され得る。好ましくは、製剤は、約４０℃で少なくとも約２～４週間安定し、かつ／または約５．０及び／または１５℃で少なくとも３ヶ月間安定し、かつ／または約－２０℃で少なくとも３ヶ月もしくは少なくとも１年間安定する。さらに、製剤は好ましくは、製剤の凍結（例えば、－７０℃まで）及び解凍後、例えば、１、２、または３周期の凍結及び解凍後でも安定する。安定性は、凝集体形成の評価を含む様々な異なる方法で（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、濁度を測定することによって、及び／または目視検査によって）、カチオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評定することによって、アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析によって、質量分光分析によって、還元された無傷な抗体を比較するＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって、ペプチドマッピング（例えば、トリプシンまたはＬＹＳ－Ｃ）分析によって、抗体の生物学的活性または抗原結合機能を評価すること等によって、質的及び／または量的に評価され得る。不安定性は、凝集、脱アミド化（例えば、Ａｓｎ脱アミド）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン（複数可）、Ｎ末端伸張、Ｃ末端プロセシング、グリコシル化差異等のうちのいずれか１つ以上を伴い得る。
【0079】
「脱アミド化の影響を受け易い」抗体は、脱アミドが起こり易いことが見出されている１つ以上の残基を含む抗体である。
【0080】
「凝集化の影響を受け易い」抗体は、特に、凍結及び／または攪拌時に他の抗体分子（複数可）と凝集することが見出されている抗体である。
【0081】
「断片化の影響を受け易い」抗体は、例えば、そのヒンジ領域で２つ以上の断片に切断されることが見出されている抗体である。
【0082】
「脱アミド化、凝集化、または断片化を低減すること」によって、異なるｐＨでまたは異なる緩衝剤中で製剤化されたモノクローナル抗体と比べて、脱アミド化、凝集化、または断片化を防止するかまたはそれらの量を減少することが意図される。
【0083】
本明細書において、モノクローナル抗体の「生物学的活性」は、抗体が抗原に結合し、インビトロまたはインビボで測定され得る測定可能な生物学的応答をもたらす能力を指す。一実施形態では、ペルツズマブの場合、生物学的活性は、製剤化される抗体が、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩの増殖を阻害する能力を指す。
【0084】
「等張」とは、目的とする製剤がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧または氷結型浸透圧計を使用して測定され得る。
【0085】
本明細書で使用される場合、「緩衝剤」は、その酸－塩基コンジュゲート成分の作用によってｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。本発明の緩衝剤は好ましくは、約５．０～約７．０、好ましくは約５．５～約６．５、例えば、約５．５～約６．２、例えば、５．５または５．７の範囲のｐＨを有する。この範囲のｐＨを制御する緩衝剤の例には、アセテート、スクシネート、スクシネート、グルコネート、ヒスチジン、シトレート、グリシルグリシン、及び他の有機酸緩衝剤が含まれる。本明細書における好ましい緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤である。
【0086】
「ヒスチジン緩衝剤」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝剤である。ヒスチジン緩衝剤の例には、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが含まれる。本明細書の実施例において特定される好ましいヒスチジン緩衝剤は、酢酸ヒスチジンであることが見出された。好ましい実施形態では、酢酸ヒスチジン緩衝剤は、Ｌ－ヒスチジン（遊離塩基、固体）を酢酸（液体）で滴定することによって調製される。好ましくは、ヒスチジン緩衝剤または酢酸ヒスチジン緩衝剤は、ｐＨ５．５～６．５、またはｐＨ５．７～６．２、例えば、ｐＨ５．７である。
【0087】
本明細書における「サッカライド」は、一般組成（ＣＨ２Ｏ）及びその誘導体を含み、これにはモノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコール、還元糖、非還元糖等が含まれる。本明細書におけるサッカライドの例には、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロース等が含まれる。本明細書における好ましいサッカライドは、トレハロースまたはスクロース等の非還元ジサッカライドである。
【0088】
本明細書において、「界面活性剤」は、表面活性剤、好ましくは、非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例には、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチルグルコシドナトリウム、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン、ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン、リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン、ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン、メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、さらにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレングリコール及びプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）等が含まれる。本明細書における好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【0089】
「ＨＥＲ受容体」は、ＨＥＲ受容体ファミリーに属する受容体タンパク質チロシンキナーゼであり、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４受容体を含む。ＨＥＲ受容体は、一般に、ＨＥＲリガンドを結合し、かつ／または別のＨＥＲ受容体分子により二量体化することができる細胞外ドメイン、親油性膜貫通ドメイン、保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン、及びリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を包含するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含むであろう。ＨＥＲ受容体は、「天然配列の」ＨＥＲ受容体またはその「アミノ酸配列バリアント」であり得る。好ましくは、ＨＥＲ受容体は、天然配列のヒトＨＥＲ受容体である。
【0090】
「ＥｒｂＢ２」及び「ＨＥＲ２」という表現は、本明細書において互換的に使用され、例えば、Ｓｅｍｂａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８２：６４９７－６５０１（１９８５）及びＹａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３１９：２３０－２３４（１９８６）に記載されているヒトＨＥＲ２タンパク質を指す（遺伝子バンク受託番号Ｘ０３３６３）。「ｅｒｂＢ２」という用語は、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子を指し、「ｎｅｕ」は、ラットｐ１８５ｎｅｕをコードする遺伝子を指す。好ましいＨＥＲ２は、天然配列のヒトＨＥＲ２である。
【0091】
本明細書において、「ＨＥＲ２細胞外ドメイン」または「ＨＥＲ２ ＥＣＤ」は、細胞膜に固定または循環しているかのいずれかである細胞の外側にあるＨＥＲ２のドメインを指し、その断片を含む。ＨＥＲ２のアミノ酸配列は、図１に示される。一実施形態では、ＨＥＲ２の細胞外ドメインは、４つのドメイン：「ドメインＩ」（約１～１９５のアミノ酸残基、配列番号１）、「ドメインＩＩ」（約１９６～３１９のアミノ酸残基、配列番号２）、「ドメインＩＩＩ」（約３２０～４８８のアミノ酸残基：配列番号３）、及び「ドメインＩＶ」（約４８９～６３０のアミノ酸残基、配列番号４）（シグナルペプチド無しの残基番号付け）を含み得る。Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１１：４９５－５０５（２００３）、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６－７６０（２００３）、Ｆｒａｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７－３２８（２００４）、及びＰｌｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１７４６－１７５０（１９９３）、ならびに本明細書の図１を参照されたい。
【0092】
本明細書における「ＨＥＲ３」または「ＥｒｂＢ３」は、例えば、米国特許第５，１８３，８８４号及び同第５，４８０，９６８号、ならびにＫｒａｕｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８６：９１９３－９１９７（１９８９）に開示されているような受容体を指す。
【0093】
「低ＨＥＲ３」癌は、がんの種類においてＨＥＲ３発現の中央値レベルを下回るレベルでＨＥＲ３を発現するがんである。一実施形態では、低ＨＥＲ３癌は、上皮性卵巣癌、腹膜癌、または卵管癌である。がんにおけるＨＥＲ３のＤＮＡ、タンパク質、及び／またはｍＲＮＡレベルを評価して、がんが低ＨＥＲ３癌であるかどうかを判定することが可能である。例えば、低ＨＥＲ３癌についての追加情報に関しては、米国特許第７，９８１，４１８号を参照されたい。任意に、ＨＥＲ３のｍＲＮＡ発現アッセイは、がんが低ＨＥＲ３癌であることを判定するために行われる。一実施形態では、がんにおけるＨＥＲ３ ｍＲＮＡレベルは、例えば、定量逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）等のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。任意に、がんは、ｑＲＴ－ＰＣＲ、例えば、ＣＯＢＡＳ ｚ４８０（登録商標）機器を使用して評定される場合、約２．８１以下の濃度比でＨＥＲ３を発現する。
【0094】
本明細書における「ＨＥＲ二量」は、少なくとも２つのＨＥＲ受容体を含む非共有結合的に会合された二量体である。かかる複合体は、２つ以上のＨＥＲ受容体を発現する細胞がＨＥＲリガンドに曝露されるときに形成し得、免疫沈降によって単離され得、例えば、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２０）：１４６６１－１４６６５（１９９４）に記載されているようなＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分析され得る。サイトカイン受容体サブユニット（例えば、ｇｐ１３０）等の他のタンパク質は、二量体と会合され得る。好ましくは、ＨＥＲ二量体は、ＨＥＲ２を含む。
【0095】
本明細書における「ＨＥＲヘテロ二量体」は、ＥＧＦＲ－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３、またはＨＥＲ２－ＨＥＲ４ヘテロ二量体等の少なくとも２つの異なるＨＥＲ受容体を含む非共有結合的に会合されたヘテロ二量体である。
【0096】
「ＨＥＲ抗体」は、ＨＥＲ受容体に結合する抗体である。任意に、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ活性化または機能をさらに妨害する。好ましくは、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ２受容体に結合する。本明細書における目的とするＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。
【0097】
「ＨＥＲ活性化」は、任意の１つ以上のＨＥＲ受容体の活性化、またはリン酸化を指す。一般に、ＨＥＲ活性化は、シグナル伝達（例えば、ＨＥＲ受容体または基質ポリペプチドにおけるチロシン残基をリン酸化するＨＥＲ受容体の細胞内キナーゼドメインによって引き起こされるもの）をもたらす。ＨＥＲ活性化は、目的とするＨＥＲ受容体を含むＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドによって媒介され得る。ＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドは、二量体におけるＨＥＲ受容体のうちの１つ以上のキナーゼドメインを活性化し得、それによって、ＨＥＲ受容体のうちの１つ以上におけるチロシン残基のリン酸化、及び／またはＡｋｔもしくはＭＡＰＫ細胞内キナーゼ等の追加の基質ポリペプチド（複数可）におけるチロシン残基のリン酸化をもたらす。
【0098】
「リン酸化」は、ＨＥＲ受容体等のタンパク質への１つ以上のリン酸基（複数可）、またはそれらの基質の追加を指す。
【0099】
「ＨＥＲ二量体化を阻害する」抗体は、ＨＥＲ二量体の形成を阻害するか、またはこの形成を妨害する抗体である。好ましくは、かかる抗体は、ＨＥＲ２にそのヘテロ二量体結合部位で結合する。本明細書における最も好ましい二量体化阻害抗体は、ペルツズマブまたはＭＡｂ ２Ｃ４である。ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体の他の例には、ＥＧＦＲに結合し、１つ以上の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体（例えば、活性化されているかまたは「係留された」ＥＧＦＲに結合するＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、ＭＡｂ８０６；Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４）を参照されたい）、ＨＥＲ３に結合し、１つ以上の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体、及びＨＥＲ４に結合し、１つ以上の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体が含まれる。
【0100】
「ＨＥＲ２二量体化阻害剤」は、ＨＥＲ２を含む二量体またはヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。
【0101】
ＨＥＲ２上の「ヘテロ二量体結合部位」は、それとの二量体が形成されるとＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４の細胞外ドメイン内の領域と接触するかまたは接するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域を指す。領域は、ＨＥＲ２のドメインＩＩ内で見られる（配列番号１５）。Ｆｒａｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７－３２８（２００４）。
【0102】
ＨＥＲ２の「ヘテロ二量体結合部位に結合する」ＨＥＲ２抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）内の残基に結合し、任意に、ドメインＩ及びＩＩＩ、配列番号１及び３等のＨＥＲ２細胞外ドメインの他のドメイン内の残基にも結合し、ＨＥＲ２－ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３、またはＨＥＲ２－ＨＥＲ４ヘテロ二量体の形成を少なくともある程度立体的に妨害し得る。Ｆｒａｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７－３２８（２００４）は、ＲＣＳＢタンパク質構造データバンク（ＩＤコードＩＳ７８）に寄託されるＨＥＲ２ペルツズマブの結晶構造を特徴付けており、ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を例示している。
【0103】
ＨＥＲ２の「ドメインＩＩに結合する」抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）内の残基に結合し、任意に、ドメインＩ及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号１及び３）等のＨＥＲ２の他のドメイン（複数可）内の残基に結合する。好ましくは、ドメインＩＩに結合する抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩとＩＩとＩＩＩとの間の接合部に結合する。
【0104】
本明細書の目的に関して、互換的に使用される「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」は、配列番号７及び８におけるそれぞれ可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む抗体を指す。ペルツズマブが、無傷抗体であるとき、それは、好ましくは、ＩｇＧ１抗体を含み、一実施形態では、配列番号１１または１５における軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２または１６における重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、任意に、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。本明細書における「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」という用語は、医薬品米国一般名称（ＵＳＡＮ）または医薬品国際一般名称（ＩＮＮ）：ペルツズマブに関する薬物のバイオシミラーバージョンを網羅する。
【0105】
本明細書の目的に関して、互換的に使用される「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、それぞれ配列番号１３及び１４内からの可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む抗体を指す。トラスツズマブが、無傷抗体である場合、それは、好ましくは、ＩｇＧ１抗体を含み、一実施形態では、配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１４の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、任意に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。本明細書における「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」という用語は、医薬品米国一般名称（ＵＳＡＮ）または医薬品国際一般名称（ＩＮＮ）：トラスツズマブに関する薬物のバイオシミラーバージョンを網羅する。
【0106】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を網羅する。
【0107】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、齧歯類）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の能力をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。さらなる詳細に関して、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。ヒト化ＨＥＲ２抗体には、具体的には、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，８２１，３３７号の表３に記載され、かつ本明細書で定義されるようなトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに本明細書に記載及び定義されるようなヒト化２Ｃ４抗体、例えば、ペルツズマブが含まれる。
【0108】
本明細書における「無傷抗体」は、２つの抗原結合領域、及び１つのＦｃ領域を含む抗体である。好ましくは、無傷抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。
【0109】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部分を含み、好ましくは、その抗原結合領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片（複数可）から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【0110】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他方の端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと位置が揃っており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと位置が揃っている。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【0111】
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」という用語は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインでは３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））、及び／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、及び９１～９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインでは２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ ＬｅｓｋＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である残基である。
【0112】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによると残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去され得る。したがって、無傷抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
【0113】
本明細書で別途示されない限り、免疫グロブリン重鎖内の残基の番号付けは、参照によって本明細書に明示的に組み込まれるＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるようなＥＵ指標の番号付けである。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【0114】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方調節等が含まれる。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）との結合を必要とし、例えば、本明細書に開示される様々なアッセイを使用して評定され得る。
【0115】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域、ならびにそれらの自然発生するバリアントが含まれる。
【0116】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１～約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、ならびに最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を有するであろう。
【0117】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、無傷抗体には、異なる「クラス」が割り当てられ得る。無傷抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、Ａサブクラス＠（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに分割され得る。抗体の異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成がよく知られている。
【0118】
「裸抗体」は、細胞毒性部分または放射標識等の異種分子にコンジュゲートされない抗体である。
【0119】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上の超可変領域内に１つ以上の変化を有し、これは、これらの変化（複数可）を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性を改善させるものである。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知の手技によって産生される。Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異生成は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）によって記載されている。
【0120】
「脱アミドされた」抗体は、その１つ以上のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸、サクシニミド、またはイソ－アスパラギン酸に誘導体化されている抗体である。
【0121】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すか、または説明する。
【0122】
「進行」がんは、元の部位または器官の外に、局所浸潤（「局所的に進行」）または転移（「転移性」）のいずれかによって広がったがんである。したがって、「進行」がんという用語は、局所的に進行した疾患及び転移性疾患の両方を含む。
【0123】
「転移性」がんは、身体の一部（例えば、乳房）から身体の別の場所に広がったがんを指す。
【0124】
「不応性」がんは、化学療法剤、または生物学的療法、例えば、免疫療法等の抗腫瘍剤ががん患者に投与されているにもかかわらず進行するがんである。不応性がんの例は、白金不応性であるがんである。
【0125】
「再発」がんは、手術等の初期療法への応答後に、初期部位または遠隔部位のいずれかにおいて再成長したものである。
【0126】
「局所的再発」がんは、治療後に以前に治療されたがんと同じ場所で再発するがんである。
【0127】
「切除不可能な（ｎｏｎ－ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」または「切除不可能な（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」がんは、手術によって除去（切除）することができない。
【0128】
本明細書における「早期乳癌」は、乳房または腋窩リンパ節を越えて広がっていない乳癌を指す。かかるがんは、一般に、ネオアジュバントまたはアジュバント療法を用いて治療される。
【0129】
「ネオアジュバント療法」または「ネオアジュバント治療」または「ネオアジュバント投与」は、手術前に付与される全身療法を指す。
【0130】
「アジュバント療法」または「アジュバント治療」または「アジュバント投与」は、手術後に付与される全身療法を指す。
【0131】
本明細書において、「患者」または「対象」は、ヒト患者である。患者は「がん患者」、すなわち、がん、特に乳癌の１つ以上の症状を罹患しているか、または罹患する危険性がある者であり得る。
【0132】
「患者集団」は、がん患者の群を指す。かかる集団は、薬物、例えば、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの統計的に有意な効能及び／または安全性を実証するために使用され得る。
【0133】
「再発」患者は、寛解後にがんの兆候または症状を有する者である。任意に、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再発した。
【0134】
「ＨＥＲ発現、増幅、または活性化を示す」がん、または生体試料は、診断試験において、ＨＥＲ受容体を発現し（過剰発現を含む）、ＨＥＲ遺伝子を増幅し、かつ／またはさもなければＨＥＲ受容体の活性化もしくはリン酸化を実証するものである。
【0135】
「ＨＥＲ活性化を示す」がん、または生体試料は、診断試験において、ＨＥＲ受容体の活性化またはリン酸化を実証するものである。かかる活性化は、（例えば、ＥＬＩＳＡによってＨＥＲリン酸化を測定することによって）直接または（例えば、本明細書に記載されるような、遺伝子発現プロファイリングによって、またはＨＥＲヘテロ二量体を検出することによって）間接的に決定され得る。
【0136】
「ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅」を伴うがん細胞は、同じ組織型の非がん性細胞と比較して、著しくより高いレベルのＨＥＲ受容体タンパク質または遺伝子を有するものである。かかる過剰発現は、遺伝子の増幅、または転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅は、（例えば、免疫組織化学アッセイ、ＩＨＣを介して）細胞の表面に存在する増加したＨＥＲタンパク質のレベルを評価することによって、診断または予後アッセイで決定され得る。あるいは、または加えて、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ、１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）及び発色性インサイツハイブリダイゼーション法（ＣＩＳＨ、例えば、Ｔａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７（５）：１４６７－１４７２（２０００）、Ｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６：（５月２０日 ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ２２１４７）（２００８）を参照されたい）を含むインサイツハイブリダイゼーション法（ＩＳＨ）、サザンブロット法、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を介して細胞内のＨＥＲコード核酸のレベルを測定することができる。また、血清等の生物流体中の脱落抗原（例えば、ＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによって、ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅を研究することもできる（例えば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４，９３３，２９４号、１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ９１／０５２６４、１９９５年３月２８日に発行された米国特許第５，４０１，６３８号、及びＳｉａｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１３２：７３－８０（１９９０）を参照されたい）。上記のアッセイの他に、様々なインビボアッセイが当業者に利用可能である。例えば、患者の体内の細胞を検出可能標識、例えば、放射能に関して放射性インサイツで任意に標識化される抗体に、または以前に抗体に曝露した患者から採取した生体組織を分析することよって曝露することができる。
【0137】
「ＨＥＲ２陽性」癌は、正常レベルよりも高いＨＥＲ２を有するがん細胞を含む。任意に、ＨＥＲ２陽性癌は、２＋もしくは３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有し、かつ／またはインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、もしくは発色性インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）陽性であり、例えば、≧２．０のＩＳＨ／ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ増幅率を有する。
【0138】
「ＨＥＲ２変異」癌は、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって同定され得る、キナーゼドメイン変異を含む、ＨＥＲ２活性化変異を有するがん細胞を含む。「ＨＥＲ２変異」癌には、具体的には、ＨＥＲ２のエクソン２０中の挿入、ＨＥＲ２のアミノ酸残基７５５～７５９周囲での欠失、変異Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｓ３１０Ｆ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０－Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃ（Ｂｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３：１－１４）のいずれか、ならびに２つ以上の固有の検体で見られるＣＯＳＭＩＣデータベース中の以前に報告された同一の非同義推定活性化変異（または、インデル）を特徴とする、がんが含まれる。さらなる詳細に関して、例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５－６、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２－６、Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６－９１、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８；２７：４７０２－１１、Ｓｅｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８：３０７６－８３、Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０－８、Ｇｒｅｕｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１２；１０９：１４４７６－８１、及びＨｅｒｔｅｒ－Ｓｐｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３：１－１０．を参照されたい。
【0139】
本明細書において、「抗腫瘍剤」は、がんを治療するために使用される薬物を指す。本明細書における抗腫瘍剤の非限定的な例には、化学療法剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤、ＨＥＲ抗体、腫瘍会合抗原に対して指向される抗体、抗ホルモン化合物、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬物、血管新生阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、成長阻害剤及び抗体、細胞毒性剤、アポトーシスを誘導する抗体、ＣＯＸ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、がん胎児性タンパク質ＣＡ１２５を結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害剤、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ－７２００、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ならびにベバシズマブが含まれる。
【0140】
「エピトープ２Ｃ４」は、抗体２Ｃ４が結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。２Ｃ４エピトープに本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されているもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイが行われ得る。好ましくは、抗体は、ＨＥＲ２への２Ｃ４’の結合を約５０％以上遮断する。あるいは、エピトープマッピングを行って、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープに本質的に結合するかどうかを評定することができる。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン内のドメインＩＩ（配列番号２）からの残基を含む。２Ｃ４及びペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号１、２、及び３）の結合部でＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合する。Ｆｒａｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７－３２８（２００４）。
【0141】
「エピトープ４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）及びトラスツズマブが結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインの近くにあり、ＨＥＲ２のドメインＩＶ（配列番号４）内にある。４Ｄ５エピトープに本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されているもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイが行われ得る。あるいは、エピトープマッピングは、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープに本質的に結合するかどうかを評定するために行われ得る（例えば、ＨＥＲ２ ＥＣＤを含む約残基５２９～約残基６２５に由来する領域内のいずれか１つ以上の残基、シグナルペプチドを含む残基番号付け）。
【0142】
「治療」は、治療的処置及び予防的もしくは予防性手段の両方を指す。治療を必要とする者には、がんを既に有する者、ならびにがんが予防されるべき者が含まれる。したがって、本明細書における治療されるべき患者は、がんを有すると診断されている可能性があるか、またはがんに罹りやすいか、もしくはがんを患いやすい可能性がある。
【0143】
「有効量」という用語は、患者においてがんを治療するのに有効な薬物の量を指す。有効量の薬物によって、がん細胞の数が低減され、腫瘍サイズが低減され、周辺器官へのがん細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度減速され、好ましくは停止される）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度減速され、好ましくは停止される）、腫瘍成長がある程度阻害され、かつ／またはがんと関連する症状のうちの１つ以上がある程度緩和され得る。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。有効量によって、無増悪生存期間が延長され（例えば、固形腫瘍の奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）またはＣＡ－１２５変化によって測定される）、客観的奏功がもたらされ（部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）を含む）、全生存期間が上昇し、かつ／またはがんの１つ以上の症状が改善され得る（例えば、ＦＯＳＩによって評定される）。
【0144】
「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害もしくは防止する物質、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、及び小分子毒素、または細菌性、真菌性、植物もしくは動物起源の酵素活性毒素（その断片及び／またはバリアントを含む）等の毒素が含まれることが意図される。
【0145】
「化学療法」は、がんの治療に有用な化学化合物の使用である。化学療法に使用される、化学療法剤の例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；ＴＬＫ ２８６ （ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標）；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等のニトロスレア；クロドロネート等のビスホスホネート；クロドロネート等のビスホスホネート；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１Ｉ及びカリケアミシンオメガＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい））、ならびにアントラサイクリン、例えば、アナマイシン、ＡＤ３２、アルカルビシン（ａｌｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ－５２－１、エピルビシン、ＧＰＸ－１００、イダルビシン、バルルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ダイネミシンＡを含むダイネミシン、エスペラマイシン、ネオカルチノスタチン発光団及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発光団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸（ロイコボリン）；アセグラトン；抗葉酸抗腫瘍剤、例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサート、代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）及びその前駆薬物、例えば、ＵＦＴ、Ｓ－１、及びカペシタビン、ならびにチミジル酸シンターゼ阻害剤、ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドフォルミルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（商標）、ＴＤＸ）；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、エニルウラシル；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ７多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロフォスファミド；チオテパ；タキサン；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金；白金類似体または白金系類似体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメトルヒロルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと併せたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いる治療レジメンの略語）が含まれる。
【0146】
この定義には、腫瘍におけるホルモン作用を調節または阻害する役割を果たす抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；アロマターゼ阻害剤；ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸、または誘導体も含まれる。
【0147】
「タキサン」は、有糸分裂を阻害し、微小管を妨害する化学療法剤である。タキサンの例には、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルまたはナブパクリタキセルのクレモフォール不含アルブミン組換え操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）が含まれる。
【0148】
「アンタサイクリン（ａｎｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）」は、真菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕ由来の抗生物質の種類であり、この例には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、及び前に列挙されるものを含む任意の他のアントラサイクリン化学療法剤が含まれる。
【0149】
「アントラサイクリン系化学療法剤」は、１つ以上のアントラサイクリンからなるか、またはそれを含む化学療法レジメンを指す。例には、５－ＦＵ、エピルビシン、及びシクロフォスファミド（ＦＥＣ）；５－ＦＵ、ドキソルビシン、及びシクロフォスファミド（ＦＡＣ）；ドキソルビシン及びシクロフォスファミド（ＡＣ）；エピルビシン及びシクロフォスファミド（ＥＣ）；投与集中型ドキソルビシン及びシクロフォスファミド（ｄｄＡＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0150】
本明細書の目的に関して、「カルボプラチン系化学療法」は、１つ以上のカルボプラチンからなるか、またはそれを含む化学療法レジメンを指す。例は、ＴＣＨ（ドセタキセル／ＴＡＸＯＬ（登録商標）、カルボプラチン、及びトラスツズマブ／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。
【0151】
「アロマターゼ阻害剤」は、副腎内でエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例には、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エクセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールが含まれる。一実施形態では、本明細書におけるアロマターゼ阻害剤は、レトロゾールまたはアナストロゾールである。
【0152】
「代謝拮抗薬化学療法」は、代謝産生物に構造上類似するが、産生方式において身体によって使用されることが不可能である薬剤の使用である。多くの代謝拮抗薬化学療法は、核酸、ＲＮＡ、及びＤＮＡの産生を妨害する。代謝拮抗薬化学療法剤の例には、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、６－チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ－Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））、アゾシトシン（ａｚｏｃｙｔｏｓｉｎｅ）、デオキシシトシン、ピリドミデン（ｐｙｒｉｄｍｉｄｅｎｅ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドラビン（ｃｌａｄｒａｂｉｎｅ）、２－デオキシ－Ｄ－グルコース等が含まれる。
【0153】
「化学療法抵抗性」がんは、がん患者が、化学療法レジメンを受けている間に増悪したこと（すなわち、患者が「化学療法不応性」であること）、または患者が、化学療法レジメンの完了後１２ヶ月以内に（例えば、６ヶ月以内に）増悪したことを意味する。
【0154】
「プラチン」という用語は、本明細書において、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない白金系化学療法剤を指すのに使用される。
【0155】
「フルオロピリミジン」という用語は、本明細書において、カペシタビン、フロキシウリジン、及びフルオロウラシル（５－ＦＵ）を含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬化学療法剤を指すのに使用される。
【0156】
本明細書における療法剤の「固定」または「一定」用量は、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）に関係なくヒト患者に投与される用量を指す。よって、この固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ療法剤の絶対量として提供される。
【0157】
本明細書における「負荷」用量は、一般に、患者に投与される療法剤の初期用量を含み、１つ以上のその維持用量（複数可）が続く。一般に、単一負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本明細書で企図される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超過し、かつ／または負荷用量（複数可）は、療法剤の所望の定常状態における濃度を、維持用量（複数可）を用いて達成することができるものよりも早く達成するように、維持用量（複数可）よりも頻繁に投与される。
【0158】
本明細書における「維持」用量は、治療期間にわたって患者に投与される療法剤の１回以上の用量を指す。通常、維持用量は、ほぼ毎週、およそ２週間毎、およそ３週間毎、またはおよそ約４週間毎の治療間隔で投与されるが、３週間毎等の治療間隔で投与されることが好ましい。
【0159】
「バイアル」は、液体または凍結乾燥調製物を保持するのに好適な容器である。一実施形態では、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、２０ｍｍの栓付きの１０ｍｌの単回使用ガラスバイアル等の栓を有する１０ｍｌまたは２０ｍｌの単回使用バイアルである。
【0160】
「添付文書」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または他の規制当局の指示により、全ての処方薬のパッケージ内に入れなければならないリーフレットである。リーフレットは、一般に、薬物の商標、その一般名、及びその作用機序を含み、その適応症、禁忌、警告、使用上の注意、有害作用、及び剤形を記載し、推奨される投与の用量、時間、及び経路に関する指示を含む。
【0161】
「安全性データ」という表現は、有害事象の有症率及び重症度を示して薬物の安全性に関して使用者に指導する対照臨床試験において得られるデータに関し、薬物に対する有害反応を監視して防止する方法に対する指導を含む。
【0162】
「効能データ」は、薬物ががん等の疾患を効果的に治療すること示す、対照臨床試験で得られるデータを指す。
【0163】
「安定した混合物」は、２つ以上の薬物、例えば、ペルツズマブとトラスツズマブとの混合物を指すとき、混合物中の薬物の各々が、１つ以上の分析アッセイによって評価される場合に、混合物中でその物理的及び化学的安定性を本質的に保持していることを意味する。この目的のための例示的な分析アッセイには、色、外観、及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、ならびに効力アッセイが含まれる。一実施形態では、混合物は、５℃または３０℃で最長２４時間にわたって安定することが示されている。
【0164】
「組み合わせ」投与は、併用投与、及び別々の投与を包含し、この事例において、１つの療法剤の投与は、別の療法剤の投与前、これらの投与と同時に、及び／またはこれらの投与後に起こる可能性がある。したがって、ペルツズマブ及びトラスツズマブを併せて投与（またはペルツズマブとトラスツズマブとの組み合わせ投与）することは、併用投与及びいずれかの順序での別々の投与を包含する。
【0165】
１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同じ治療周期中に、１つ以上の他の薬物と同じ治療日に、及び任意に、１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物は各々、３週間周期の１日目に投与される。
【0166】
「同時投与」という用語は、本明細書において、例えば、２つの別々の皮下（ＳＣ）注射としてのペルツズマブ及びトラスツズマブの投与を含む、別々の投与を指すために使用される。
【0167】
「同時混合される」という用語は、本明細書において、例えば、別々のペルツズマブ及びトラスツズマブ製剤を混合することによって、ＳＣ投与の直前にその場で医療従事者によって調製される単一の皮下（ＳＣ）注射としてのペルツズマブ及びトラスツズマブの投与を含む、単一の注射としての同時投与を指すために使用される。
【0168】
「共製剤」という用語は、本明細書において、例えば、皮下（ＳＣ）投与のために一緒に製剤化されたペルツズマブ及びトラスツズマブを含む単一の既製の薬学的製剤を含む、２つ以上の活性成分を含む単一の既製の薬学的製剤を指す。
【0169】
ＩＩ．抗体及び化学療法組成物
（ｉ）ＨＥＲ２抗体
抗体の産生に使用されるＨＥＲ２抗原は、例えば、所望のエピトープを含有する、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインまたはその一部分の溶解形態であり得る。あるいは、細胞表面でＨＥＲ２を発現する細胞（例えば、ＨＥＲ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ－３Ｔ３細胞、またはＳＫ－ＢＲ－３細胞等のがん細胞株、Ｓｔａｎｃｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８：８６９１－８６９５（１９９１）を参照されたい）が抗体を作り出すのに使用され得る。抗体を作り出すために有用なＨＥＲ２受容体の他の形態は、当業者に明らかであろう。
（ｉ）ＨＥＲ２抗体
抗体の産生に使用されるＨＥＲ２抗原は、例えば、所望のエピトープを含有する、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインまたはその一部分の溶解形態であり得る。あるいは、細胞表面でＨＥＲ２を発現する細胞（例えば、ＨＥＲ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ－３Ｔ３細胞、またはＳＫ－ＢＲ－３細胞等のがん細胞株、Ｓｔａｎｃｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８：８６９１－８６９５（１９９１）を参照されたい）が抗体を作り出すのに使用され得る。抗体を作り出すために有用なＨＥＲ２受容体の他の形態は、当業者に明らかであろう。
【0170】
本明細書におけるモノクローナル抗体を作製するための様々な方法は、当技術分野で利用可能である。例えば、モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されているハイブリドーマ法を使用して、組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製され得る。
【0171】
本発明に従って使用される抗ＨＥＲ２抗体、ペルツズマブ、及びトラスツズマブは、市販されている。
【0172】
米国特許第６，９４９，２４５号は、ＨＥＲ２を結合し、ＨＥＲ受容体のリガンド活性化を遮断する例示的なヒト化ＨＥＲ２抗体の産生を記載している。
【0173】
ヒト化ＨＥＲ２抗体には、具体的には、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，８２１，３３７号の表３に記載され、かつ本明細書で定義されるようなトラスツズマブ、ならびに本明細書に記載及び定義されるようなヒト化２Ｃ４抗体、例えば、ペルツズマブが含まれる。
【0174】
本明細書におけるヒト化抗体は、例えば、ヒト可変重鎖ドメインに組み込まれる非ヒト超可変領域残基を含み得、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に記載されている可変ドメイン番号付けシステムを利用する６９Ｈ、７１Ｈ、及び７３Ｈからなる群から選択される位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換をさらに含み得る。一実施形態では、ヒト化抗体は、６９Ｈ、７１Ｈ、及び７３Ｈ位のうちの２つまたは全てでＦＲ置換を含む。
【0175】
本明細書における目的とする例示的なヒト化抗体は、可変重ドメイン相補性決定残基ＧＦＴＦＴＤＹＴＭＸ（配列番号１７）（式中、Ｘは、好ましくはＤまたはＳである）、ＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号１８）、及び／またはＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹ（配列番号１９）を含み、任意に、例えば、修飾が抗体の親和性を本質的に維持または改善する、それらのＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、本発明の方法に使用するための抗体バリアントは、上記の可変重ＣＤＲ配列中に約１個～約７個または約５個のアミノ酸置換を有し得る。かかる抗体バリアントは、例えば、後述されるように、親和性成熟によって調製され得る。
【0176】
ヒト化抗体は、例えば、直前のパラグラフのそれらの可変重ドメインＣＤＲ残基に加えて、可変軽ドメイン相補性決定残基ＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡ（配列番号２０）、ＳＡＳＹＸ１Ｘ２Ｘ３（式中、Ｘ１は好ましくはＲまたはＬであり、Ｘ２は好ましくはＹまたはＥであり、Ｘ３は好ましくはＴまたはＳである）（配列番号２１）；及び／またはＱＱＹＹＩＹＰＹＴ（配列番号２２）を含み得る。かかるヒト化抗体は、任意に、上記のＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を含み、例えば、これらの修飾は、抗体の親和性を本質的に維持または改善する。例えば、目的とする抗体バリアントは、上記の可変軽ＣＤＲ配列中に約１個～約７個または約５個のアミノ酸置換を有し得る。かかる抗体バリアントは、例えば、後述されるように、親和性成熟によって調製され得る。
【0177】
本出願はまた、ＨＥＲ２を結合する親和性成熟抗体も企図する。親抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体、例えば、配列番号７及び８のそれぞれ可変軽配列及び／または可変重配列を含む（すなわち、ペルツズマブのＶＬ及び／またはＶＨを含む）ものであり得る。ペルツズマブの親和性成熟バリアントは、好ましくは、マウス２Ｃ４またはペルツズマブの親和性よりも優れた親和性（例えば、ＨＥＲ２－細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＥＬＩＳＡを使用して評定される場合に、約２倍または約４倍～約１００倍または約１０００倍改善された親和性）を有するＨＥＲ２受容体に結合する。置換のための例示的な可変重ＣＤＲ残基には、Ｈ２８、Ｈ３０、Ｈ３４、Ｈ３５、Ｈ６４、Ｈ９６、Ｈ９９、または２つ以上（例えば、これらの残基の２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の組み合わせが含まれる。変化のための可変軽ＣＤＲ残基の例には、Ｌ２８、Ｌ５０、Ｌ５３、Ｌ５６、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９６、Ｌ９７、または２つ以上（例えば、これらの残基の２個から３個、４個、５個、または約１０個まで）の組み合わせが含まれる。
【0178】
トラスツズマブを含むそのヒト化バリアントを作り出すためのマウス４Ｄ５抗体のヒト化は、米国特許第５，８２１，３３７号、同第６，０５４，２９７号、同第６，４０７，２１３号、同第６，６３９，０５５号、同第６，７１９，９７１号、及び同第６，８００，７３８号、ならびにＣａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ），８９：４２８５－４２８９（１９９２）に記載されている。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５－８（トラスツズマブ）は、ＨＥＲ２抗原を、マウス４Ｄ５抗体より３倍強固に結合し、ヒトエフェクター細胞の存在下においてヒト化抗体の指向性細胞毒性活性を可能にした二次的な免疫機能（ＡＤＣＣ）を有した。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５－８は、ＶＬ κサブグループＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ残基、及びＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた可変重（ＶＨ）ＣＤＲ残基を含んでいた。抗体は、ＶＨの７１、７３、７８、及び９３位（ＦＲ残基のＫａｂａｔ番号付け）にフレームワーク領域（ＦＲ）置換、ならびにＶＬの６６位（ＦＲ残基のＫａｂａｔ番号付け）にＦＲ置換をさらに含んでいた。トラスツズマブは、非Ａアロタイプヒトγ１Ｆｃ領域を含む。
【0179】
ヒト化抗体または親和性成熟抗体の様々な形態が企図される。例えば、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、抗体断片であり得る。あるいは、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、無傷ＩｇＧ１抗体等の無傷抗体であり得る。
【0180】
（ｉｉ）ペルツズマブ組成物
ＨＥＲ２抗体組成物の一実施形態では、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、その１つ以上のバリアントとの混合物を含む。本明細書におけるペルツズマブ主要種抗体の好ましい実施形態は、配列番号７及び８における可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含むものであり、最も好ましくは、配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（それらの配列の脱アミド化バリアント及び／または酸化バリアントを含む）。一実施形態では、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸張を含むそのアミノ酸配列バリアントとの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体バリアントの軽鎖上（例えば、抗体バリアントの１つまたは２つの軽鎖上）にある。主要種ＨＥＲ２抗体または抗体バリアントは、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ＝）２断片のＦａｂ）であり得るが、好ましくは両方とも全長抗体である。本明細書における抗体バリアントは、その重鎖または軽鎖のうちのいずれか１つ以上にアミノ末端リーダー伸張を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体の１つまたは２つの軽鎖上にある。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、ＶＨＳ－を含むか、またはそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸張の存在は、Ｎ末端配列分析、電荷異質性に関するアッセイ（例えば、カチオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析法等を含むが、これらに限定されない様々な分析技法によって検出され得る。組成物中の抗体バリアントの量は、一般に、バリアントを検出するために使用される任意のアッセイ（好ましくは、Ｎ末端配列分析）の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％～約１５％、例えば、５％～約１５％）が、アミノ末端リーダー伸張を含む。かかるパーセンテージ量は、好ましくは、定量的Ｎ末端配列分析またはカチオン交換分析を使用して（好ましくは、高分解能弱カチオン交換カラム、例えば、ＰＲＯＰＡＣ ＷＣＸ－１０（商標）カチオン交換カラムを使用して）決定される。アミノ末端リーダー伸張バリアントの他に、その重鎖の一方または両方にＣ末端リジン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアント等を含むが、これらに限定されない主要種抗体及び／またはバリアントのさらなるアミノ酸配列変化が企図される。
ＨＥＲ２抗体組成物の一実施形態では、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、その１つ以上のバリアントとの混合物を含む。本明細書におけるペルツズマブ主要種抗体の好ましい実施形態は、配列番号７及び８における可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含むものであり、最も好ましくは、配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（それらの配列の脱アミド化バリアント及び／または酸化バリアントを含む）。一実施形態では、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸張を含むそのアミノ酸配列バリアントとの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体バリアントの軽鎖上（例えば、抗体バリアントの１つまたは２つの軽鎖上）にある。主要種ＨＥＲ２抗体または抗体バリアントは、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ＝）２断片のＦａｂ）であり得るが、好ましくは両方とも全長抗体である。本明細書における抗体バリアントは、その重鎖または軽鎖のうちのいずれか１つ以上にアミノ末端リーダー伸張を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体の１つまたは２つの軽鎖上にある。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、ＶＨＳ－を含むか、またはそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸張の存在は、Ｎ末端配列分析、電荷異質性に関するアッセイ（例えば、カチオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析法等を含むが、これらに限定されない様々な分析技法によって検出され得る。組成物中の抗体バリアントの量は、一般に、バリアントを検出するために使用される任意のアッセイ（好ましくは、Ｎ末端配列分析）の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％～約１５％、例えば、５％～約１５％）が、アミノ末端リーダー伸張を含む。かかるパーセンテージ量は、好ましくは、定量的Ｎ末端配列分析またはカチオン交換分析を使用して（好ましくは、高分解能弱カチオン交換カラム、例えば、ＰＲＯＰＡＣ ＷＣＸ－１０（商標）カチオン交換カラムを使用して）決定される。アミノ末端リーダー伸張バリアントの他に、その重鎖の一方または両方にＣ末端リジン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアント等を含むが、これらに限定されない主要種抗体及び／またはバリアントのさらなるアミノ酸配列変化が企図される。
【0181】
さらに、主要種抗体またはバリアントは、グリコシル化変形をさらに含み得、その非限定的な例には、そのＦｃ領域に結合したＧ１もしくはＧ２オリゴ糖構造を含む抗体、その軽鎖に結合した炭水化物部分を含む抗体（例えば、抗体の１つまたは２つの軽鎖に結合した、例えば、１つ以上のリジン残基に結合した、１つまたは２つの炭水化物部分、例えば、グルコースまたはガラクトース）、１つもしくは２つの非グリコシル化重鎖を含む抗体、またはその１つもしくは２つの重鎖に結合したシアリダーゼ化（ｓｉａｌｉｄａｔｅｄ）オリゴ糖を含む抗体等が含まれる。
【0182】
組成物は、遺伝子組換え操作された細胞株、例えば、ＨＥＲ２抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から回収され得るか、またはペプチド合成によって調製され得る。
【0183】
例示的なペルツズマブ組成物に関するさらなる情報に関して、米国特許第７，５６０，１１１号及び同第７，８７９，３２５号、ならびにＵＳ２００９／０２０２５４６Ａ１を参照されたい。
【0184】
（ｉｉｉ）トラスツズマブ組成物
トラスツズマブ組成物は、一般に、主要種抗体（それぞれ、配列番号１３及び１４の軽鎖配列及び重鎖配列を含む）とそのバリアント形態、特に、酸性バリアント（脱アミド化バリアントを含む）との混合物を含む。好ましくは、組成物中のかかる酸性バリアントの量は、約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満である。米国特許第６，３３９，１４２号を参照されたい。ピークＡ（両方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）、ピークＢ（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ５５）、ピーク１（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）、ピーク２（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０、及び一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）、ピーク３（主要ピーク形態、または主要種抗体）、ピーク４（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）、及びピークＣ（一方の重鎖中のＡｓｐ１０２サクシニミド（Ａｓｕ））を含む、カチオン交換クロマトグラフィーによって分解可能なトラスツズマブの形態に関して、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，７５２：２３３－２４５（２００１）も参照されたい。かかるバリアント形態及び組成物は、本明細書中の本発明に含められる。
トラスツズマブ組成物は、一般に、主要種抗体（それぞれ、配列番号１３及び１４の軽鎖配列及び重鎖配列を含む）とそのバリアント形態、特に、酸性バリアント（脱アミド化バリアントを含む）との混合物を含む。好ましくは、組成物中のかかる酸性バリアントの量は、約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満である。米国特許第６，３３９，１４２号を参照されたい。ピークＡ（両方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）、ピークＢ（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ５５）、ピーク１（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）、ピーク２（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０、及び一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）、ピーク３（主要ピーク形態、または主要種抗体）、ピーク４（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）、及びピークＣ（一方の重鎖中のＡｓｐ１０２サクシニミド（Ａｓｕ））を含む、カチオン交換クロマトグラフィーによって分解可能なトラスツズマブの形態に関して、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，７５２：２３３－２４５（２００１）も参照されたい。かかるバリアント形態及び組成物は、本明細書中の本発明に含められる。
【0185】
（ｉｖ）ヒアルロニダーゼ酵素を含む皮下製剤
ヒアルロニダーゼ酵素は、まず、浸透促進剤として作用して、他の同時投与される薬物の分散及び吸収を増加する。ヒアルロニダーゼは、ＳＣマトリックスの構成成分である、ヒアルロナンを一過性に加水分解して、皮下組織の細胞外マトリックスの低減された粘度をもたらし、したがって、皮下投与される薬物の改善された全身循環への送達をもたらす。
ヒアルロニダーゼ酵素は、まず、浸透促進剤として作用して、他の同時投与される薬物の分散及び吸収を増加する。ヒアルロニダーゼは、ＳＣマトリックスの構成成分である、ヒアルロナンを一過性に加水分解して、皮下組織の細胞外マトリックスの低減された粘度をもたらし、したがって、皮下投与される薬物の改善された全身循環への送達をもたらす。
【0186】
可溶性ヒアルロロニダーゼ（Ｈｙａｌｏｒｏｎｉｄａｓｅ）糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、それらを調製するための方法、及び薬学的組成物中でのそれらの使用は、ＷＯ２００４／０７８１４０に記載されている。例えば、トラスツズマブ等の様々な例示的な抗体と併せて可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を使用することは、ＷＯ２００６／０９１８７１に記載されている。
【0187】
本発明の製剤中のヒアルロニダーゼ酵素は、例えば、活性物質の吸収を増加することによって、抗ＨＥＲ２抗体（複数可）（例えば、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブ）の全身循環への送達を高める（それは、浸透促進剤として作用する）。ヒアルロニダーゼ酵素はまた、ＳＣ間質組織の細胞外構成成分である、ヒアルロナンの可逆的加水分解によって、皮下投与経路を介して、療法用ＨＥＲ２抗体（複数可）（例えば、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブ）の全身循環への送達を増加する。皮下組織におけるヒアルロナンの加水分解は、ＳＣ組織の間質のスペースにあるチャネルを一時的に開放し、それによって、療法用抗ＨＥＲ２抗体の全身循環への送達を改善する。加えて、投与は、ヒトにおける低減された疼痛、及びＳＣ組織の容積由来膨潤の減少を示す。
【0188】
ヒアルロニダーゼは、局所的に投与されるとその全効果を局所的に有する。換言すれば、ヒアルロニダーゼは数分で不活性化かつ局所的に代謝され、全身性または長期にわたる効果を有するとは記述されていない。ヒアルロニダーゼは、血流に入ると数分以内で早急に不活性化となり、これは、異なったヒアルロニダーゼ産生物間の同等な生体分布研究を行うための現実的な能力を妨げる。ヒアルロニダーゼ産生物は遠位部位では作用できないので、この特性はまた、任意の潜在的な全身安全性に対する懸念を最小にする。
【0189】
全てのヒアルロニダーゼ酵素の統一的特徴は、化学構造、種供給源、組織源、または同じ種及び組織からの医薬品バッチにおける差異にかかわらず、ヒアルロナンを脱重合するそれらの能力である。それらは、それらの活性が異なる構造を有しているのにかかわらず、同じである（効力は除く）点で珍しい。
【0190】
本発明の製剤によるヒアルロニダーゼ酵素賦形剤は、本明細書に記載される安定した薬学的製剤におけるＨＥＲ２抗体（複数可）の分子完全性に対して悪影響を有していないことを特徴とする。さらに、ヒアルロニダーゼ酵素は、全身循環へのＨＥＲ２抗体（複数可）の送達を単に改変するが、全身的に吸収されるＨＥＲ２抗体（複数可）の療法効果を提供するか、またはそれに寄与し得る任意の特性も有さない。ヒアルロニダーゼ酵素は、全身的に生物学的利用可能ではなく、本発明による安定した薬学的製剤の推奨保管条件でＨＥＲ２抗体（複数可）の分子完全性に悪影響を及ぼさない。
【0191】
本発明によるいくつかの好適なヒアルロニダーゼ酵素は、従来技術から知られている。好ましい酵素は、ヒトヒアルロニダーゼ酵素、最も好ましくはｒＨｕＰＨ２０として既知の組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素である。ｒＨｕＰＨ２０は、Ｎ－アセチルグルコサミンのＣ１と、グルクロン酸のＣ４位との間のβ－１，４結合の加水分解によってヒアルロナンを脱重合する中性活性及び酸活性β－１，４グリコシルヒドロラーゼのファミリーのメンバーである。ヒアルロナンは、皮下間質組織等の結合組織、ならびにある特定の特殊組織、例えば、臍帯及び硝子体液の細胞内基底質で見られるポリサッカライドである。ヒアルロナンの加水分解は、間質組織の粘度を一時的に減少させ、注射された液体、または局在化した漏出液もしくは滲出液の分散を促進し、したがって、その吸収を容易にする。ヒアルロニダーゼの効果は、局所的で、２４～４８時間以内に発生する組織ヒアルロナンの完全な再構成で可逆的である（Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０）。ヒアルロナンの加水分解を通した結合組織の浸透性の増加は、同時投与された分子の分散及び吸収を増加させるヒアルロニダーゼの能力に関してそれらの効能と相関する。
【0192】
ヒトゲノムは、いくつかのヒアルロニダーゼ遺伝子を含む。ＰＨ２０遺伝子産生物のみが生理的細胞外条件下で有効なヒアルロニダーゼ活性を有し、延展剤として作用する一方、酸活性のヒアルロニダーゼはこの特性を有さない。
【0193】
ｒＨｕＰＨ２０は、現在療法的用途に利用可能な最初で唯一の組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素である。自然発生するヒトＰＨ２０タンパク質は、原形質膜にそれを係留するカルボキシ末端アミノ酸に結合した脂質アンカーを有する。Ｈａｌｏｚｙｍｅによって開発されたｒＨｕＰＨ２０酵素は、脂質結合の原因であるカルボキシ末端においてアミノ酸を欠く切断欠失バリアントである。これは、ウシ精巣調製物で見られるタンパク質に類似した可溶性の中性ｐＨ活性酵素の上昇を付与する。ｒＨｕＰＨ２０タンパク質は、分泌プロセス中にＮ末端から除去される３５アミノ酸のシグナルペプチドと共に合成される。成熟ｒＨｕＰＨ２０タンパク質は、いくつかのウシヒアルロニダーゼ調製物で見られるものとオルソロガスな真正のＮ末端アミノ酸配列を含む。
【0194】
動物由来ＰＨ２０及び組換えヒトｒＨｕＰＨ２０を含むＰＨ２０ヒアルロニダーゼは、Ｎ－アセチルグルコサミンのＣ１位と、グルクロン酸のＣ４位との間のβ－１，４結合の加水分解によってヒアルロナンを脱重合する。テトラサッカライドは、最も小さい消化産生物である（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｂ．，“Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５５；２１６：７８３－９４）。このＮ－アセチルグルコサミン／グルクロン酸構造は、組換え生物学的産生物のＮ結合グリカンに見られず、よって、ｒＨｕＰＨ２０は、それが共に製剤化される抗体、例えば、ペルツズマブ、またはペルツズマブ及びトラスツズマブ等のグリコシル化に影響を及ぼさないであろう。ｒＨｕＰＨ２０酵素自体は、モノクローナル抗体に見られるものと類似のコア構造と共に分子当たり６つのＮ結合グリカンを有する。予期されるように、これらのＮ結合構造は、経時的に変化せず、これらのＮ結合グリカン構造に対するｒＨｕＰＨ２０の酵素活性の欠如を確認する。ｒＨｕＰＨ２０の短い半減期及びヒアルロナンの一定の合成が組織に対する酵素の短い局所的な作用をもたらす。
【0195】
本発明による皮下製剤中に存在するヒアルロニダーゼ酵素は、組換えＤＮＡ技術を使用することによって調製され得る。このように、同じタンパク質（同一のアミノ酸配列）が常に得られ、例えば、組織からの抽出中に同時精製される汚染タンパク質によって引き起こされるアレルギー反応が避けられることが保証される。本明細書において例証される製剤中で使用されるヒアルロニダーゼ酵素は、ヒト酵素、つまりｒＨｕＰＨ２０である。
【0196】
ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（商標））のアミノ酸配列はよく知られており、ＣＡＳ登録番号７５９７１－５８－７の下で利用可能である。おおよその分子量は、６１ｋＤａである。
【0197】
ヒアルロニダーゼ産生物の安全性及び効能は確立されているが、ヒアルロニダーゼ含有製剤を使用する、皮下送達に関して承認されているのは２つのモノクローナル抗体のみである（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）及びＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））。同じ製剤（２つの抗体の共製剤）中に２つの抗体を含む既知のヒアルロニダーゼ含有皮下製剤は存在しない。
【0198】
ヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、本発明による製剤の調製で使用される実際のヒアルロニダーゼ酵素に依存する。ヒアルロニダーゼ酵素の有効量は、以下のさらなる開示に基づいて当業者によって容易に決定され得る。
【0199】
ヒアルロニダーゼ酵素は、同時投与される抗ＨＥＲ２抗体（複数可）、例えば、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの抗体の分散及び吸収の増加をもたらすのに十分な量で提供されるべきである。ヒアルロニダーゼ酵素の最小の量は、少なくとも約１５０Ｕ／ｍｌである。より具体的には、ヒアルロニダーゼ酵素の有効量は、約１５０Ｕ／ｍｌ～約１６，０００Ｕ／ｍｌ、または約６００Ｕ／ｍｌ～約１６，０００ｍｌ、または約１，０００～１６，０００Ｕ／ｍｌであり、ここで、後者は、１００，０００Ｕ／ｍｇの推測される特異的活性に基づいて、約０．０１ｍｇ～０．１６ｍｇのタンパク質に対応する。あるいは、ヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約１，５００～１２，０００Ｕ／ｍｌ、またはより具体的には、約２，０００Ｕ／ｍｌまたは約１２，０００Ｕ／ｍｌである。特定される量は、製剤に最初に添加されるヒアルロニダーゼ酵素の量に対応する。最終製剤中で測定されるヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、ある特定の範囲内で異なり得る。ヒアルロニダーゼ酵素の抗ＨＥＲ２抗体（複数可）に対する比（ｗ／ｗ）は、一般に、１：１，０００～１：８，０００の範囲、または１：４，０００～１：５，０００もしくは約１：６，０００の範囲にある。
【0200】
ヒアルロニダーゼ酵素は、動物、ヒト試料であり得るか、または以下にさらに記載されるように組換えＤＮＡ技術に基づいて製造され得る。
【0201】
いくつかの実施形態では、本発明における皮下ＨＥＲ２抗体製剤は、約６００Ｕ／ｍＬ～約１６，０００Ｕ／ｍＬ、もしくは約１，０００Ｕ／ｍＬ～約１６，０００Ｕ／ｍＬ、または約１，０００～約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度の、または約６００Ｕ／ｍｌ、または約６６７Ｕ／ｍＬ、または約１，０００Ｕ／ｍＬ、または約２，０００Ｕ／ｍＬ、好ましい約１，０００Ｕ／ｍＬの濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
【0202】
いくつかの実施形態では、本発明の高濃度の安定しているペルツズマブ製剤は、６００ｍｇまたは１２００ｍｇの固定用量のペルツズマブと、１，０００Ｕ／ｍＬの濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）とを含む。
【0203】
上述されるように、可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質は、抗ＨＥＲ２製剤においてさらなる賦形剤とみなされ得る。可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質は、抗ＨＥＲ２製剤の製造時に抗ＨＥＲ２製剤に添加され得るか、または注射の直前に添加され得る。あるいは、可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質は、別々の注射として提供され得る。後者の場合、可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質は、皮下注射が行われる前に好適な希釈剤で再構成される必要がある凍結乾燥形態で別々のバイアルで提供され得るか、または製造業者によって液体製剤としてのいずれかで提供され得る。抗ＨＥＲ２製剤及び可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質は、別々の実体として調達され得るか、または注射構成成分及びそれらの皮下投与のための好適な指示の両方を含むキットとしても提供され得る。製剤の１つまたは両方の再構成及び／または投与のための好適な指示も提供され得る。
【0204】
ｒＨｕＰＨ２０等のヒアルロニダーゼ酵素に加え、本発明の皮下製剤は、１つ以上の緩衝剤、１つ以上の安定剤、及び／または１つ以上の界面活性剤等の１つ以上の追加の賦形剤を含む。
【0205】
本発明による製剤中で使用される緩衝剤は、約５．０～約７．０、または約５．０～約６．０、または約５．３～約５．８、または約５．５～約５．７の範囲のｐＨを有する。
【0206】
皮下（ＳＣ）ペルツズマブ製剤に関して、約５．７のｐＨが、最も好適であることが見出されている。皮下（ＳＣ）トラスツズマブ製剤の好ましいｐＨは、約５．５である。
【0207】
この範囲のｐＨを制御する緩衝剤の例には、アセテート、スクシネート、グルコネート、ヒスチジン、シトレート、グリシルグリシン、及び他の有機酸緩衝剤が含まれる。本発明による最も好適な緩衝剤は、例えば、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジン、好ましくは塩化ヒスチジン緩衝剤等のヒスチジン緩衝剤である。塩化ヒスチジン緩衝剤は、希釈塩酸でＬ－ヒスチジン（遊離塩基、固体）を滴定することによって調製され得る。特に、ヒスチジン緩衝剤または塩化ヒスチジン緩衝剤は、５．５±０．６のｐＨ、より具体的には、約５．３～約５．８のｐＨのＬ－ヒスチジン緩衝剤であり、最も具体的には、５．５または５．７のｐＨを有する。
【0208】
安定剤は、例えば、サッカライド、またはモノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコール、還元糖、非還元糖等を含むサッカライドの組み合わせであり得る。本明細書におけるサッカライドの例には、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、及びイソマルツロースが含まれる。トラスツズマブＳＣ製剤中で使用するのに特に好適なサッカライドは、トレハロースであり、ペルツズマブＳＣ製剤中で使用するのに特に好適なサッカライドは、スクロースである。
【0209】
界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤である。本明細書における界面活性剤の例には、ポリソルベート、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチルグルコシドナトリウム、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン、ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン、リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン、ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン、メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、さらにＭＯＮＡＱＵ ＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレングリコール及びプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）等が含まれる。ポリソルベート２０（ＰＳ２０）及びポリソルベート８０（ＰＳ８０）はそれぞれ、本明細書において記載される製剤中で使用するのに特に好適である。
【0210】
ＩＩＩ．療法のための患者の選択
ＨＥＲ２発現または増幅の検出は、本発明による治療のための患者を選択するために使用され得る。いくつかのＦＤＡ承認済みの市販アッセイは、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２発現、ＨＥＲ２過剰発現、またはＨＥＲ２増幅がん患者を特定するために利用可能である。これらの方法には、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）及びＰＡＴＨＷＡＹ（登録商標）ＨＥＲ２（免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ）、ならびにＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）、及びＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ｐｈａｒｍＤｘ（商標）（ＦＩＳＨアッセイ）が含まれる。使用者は、各アッセイの妥当性確認及び性能能力に関する情報に関して、特定のアッセイキットの添付文書を参照しなければならない。
例えば、ＨＥＲ２発現または過剰発現は、ＩＨＣによって、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）を使用することによって分析され得る。腫瘍生体組織からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、以下の通りＨＥＲ２タンパク質染色強度基準に適合させることができる。
ＨＥＲ２発現または増幅の検出は、本発明による治療のための患者を選択するために使用され得る。いくつかのＦＤＡ承認済みの市販アッセイは、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２発現、ＨＥＲ２過剰発現、またはＨＥＲ２増幅がん患者を特定するために利用可能である。これらの方法には、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）及びＰＡＴＨＷＡＹ（登録商標）ＨＥＲ２（免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ）、ならびにＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）、及びＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ｐｈａｒｍＤｘ（商標）（ＦＩＳＨアッセイ）が含まれる。使用者は、各アッセイの妥当性確認及び性能能力に関する情報に関して、特定のアッセイキットの添付文書を参照しなければならない。
例えば、ＨＥＲ２発現または過剰発現は、ＩＨＣによって、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）を使用することによって分析され得る。腫瘍生体組織からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、以下の通りＨＥＲ２タンパク質染色強度基準に適合させることができる。
【0211】
スコア０は、染色が観察されないか、または腫瘍細胞の１０％未満で膜染色が観察される。
【0212】
スコア１＋は、かすかな／ほとんど認識不可能な膜染色が腫瘍細胞の１０％超で検出される。細胞は、それらの膜の一部分が染色されるだけである。
【0213】
スコア２＋は、弱～中度の完全膜染色が腫瘍細胞の１０％超で観察される。
【0214】
スコア３＋は、中～強度の完全膜染色が腫瘍細胞の１０％超で観察される。
【0215】
ＨＥＲ２過剰発現評定に関するスコアが０または１＋であるそれらの腫瘍は、ＨＥＲ２陰性と特徴付けられ得るが、スコアが２＋または３＋であるそれらの腫瘍は、ＨＥＲ２陽性と特徴付けられ得る。
【0216】
ＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍は、細胞１個当たりに発現されるＨＥＲ２分子のコピーの数に対応する免疫組織化学的スコアによって評価され得、生化学的に決定され得る。
０＝０～１０，０００個のコピー／細胞、
１＋＝少なくとも約２００，０００個のコピー／細胞、
２＋＝少なくとも約５００，０００個のコピー／細胞、
３＋＝少なくとも約２，０００，０００個のコピー／細胞。
０＝０～１０，０００個のコピー／細胞、
１＋＝少なくとも約２００，０００個のコピー／細胞、
２＋＝少なくとも約５００，０００個のコピー／細胞、
３＋＝少なくとも約２，０００，０００個のコピー／細胞。
【0217】
チロシンキナーゼのリガンド非依存的活性化をもたらす３＋レベルのＨＥＲ２の過剰発現（Ｈｕｄｚｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：７１５９－７１６３（１９８７））は、乳癌のおよそ３０％で発生し、これらの患者において、無再発生存期間及び全生存期間が減少する（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：７０７－７１２（１９８９）、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：１７７－１８２（１９８７））。
【0218】
ＨＥＲ２タンパク質過剰発現及び遺伝子増幅の存在は相関性が高く、よって、あるいは、または加えて、遺伝子増幅を検出するためのインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）アッセイ、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイの使用も、本発明による治療に適切な患者の選択に用いられ得る。ＩＮＦＯＲＭ（商標）（Ｖｅｎｔａｎａ，Ａｒｉｚｏｎａによって販売）またはＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）（Ｖｙｓｉｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）等のＦＩＳＨアッセイを、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織に対して実施して、腫瘍におけるＨＥＲ２増幅（もしある場合）の程度を決定することができる。
【0219】
最も一般的には、ＨＥＲ２陽性状態は、前述の方法のいずれかを使用する、保管パラフィン包埋腫瘍組織を使用して確認される。
【0220】
好ましくは、２＋もしくは３＋ＩＨＣスコアを有するか、及び／またはＦＩＳＨもしくはＩＳＨ陽性であるＨＥＲ２陽性患者が、本発明による治療のために選択される。３＋ＩＨＣスコア及びＦＩＳＨ／ＩＳＨ陽性を有する患者は、本発明による治療に特に好適である。
【0221】
また、ＨＥＲ２指向型療法への反応性と関連するＨＥＲ２変異が特定されている。かかる変異には、ＨＥＲ２のエクソン２０中の挿入、ＨＥＲ２のアミノ酸残基７５５～７５９周囲での欠失、変異Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｓ３１０Ｆ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０－Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃ （Ｂｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３：１－１４）のいずれか、ならびに２つ以上の固有の検体で見られるＣＯＳＭＩＣデータベース中の以前に報告された同一の非同義推定活性化変異（または、インデル）が含まれるが、これらに限定されない。
【0222】
ペルツズマブを用いる療法のための患者をスクリーニングするための代替的アッセイに関しては、米国特許第７，９８１，４１８号及び実施例も参照されたい。
【0223】
ＩＶ．薬学的製剤
本発明に従って使用されるＨＥＲ２抗体の療法製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））ことによって、一般には、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保管用に調製される。抗体の結晶も企図される（米国特許出願第２００２／０１３６７１９号を参照されたい）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、それらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン：カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；モノサッカライド、ジサッカライド、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類：ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。凍結乾燥抗体製剤は、ＷＯ９７／０４８０１に記載されており、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明に従って使用されるＨＥＲ２抗体の療法製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））ことによって、一般には、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保管用に調製される。抗体の結晶も企図される（米国特許出願第２００２／０１３６７１９号を参照されたい）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、それらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン：カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；モノサッカライド、ジサッカライド、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類：ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。凍結乾燥抗体製剤は、ＷＯ９７／０４８０１に記載されており、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【0224】
凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号、同第６，６８５，９４０号、及び同第６，８２１，５１５号に記載されており、参照によって本明細書中に明示的に組み込まれる。好ましいＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）製剤は、４４０ｍｇのトラスツズマブと、４００ｍｇのアルファ、α－トレハロース脱水物と、９．９ｍｇのＬ－ヒスチジン－ＨＣｌと、６．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、１．８ｍｇのポリソルベート２０と、ＵＳＰと、を含む静脈内（ＩＶ）投与のための、滅菌の白色から淡黄色の防腐剤不含の凍結乾燥粉末である。２０ｍＬの静菌注射用水（ＢＷＦＩ）の再構成は、防腐剤として１．１％のベンジルアルコールを含有し、２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含有するおよそ６．０のｐＨの多回用量溶液が得られる。さらなる詳細に関して、トラスツズマブ処方情報を参照されたい。
【0225】
療法用途用のための好ましいペルツズマブ製剤は、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン中の３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブと、１２０ｍＭのスクロースと、０．０２％のポリソルベート２０とをｐＨ６．０で含む。代替的ペルツズマブ製剤は、２５ｍｇ／ｍＬのペルツズマブと、１０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤と、２４０ｍＭのスクロースと、０．０２％のポリソルベート２０とをｐＨ６．０で含む。
【0226】
実施例に記載される臨床試験で使用されたプラセボの製剤は、活性剤を含まない、ペルツズマブの等価物である。
【0227】
本明細書における製剤は、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて、２つ以上の活性化合物、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する化合物も含有し得る。ＨＥＲ二量体化阻害剤と併用され得る様々な薬物は、下記の「方法」の項に記載される。かかる分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせて存在する。
【0228】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【0229】
本発明の方法で使用するのに好適な例示的な特異的製剤は、以下の通りである。
【0230】
ペルツズマブＩＶ：静脈点滴のために濃縮した４２０ｍｇ／１４ｍｌのペルツズマブは、２０ｍｍの栓を有する２０ｍｌの単回使用ガラスバイアルに供給された滅菌の、透明からわずかに乳白光の無色から薄い茶色の液体である。各単回使用バイアルは、２０ｍＭのＬ－酢酸ヒスチジン（ｐＨ６．０）中で３０ｍｇ／ｍＬの濃度の４２０ｍｇのペルツズマブと、１２０ｍＭのスクロースと、０．０２％のポリソルベート２０とを含有する。
【0231】
ｒＨｕＰＨ２０を有するペルツズマブＳＣ：ｓ．ｃ．注射のためのｒＨｕＰＨ２０溶液を有する６００ｍｇ／５ｍｌのペルツズマブは、２０ｍｍの栓を有する１０ｍｌの単回使用バイアルに供給された滅菌の、防腐剤不含で無色からわずかに茶色がかった液体である。バイアルは、約５．４ｍｌの医薬品で充填された５．０ｍｌの研究薬物の送達及び導入を可能にするために充填される。各バイアルは、ｐＨ５．７で賦形剤スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、ｒＨｕＰＨ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）とを含有するＬ－酢酸ヒスチジン緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのＲＯ４３６８４５１を含有する製剤から構成される。
【0232】
ｒＨｕＰＨ２０を有する特異的ペルツズマブＳＣ製剤は、下記の成分を有する。
１２０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブ
２４０ｍＭのスクロース
０．０２％のポリソルベート２０
１０ｍＭのメチオニン
２０００Ｕ／ｍＬのｒｈｕＰＨ２０
２０ｍＭのヒスチジン／アセテート
ｐＨ５．７
１２０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブ
２４０ｍＭのスクロース
０．０２％のポリソルベート２０
１０ｍＭのメチオニン
２０００Ｕ／ｍＬのｒｈｕＰＨ２０
２０ｍＭのヒスチジン／アセテート
ｐＨ５．７
【0233】
ｒＨｕＰＨ２０を有さないペルツズマブＳＣ：ｓ．ｃ．注射のための５００ｍｇ／５ｍｌのペルツズマブ溶液は、２０ｍｍの栓を有する１０ｍｌの単回使用ガラスバイアルに供給された滅菌の、防腐剤不含で無色からわずかに茶色がかった液体である。バイアルは、５．０ｍｌの研究薬物の送達及び導入を可能にするために充填される。各バイアルは、ｐＨ５．７で賦形剤スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンとを含有するＬ－酢酸ヒスチジン緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する製剤から構成される。
【0234】
トラスツズマブＳＣ：皮下投与のためのトラスツズマブは典型的には、下記の成分を含有する：組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩－水和物、α，α－トレハロース脱水物、Ｌ－メチオニン、ポリソルベート２０、注射用水、６００ｍｇ／５ｍｌのトラスツズマブ。ｓ．ｃ．注射のためのトラスツズマブ溶液は、２０ｍｍの栓を有する６ｍｌの単回使用ガラスバイアルに供給された滅菌の、防腐剤不含で無色からわずかに茶色がかった液体であり、各バイアルは、ｐＨ５．５で賦形剤トレハロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、ｒＨｕＰＨ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）とを含有するＬ－ヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含有する製剤から構成される。
【0235】
特異的トラスツズマブＳＣ製剤は、下記の成分を有する。
１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ
２１０ｍＭのトレハロース
０．０４％のポリソルベート２０
１０ｍＭのメチオニン
２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
２０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ
ｐＨ５．５
１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ
２１０ｍＭのトレハロース
０．０４％のポリソルベート２０
１０ｍＭのメチオニン
２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
２０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ
ｐＨ５．５
【0236】
特異的ペルツズマブ－トラスツズマブＳＣ固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）の負荷剤形は、下記の組成を有する：ｓ．ｃ．注射のための１５ｍｌの溶液中の６００ｍｇのトラスツズマブ及び１，２００ｍｇのペルツズマブは、２０ｍｍの栓を有する２０ｍｌの単回使用ガラスバイアルに供給された滅菌の、防腐剤不含で無色からわずかに茶色がかった液体であり、各バイアルは、ｐＨ５．５で賦形剤トレハロースと、スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、ｒＨｕＰＨ２０（１，０００Ｕ／ｍＬ）とを含有するＬ－ヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤中に４０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ及び８０ｍｇ／ｍｌのペルツズマブを含有する製剤から構成される。
【0237】
特異的ペルツズマブ－トラスツズマブＳＣ固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）の維持剤形は、下記の組成を有する：ｓ．ｃ．注射のための１０ｍｌの溶液中の６００ｍｇのトラスツズマブ及び６００ｍｇのペルツズマブは、２０ｍｍの栓を有する１５ｍｌの単回使用ガラスバイアルに供給された滅菌の、防腐剤不含で無色からわずかに茶色がかった液体であり、各バイアルは、ｐＨ５．５で賦形剤トレハロースと、スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、ｒＨｕＰＨ２０（１，０００Ｕ／ｍＬ）とを含有するＬ－ヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤中に６０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ及び６０ｍｇ／ｍｌのペルツズマブを含有する製剤から構成される。
【0238】
Ｖ．治療方法
静脈内投与に関して、ペルツズマブ及びトラスツズマブは、前述の情報に従って投与される。
静脈内投与に関して、ペルツズマブ及びトラスツズマブは、前述の情報に従って投与される。
【0239】
ペルツズマブは、典型的には、静脈内点滴によって３週間毎に投与され、これは、６０分にわたって投与される第１の８４０ｍｇの点滴で開始され、その後、４２０ｍｇの第２及び任意の後続の静脈内点滴で３０～６０分にわたって投与される。好適な投与計画のさらなる詳細は、トラスツズマブ処方情報に与えられる。
【0240】
トラスツズマブは、典型的には、静脈内点滴によって３週間毎に投与され、これは、９０分にわたって第１の８ｍｇ／ｋｇの負荷用量で開始され、その後、６ｍｇ／ｋｇの維持用量の第２及び任意の後続の静脈内点滴で３０～６０分にわたって投与される。好適な投与計画のさらなる詳細は、トラスツズマブ処方情報に与えられる。
【0241】
ペルツズマブ及びトラスツズマブは、任意の順番で、同じ来院時に投与され得る。
【0242】
本発明に従って、ペルツズマブまたはペルツズマブ＋トラスツズマブは、皮下投与される。
【0243】
ペルツズマブＳＣは、典型的には、皮下注射によって３週間毎に投与され、これは、約１２００ｍｇの固定負荷用量で開始され、その後、上記に開示されるような及び実施例に記載されるような約６００ｍｇの第２及び任意の後続の固定維持用量が続く。注射部位は、左大腿及び右大腿で交互であるべきである。新しい注射は、健康な皮膚の古い部位から少なくとも２．５ｃｍの箇所に付与されるべきであり、赤くなっているか、打撲があるか、柔らかいか、または硬いエリアには付与されるべきではない。
【0244】
トラスツズマブＳＣは、典型的には、３週間毎に２～５分にわたって６００ｍｇの用量で皮下注射として投与される。注射部位は、左大腿及び右大腿で交互であるべきである。新しい注射は、健康な皮膚の古い部位から少なくとも２．５ｃｍの箇所に付与されるべきであり、赤くなっているか、打撲があるか、柔らかいか、または硬いエリアには付与されるべきではない。
【0245】
ペルツズマブ／トラスツズマブＳＣ共製剤は、類似の様式で投与される。
【0246】
ペルツズマブ及びトラスツズマブの共混合皮下投与に関して、シリンジコネクタを使用して、シリンジ内で最終混合物を配合することが必要とされる。皮下注射は、最終的には、使い捨てプラスチックシリンジ及びステンレス鋼針を使用して投与される。
【0247】
ＶＩ．製造品
本発明の別の実施形態では、製造品は、がんの治療に有用な材料を含有する。本製造品は、皮下投与のための固定用量のペルツズマブを有するバイアルを含み、ここで、固定用量は、およそ６００ｍｇまたはおよそ１２００のペルツズマブである。本製造品は、好ましくは、添付文書をさらに含む。添付文書は、固定用量を、ＨＥＲ２発現、例えば、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅、またはＨＥＲ２変異癌を有する患者に単体で、またはトラスツズマブの皮下投与と併せて皮下投与するための指示を提供し得、ここで、併用投与には、上記に定義及び記載されるような、ならびに実施例に記載されるような同時投与、同時混合投与、及び共製剤の投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌である。他の実施形態では、がんは、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌である。特定の実施形態では、がんは、早期乳癌または転移性乳癌等の乳癌である。
本発明の別の実施形態では、製造品は、がんの治療に有用な材料を含有する。本製造品は、皮下投与のための固定用量のペルツズマブを有するバイアルを含み、ここで、固定用量は、およそ６００ｍｇまたはおよそ１２００のペルツズマブである。本製造品は、好ましくは、添付文書をさらに含む。添付文書は、固定用量を、ＨＥＲ２発現、例えば、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅、またはＨＥＲ２変異癌を有する患者に単体で、またはトラスツズマブの皮下投与と併せて皮下投与するための指示を提供し得、ここで、併用投与には、上記に定義及び記載されるような、ならびに実施例に記載されるような同時投与、同時混合投与、及び共製剤の投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌である。他の実施形態では、がんは、乳癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、及び膀胱癌である。特定の実施形態では、がんは、早期乳癌または転移性乳癌等の乳癌である。
【0248】
一実施形態では、本製造品は、栓が備え付けられた単回使用ガラスバイアルであり、それは、投与される製剤を収容する。
製造品の別の形態は、投与される製剤を収容する、皮下投与のためのステンレス鋼皮下用針が取り付けられ得るシリンジである。
製造品の別の形態は、投与される製剤を収容する、皮下投与のためのステンレス鋼皮下用針が取り付けられ得るシリンジである。
【0249】
一実施形態では、本製造品は、２つのバイアルを含み、ここで、第１のバイアルは、およそ１２００ｍｇの固定用量のペルツズマブを含有し、第２のバイアルは、およそ６００ｍｇの固定用量のペルツズマブを含有する。
【0250】
別の実施形態では、本製造品は、２つのバイアルを含み、ここで、第１のバイアルは、およそ６００ｍｇの固定用量のペルツズマブを含有し、第２のバイアルは、およそ６００ｍｇの固定用量のトラスツズマブを含有する。
【0251】
別の実施形態では、本製造品は、約６００ｍｇのペルツズマブを収容する単回用量バイアルを含む。
【0252】
ＩＶ．生体物質の寄託
下記のハイブリドーマ細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０－２２０９，ＵＳＡ（ＡＴＣＣ）に寄託した：
下記のハイブリドーマ細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０－２２０９，ＵＳＡ（ＡＴＣＣ）に寄託した：
【0253】
本発明のさらなる詳細が、下記の非限定的な実施例によって例示される。本明細書における全ての引用の開示内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【0254】
実施例１
第Ｉ相、トラスツズマブとの併用のペルツズマブ皮下用量設定研究
これは、早期乳癌を有する健康な男性ボランティア及び女性患者における、トラスツズマブとの併用の第Ｉ相非盲検２パートの多施設臨床ペルツズマブ皮下用量設定研究である。
第Ｉ相、トラスツズマブとの併用のペルツズマブ皮下用量設定研究
これは、早期乳癌を有する健康な男性ボランティア及び女性患者における、トラスツズマブとの併用の第Ｉ相非盲検２パートの多施設臨床ペルツズマブ皮下用量設定研究である。
【0255】
この研究は、ＰＫを基にした手法を適用して、ＳＣ製剤を承認済みＩＶ製剤と比較することによって、３週間毎の治療に関するペルツズマブＳＣの安全性及びＰＫのために設計される。この用量設定研究において、血清濃度に関してＩＶと同等であるＳＣ用量を特定することが意図される。ペルツズマブの３週間毎のＳＣ血清Ｃトラフ濃度は、不明である。
【0256】
この研究において、異なる種類のペルツズマブＳＣ注射を評定する。
・別々の注射としてのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣまたはトラスツズマブＳＣを伴わないペルツズマブＳＣの別々の投与（同時投与）
・単一の注射としてのペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣの同時投与（同時混合）
・単一の注射としてのペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣの投与（同時混合）
・別々の注射としてのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣまたはトラスツズマブＳＣを伴わないペルツズマブＳＣの別々の投与（同時投与）
・単一の注射としてのペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣの同時投与（同時混合）
・単一の注射としてのペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣの投与（同時混合）
【0257】
最初に、パート１において、健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）は、単回用量のＩＶまたはＳＣペルツズマブ（トラスツズマブＳＣを伴うか、または伴わない）を受けて、同時投与または同時混合注射の両方で付与されるとき、ＩＶペルツズマブと同等な血清濃度をもたらすと予想されるペルツズマブのＳＣ用量（複数可）を選択する。次いで、ＥＢＣを有する患者におけるペルツズマブＳＣ用量（複数可）を確認する。
【0258】
パート１（健康なボランティアコーホート）におけるＰＫデータに基づいて、ペルツズマブ集団ＰＫモデルを使用して、パート２の標的用量（複数可）を特定する。（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４）７４：８１９－８２９を参照されたい）。
【0259】
標的用量の選択時及びＦＤＣの実行可能性に関する情報に基づいて、標準治療を完了した早期乳癌（ＥＢＣ）を有する患者が、パート２に登録されて、パート１で特定された用量（複数可）でペルツズマブＳＣを受ける。この特定された用量のペルツズマブは、トラスツズマブＳＣと共に同時投与されるか、トラスツズマブＳＣと同時混合されるか、または固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）でトラスツズマブＳＣと共製剤化されるかのいずれかである。パート２は、ペルツズマブＳＣ用量確認、ならびに同時混合及びＦＤＣとのＰＫの比較を含む。
【0260】
２つのモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）が、およそ１５ｍＬまでの体積で投与されるこの研究において、ｒＨｕＰＨ２０の濃度も評価される。以前は、２０００Ｕ／ｍＬの吸収促進剤がトラスツズマブＳＣ及びリツキシマブＳＣと共に使用されていたが、これらは、単一の抗体及び本明細書で研究されるペルツズマブ／トラスツズマブの組み合わせ未満の体積における。
【0261】
より少ないｒＨｕＰＨ２０が十分なｍＡｂ吸収をもたらすかどうかを決定するために、研究は、両方の抗体が付与される（１５ｍＬの体積）ときの２０００Ｕ／ｍＬの酵素濃度、及び両方の抗体が付与される（１５ｍＬの体積）ときの６６７Ｕ／ｍＬの酵素濃度（ｒＨｕＰＨ２０を含有しないペルツズマブを使用する）を試験するために設計されている。ＰＫパラメータがほぼ同等である場合、低減された量のｒＨｕＰＨ２０が、ＦＤＣ共製剤化製品の開発において使用され得る可能性がある。
【0262】
目標及び評価項目
主要目標
パート１（用量設定）
この研究のパート１の主要目的は、以下の通りである：
・単剤注射（トラスツズマブＳＣとの同時投与における最終使用のために）としてのペルツズマブＳＣが付与されるときの静脈内（ＩＶ）ペルツズマブと同等な曝露をもたらすペルツズマブの皮下（ＳＣ）負荷用量及び維持用量を選択すること。
・単一の注射（同時混合）としてトラスツズマブＳＣと混合されたペルツズマブＳＣが付与されるときのＩＶペルツズマブと同等な曝露をもたらすペルツズマブのＳＣ負荷用量及び維持用量を選択すること。
・ペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣが同時混合ＳＣであるとき、追加のｒＨｕＰＨ２０が必要とされるかどうかを評定すること。
主要目標
パート１（用量設定）
この研究のパート１の主要目的は、以下の通りである：
・単剤注射（トラスツズマブＳＣとの同時投与における最終使用のために）としてのペルツズマブＳＣが付与されるときの静脈内（ＩＶ）ペルツズマブと同等な曝露をもたらすペルツズマブの皮下（ＳＣ）負荷用量及び維持用量を選択すること。
・単一の注射（同時混合）としてトラスツズマブＳＣと混合されたペルツズマブＳＣが付与されるときのＩＶペルツズマブと同等な曝露をもたらすペルツズマブのＳＣ負荷用量及び維持用量を選択すること。
・ペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣが同時混合ＳＣであるとき、追加のｒＨｕＰＨ２０が必要とされるかどうかを評定すること。
【0263】
パート２（用量確認）
この研究のパート２の主要目的は、以下の通りである：
・トラスツズマブＳＣとの同時投与の一部として単剤注射として付与されるときのペルツズマブＳＣの維持用量を確認すること、
または
・単一の注射（同時混合された）でトラスツズマブＳＣと混合されるか、もしくは既製の単一の注射（固定用量組み合わせ（ＦＤＣ））でトラスツズマブＳＣと共製剤化されて付与されるときのペルツズマブＳＣの維持用量を確認すること。
この研究のパート２の主要目的は、以下の通りである：
・トラスツズマブＳＣとの同時投与の一部として単剤注射として付与されるときのペルツズマブＳＣの維持用量を確認すること、
または
・単一の注射（同時混合された）でトラスツズマブＳＣと混合されるか、もしくは既製の単一の注射（固定用量組み合わせ（ＦＤＣ））でトラスツズマブＳＣと共製剤化されて付与されるときのペルツズマブＳＣの維持用量を確認すること。
【0264】
副次的目的
この研究の副次的目的は以下の通りである：
・健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）及び標準乳癌療法を完了した早期乳癌（ＥＢＣ）を有する女性患者におけるペルツズマブＳＣ単体またはトラスツズマブＳＣ（同時混合されるか、またはＦＤＣ）と併せて付与されるペルツズマブＳＣの安全性及び忍容性を、下記の評価項目に基づいて評定すること：
－米国国立がん研究所の
－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に従ってグレード付けされた、有害事象の発生率、性質、及び重症度、
－バイタルサイン、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び心電図（ＥＣＧ）パラメータの変化、
－臨床研究室の結果の変化、
－抗療法抗体（ＡＴＡ）応答の発生率。
この研究の副次的目的は以下の通りである：
・健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）及び標準乳癌療法を完了した早期乳癌（ＥＢＣ）を有する女性患者におけるペルツズマブＳＣ単体またはトラスツズマブＳＣ（同時混合されるか、またはＦＤＣ）と併せて付与されるペルツズマブＳＣの安全性及び忍容性を、下記の評価項目に基づいて評定すること：
－米国国立がん研究所の
－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に従ってグレード付けされた、有害事象の発生率、性質、及び重症度、
－バイタルサイン、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び心電図（ＥＣＧ）パラメータの変化、
－臨床研究室の結果の変化、
－抗療法抗体（ＡＴＡ）応答の発生率。
【0265】
研究設計
研究の説明
研究設計の概要
これは、ペルツズマブＳＣの非盲検２パートの多施設研究である。
研究の説明
研究設計の概要
これは、ペルツズマブＳＣの非盲検２パートの多施設研究である。
【0266】
研究のパート１は、用量設定であり、ＨＭＶにおけるペルツズマブＳＣの負荷用量及び維持用量が決定される。２種類のペルツズマブＳＣ注射が評定される：単剤注射（トラスツズマブＳＣ単剤注射との同時投与における最終使用のため）として付与されるペルツズマブ及び単一の注射でトラスツズマブＳＣと同時混合されるペルツズマブＳＣ。
【0267】
研究のパート２は、標準乳癌療法を完了したＥＢＣを有する患者におけるペルツズマブＳＣ用量（複数可）を確認する。パート２におけるペルツズマブＳＣ用量は、トラスツズマブＳＣと共に同時投与されるか、トラスツズマブＳＣと同時混合されるか、またはＦＤＣとしてトラスツズマブＳＣと共製剤化される。パート２は、第ＩＩＩ相研究の前のペルツズマブＳＣ用量確認、ならびに同時混合及びＦＤＣとのＰＫの比較を含む。
【0268】
研究スキームに関して図６を参照されたい。安全性は監視され、ＰＫ評定のための血液試料は評定の計画に従って採取される。
【0269】
パート１（用量設定）
ＨＭＶをコーホート１～８に登録した（コーホート当たり６名の対象）。各対象は、単一の注射を受けた。コーホート２～４は、異なるペルツズマブＳＣ用量を評定した。コーホート５～８は、同時混合されたペルツズマブ＋トラスツズマブの用量を評定した。各コーホートにおいて評価した用量は、以下の通りである：
・コーホート１：４２０ｍｇのペルツズマブＩＶ（対照）
・コーホート２：４００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート３：６００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート４：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート５：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（対照）
・コーホートコーホート６：４００ｍｇのペルツズマブＳＣ＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
・コーホートコーホート７：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
・コーホートコーホート８：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ（ｒＨｕＰＨ２０を有さない）＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
ＨＭＶをコーホート１～８に登録した（コーホート当たり６名の対象）。各対象は、単一の注射を受けた。コーホート２～４は、異なるペルツズマブＳＣ用量を評定した。コーホート５～８は、同時混合されたペルツズマブ＋トラスツズマブの用量を評定した。各コーホートにおいて評価した用量は、以下の通りである：
・コーホート１：４２０ｍｇのペルツズマブＩＶ（対照）
・コーホート２：４００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート３：６００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート４：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ
・コーホートコーホート５：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（対照）
・コーホートコーホート６：４００ｍｇのペルツズマブＳＣ＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
・コーホートコーホート７：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
・コーホートコーホート８：１２００ｍｇのペルツズマブＳＣ（ｒＨｕＰＨ２０を有さない）＋６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ（同時混合）
【0270】
投薬体積を調整することによって、異なるペルツズマブ用量を投与した。ＳＣ投薬溶液中、ペルツズマブ及びトラスツズマブの濃度は１２０ｍｇ／ｍＬであり、ｒＨｕＰＨ２０は２，０００Ｕ／ｍＬであった。
【0271】
コーホート６及び７は、ペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣを受け、これらの両方は、２，０００Ｕ／ｍＬの濃度でｒｈｕＰＨ２０を含有したが、コーホート８のＨＭＶは、２，０００Ｕ／ｍＬの濃度でｒｈｕＰＨ２０を含有するトラスツズマブＳＣと同時混合されたｒＨｕＰＨ２０を含有しないペルツズマブＳＣを付与され、よって、コーホート８によって受けた全体のｒｈｕＰＨ２０の濃度は、およそ６６７Ｕ／ｍＬであった。コーホート８は、同時混合注射で投与されるとき、ペルツズマブ及びトラスツズマブのＰＫに対するより低濃度のｒＨｕＰＨ２０の影響を評定するように計画された。
【0272】
観察時間
試験中の安全性を確実にするために、ペルツズマブＳＣを用いた処置後、かつ３日目の最後まで、安全性及び忍容性に関して、コーホート２の最初の健康なボランティアをよく監視した。コーホート２の展開前に、及びコーホート３または４における投薬の開始前に、３日間のモニタリングを完了した。
試験中の安全性を確実にするために、ペルツズマブＳＣを用いた処置後、かつ３日目の最後まで、安全性及び忍容性に関して、コーホート２の最初の健康なボランティアをよく監視した。コーホート２の展開前に、及びコーホート３または４における投薬の開始前に、３日間のモニタリングを完了した。
【0273】
ペルツズマブＳＣ用量がコーホート２の最初の健康なボランティアにおいて、安全で忍容されると見なされた場合、コーホート２、３、及び４における後続の健康なボランティアを、観察のための３日間の期間を追加することなく並行して処置した。
【0274】
同様に、コーホート６の３名の健康なボランティアを、ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣを用いて処置し、投薬後３日間、コーホート６の展開前、及びコーホート７または８における投薬の開始前に、安全性及び忍容性に関してよく監視した。
【0275】
ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ用量がコーホート６の最初の３名の健康なボランティアにおいて、安全で忍容されると見なされた場合、コーホート６における後続の健康なボランティアを、観察のための３日間の期間を追加することなく並行して処置する。
【0276】
コーホート７及び８を同じ時間にオープンした。３名のＨＭＶを、ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣを用いて処置し、投薬後３日間、それぞれのコーホートの展開前に、安全性及び忍容性に関してよく監視した。
【0277】
ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ用量がコーホート７及び８の最初の３名の健康なボランティアにおいて、安全で忍容されると見なされた場合、それらのコーホートにおける後続の健康なボランティアを、観察のための３日間の期間を追加することなく並行して処置する。
【0278】
コーホート１及び５の健康なボランティアは、並行して投薬され得、コーホート２の第１の健康なボランティアの前に登録され得る。
【0279】
パート２の用量選択
パート１（コーホート２、３、及び４）におけるペルツズマブＳＣ用量の選択は、組み込まれたトラスツズマブＳＣ ＰＫパラメータの値を有するペルツズマブＩＶ集団薬物動態（集団ＰＫ）モデルに基づく。パート１における十分な量のデータが、固定ＰＫパラメータの推定（すなわち、Ｃトラフ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、最大血清濃度［Ｃ最大］、最大血清濃度の時間［Ｔ最大］）を可能にすると、ペルツズマブＳＣ（維持）用量（複数可）がパート２に関して選択される。このＳＣ用量は、４２０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算される。同じように、ＰＫパラメータに基づいて、１回のペルツズマブＳＣ（負荷用量）用量が、８４０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算される。ペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルは、パート１のデータを使用してペルツズマブＳＣパラメータでアップデートされ、ＳＣ維持及び負荷用量を正しく特定するために使用される。
パート１（コーホート２、３、及び４）におけるペルツズマブＳＣ用量の選択は、組み込まれたトラスツズマブＳＣ ＰＫパラメータの値を有するペルツズマブＩＶ集団薬物動態（集団ＰＫ）モデルに基づく。パート１における十分な量のデータが、固定ＰＫパラメータの推定（すなわち、Ｃトラフ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、最大血清濃度［Ｃ最大］、最大血清濃度の時間［Ｔ最大］）を可能にすると、ペルツズマブＳＣ（維持）用量（複数可）がパート２に関して選択される。このＳＣ用量は、４２０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算される。同じように、ＰＫパラメータに基づいて、１回のペルツズマブＳＣ（負荷用量）用量が、８４０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算される。ペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルは、パート１のデータを使用してペルツズマブＳＣパラメータでアップデートされ、ＳＣ維持及び負荷用量を正しく特定するために使用される。
【0280】
トラスツズマブＳＣの６００ｍｇの用量を、第Ｉｂ相用量設定研究ＢＰ２２０２３において決定し、第ＩＩＩ相ＨａｎｎａＨ研究において確認した。
【0281】
計画されたコーホートからの用量が標的濃度とは異なるペルツズマブ曝露をもたらす場合か、または薬物動態の可変性が研究のパート２のための用量を決定するには高すぎる場合、追加の用量設定コーホートがオープンされ得る。
【0282】
パート１のデータを使用して、４２０ｍｇ（維持用量）及び８４０ｍｇ（負荷用量）でのペルツズマブＩＶの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するようにペルツズマブＳＣ用量を計算した。コーホートＢにおけるペルツズマブ及びトラスツズマブの同時混合投与のために選択されたｒＨｕＰＨ２０の濃度は、コーホート７及び８における安全性及びペルツズマブ曝露の同等性に基づいた。
【0283】
パート２（用量確認）
標準（ネオ）アジュバント乳癌療法を完了したＥＢＣを有する女性をパート２に登録した。
標準（ネオ）アジュバント乳癌療法を完了したＥＢＣを有する女性をパート２に登録した。
【0284】
ＦＤＣ製品の実行可能性が確認される場合、コーホートＢ及びＣのみ（コーホートＡではない；同時投与）がパート２に登録され得る。これは、パート１の用量の確認を可能にし、同時混合注射とＦＤＣ製品との間の同等性を示すであろう。同時混合されるときにペルツズマブとトラスツズマブとの間にＰＫ相互作用がある場合か、またはＦＤＣの開発が実行可能でない場合、コーホートＡのみがパート２に登録され得、これによって、パート１の用量の確認が可能になるであろう。この研究設計によって、第ＩＩＩ相研究のためのペルツズマブＳＣ用量及び製剤の選択肢の選択が可能になり、最少人数の患者の登録を可能にするであろう。よって、パート２の全体スキームは、コーホートＡのみ、またはコーホートＢ及びコーホートＣである（１８５Ｈ図２を参照されたい）。各コーホートには、２０名の患者が登録され、各患者は、１回の用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを受けるであろう。
【0285】
各コーホートには、２０名の患者が登録され、各患者は、１回の用量のペルツズマブ及びトラスツズマブを受けた。
・コーホートＡ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、各薬剤を別々に投与した（同時投与）
または
・コーホートＢ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、両方の薬剤を１つの注射で投与した（同時混合）
かつ
・コーホートＣ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、両方の薬剤を一緒に製剤化し、１つの注射で投与した（ＦＤＣ）。
・コーホートＡ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、各薬剤を別々に投与した（同時投与）
または
・コーホートＢ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、両方の薬剤を１つの注射で投与した（同時混合）
かつ
・コーホートＣ：６００ｍｇのトラスツズマブＳＣを伴うペルツズマブＳＣ（パート１で決定された用量）、両方の薬剤を一緒に製剤化し、１つの注射で投与した（ＦＤＣ）。
【0286】
パート１及びパート２で投与された、計画された最も高いペルツズマブＳＣ用量は、１２００ｍｇを超えなかった。
【0287】
注記：ペルツズマブ及びトラスツズマブ用量は、投薬体積を調整することによって変更される。ＳＣ投薬溶液中、ペルツズマブ及びトラスツズマブの濃度は１２０ｍｇ／ｍＬであり、ｒＨｕＰＨ２０（存在するとき）の濃度は２０００Ｕ／ｍＬである。
【0288】
決定図を図７に示す。
【0289】
同時混合注射で投与されるときペルツズマブとトラスツズマブとの間にＰＫ相互作用があった場合か、またはＦＤＣの開発が実行可能でなかった場合、コーホートＡのみ（同時投与）をパート２に登録した。この研究設計によって、第ＩＩＩ相研究におけるさらなる評価に関してペルツズマブＳＣ用量及び製剤の選択肢の選択が可能になり、最少人数の患者の登録を可能にした。よって、パート２の全体スキームは、コーホートＡのみ、またはコーホートＢ及びコーホートＣであった。
【0290】
投薬継続または投薬停止のための基準
安全性、忍容性、及びＰＫデータを継続的に、かつコーホート、または（必要な場合）追加コーホートの展開前に評定する。開始用量は、ペルツズマブが４２０ｍｇのＩＶ、ならびに４００、６００、及び１２００ｍｇのＳＣである。
安全性、忍容性、及びＰＫデータを継続的に、かつコーホート、または（必要な場合）追加コーホートの展開前に評定する。開始用量は、ペルツズマブが４２０ｍｇのＩＶ、ならびに４００、６００、及び１２００ｍｇのＳＣである。
【0291】
ＳＣコーホートにおける健康なボランティアへの投薬に関して、同意決定を可能にするために、コーホートにおける次の対象への投薬または他のコーホートのオープン前に、ある特定の対象の関連する安全性及び忍容性データを３日後に精査する。
【0292】
治験者、及びＲｏｃｈｅ医療監督者、ならびに治験者または医療監督者がこの決定に関して支援が必要だと考える任意の他の人によって共同的に、投薬を継続するための決定が行われる。
【0293】
用量は、前述の健康なボランティアまたはＥＢＣにおける忍容性または安全性が治験者及び医療監督者によって判断されたときに許容されない場合、一切の他の健康なボランティアまたはＥＢＣにさらに投与されることはない。投薬は、下記に列挙される事象のいずれかが発生する場合、それらの発生が治療の適用に関連してないことが明白でない限り、一切の他の健康なボランティアまたはＥＢＣにさらに投与されるべきではない。
・重度の薬物関連有害事象
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによる過敏反応（グレード３～５）
・＞１０％ポイントのＬＶＥＦ低下または＜５０％へのＬＶＥＦ低下（ＨＭＶに関する）
・＞１０％ポイントのＬＶＥＦ低下及び＜５０％へのＬＶＥＦ低下（ＥＢＣに関する）
・反復評定は、第１の記録された低下の３週間以内に実施される必要があり、症例は、循環器専門医によって精査される必要がある。ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ以上のうっ血性心不全（ＣＨＦ）は、循環器専門医によって確認されるべきである。
・重度の薬物関連有害事象
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによる過敏反応（グレード３～５）
・＞１０％ポイントのＬＶＥＦ低下または＜５０％へのＬＶＥＦ低下（ＨＭＶに関する）
・＞１０％ポイントのＬＶＥＦ低下及び＜５０％へのＬＶＥＦ低下（ＥＢＣに関する）
・反復評定は、第１の記録された低下の３週間以内に実施される必要があり、症例は、循環器専門医によって精査される必要がある。ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ以上のうっ血性心不全（ＣＨＦ）は、循環器専門医によって確認されるべきである。
【0294】
これらは単にガイドラインであり、医療監督者と共に治験者が例外を設け得ることが明確にされるべきである。しかし、かかる例外が設けられるときには、その理由が電子症例報告書（ｅＣＲＦ）上で明確に記録されるべきである。
【0295】
研究の終了及び期間
この研究の終了は、最後の患者の最後の訪問（ＬＰＬＶ）が起こる日として定義される。ＬＰＬＶは、最後の患者が登録された７ヶ月後に起こると予想される。第１の患者のスクリーニングから研究の終了までの研究の総期間は、およそ１６～２４ヶ月と予想される。健康なボランティア／患者に関しては、スクリーニングから経過観察まで、最大３４週になる（スクリーニングに最大４週間、ならびに研究の実施及び経過観察に３０週間）。
この研究の終了は、最後の患者の最後の訪問（ＬＰＬＶ）が起こる日として定義される。ＬＰＬＶは、最後の患者が登録された７ヶ月後に起こると予想される。第１の患者のスクリーニングから研究の終了までの研究の総期間は、およそ１６～２４ヶ月と予想される。健康なボランティア／患者に関しては、スクリーニングから経過観察まで、最大３４週になる（スクリーニングに最大４週間、ならびに研究の実施及び経過観察に３０週間）。
【0296】
各研究の参加者（ＨＭＶ及びＥＢＣ患者）に関して、スクリーニング期間は最大４週間であり、経過観察は研究薬物の投与後のおよそ７ヶ月間行われた。
【0297】
材料及び方法
研究集団
パート１の組入れ基準
ＨＭＶは、下記の研究登録基準を満たさなければならない：
サイン済み同意説明文書
・健康な男性対象で、１８歳～４５歳が含まれる。
・治験者の判断における研究プロトコルを遵守することができる。
・心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによって測定されるＬＶＥＦ≧５５％。
・１８～３２ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）が含まれる。
・下記に定義されるような、禁欲（異性間性交を避けること）の状態を保つか、または避妊法の使用に対する同意、及び精子の供与を避けることに対する同意：
・妊娠する可能性のある女性パートナーがいる場合、男性は、治療期間中、ならびにペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか、または１年当たり＜１％の不成功率を共にもたらすコンドーム＋追加の避妊法を使用しなければならない。性的禁欲の信用性は、臨床試験の期間、及び患者の好ましく、かつ通常の生活スタイルと関連して評価されるべきである。定期禁欲（例えば、周期避妊法、排卵法、排卵兆候体温法、または排卵後法）及び腟外射精は、許容されない避妊法である。
研究集団
パート１の組入れ基準
ＨＭＶは、下記の研究登録基準を満たさなければならない：
サイン済み同意説明文書
・健康な男性対象で、１８歳～４５歳が含まれる。
・治験者の判断における研究プロトコルを遵守することができる。
・心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによって測定されるＬＶＥＦ≧５５％。
・１８～３２ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）が含まれる。
・下記に定義されるような、禁欲（異性間性交を避けること）の状態を保つか、または避妊法の使用に対する同意、及び精子の供与を避けることに対する同意：
・妊娠する可能性のある女性パートナーがいる場合、男性は、治療期間中、ならびにペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか、または１年当たり＜１％の不成功率を共にもたらすコンドーム＋追加の避妊法を使用しなければならない。性的禁欲の信用性は、臨床試験の期間、及び患者の好ましく、かつ通常の生活スタイルと関連して評価されるべきである。定期禁欲（例えば、周期避妊法、排卵法、排卵兆候体温法、または排卵後法）及び腟外射精は、許容されない避妊法である。
【0298】
・男性は、これと同じ期間の間、精子の供与を避けなければならない。
・妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、胎児への曝露を避けるために、治療期間中、ならびにペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか、またはコンドームを使用しなければならない。
・詳細な既往歴及び手術歴及び禁忌症がないこと。
・大腿の注射が意図されるエリアにおいて、不明瞭な入れ墨、色素沈着、または病変の可能性がない無傷の普通肌。
・妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、胎児への曝露を避けるために、治療期間中、ならびにペルツズマブ及び／またはトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか、またはコンドームを使用しなければならない。
・詳細な既往歴及び手術歴及び禁忌症がないこと。
・大腿の注射が意図されるエリアにおいて、不明瞭な入れ墨、色素沈着、または病変の可能性がない無傷の普通肌。
【0299】
パート１の除外基準
・下記の基準のいずれかを満たすＨＭＶは、研究登録から除外される：
・地域の標準に応じた、依存性薬物に関する陽性尿検査
・肝炎Ｂウィルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウィルス（ＨＣＶ）、またはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）１もしくは２検査の陽性結果
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶへの曝露歴
・活性ウィルス肝炎感染（肝炎ＢまたはＣ）またはＨＩＶ感染
・収縮期血圧（ＢＰ）≧１４０ｍｍＨｇもしくは＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧＞０ｍｍＨｇもしくは＜５０ｍｍＨｇ
・研究薬物の投与前の１０日以内または消失半減期の５倍以内（どちらか長い方）の禁止医薬品または薬草療法の使用
・臨床検査結果における臨床的に有意な異常（肝臓パネル及び腎臓パネル、完全血球数、化学パネル、ならびに尿分析を含む）
・下記を含むが、これらに限定されないスクリーニングまたはベースラインＥＣＧにおける臨床的に関連するＥＣＧ異常：
・ＱＴｃ間隔（ＱＴｃＢ＞４５０ミリ秒）
・特記すべき安静時頻脈（ＨＲ＞１００ｂｐｍ）
・具体的な時点における最高の任意のベースラインＱＴｃと最低の任意のベースラインＱＴｃとの間の差異＞３０ミリ秒
・ＱＴ間隔不正確の測定（例えば、フラットＴ波、不整脈等）
・心房細動、心房粗動、右脚もしくは左脚ブロック、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群、または心臓ペースメーカーの根拠
・一切の他の著しい異常
・一切の心臓病態またはＬＶＥＦ＜５５％であった既往歴
・スクリーニング前、９０日以内の治験薬物またはデバイス研究への参加
・スクリーニング前、３ヶ月以内の輸血＞５００ｍＬ
・ヒアルロニダーゼ、ハチ、もしくはハチ毒、またはｒＨｕＰＨ２０の製剤中の任意の他の成分に対する既知のアレルギー（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）組換え［ヒアルロニダーゼヒト注射］）
・組換えヒトまたはヒト化抗体の研究治療のいずれかまたは賦形剤に対する既知の過敏症
・自然に発生するか、または任意の前薬物投与後の過敏症または著しいアレルギー反応の既往歴
・明らかな臨床的に関連する、過敏症、アレルギー、または重度の心疾患の家族の既往歴
・一切のプロトコル特異的結果評定を妨害し得る下肢の浮腫または下肢の病変（例えば、蜂巣炎、リンパ管疾患または手術歴、既存の疼痛症候群、以前のリンパ節切開等）
・一切の臨床的に関連する全身疾患（例えば、悪性腫瘍、真性糖尿病、胃腸疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、循環器疾患、リウマチ疾患、または肺疾患）の既往歴
・乳癌の既往歴、乳癌の治療、またはアントラサイクリンもしくは他の心毒性薬物を用いた治療
・研究の実施を妨害し得るか、または治療が研究の実施を妨害し得るか、または治験者の意見として、この研究における対象に対する許容できない危険性を引き起こし得る現在の疾患または病態
・吸入コルチコステロイドを除く、コルチコステロイド（用量≧１０ｍｇ／日のメチルプレドニゾロン）を用いた現在の慢性的な毎日の治療（＞３ヶ月間の継続）
・研究の登録前、７日以内の感染のためのＩＶ抗生物質の投与
・研究登録基準：パート２（早期乳癌を有する女性患者）
・下記の基準のいずれかを満たすＨＭＶは、研究登録から除外される：
・地域の標準に応じた、依存性薬物に関する陽性尿検査
・肝炎Ｂウィルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウィルス（ＨＣＶ）、またはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）１もしくは２検査の陽性結果
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶへの曝露歴
・活性ウィルス肝炎感染（肝炎ＢまたはＣ）またはＨＩＶ感染
・収縮期血圧（ＢＰ）≧１４０ｍｍＨｇもしくは＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧＞０ｍｍＨｇもしくは＜５０ｍｍＨｇ
・研究薬物の投与前の１０日以内または消失半減期の５倍以内（どちらか長い方）の禁止医薬品または薬草療法の使用
・臨床検査結果における臨床的に有意な異常（肝臓パネル及び腎臓パネル、完全血球数、化学パネル、ならびに尿分析を含む）
・下記を含むが、これらに限定されないスクリーニングまたはベースラインＥＣＧにおける臨床的に関連するＥＣＧ異常：
・ＱＴｃ間隔（ＱＴｃＢ＞４５０ミリ秒）
・特記すべき安静時頻脈（ＨＲ＞１００ｂｐｍ）
・具体的な時点における最高の任意のベースラインＱＴｃと最低の任意のベースラインＱＴｃとの間の差異＞３０ミリ秒
・ＱＴ間隔不正確の測定（例えば、フラットＴ波、不整脈等）
・心房細動、心房粗動、右脚もしくは左脚ブロック、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群、または心臓ペースメーカーの根拠
・一切の他の著しい異常
・一切の心臓病態またはＬＶＥＦ＜５５％であった既往歴
・スクリーニング前、９０日以内の治験薬物またはデバイス研究への参加
・スクリーニング前、３ヶ月以内の輸血＞５００ｍＬ
・ヒアルロニダーゼ、ハチ、もしくはハチ毒、またはｒＨｕＰＨ２０の製剤中の任意の他の成分に対する既知のアレルギー（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）組換え［ヒアルロニダーゼヒト注射］）
・組換えヒトまたはヒト化抗体の研究治療のいずれかまたは賦形剤に対する既知の過敏症
・自然に発生するか、または任意の前薬物投与後の過敏症または著しいアレルギー反応の既往歴
・明らかな臨床的に関連する、過敏症、アレルギー、または重度の心疾患の家族の既往歴
・一切のプロトコル特異的結果評定を妨害し得る下肢の浮腫または下肢の病変（例えば、蜂巣炎、リンパ管疾患または手術歴、既存の疼痛症候群、以前のリンパ節切開等）
・一切の臨床的に関連する全身疾患（例えば、悪性腫瘍、真性糖尿病、胃腸疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、循環器疾患、リウマチ疾患、または肺疾患）の既往歴
・乳癌の既往歴、乳癌の治療、またはアントラサイクリンもしくは他の心毒性薬物を用いた治療
・研究の実施を妨害し得るか、または治療が研究の実施を妨害し得るか、または治験者の意見として、この研究における対象に対する許容できない危険性を引き起こし得る現在の疾患または病態
・吸入コルチコステロイドを除く、コルチコステロイド（用量≧１０ｍｇ／日のメチルプレドニゾロン）を用いた現在の慢性的な毎日の治療（＞３ヶ月間の継続）
・研究の登録前、７日以内の感染のためのＩＶ抗生物質の投与
・研究登録基準：パート２（早期乳癌を有する女性患者）
【0300】
パート２の組入れ基準
・患者は下記の研究登録基準を満たさなければならない：
サイン済み同意説明文書
・年齢≧１８歳の女性
・治験者の判断における研究プロトコルを遵守することができる。
・米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステイタスが０
・現在、下記の基準を満たす乳房の非転移性腺癌腫：
ａ）十分な外科的手技を用いて治療済み
ｂ）研究薬物投与前、＞７ヶ月の標準抗がん（ネオ）アジュバント治療（化学療法／生物学的）を完了済み
ｃ）適用する場合、放射線療法を用いて治療済み
・ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによって測定されるベースラインＬＶＥＦ≧５５％
・閉経前であるか、または無月経閉経後１２ヶ月未満であり、不妊術を受けたことがない妊娠する可能性がある女性における陰性妊娠検査
・妊娠する可能性のある女性に関して、治療期間中、ならびにペルツズマブ及びトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか（異性間性交を避けること）、または１年当たり＜１％の不成功率をもたらす非ホルモン避妊法を使用することに対する合意
初経を迎えているが、閉経後の状態（閉経以外の特定の原因がない≧１２ヶ月連続の無月経）には到達しておらず、不妊術（卵巣及び／または子宮の除去）を受けたことがない、妊娠する可能性があると見なされる女性。
１年当たり＜１％の不成功率を有する避妊法の例には、卵管結紮術、男性不妊術、及び銅子宮内避妊器具（ＩＵＤ）が含まれる。
・性的禁欲の信用性は、臨床試験の期間、及び患者の好ましく、かつ通常の生活スタイルと関連して評価されるべきである。定期禁欲（例えば、周期避妊法、排卵法、排卵兆候体温法、または排卵後法）及び腟外射精は、許容されない方法である。
・患者は下記の研究登録基準を満たさなければならない：
サイン済み同意説明文書
・年齢≧１８歳の女性
・治験者の判断における研究プロトコルを遵守することができる。
・米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステイタスが０
・現在、下記の基準を満たす乳房の非転移性腺癌腫：
ａ）十分な外科的手技を用いて治療済み
ｂ）研究薬物投与前、＞７ヶ月の標準抗がん（ネオ）アジュバント治療（化学療法／生物学的）を完了済み
ｃ）適用する場合、放射線療法を用いて治療済み
・ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによって測定されるベースラインＬＶＥＦ≧５５％
・閉経前であるか、または無月経閉経後１２ヶ月未満であり、不妊術を受けたことがない妊娠する可能性がある女性における陰性妊娠検査
・妊娠する可能性のある女性に関して、治療期間中、ならびにペルツズマブ及びトラスツズマブの投与後の少なくとも７ヶ月間、禁欲を保つか（異性間性交を避けること）、または１年当たり＜１％の不成功率をもたらす非ホルモン避妊法を使用することに対する合意
初経を迎えているが、閉経後の状態（閉経以外の特定の原因がない≧１２ヶ月連続の無月経）には到達しておらず、不妊術（卵巣及び／または子宮の除去）を受けたことがない、妊娠する可能性があると見なされる女性。
１年当たり＜１％の不成功率を有する避妊法の例には、卵管結紮術、男性不妊術、及び銅子宮内避妊器具（ＩＵＤ）が含まれる。
・性的禁欲の信用性は、臨床試験の期間、及び患者の好ましく、かつ通常の生活スタイルと関連して評価されるべきである。定期禁欲（例えば、周期避妊法、排卵法、排卵兆候体温法、または排卵後法）及び腟外射精は、許容されない方法である。
【0301】
パート２の除外基準
・下記の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
・ＰＫ治験を妨害し得るか、または予想外の毒性をもたらし得る、任意の様式の理学療法を必要とする同時発生する他の悪性腫瘍
・最大累積用量のドキソルビシン＞３６０ｍｇ／ｍ２、または最大累積用量のエピルビシン＞７２０ｍｇ／ｍ２、または現在の乳癌と無関係の一切の先行アントラサイクリン
・この研究で使用される治験薬物のいずれかの使用に禁忌を示すか、または患者を治療関連合併症の危険性に晒すであろう、重篤で未制御な併発疾患
・スクリーニング前５年以内の他の悪性腫瘍の既往歴、但し、適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚がん、またはステージ１の子宮癌を除く
・現在、他の治験薬剤の研究に参加しており、治験者及び治験依頼者の合意がない患者
・重篤な心臓病または病態
・過敏症またはアレルギー反応への易罹患性を示唆する一切の以前に発生したかまたは同時発生中の病態。軽度または季節的アレルギーを有する患者は、治験者と治験依頼者との間の議論の後に含まれ得る。
・ペルツズマブまたはトラスツズマブを用いた任意の以前の療法中に経験された重度の点滴関連反応（ＩＲＲ）
・ヒアルロニダーゼ、ハチ、もしくはハチ毒、またはＨｙｌｅｎｅｘ（登録商標）の製剤中の任意の他の成分に対する既知のアレルギー
・トラスツズマブ治療前の検査１日目における下記の異常臨床検査のいずれか：
血清総ビリルビン＞１．２５ｘ正常上限値（ＵＬＮ；ジルベール症候群を除く）
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞１．２５ｘＵＬＮ、
アルブミン＜２５ｇ／Ｌ
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞２．５ｘＵＬＮ
血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ
総白血球（ＷＢＣ）数＜２５００細胞／ｍｍ３
好中球絶対数＜１５００細胞／ｍｍ３
血小板＜１００，０００細胞／ｍｍ３
・妊娠中もしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠する意思がある女性
・研究中及び研究薬物の投与後７ヶ月間の間に、妊娠する可能性があるか、または十分な避妊法の使用が不可能であるか、または希望しない閉経後１年未満（不妊術ではない場合）の女性
・以前の療法から生じる残留毒性（例えば、グレード≧２である血液性、循環器性、または神経性）。脱毛症は認める
・未制御高血圧（収縮血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／または拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）
・第１の研究治療前、６ヶ月以内の脳血管障害／卒中または心筋梗塞、不安定な狭心症、ＮＹＨＡグレードＩＩ以上のＣＨＦ、医薬品を必要とする重篤な不整脈、または未制御であるかもしくは現在、医薬品で制御されている他の循環器問題を含むが、これらに限定されない臨床的に有意な（すなわち、活性である）循環器疾患
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶ１もしくは２検査における陽性結果
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶへの曝露歴
・活性ウィルス肝炎感染（肝炎ＢまたはＣ）またはＨＩＶ感染
・研究の登録前、７日以内の感染のためのＩＶ抗生物質の投与
・吸入ステロイドを除く、コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以上のメチルプレドニゾロンの用量）を用いた現在の慢性的な毎日の治療（＞３ヶ月間の継続）
・組換えヒトまたはヒト化抗体の研究治療のいずれかまたは賦形剤に対する既知の過敏症
・下記の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
・ＰＫ治験を妨害し得るか、または予想外の毒性をもたらし得る、任意の様式の理学療法を必要とする同時発生する他の悪性腫瘍
・最大累積用量のドキソルビシン＞３６０ｍｇ／ｍ２、または最大累積用量のエピルビシン＞７２０ｍｇ／ｍ２、または現在の乳癌と無関係の一切の先行アントラサイクリン
・この研究で使用される治験薬物のいずれかの使用に禁忌を示すか、または患者を治療関連合併症の危険性に晒すであろう、重篤で未制御な併発疾患
・スクリーニング前５年以内の他の悪性腫瘍の既往歴、但し、適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚がん、またはステージ１の子宮癌を除く
・現在、他の治験薬剤の研究に参加しており、治験者及び治験依頼者の合意がない患者
・重篤な心臓病または病態
・過敏症またはアレルギー反応への易罹患性を示唆する一切の以前に発生したかまたは同時発生中の病態。軽度または季節的アレルギーを有する患者は、治験者と治験依頼者との間の議論の後に含まれ得る。
・ペルツズマブまたはトラスツズマブを用いた任意の以前の療法中に経験された重度の点滴関連反応（ＩＲＲ）
・ヒアルロニダーゼ、ハチ、もしくはハチ毒、またはＨｙｌｅｎｅｘ（登録商標）の製剤中の任意の他の成分に対する既知のアレルギー
・トラスツズマブ治療前の検査１日目における下記の異常臨床検査のいずれか：
血清総ビリルビン＞１．２５ｘ正常上限値（ＵＬＮ；ジルベール症候群を除く）
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞１．２５ｘＵＬＮ、
アルブミン＜２５ｇ／Ｌ
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞２．５ｘＵＬＮ
血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ
総白血球（ＷＢＣ）数＜２５００細胞／ｍｍ３
好中球絶対数＜１５００細胞／ｍｍ３
血小板＜１００，０００細胞／ｍｍ３
・妊娠中もしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠する意思がある女性
・研究中及び研究薬物の投与後７ヶ月間の間に、妊娠する可能性があるか、または十分な避妊法の使用が不可能であるか、または希望しない閉経後１年未満（不妊術ではない場合）の女性
・以前の療法から生じる残留毒性（例えば、グレード≧２である血液性、循環器性、または神経性）。脱毛症は認める
・未制御高血圧（収縮血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／または拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）
・第１の研究治療前、６ヶ月以内の脳血管障害／卒中または心筋梗塞、不安定な狭心症、ＮＹＨＡグレードＩＩ以上のＣＨＦ、医薬品を必要とする重篤な不整脈、または未制御であるかもしくは現在、医薬品で制御されている他の循環器問題を含むが、これらに限定されない臨床的に有意な（すなわち、活性である）循環器疾患
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶ１もしくは２検査における陽性結果
・ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶへの曝露歴
・活性ウィルス肝炎感染（肝炎ＢまたはＣ）またはＨＩＶ感染
・研究の登録前、７日以内の感染のためのＩＶ抗生物質の投与
・吸入ステロイドを除く、コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以上のメチルプレドニゾロンの用量）を用いた現在の慢性的な毎日の治療（＞３ヶ月間の継続）
・組換えヒトまたはヒト化抗体の研究治療のいずれかまたは賦形剤に対する既知の過敏症
【0302】
治療割り当て方法
研究への参加の同意前に、事前スクリーニング登録ログ、施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）に承認された新聞／ラジオ広告、及びメーリングリストを使用して、可能性のある補充のために健康なボランティア及び患者を特定する。
研究への参加の同意前に、事前スクリーニング登録ログ、施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）に承認された新聞／ラジオ広告、及びメーリングリストを使用して、可能性のある補充のために健康なボランティア及び患者を特定する。
【0303】
パート１（健康なボランティア）
およそ４８名の健康なボランティアをパート１に最初に補充する。患者数を登録される順序で順次に割り当てる。追加の用量設定コーホートは、必要な場合オープンされ得る。
およそ４８名の健康なボランティアをパート１に最初に補充する。患者数を登録される順序で順次に割り当てる。追加の用量設定コーホートは、必要な場合オープンされ得る。
【0304】
パート２（ＥＢＣを有する患者）
およそ４０名のＥＢＣを有する患者をパート２に補充する。患者数を登録される順序で順次に割り当てる。
およそ４０名のＥＢＣを有する患者をパート２に補充する。患者数を登録される順序で順次に割り当てる。
【0305】
研究治療
この研究の治験薬（ＩＭＰ）は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。
この研究の治験薬（ＩＭＰ）は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。
【0306】
製剤化、梱包、及び取扱い
研究薬物の梱包は、Ｒｏｃｈｅ臨床試験材料部によって監督され、地域の法律によって必要とされる証明、プロトコルナンバー、ならびに薬物証明及び用量を有するラベルを貼付けることになる。研究薬物の梱包及びラベル付けは、Ｒｏｃｈｅ標準及び地域の規制に従う。ＩＭＰが現場に届くと、現場作業員は、それらを損傷に関して確認し、適切な識別、量、シールの無傷、及び温度状態を確かめ、一切の異常または製品の苦情を発見時に監督者に報告する必要がある。研究薬物の分配の資格責任者は、計画に従って正しい用量を準備する。この責任者は、分配日、投与日、ならびに患者ナンバー及びイニシャルを（必要に応じて）、研究薬物バイアル上及び／または治験薬管理記録上に記載する。この責任者はまた、研究中、各患者が受けた研究薬物バッチまたはロットナンバーも記録する。
研究薬物の梱包は、Ｒｏｃｈｅ臨床試験材料部によって監督され、地域の法律によって必要とされる証明、プロトコルナンバー、ならびに薬物証明及び用量を有するラベルを貼付けることになる。研究薬物の梱包及びラベル付けは、Ｒｏｃｈｅ標準及び地域の規制に従う。ＩＭＰが現場に届くと、現場作業員は、それらを損傷に関して確認し、適切な識別、量、シールの無傷、及び温度状態を確かめ、一切の異常または製品の苦情を発見時に監督者に報告する必要がある。研究薬物の分配の資格責任者は、計画に従って正しい用量を準備する。この責任者は、分配日、投与日、ならびに患者ナンバー及びイニシャルを（必要に応じて）、研究薬物バイアル上及び／または治験薬管理記録上に記載する。この責任者はまた、研究中、各患者が受けた研究薬物バッチまたはロットナンバーも記録する。
【0307】
ペルツズマブ
ペルツズマブの３つの製剤を使用した：
ペルツズマブ製剤Ｉは、賦形剤、スクロース、及びポリソルベート２０を含有するＬ－ヒスチジンアセテート緩衝剤中に３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する単回使用ＩＶ製剤として提供される点滴溶液のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった濃縮液である。各２０ｍＬのバイアルは、４２０ｍｇのペルツズマブ（１４．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
ペルツズマブの３つの製剤を使用した：
ペルツズマブ製剤Ｉは、賦形剤、スクロース、及びポリソルベート２０を含有するＬ－ヒスチジンアセテート緩衝剤中に３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する単回使用ＩＶ製剤として提供される点滴溶液のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった濃縮液である。各２０ｍＬのバイアルは、４２０ｍｇのペルツズマブ（１４．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
【0308】
ペルツズマブ製剤２は、賦形剤と、スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、ｒＨｕＰｈ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）とを含有するＬ－酢酸ヒスチジン緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する単回使用ＳＣ製剤として提供される注射のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった溶液である。各１０ｍＬのバイアルは、６００ｍｇのペルツズマブ（５．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
【0309】
ペルツズマブ製剤３は、賦形剤と、スクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンとを含有するＬ－酢酸ヒスチジン緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する単回使用ＳＣ製剤として提供される注射のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった溶液である。各１０ｍＬのバイアルは、６００ｍｇのペルツズマブ（５．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
【0310】
バイアルは単回使用のみを意図するため、ペルツズマブと共に防腐剤は使用されない。医薬品のための推奨保管条件は、光から保護される２℃～８℃である。医薬品は、凍結させてはならない。
【0311】
トラスツズマブ
トラスツズマブ製剤は、賦形剤、トレハロース、ポリソルベート２０、メチオニン、及びｒＨｕＰｈ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）を含有するＬ－ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含有する注射のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった濃縮溶液である。各５ｍＬのバイアルは、６００ｍｇのＲＯ０４５２３１７（５．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
トラスツズマブ製剤は、賦形剤、トレハロース、ポリソルベート２０、メチオニン、及びｒＨｕＰｈ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）を含有するＬ－ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤中に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含有する注射のための滅菌の、無色からわずかに茶色がかった濃縮溶液である。各５ｍＬのバイアルは、６００ｍｇのＲＯ０４５２３１７（５．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
【0312】
バイアルは単回使用のみを意図するため、トラスツズマブと共に防腐剤は使用されない。医薬品のための推奨保管条件は、光から保護される２℃～８℃である。医薬品は、凍結させてはならない。
【0313】
用量、投与、及びコンプライアンス
ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ
研究薬物の分配の資格責任者は、正しい用量を準備する。この責任者は、分配日、ならびに対象ナンバー及びイニシャルを、研究薬物バイアルラベル上及び治験薬管理記録上に記載する。この責任者はまた、研究中、各対象が受けた研究薬物バッチまたはロットナンバーも記録する。
ペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ
研究薬物の分配の資格責任者は、正しい用量を準備する。この責任者は、分配日、ならびに対象ナンバー及びイニシャルを、研究薬物バイアルラベル上及び治験薬管理記録上に記載する。この責任者はまた、研究中、各対象が受けた研究薬物バッチまたはロットナンバーも記録する。
【0314】
ＨＭＶは、単回用量のペルツズマブＩＶ、ペルツズマブＳＣ、トラスツズマブＳＣ、または一緒に混合された（同時混合された）ペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣを受ける。患者は、２つの単剤注射（同時投与）として単回用量のペルツズマブ及びトラスツズマブ、または一緒に混合された（同時混合された）１つの注射のペルツズマブ及びトラスツズマブ、または１つのＦＤＣ注射としてトラスツズマブと共製剤化されたペルツズマブを受ける。
【0315】
健康なボランティア及び患者は、点滴関連反応または注射関連反応の危険性を低減するために、治験者の裁量で、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブＳＣの投与前に事前医薬品（例えば、アセトアミノフェノン［パラセタモール］及び／またはプロメタジン）も投与され得る。
【0316】
研究薬物の一切の過量投薬または誤投与は、研究薬物投与ｅＣＲＦに記載する必要がある。研究薬物の過量投薬または誤投与と関連する有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに記録する必要がある。
【0317】
投与用量（ペルツズマブＩＶ）
ペルツズマブＩＶを受ける健康なボランティア（コーホート１－対照）に４２０ｍｇの用量を付与した。
ペルツズマブＩＶを受ける健康なボランティア（コーホート１－対照）に４２０ｍｇの用量を付与した。
【0318】
６０（±１０）分にわたってペルツズマブの用量を投与し、健康なボランティアをさらに６０分観察した。患者が点滴関連症状を経験する場合、点滴は、減速、または中断されるべきである。
【0319】
投与用量（ペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣ）
ペルツズマブＳＣを受ける健康なボランティア及び患者（コーホート２～８、Ａ及びＢ）に４００～１２００ｍｇの用量を付与した。トラスツズマブＳＣを受ける健康なボランティア及び患者（コーホート５～８、Ａ及びＢ）に６００ｍｇの用量を付与した（表３を参照されたい）。
ペルツズマブＳＣを受ける健康なボランティア及び患者（コーホート２～８、Ａ及びＢ）に４００～１２００ｍｇの用量を付与した。トラスツズマブＳＣを受ける健康なボランティア及び患者（コーホート５～８、Ａ及びＢ）に６００ｍｇの用量を付与した（表３を参照されたい）。
【0320】
ＳＣ注射を大腿前部領域に投与した。コーホートＡの患者は、反対の大腿に２つの同時投与注射を受け、第２の注射は、第１の注射の直後に投与される。
【0321】
適切な量の溶液をバイアルから抜き取らなければならない。指示に関して調剤マニュアルを参照されたい。
【0322】
滅菌技法を使用して、２７ゲージの注射針を大腿のＳＣ組織に挿入する。針は、完全に挿入しなければならず、針の先が真皮より深くなるが、下層にある筋肉ほど深くならないように留意する。配置角度及び針の深さのゴールは、全ての患者のＳＣ組織への一貫した配置を達成することである。研究薬物は、ほくろ、傷跡、または打撲に注射してはならない。皮膚をつまんで、皮膚が解放される前に針を挿入すべきであり、そうするとシリンジへの加圧が適用され得る。
【0323】
注射は、２ｍＬ／分以下の流量で手で押されるべきであり、よって、投与は、投与されている用量に応じておよそ２～８分かかるはずである。対象によって注射の中断の希望がある場合、まずシリンジへの加圧を弱めて、疼痛を緩和するべきである。疼痛が緩和しない場合、注射を停止し、注射の再開に対して問題ないときを対象に尋ねるべきである。
【0324】
食事、身体活動、及び手技に関する適時
食事の構成及び供与時間は、全てのコーホートを通して類似していた。カフェインを含有する食べ物及び飲み物（例えば、茶、コーヒー、チョコレート、及びソフトドリンク）、またはアルコールの摂取は、１日目～２日目には認められない。診療機関内で行う研究において、タバコの使用は認められない。
食事の構成及び供与時間は、全てのコーホートを通して類似していた。カフェインを含有する食べ物及び飲み物（例えば、茶、コーヒー、チョコレート、及びソフトドリンク）、またはアルコールの摂取は、１日目～２日目には認められない。診療機関内で行う研究において、タバコの使用は認められない。
【0325】
軽い歩行活動は認められるが、活動のレベルは、臨床研究ユニットにおいて毎日できる限り同様に保つ。
【0326】
併用療法、禁止される食べ物、及び追加の制限
併用療法は、研究スクリーニングの３０日以内に健康なボランティア／患者によって使用される任意の医薬品（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品）を含む。全てのかかる医薬品は、治験者に報告され、併用医薬品ｅＣＲＦに記録されるべきである。
併用療法は、研究スクリーニングの３０日以内に健康なボランティア／患者によって使用される任意の医薬品（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品）を含む。全てのかかる医薬品は、治験者に報告され、併用医薬品ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0327】
認められる療法
健康なボランティアに関して、例外の理論的根拠が治験者と医療監督者との間で考察されておらず、かつ明確に記録されていない限り、併用医薬品は認められないが、有害事象を治療するための医薬品は例外とする。
健康なボランティアに関して、例外の理論的根拠が治験者と医療監督者との間で考察されておらず、かつ明確に記録されていない限り、併用医薬品は認められないが、有害事象を治療するための医薬品は例外とする。
【0328】
ＥＢＣを有する患者に関して、研究中、下記の治療は認められる：
女性患者または男性パートナーが不妊術を受けていないか、または研究の閉経後の定義（≧１２ヶ月の無月経）を満たさないとき、許容可能な避妊法が使用されるべきである。
Ｈ１及びＨ２アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン、シメチジン）
循環器医薬品：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、カルシウム－チャネル遮断薬及び利尿剤（動脈性高血圧の治療のためであり、血圧を＜１４０／９０ｍｍＨｇに低減することを目的とする）、β遮断薬、カルシウム－チャネル遮断薬、ならびにジゴキシン（心拍数制御のため）、ならびに血小板凝集阻害剤
鎮痛剤／抗炎症剤（例えば、パラセタモール／アセトアミノフェノン、メペリジン、オピオイド）
アレルギーまたは点滴反応を治療または防止するためのコルチコステロイドの短期使用
制吐剤（承認されている予防用セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、ドーパミンアンタゴニスト等）
下痢を治療するための医薬品（例えば、ロペラミド）
地域慣習及びガイドラインに応じた、手術後のエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン）、及びゴナドトロピンホルモン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ブセレリン、トリプトレリン）
卵巣機能抑制（黄体化ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］類似体）
ビスホスホネート（承認済みのラベル表示されている適応症及び／または国で認証されている治療ガイドラインに従って使用する）
女性患者または男性パートナーが不妊術を受けていないか、または研究の閉経後の定義（≧１２ヶ月の無月経）を満たさないとき、許容可能な避妊法が使用されるべきである。
Ｈ１及びＨ２アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン、シメチジン）
循環器医薬品：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、カルシウム－チャネル遮断薬及び利尿剤（動脈性高血圧の治療のためであり、血圧を＜１４０／９０ｍｍＨｇに低減することを目的とする）、β遮断薬、カルシウム－チャネル遮断薬、ならびにジゴキシン（心拍数制御のため）、ならびに血小板凝集阻害剤
鎮痛剤／抗炎症剤（例えば、パラセタモール／アセトアミノフェノン、メペリジン、オピオイド）
アレルギーまたは点滴反応を治療または防止するためのコルチコステロイドの短期使用
制吐剤（承認されている予防用セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、ドーパミンアンタゴニスト等）
下痢を治療するための医薬品（例えば、ロペラミド）
地域慣習及びガイドラインに応じた、手術後のエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン）、及びゴナドトロピンホルモン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ブセレリン、トリプトレリン）
卵巣機能抑制（黄体化ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］類似体）
ビスホスホネート（承認済みのラベル表示されている適応症及び／または国で認証されている治療ガイドラインに従って使用する）
【0329】
健康なボランティア及び患者は、ＩＲＲまたは注射関連反応の危険性を低減するために、治験者の裁量で、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブＳＣの投与前に事前医薬品（例えば、アセトアミノフェノン［パラセタモール］及び／またはプロメタジン）も投与され得る。
【0330】
禁止療法
研究中及び研究治療の開始前の少なくとも１０日間、下記の療法の使用は禁止されている：
・この研究で投与されるか、または細胞毒性化学療法、放射線療法、免疫療法、及び生物学的抗がん療法を含む上記の認められる療法に列挙されるもの以外の抗がん療法
・この研究で使用されるもの以外の一切の標的療法
・この研究で使用されるものを除く、一切の治験薬剤
・薬草療法の開始：研究登録前に開始され、研究中の継続的な薬草療法は認められず、適切なｅＣＲＦに報告するべきである。
・以前にインプラントされたプロゲステロンでコーティングされたＩＵＤを除く、避妊の一切の全身活性、経口、注射、またはインプラントホルモン方法
・エストロゲン置換療法（ホルモン置換療法）
・研究医師によるいずれの合意もなければ、研究薬物投薬前の少なくとも１０日間、処方薬、市販薬、または薬草療法は、研究の終了まで許可されない。
研究中及び研究治療の開始前の少なくとも１０日間、下記の療法の使用は禁止されている：
・この研究で投与されるか、または細胞毒性化学療法、放射線療法、免疫療法、及び生物学的抗がん療法を含む上記の認められる療法に列挙されるもの以外の抗がん療法
・この研究で使用されるもの以外の一切の標的療法
・この研究で使用されるものを除く、一切の治験薬剤
・薬草療法の開始：研究登録前に開始され、研究中の継続的な薬草療法は認められず、適切なｅＣＲＦに報告するべきである。
・以前にインプラントされたプロゲステロンでコーティングされたＩＵＤを除く、避妊の一切の全身活性、経口、注射、またはインプラントホルモン方法
・エストロゲン置換療法（ホルモン置換療法）
・研究医師によるいずれの合意もなければ、研究薬物投薬前の少なくとも１０日間、処方薬、市販薬、または薬草療法は、研究の終了まで許可されない。
【0331】
禁止された食べ物
カフェインを含有する食べ物及び飲み物（例えば、茶、コーヒー、チョコレート、及びソフトドリンク）、またはアルコールの摂取は、１日目～２日目には認められない。
カフェインを含有する食べ物及び飲み物（例えば、茶、コーヒー、チョコレート、及びソフトドリンク）、またはアルコールの摂取は、１日目～２日目には認められない。
【0332】
追加の制限
食事の構成及び供与時間は、全てのコーホートを通して類似することになる。診療機関内で行う研究において、タバコの使用は認められない。軽い歩行活動は認められるが、活動のレベルは、臨床研究ユニットにおいて毎日できる限り同様に保つ。
食事の構成及び供与時間は、全てのコーホートを通して類似することになる。診療機関内で行う研究において、タバコの使用は認められない。軽い歩行活動は認められるが、活動のレベルは、臨床研究ユニットにおいて毎日できる限り同様に保つ。
【0333】
研究評定
パート１（健康な男性ボランティア）
健康なボランティアは、事前用量評定に関して１日目にユニットに報告し、ユニットに泊まる（３晩）。健康なボランティアは、治験者の裁量で２日目の朝に解放され得、３日目に診療機関に戻る。
パート１（健康な男性ボランティア）
健康なボランティアは、事前用量評定に関して１日目にユニットに報告し、ユニットに泊まる（３晩）。健康なボランティアは、治験者の裁量で２日目の朝に解放され得、３日目に診療機関に戻る。
【0334】
１日目に、健康なボランティアは、ペルツズマブのＩＶ点滴もしくはペルツズマブのＳＣ注射、トラスツズマブＳＣ、またはペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ（同時混合）を大腿前部領域に付与される。重度の有害反応が注射部位で観察される場合、ＳＣ注射後に注射部位をデジタル撮影する。
【0335】
評定の計画に従って、研究中、規則的な間隔で安全性及び薬物動態評定を行う。健康なボランティアは、４８時間の薬物動態評定が完了するまでユニットに留まる。彼らは、その後の特定日にＰＫ及び安全性評定のために戻ってくる。
【0336】
経過観察訪問を研究薬物投与の７ヶ月後に行う。健康なボランティアは、経過観察訪問が完了すると主治内科医によって研究から解放される。
【0337】
パート２（ＥＢＣを有する女性患者）
患者は、事前用量評定に関して１日目にユニットに報告する。患者は、１日目にユニットに戻り、ＳＣ注射としてペルツズマブ及びトラスツズマブを大腿前部領域に付与される。コーホートＡの患者は、反対の大腿に２つの注射を受け、第２の注射は、第１の注射の直後に投与される。重度の有害反応が注射部位で観察される場合、ＳＣ注射後に注射部位をデジタル撮影する。
患者は、事前用量評定に関して１日目にユニットに報告する。患者は、１日目にユニットに戻り、ＳＣ注射としてペルツズマブ及びトラスツズマブを大腿前部領域に付与される。コーホートＡの患者は、反対の大腿に２つの注射を受け、第２の注射は、第１の注射の直後に投与される。重度の有害反応が注射部位で観察される場合、ＳＣ注射後に注射部位をデジタル撮影する。
【0338】
評定の計画に応じて、研究中、規則的な間隔で安全性及びＰＫ評定を行う。患者は、投薬の１２時間後までユニットに留まる。彼らは、その後の特定日に薬物動態及び安全性評定のために戻ってくる。
【0339】
経過観察訪問を研究薬物投与の７ヶ月後に行う。患者は、経過観察訪問が完了すると主治内科医によって研究から解放される。
【0340】
経過観察訪問
８５日目において進行中の心臓有害事象（原因にかかわらず）もしくは研究治療関連有害事象、重篤な有害事象、または特に注目すべき事象、あるいは８５日目と経過観察訪問との間に発生する有害事象、重篤な有害事象、または特に注目すべき事象を有するＨＭＶまたはＥＢＣ患者に関して、経過観察訪問における全ての評定を行い、ＰＫ／ＡＴＡ試料を採取する。
８５日目において進行中の心臓有害事象（原因にかかわらず）もしくは研究治療関連有害事象、重篤な有害事象、または特に注目すべき事象、あるいは８５日目と経過観察訪問との間に発生する有害事象、重篤な有害事象、または特に注目すべき事象を有するＨＭＶまたはＥＢＣ患者に関して、経過観察訪問における全ての評定を行い、ＰＫ／ＡＴＡ試料を採取する。
【0341】
８５日目において進行中の心臓有害事象（原因にかかわらず）もしくは研究治療関連有害事象、重篤な有害事象、または特に注目すべき有害事象を有さず、８５日目と経過観察訪問との間に何も発生していないＨＭＶに関して、女性パートナーの妊娠の経過観察のみが必要とされる。この訪問は、電話で行ってもよい。
【0342】
８５日目に進行中の心臓有害事象（原因にかかわらず）または研究治療関連有害事象、重篤な有害事象、及び特に注目すべき有害事象を有さず、８５日目と経過観察訪問との間に何も発生していないＥＢＣ患者に関して、この訪問において、（妊娠する可能性がある患者に対して）妊娠検査のみが必要とされる。
【0343】
８５日目に進行中の心臓有害事象（原因にかかわらず）または研究治療関連有害事象、重篤な有害事象、及び特に注目すべき有害事象を有さず、８５日目と経過観察訪問との間に何も発生していない閉経後のＥＢＣ患者（≧１２ヶ月の無月経）に関して、経過観察訪問は、電話で行ってもよい。
【0344】
安全性パラメータ及び有害事象
安全性評定は、重篤な有害事象及び特に注目すべき有害事象を含む有害事象を監視及び記録することと、プロトコル特異的安全性臨床評定を行うことと、プロトコル特異的バイタルサインを測定することと、研究の安全性評価に対して重大であると見なされる他のプロトコル特異的検査を実施することと、から構成される。
安全性評定は、重篤な有害事象及び特に注目すべき有害事象を含む有害事象を監視及び記録することと、プロトコル特異的安全性臨床評定を行うことと、プロトコル特異的バイタルサインを測定することと、研究の安全性評価に対して重大であると見なされる他のプロトコル特異的検査を実施することと、から構成される。
【0345】
有害事象
優良臨床試験基準のためのガイドラインによると、有害事象は、因果属性にかかわらず、薬学的製品を投与された臨床治験対象におけるあらゆる好ましくない医療上の事象である。よって、有害事象は、下記のいずれかであり得る：
・任意の好ましくない、意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または医薬品の使用と一時的に関連する疾患（その医薬品に関連していると見なされるかどうかにかかわらず）。
・任意の新たな疾患または既存の疾患の悪化（既知の病態の性質、頻度、または重症度の悪化）。
・ベースラインには提示されない断続性病態（例えば、頭痛）の再発
・症状と関連するか、あるいは研究治療もしくは併用治療の変更、または研究薬物の中止をもたらす臨床検査値または他の臨床検査（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）における任意の悪化
・研究治療の割り当ての前に発生するものを含むプロトコルを遵守した処置に関連する有害事象（例えば、生検等のスクリーニング侵襲的手技）。
優良臨床試験基準のためのガイドラインによると、有害事象は、因果属性にかかわらず、薬学的製品を投与された臨床治験対象におけるあらゆる好ましくない医療上の事象である。よって、有害事象は、下記のいずれかであり得る：
・任意の好ましくない、意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または医薬品の使用と一時的に関連する疾患（その医薬品に関連していると見なされるかどうかにかかわらず）。
・任意の新たな疾患または既存の疾患の悪化（既知の病態の性質、頻度、または重症度の悪化）。
・ベースラインには提示されない断続性病態（例えば、頭痛）の再発
・症状と関連するか、あるいは研究治療もしくは併用治療の変更、または研究薬物の中止をもたらす臨床検査値または他の臨床検査（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）における任意の悪化
・研究治療の割り当ての前に発生するものを含むプロトコルを遵守した処置に関連する有害事象（例えば、生検等のスクリーニング侵襲的手技）。
【0346】
重篤な有害事象（治験依頼者への迅速な報告価値がある）
重篤な有害事象は、下記の基準のいずれかを満たす有害事象である：
・致命的である（すなわち、有害事象が実際に死亡を引き起こすかまたはもたらす）。
・生命に危険性がある（すなわち、治験者の観点から、有害事象が患者を差し迫った死亡の危険性に晒す）。これには、より重度の形態で発生したか、または継続により死亡を引き起こしたであろう任意の有害事象は含まれない。
・入院患者の入院の必要性またはその延長。
・遷延性または著しい障害／不能をもたらすもの（すなわち、有害事象により患者が通常の生活機能を遂行する能力の実質的な崩壊がもたらされる）。
・研究薬物に曝露された母親から生まれた新生児／乳幼児における先天性異常／先天性欠損である。
・治験者の判断における著しい医学的事象（例えば、患者を危険に晒し得るか、または上記に列挙される結果のうちの１つを防止するために医療処置／外科的処置を必要とし得る）。
重篤な有害事象は、下記の基準のいずれかを満たす有害事象である：
・致命的である（すなわち、有害事象が実際に死亡を引き起こすかまたはもたらす）。
・生命に危険性がある（すなわち、治験者の観点から、有害事象が患者を差し迫った死亡の危険性に晒す）。これには、より重度の形態で発生したか、または継続により死亡を引き起こしたであろう任意の有害事象は含まれない。
・入院患者の入院の必要性またはその延長。
・遷延性または著しい障害／不能をもたらすもの（すなわち、有害事象により患者が通常の生活機能を遂行する能力の実質的な崩壊がもたらされる）。
・研究薬物に曝露された母親から生まれた新生児／乳幼児における先天性異常／先天性欠損である。
・治験者の判断における著しい医学的事象（例えば、患者を危険に晒し得るか、または上記に列挙される結果のうちの１つを防止するために医療処置／外科的処置を必要とし得る）。
【0347】
「重度の」及び「重篤な」という用語は、同義語ではない。重症度は、有害事象の度合いを指す（例えば、軽度、中度、もしくは重度と評価されるか、またはＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従って評価され、事象自体は、相対的に医学的意義が低いものであり得る（さらなる所見が一切ない重度の頭痛等）。
【0348】
特に注目すべき有害事象（治験依頼者への迅速な報告価値がある）
特に注目すべき有害事象は、治験依頼者への治験者による迅速な報告を必要とする（すなわち、事象の把握後２４時間以内）。この研究に関する特に注目すべき有害事象には、下記が含まれる：
・Ｈｙの法則によって定義されるようなＡＬＴまたはＡＳＴの上昇と同時にビリルビンの上昇または臨床的黄疸のいずれかを含む潜在的な薬物によって誘発される肝臓損傷の症例。
・次に定義されるような研究薬物による感染病原体の伝染の疑い：任意の生物、ウィルス、または感染粒子（例えば、プリオンタンパク質によって伝染する伝達性海綿状脳症）、病原体もしくは非病原体が、感染病原体と見なされる。感染病原体の伝染は、医薬品に曝露された患者において伝染を示す臨床症状または検査所見から疑われる場合がある。この用語は、研究薬物の汚染が疑われる場合にのみ適用される。
・治療を必要とするＬＶＥＦにおける無症候性低下。注記：一般に、ＬＶＥＦデータは、ｅＣＲＦ上で別々に収集されるため、ＬＶＥＦにおける無症候性低下は有害事象として報告する必要はない。このルールの例外は下記の通りである：
・ベースラインから１０パーセンテージポイント以上下回る値及び＜５０％の値のＬＶＥＦにおける無症候性低下は、有害事象として報告するべきである。
・治療を必要とするか、または研究治療の中止をもたらすＬＶＥＦにおける無症候性低下は、有害事象ｅＣＲＦを使用し、かつ事象を、迅速な報告価値がある重篤でない特に注目すべき事象に分類して早急に報告するべきである。
特に注目すべき有害事象は、治験依頼者への治験者による迅速な報告を必要とする（すなわち、事象の把握後２４時間以内）。この研究に関する特に注目すべき有害事象には、下記が含まれる：
・Ｈｙの法則によって定義されるようなＡＬＴまたはＡＳＴの上昇と同時にビリルビンの上昇または臨床的黄疸のいずれかを含む潜在的な薬物によって誘発される肝臓損傷の症例。
・次に定義されるような研究薬物による感染病原体の伝染の疑い：任意の生物、ウィルス、または感染粒子（例えば、プリオンタンパク質によって伝染する伝達性海綿状脳症）、病原体もしくは非病原体が、感染病原体と見なされる。感染病原体の伝染は、医薬品に曝露された患者において伝染を示す臨床症状または検査所見から疑われる場合がある。この用語は、研究薬物の汚染が疑われる場合にのみ適用される。
・治療を必要とするＬＶＥＦにおける無症候性低下。注記：一般に、ＬＶＥＦデータは、ｅＣＲＦ上で別々に収集されるため、ＬＶＥＦにおける無症候性低下は有害事象として報告する必要はない。このルールの例外は下記の通りである：
・ベースラインから１０パーセンテージポイント以上下回る値及び＜５０％の値のＬＶＥＦにおける無症候性低下は、有害事象として報告するべきである。
・治療を必要とするか、または研究治療の中止をもたらすＬＶＥＦにおける無症候性低下は、有害事象ｅＣＲＦを使用し、かつ事象を、迅速な報告価値がある重篤でない特に注目すべき事象に分類して早急に報告するべきである。
【0349】
選択される有害事象
心不全
症候性ＬＶＳＤ（心不全と称される）は、重篤な有害事象として報告するべきである。診断が心不全である場合、心不全の個別の兆候及び症状としてではなく、心不全であると報告するべきである。兆候及び症状は、ｅＣＲＦに記録するべきである。症候性ＬＶＳＤ（心不全）を発症している患者に関して、心臓病の診察が推奨される。心不全は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３（グレード２、３、４、または５）に従って、ならびにＮＹＨＡ分類（クラスＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）に従ってグレード付けするべきである。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に応じて症候性不全を記載するために、左室収縮機能不全は使用すべきではない。
心不全
症候性ＬＶＳＤ（心不全と称される）は、重篤な有害事象として報告するべきである。診断が心不全である場合、心不全の個別の兆候及び症状としてではなく、心不全であると報告するべきである。兆候及び症状は、ｅＣＲＦに記録するべきである。症候性ＬＶＳＤ（心不全）を発症している患者に関して、心臓病の診察が推奨される。心不全は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３（グレード２、３、４、または５）に従って、ならびにＮＹＨＡ分類（クラスＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）に従ってグレード付けするべきである。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に応じて症候性不全を記載するために、左室収縮機能不全は使用すべきではない。
【0350】
研究中、及び最後の患者が登録した最長５年の間に発生する心不全は、因果関係が無いとして報告するべきであり、下記：ベースライン状態までの消散もしくは改善、さらなる改善が予想されないか、または死亡のうちの１つが発生するまで経過観察する。
【0351】
左室駆出率における無症候性低下
ＬＶＥＦデータは、ｅＣＲＦ上で別々に収集されるため、ＬＶＥＦにおける無症候性低下は有害事象として報告する必要はない。このルールの例外は下記の通りである：
・ベースラインから＜５０％までの≧１０パーセンテージポイントのＬＶＥＦにおける無症候性低下は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に応じて、駆出率減少という用語を用いて有害事象として報告するべきである。加えて、有害事象コメント箇所のコメントは、事象が無症候であったことを確認するべきである。
・治療を必要とするか、またはペルツズマブ及びトラスツズマブの中止をもたらすＬＶＥＦにおける無症候性低下も、報告するべきである。この有害事象は、重篤な有害事象フォームにおいて重篤ではない特に注目すべき事象として捉えるべきであり、有害事象コメント箇所に、事象が無症候であったことを確認するコメントを追加するべきである。
ＬＶＥＦデータは、ｅＣＲＦ上で別々に収集されるため、ＬＶＥＦにおける無症候性低下は有害事象として報告する必要はない。このルールの例外は下記の通りである：
・ベースラインから＜５０％までの≧１０パーセンテージポイントのＬＶＥＦにおける無症候性低下は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に応じて、駆出率減少という用語を用いて有害事象として報告するべきである。加えて、有害事象コメント箇所のコメントは、事象が無症候であったことを確認するべきである。
・治療を必要とするか、またはペルツズマブ及びトラスツズマブの中止をもたらすＬＶＥＦにおける無症候性低下も、報告するべきである。この有害事象は、重篤な有害事象フォームにおいて重篤ではない特に注目すべき事象として捉えるべきであり、有害事象コメント箇所に、事象が無症候であったことを確認するコメントを追加するべきである。
【0352】
表５は、ニューヨーク心臓病学会分類及び左室収縮機能不全米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準、バージョン４．０３のグレード付けを示す。
【0353】
Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌ ＤＪ，Ｌｅｎｄｉｎｇｈａｍ ＪＧＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｏｘｆｏｒｄ Ｒｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６。
【0354】
表６は、ＬＶＳＤ及び心不全に関する報告会議を要約する：
【0355】
有害事象の重症度を評定するためにＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ４．０３）の有害事象の重症度グレード尺度を使用する。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに具体的に列挙されていない有害事象の重症度を評定するために、上記の表４を参照されたい。
【0356】
有害事象の傷害の評定
治験者は、患者に対する自身の知識、事象を取り巻く事情、及び任意の可能性のある代替的な原因の評価を使用して、有害事象が、研究薬物に関連していると見なされるかどうかを決定して、適宜に「Ｙｅｓ」または「Ｎｏ」で示すべきである。下記の指導を考慮すべきである。
・事象の開始と研究薬物の開始との時間的関係
・事象の経過、特に、用量低減、研究薬物の中止、または研究薬物の再導入（適用される場合）の効果を考慮する。
・事象と研究薬物または類似の治療との既知の関連
・事象と研究下にある疾患との既知の関連
・患者または事象の発生を増加することで既知の併用医薬品の使用における危険因子の存在
・事象の発生と関連することで既知である治療とは無関係の要因の存在
治験者は、患者に対する自身の知識、事象を取り巻く事情、及び任意の可能性のある代替的な原因の評価を使用して、有害事象が、研究薬物に関連していると見なされるかどうかを決定して、適宜に「Ｙｅｓ」または「Ｎｏ」で示すべきである。下記の指導を考慮すべきである。
・事象の開始と研究薬物の開始との時間的関係
・事象の経過、特に、用量低減、研究薬物の中止、または研究薬物の再導入（適用される場合）の効果を考慮する。
・事象と研究薬物または類似の治療との既知の関連
・事象と研究下にある疾患との既知の関連
・患者または事象の発生を増加することで既知の併用医薬品の使用における危険因子の存在
・事象の発生と関連することで既知である治療とは無関係の要因の存在
【0357】
併用療法を受ける患者に関して、各プロトコルを遵守した療法に関して、傷害を個別に評定する。
【0358】
点滴関連反応、注射反応、及び局所注射部位反応
研究薬物投与中、またはその後２４時間以内に発生し、研究薬物点滴または注射に関連すると判断される有害事象は、有害事象ｅＣＲＦにおいて診断（例えば、「点滴関連反応」、「注射反応」、「注射部位反応」）と捉えるべきである。可能であれば、「全身反応」等の不明瞭な用語を避けられたい。
研究薬物投与中、またはその後２４時間以内に発生し、研究薬物点滴または注射に関連すると判断される有害事象は、有害事象ｅＣＲＦにおいて診断（例えば、「点滴関連反応」、「注射反応」、「注射部位反応」）と捉えるべきである。可能であれば、「全身反応」等の不明瞭な用語を避けられたい。
【0359】
関連する兆候及び症状は、専用の点滴関連反応ｅＣＲＦ、注射反応ｅＣＲＦ、または注射部位反応ｅＣＲＦに記録するべきである。患者が同じ用量の研究薬物に対して局所及び全身反応の両方を経験する場合、各反応は、有害事象ｅＣＲＦに別々に記録し、兆候及び症状も専用の点滴関連反応ｅＣＲＦ、注射反応ｅＣＲＦ、または注射部位反応ｅＣＲＦに別々に記録するべきである。
【0360】
他の事象に対して副次的である有害事象
一般に、他の事象（例えば、カスケード事象または臨床的続発症）に対して副次的である有害事象は、それらの根本原因によって特定するべきであるが、重度または重篤な副次的な事象は例外とする。経時的に初期事象とは別個になる医学的に有意な副次的な有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに独立した事象として記録するべきである。例えば：
・健康な成人において、嘔吐が軽度の脱水をもたらし、追加の治療が施されなかった場合、ｅＣＲＦには嘔吐のみを報告するべきである。
・嘔吐が重度の脱水をもたらす場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
・重度の胃腸出血が腎不全をもたらす場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
・めまいが転倒をもたらし、結果的に骨折をもたらす場合、ｅＣＲＦには３つの全ての事象を別々に報告するべきである。
・好中球減少症が感染に関連する場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
一般に、他の事象（例えば、カスケード事象または臨床的続発症）に対して副次的である有害事象は、それらの根本原因によって特定するべきであるが、重度または重篤な副次的な事象は例外とする。経時的に初期事象とは別個になる医学的に有意な副次的な有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに独立した事象として記録するべきである。例えば：
・健康な成人において、嘔吐が軽度の脱水をもたらし、追加の治療が施されなかった場合、ｅＣＲＦには嘔吐のみを報告するべきである。
・嘔吐が重度の脱水をもたらす場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
・重度の胃腸出血が腎不全をもたらす場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
・めまいが転倒をもたらし、結果的に骨折をもたらす場合、ｅＣＲＦには３つの全ての事象を別々に報告するべきである。
・好中球減少症が感染に関連する場合、ｅＣＲＦには両方の事象を別々に報告するべきである。
【0361】
事象が関連しているのかどうか不明である場合、全ての有害事象を有害事象ｅＣＲＦに別々に報告するべきである。
【0362】
再発性有害事象の遷延性
遷延性有害事象は、患者評価時点間で、消散することなく継続的に及ぶものである。かかる事象は、有害事象ｅＣＲＦに１回のみ記録するべきである。事象の初期の重症度（度合いまたはグレード）は、事象が第１に報告される時点で記録する。遷延性有害事象がより重度となった場合は、その極度の重症度も有害事象ｅＣＲＦに記録するべきである。事象が重篤になった場合、治験依頼者へ迅速に報告するべきである（すなわち、事象が重篤になったことを把握してから２４時間以内）。有害事象ｅＣＲＦは、事象が「重篤ではない」から「重篤」に変化したことによって更新するべきであり、事象が重篤になった日を提供し、かつ重篤な有害事象に関連する全てのデータ箇所を完成させる。
遷延性有害事象は、患者評価時点間で、消散することなく継続的に及ぶものである。かかる事象は、有害事象ｅＣＲＦに１回のみ記録するべきである。事象の初期の重症度（度合いまたはグレード）は、事象が第１に報告される時点で記録する。遷延性有害事象がより重度となった場合は、その極度の重症度も有害事象ｅＣＲＦに記録するべきである。事象が重篤になった場合、治験依頼者へ迅速に報告するべきである（すなわち、事象が重篤になったことを把握してから２４時間以内）。有害事象ｅＣＲＦは、事象が「重篤ではない」から「重篤」に変化したことによって更新するべきであり、事象が重篤になった日を提供し、かつ重篤な有害事象に関連する全てのデータ箇所を完成させる。
【0363】
再発性有害事象は、患者評価時点間では消散しているが、その後再発するものである。有害事象の各々の再発は、有害事象ｅＣＲＦに別々の事象として記録するべきである。
【0364】
異常臨床検査値
検査所見の異常は、全てが有害事象として認定されない。臨床検査結果は、下記の基準のいずれかを満たす場合に有害事象として報告するべきである：
・臨床症状に関連する。
・研究治療の変更（例えば、投薬の変更、治療の中断、または治療の中止）をもたらす。
・医療処置（例えば、低カリウム血症のためのカリウム補充）または併用療法の変更をもたらす。
・治験者の判断において臨床的に有意である。注記：腫瘍検査に関して、ある特定の異常値は、有害事象として認定され得ない。
検査所見の異常は、全てが有害事象として認定されない。臨床検査結果は、下記の基準のいずれかを満たす場合に有害事象として報告するべきである：
・臨床症状に関連する。
・研究治療の変更（例えば、投薬の変更、治療の中断、または治療の中止）をもたらす。
・医療処置（例えば、低カリウム血症のためのカリウム補充）または併用療法の変更をもたらす。
・治験者の判断において臨床的に有意である。注記：腫瘍検査に関して、ある特定の異常値は、有害事象として認定され得ない。
【0365】
全ての臨床検査所見を精査するのは治験者の責任である。単独の臨床検査異常を有害事象として分類すべきかどうかを決定する上で、医学的判断及び科学的判断を行使するべきである。
【0366】
臨床的に有意な臨床検査異常が疾患または症候群（例えば、胆汁うっ滞と関連するＡＬＰ及びビリルビン５ｘＵＬＮ）の兆候である場合、診断（すなわち、胆汁うっ滞）のみを、有害事象ｅＣＲＦに記録するべきである。
【0367】
臨床的に有意な臨床検査異常が疾患または症候群の兆候ではない場合、異常自体を、試験結果が正常範囲を上回るか下回るかどうかを示す記述子と共に有害事象ｅＣＲＦに記録するべきである（例えば、「異常なカリウム」に反して「高カリウム」）。臨床検査異常が標準定義に応じた正確な臨床用語によって特徴付けられ得るとき、その臨床用語を有害事象として記録するべきである。例えば、７．０ｍＥｑ／Ｌの高血清カリウムレベルは、「高カリウム血症」として記録するべきである。
【0368】
訪問毎に同じ臨床的に有意な臨床検査異常が観察された場合、有害事象ｅＣＲＦに一度だけ記録するべきである。
【0369】
異常なバイタルサイン値
バイタルサインの異常は、全てが有害事象として認定されない。バイタルサイン結果は、下記の基準のいずれかを満たす場合に有害事象として報告するべきである：
・臨床症状に関連する。
・研究治療の変更（例えば、投薬の変更、治療の中断、または治療の中止）をもたらす。
・医療処置または併用療法の変更をもたらす。
・治験者の判断において臨床的に有意である。
バイタルサインの異常は、全てが有害事象として認定されない。バイタルサイン結果は、下記の基準のいずれかを満たす場合に有害事象として報告するべきである：
・臨床症状に関連する。
・研究治療の変更（例えば、投薬の変更、治療の中断、または治療の中止）をもたらす。
・医療処置または併用療法の変更をもたらす。
・治験者の判断において臨床的に有意である。
【0370】
全てのバイタルサインの所見を精査するのは治験者の責任である。単独のバイタルサイン異常を有害事象として分類すべきかどうかを決定する上で、医学的判断及び科学的判断を行使するべきである。
【0371】
臨床的に有意なバイタルサインの異常が疾患または症候群（例えば、高血圧）の兆候である場合、診断（すなわち、高血圧）のみを、有害事象ｅＣＲＦに記録するべきである。
【0372】
訪問毎に同じ臨床的に有意なバイタルサインの異常が観察された場合、有害事象ｅＣＲＦに一度だけ記録するべきである。
【0373】
ＰＫ研究及び用量選択の結果
パート１ ＳＣ ＰＫ分析及び用量選択
パート１（コーホート２、３、及び４）におけるペルツズマブＳＣ用量の選択は、組み込まれたトラスツズマブＳＣ ＰＫパラメータの値を有するペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルに基づいていた。より正確にするために、後向きモデルパラメータ推定値からのＩＶ集団ＰＫはまた、ＳＣ用量選択分析においても依拠された。固定ＰＫパラメータの推定（すなわち、Ｃトラフ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、最大血清濃度［Ｃ最大］、最大血清濃度の時間［Ｔ最大］）後、ペルツズマブＳＣ（維持）用量（複数可）をパート２に関して選択した。このＳＣ用量は、４２０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算した。同じように、ＰＫパラメータに基づいて、１回のペルツズマブＳＣ（負荷用量）用量を、８４０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算した。ペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルを、パート１のデータを使用してペルツズマブＳＣパラメータでアップデートし、ＳＣ維持及び負荷用量を正しく特定するために使用した。
パート１ ＳＣ ＰＫ分析及び用量選択
パート１（コーホート２、３、及び４）におけるペルツズマブＳＣ用量の選択は、組み込まれたトラスツズマブＳＣ ＰＫパラメータの値を有するペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルに基づいていた。より正確にするために、後向きモデルパラメータ推定値からのＩＶ集団ＰＫはまた、ＳＣ用量選択分析においても依拠された。固定ＰＫパラメータの推定（すなわち、Ｃトラフ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、最大血清濃度［Ｃ最大］、最大血清濃度の時間［Ｔ最大］）後、ペルツズマブＳＣ（維持）用量（複数可）をパート２に関して選択した。このＳＣ用量は、４２０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算した。同じように、ＰＫパラメータに基づいて、１回のペルツズマブＳＣ（負荷用量）用量を、８４０ｍｇでのＩＶペルツズマブの曝露と類似のペルツズマブ曝露を送達するように計算した。ペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルを、パート１のデータを使用してペルツズマブＳＣパラメータでアップデートし、ＳＣ維持及び負荷用量を正しく特定するために使用した。
【0374】
図８は、コーホート１～８に関する抗体用量、注射体積、ならびにｒＨｕＰＨ２０（Ｈａｌｏｚｙｍｅ）の濃度及び量を含む、研究概要を示す。
【0375】
図９は、時間の関数（日）として、トラスツズマブを伴って及び伴わずに皮下投与されたペルツズマブの用量正規化濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。データは、同時に投与されるとき、ペルツズマブＳＣとトラスツズマブＳＣとの間にＰＫ相互作用がないことを示す。単独療法としてまたはペルツズマブＳＣを伴って投与されたトラスツズマブＳＣのＰＫ間で差異は見られなかった。
【0376】
図１０は、時間の関数（日）として、ペルツズマブの用量正規化濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。２，０００Ｕ／ｍＬまたは６６７Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って投与されるとき、ペルツズマブＰＫまたはトラスツズマブＰＫにおいて著しい差異はなかった（非表示）。
【0377】
図１１は、トラスツズマブを伴って及び伴わずにＩＶ投与されるかまたはＳＣ投与される、異なるペルツズマブ濃度でのペルツズマブ及び後向き集団ＰＫ（集団ＰＫ）ＩＶモデルを使用する、比較のパラメータ推定を示す。
【0378】
ペルツズマブ薬物動態の特性化－パート１
コーホート１～４及び６～８の平均ペルツズマブ濃度－時間プロファイルを図２４に示す。４２０ｍｇの用量が静脈内投与された後のペルツズマブ濃度は、異なる分布及び消失相を有する二相性パターンに従った。皮下投与されたペルツズマは、４～７日で最大濃度（Ｔ最大）に到達する時間及び用量関連の曝露の増加をもたらした。１２００ｍｇのＳＣコーホートのうちのいくつかにおいて可変性が観察され、これらは、小さな試料サイズに起因する可能性が高い。
コーホート１～４及び６～８の平均ペルツズマブ濃度－時間プロファイルを図２４に示す。４２０ｍｇの用量が静脈内投与された後のペルツズマブ濃度は、異なる分布及び消失相を有する二相性パターンに従った。皮下投与されたペルツズマは、４～７日で最大濃度（Ｔ最大）に到達する時間及び用量関連の曝露の増加をもたらした。１２００ｍｇのＳＣコーホートのうちのいくつかにおいて可変性が観察され、これらは、小さな試料サイズに起因する可能性が高い。
【0379】
ペルツズマブのＰＫに対するトラスツズマブの潜在的な影響を評定するために、トラスツズマブを伴って及び伴わずに投与されるときのペルツズマブの幾何平均用量正規化濃度を比較した。図２２に示すように、２つの抗体が同時混合でＳＣ送達されるとき、ペルツズマブのＰＫに対するトラスツズマブの明らかな影響はなかった。これは、２つの抗体を順次に投与した以前の研究からのＰＫデータと一致する。
【0380】
ペルツズマブＰＫに対する吸収促進酵素ｒＨｕＰＨ２０の潜在的な影響を評定するために、６６７Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って投与されるときのペルツズマブの幾何平均用量正規化濃度を比較した。図２０及び２１でそれぞれ示すように、ペルツズマブまたはトラスツズマブのＰＫに対する、ｒＨｕＰＨ２０の濃度の２，０００Ｕ／ｍＬから６６７Ｕ／ｍＬへの低下の明らかな影響はなかった。
【0381】
ペルツズマブＰＫの特性化は、トラスツズマブ（同時トラスツズマブＳＣ投与から生じる）がペルツズマブに対する明らかな影響がないことを示した。ペルツズマブＰＫは、ｒＨｕＰＨ２０の濃度を２，０００Ｕ／ｍＬから６６７Ｕ／ｍＬに低下することによっては主に変化しないように見受けられたが、少数の対象のみが各濃度（コーホート当たりｎ＝６）に曝露されたため、特に末端相及びＣトラフにおいて可能性の差異を排除し難かった。これらの観察は、ペルツズマブＩＶの４２０ｍｇに劣らないペルツズマブＳＣ用量を決定するためのさらなる分析を支持した。
【0382】
ペルツズマブＳＣ用量を選択するための集団ＰＫモデル開発
開発された集団ＰＫモデルによって示唆されるペルツズマブ用量比例性及び線形薬物動態に基づいて、ペルツズマブＳＣの１２００の負荷用量を選択した。モデルを基にしたシミュレーションによって、ペルツズマブの１２００のＳＣと８４０ｍｇのＩＶとの間の同等な曝露が確認された。パート１の１２００ｍｇのＳＣコーホートから観察されたペルツズマブ曝露によって、後向き研究で観察されたＩＶ曝露と比較するとき、負荷用量の選択がさらに確認された。
開発された集団ＰＫモデルによって示唆されるペルツズマブ用量比例性及び線形薬物動態に基づいて、ペルツズマブＳＣの１２００の負荷用量を選択した。モデルを基にしたシミュレーションによって、ペルツズマブの１２００のＳＣと８４０ｍｇのＩＶとの間の同等な曝露が確認された。パート１の１２００ｍｇのＳＣコーホートから観察されたペルツズマブ曝露によって、後向き研究で観察されたＩＶ曝露と比較するとき、負荷用量の選択がさらに確認された。
【0383】
ペルツズマブ薬物動態の特性化－パート２
パート１において同時混合されるときペルツズマブとトラスツズマブとの間に明らかな薬物動態的（ＰＫ）薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）がなく、固定用量共製剤（ＦＤＣ）の技術開発が実行可能であったことを考慮して、コーホートＡ（６００ｍｇのペルツズマブと６００ｍｇのトラスツズマブとの同時投与）をパート２に登録しなかった。コーホートＢを１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とのペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣの同時混合注射で調査して、研究のパート１において選択されたペルツズマブの用量を確認した。コーホートＢにおいて同時混合される材料は、ＦＤＣの代替物としての役割を果たし（実施例２に記載される）、コーホートＣにおいて試験される。
パート１において同時混合されるときペルツズマブとトラスツズマブとの間に明らかな薬物動態的（ＰＫ）薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）がなく、固定用量共製剤（ＦＤＣ）の技術開発が実行可能であったことを考慮して、コーホートＡ（６００ｍｇのペルツズマブと６００ｍｇのトラスツズマブとの同時投与）をパート２に登録しなかった。コーホートＢを１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とのペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣの同時混合注射で調査して、研究のパート１において選択されたペルツズマブの用量を確認した。コーホートＢにおいて同時混合される材料は、ＦＤＣの代替物としての役割を果たし（実施例２に記載される）、コーホートＣにおいて試験される。
【0384】
パート２におけるＰＫデータの非区画的及び集団ＰＫ分析を実施して、
ペルツズマブ及びトラスツズマブを同時混合ＳＣで投与したときの、両者間のＰＫ薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）の欠如を確認し、
ペルツズマブ及びトラスツズマブＰＫに対する１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の影響を調査し、
２０名のＥＢＣ患者における安定した状態のＣトラフの点で、４２０ｍｇのペルツズマブＩＶ（ＨＭＶに投与される）と比較するとき、６００ｍｇの維持用量のペルツズマブＳＣが劣らなかったことを確認した。
ペルツズマブ及びトラスツズマブを同時混合ＳＣで投与したときの、両者間のＰＫ薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）の欠如を確認し、
ペルツズマブ及びトラスツズマブＰＫに対する１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の影響を調査し、
２０名のＥＢＣ患者における安定した状態のＣトラフの点で、４２０ｍｇのペルツズマブＩＶ（ＨＭＶに投与される）と比較するとき、６００ｍｇの維持用量のペルツズマブＳＣが劣らなかったことを確認した。
【0385】
パート２のコーホートＢにおける２０名のＥＢＣ患者への、同時混合された５００ｍｇのペルツズマブＳＣ、６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ、及び１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の用量後のペルツズマブの幾何平均用量正規化濃度を、パート１のコーホート１における６名のＨＭＶへの、４２０ｍｇのペルツズマブＩＶの用量後のペルツズマブの幾何平均濃度と比較した。図２２に示すように、ペルツズマブ曝露（Ｃトラフ及びＡＵＣ）は、６００ｍｇのＳＣ（ＥＢＣ患者）と４２０ｍｇのＩＶ（ＨＭＶ）との間で類似している。
【0386】
パート２のコーホートＢにおける２０名のＥＢＣ患者への、同時混合された６００ｍｇのペルツズマブＳＣ、６００ｍｇのトラスツズマブＳＣ、及び１，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の用量後のペルツズマブの幾何平均用量正規化濃度を、パート１のコーホート３における６名のＨＭＶへの、６００ｍｇのペルツズマブＳＣ及び２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の用量後のペルツズマブの幾何平均濃度とも比較した。図２３に示すように、ペルツズマブＰＫプロファイルは、６００ｍｇのパルツズマブ（ｐａｒｔｕｚｕｍａｂ）ＳＣの用量の後の、ＥＢＣ患者（パート２のコーホートＢ）とＨＭＶ（パート１のコーホート３）との間で非常に類似している。
【0387】
６６７Ｕ／ｍＬ、１，０００Ｕ／ｍＬ、または２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って投与されるときのペルツズマブ及びトラスツズマブの幾何平均用量正規化濃度を比較することによって、ペルツズマブ及びトラスツズマブＰＫに対する吸収促進酵素ｒＨｕＰＨ２０の潜在的な影響を評定することができる。図２４に示すように、ペルツズマブのＰＫに対するｒＨｕＰＨ２０の濃度の２，０００Ｕ／ｍＬから１，０００Ｕ／ｍＬまたは６６７Ｕ／ｍＬへの低下の明らかな影響はなかった。ＥＢＣ患者からのペルツズマブＰＫデータとＨＮＶからのペルツズマブＰＫデータとの比較によって、ペルツズマブ及びトラスツズマブが皮下に同時混合で投与されるとき、ペルツズマブとトラスツズマブとの間の相互作用の欠如がさらに確認される。
【0388】
図２５に示すように、６６７Ｕ／ｍＬ、１，０００Ｕ／ｍＬ、または２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って投与されるとき、トラスツズマブＰＫにおいて明らかな差異はなかった。パート２のコーホートＢにおけるペルツズマブＰＫの特性化によって、研究のパート１における結果が確認された。パート２のコーホートＢは、トラスツズマブ（同時トラスツズマブＳＣ投与から生じる）が、ペルツズマブＰＫに対して明らかな影響がなく、かつペルツズマブ及びトラスツズマブＰＫが２，０００Ｕ／ｍＬ～１，０００Ｕ／ｍＬのｒｈｕＰＨ２０の濃度で類似していることを示した。
【0389】
パート２のコーホートＢにおいて収集された追加のＰＫデータ及びパート２のコーホートＢにおいて得られた確率で更新された集団ＰＫモデルを使用する観察されたＰＫデータ、モデルシミュレーションは、パート１で得られたデータとほぼ同一であった。これらのデータは、現在の第Ｉ相研究のパート１及び２からのＳＣデータ、ならびに後向きペルツズマブＩＶ集団ＰＫモデルからのＩＶデータを使用して第２の集団ＰＫモデルが構築された後にさらに支持された（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；７４：８１９－８２９）。ＨＭＶにおけるＳＣデータと合わせた患者における堅牢なペルツズマブＩＶデータセットの追加によって、ＰＫパラメータ推定値及びシミュレーションが確認され、ペルツズマブＳＣのそれぞれ１２００ｍｇ及び６００ｍｇの負荷用量及び維持用量の選択との一致が提供された。
【0390】
ｒＨｕＰＨ２０の薬物動態
パート１のコーホート２～８及びパート２のコーホートＢにおける患者に関して、投薬前、ならびに投薬後０．５時間及び２４時間において血漿ｒＨｕＰＨ２０の濃度を測定した。エレクトロルミネセンス（ＥＣＬ）読み出し情報を使用する確証されたサンドイッチ免疫アッセイを使用して、血漿ｒＨｕＰＨ２０の濃度を測定した。最低限の定量可能な濃度は、０．０６１４４４ｎｇ／ｍＬであった。
パート１のコーホート２～８及びパート２のコーホートＢにおける患者に関して、投薬前、ならびに投薬後０．５時間及び２４時間において血漿ｒＨｕＰＨ２０の濃度を測定した。エレクトロルミネセンス（ＥＣＬ）読み出し情報を使用する確証されたサンドイッチ免疫アッセイを使用して、血漿ｒＨｕＰＨ２０の濃度を測定した。最低限の定量可能な濃度は、０．０６１４４４ｎｇ／ｍＬであった。
【0391】
血漿ｒＨｕＰＨ２０の濃度は、全ての標本抽出時点で定量化の限界を下回っており、これは、この研究で使用されたｒＨｕＰＨ２０の用量で酵素への定量可能な全身曝露がなかったことを示す。
【0392】
結論
皮下投与されたペルツズマブのＰＫは、皮下投与されたトラスツズマブのＰＫと一致していた。試験された低量及びより多量／濃度のｒＨｕＰＨ２０は、皮下投与されたペルツズマブのＰＫに対する影響がないことを示した。したがって、試験されたｒＨｕＰＨ２０の濃度（６６７Ｕ／ｍＬ及び１，０００Ｕ／ｍＬ）の両方は、本明細書において記載される方法で使用するのに好適である。
皮下投与されたペルツズマブのＰＫは、皮下投与されたトラスツズマブのＰＫと一致していた。試験された低量及びより多量／濃度のｒＨｕＰＨ２０は、皮下投与されたペルツズマブのＰＫに対する影響がないことを示した。したがって、試験されたｒＨｕＰＨ２０の濃度（６６７Ｕ／ｍＬ及び１，０００Ｕ／ｍＬ）の両方は、本明細書において記載される方法で使用するのに好適である。
【0393】
２，０００Ｕ／ｍＬ、１，０００Ｕ／ｍＬ、または６６７Ｕ／ｍＬのｒＨＵＰＨ２０を使用するとき、類似のペルツズマブ及びトラスツズマブのＰＫが観察された。安全性プロファイルは、２，０００Ｕ／ｍＬ、１，０００Ｕ／ｍＬ、または６６７Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を受ける同時混合されたコーホートにおいて同等であった。しかし、少数の対象を有する２つの集団群（ＨＭＶ及びＥＢＣ患者）において異なる濃度のｒＨｕＰＨ２０を評定したため、これらの異なる対象集団におけるペルツズマブＰＫ及び／または安全性に対するより低濃度（例えば、１，０００Ｕ／ｍＬ）の潜在的な影響は、排除することができず、ＦＤＣ中のｒＨｕＰＨ２０の推奨される濃度（２，０００Ｕ／ｍＬ）を、他の利用可能な全臨床実験をもって決定した。
【0394】
【0395】
図１３は、研究のパート１における有害事象の概要を示す。有害事象の総数は１４５個であり、様々なコーホートに関するグレード１、グレード２、及び≧グレード３の有害事象の％は、括弧内に列挙する。３２日目に観察された１つのグレード３のＡＥの下痢は、関連しない同時発生した疾病であり、同時発生する上部呼吸道感染症（ＵＲＴＩ）として評定されたウィルス感染の可能性があった。中止をもたらす重篤な有害事象（ＳＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、もしくは有害事象（ＡＥ）、または死亡をもたらすＡＥはなかった。評価時点で、いくつかのＡＥは、進行中であり、よって、最終的なグレードを提供することはできなかった。
【0396】
図１４は、研究のパート１における有害事象の要約を示す概要を示し、各コーホート及び有害事象に関する対象の数を列挙する。
【0397】
図１５は、コーホート１～８の研究における≧５％の全体発生率を有する最も一般的な有害事象（全てのグレード）及び対象の数の表である。
【0398】
図１６は、ＥＧＦ関連毒性、すなわち、下痢、粘膜炎、及びＥＧＦＲ関連発疹を示す。
【0399】
図１７は、コーホート１～８の全身及び局所反応を含む注射関連反応及び注射部位反応を要約する。コーホート７において１つの注射部位反応があった（ｒＨｕＰＨ２０を有する１２００ｍｇのペルツズマブ（Ｐ）ＳＣ＋６００ｍｇのトラスツズマブ（Ｈ）ＳＣ）。症状は、注射部位での愁訴、疼痛、絞扼感、及び無感覚であった。全身性注射関連反応には、熱、寒気、悪心、凝り、軽度の頭痛、敏感肌、羞明、体温変動、及び頭痛が含まれる。
【0400】
図１８は、コーホート１～８におけるＬＶＥＦ－Ｅｃｈｏ評定の結果を示す。コーホート３（６００ｍｇのペルツズマブ（Ｐ）ＳＣ）において、１人の健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）は、ベースラインにおける６７％から２２日目における５６％までの＞１０％の低下を有する。８５日目における経過観察駆出率（ＥＦ）は、６０％であった。循環器専門医は、心毒性の根拠を確認しなかった。低下は、撮像法の可変性に起因すると考えられる。
【0401】
一般的な有害事象
パート１（コーホート１～８）において、４８名の健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）のうち４４名（９１．７％）において合計１４８個のＡＥを報告した。大半のＡＥは、低度（グレード１または２）のものであることが報告された。最も一般的なＳＯＣは、感染及び寄生であり、２２名（４５．８％）のＨＭＶがこのカテゴリにおいて合計３３個のＡＥを経験し、これらの大半の事象は、治験者によって研究薬物に関連しないと見なされた。異なるコーホートにわたって最も一般的に観察されたＡＥ（ＰＴによる）は、上部呼吸道感染症（１３名のＨＭＶ［２７．１％］）、頭痛（９名のＨＭＶ［１８．８％］）、薬疹（９名のＨＭＶ［１８．８％］）、及び下痢（９名のＨＭＶ［１８．８％］）であった。これらの一般的なＡＥにおいてとりわけ、研究薬物関連ＡＥ（治験者によって評定される）は、それぞれ４名（８．３％）、８名（１８．８％）、及び７名（１４．６％）のＨＭＶが報告された。パート１における全てのＡＥは、パート１の最後までに消散した。
パート１（コーホート１～８）において、４８名の健康な男性ボランティア（ＨＭＶ）のうち４４名（９１．７％）において合計１４８個のＡＥを報告した。大半のＡＥは、低度（グレード１または２）のものであることが報告された。最も一般的なＳＯＣは、感染及び寄生であり、２２名（４５．８％）のＨＭＶがこのカテゴリにおいて合計３３個のＡＥを経験し、これらの大半の事象は、治験者によって研究薬物に関連しないと見なされた。異なるコーホートにわたって最も一般的に観察されたＡＥ（ＰＴによる）は、上部呼吸道感染症（１３名のＨＭＶ［２７．１％］）、頭痛（９名のＨＭＶ［１８．８％］）、薬疹（９名のＨＭＶ［１８．８％］）、及び下痢（９名のＨＭＶ［１８．８％］）であった。これらの一般的なＡＥにおいてとりわけ、研究薬物関連ＡＥ（治験者によって評定される）は、それぞれ４名（８．３％）、８名（１８．８％）、及び７名（１４．６％）のＨＭＶが報告された。パート１における全てのＡＥは、パート１の最後までに消散した。
【0402】
ＨＭＶが４２０ｍｇのペルツズマブの単一のＩＶ注射を受けたコーホート１（対照）において、一般的に観察されたＡＥ（患者毎）には、下痢（６名のＨＭＶのうち３名［５０％］）、上部呼吸道感染症（２名のＨＭＶ［３３．３％］）、及び口角びらん症（２名のＨＭＶ［３３．３％］）が含まれた。
【0403】
ＨＭＶが４００ｍｇ、６００ｍｇ、及び１２００ｍｇのペルツズマブの単一のＳＣ注射をそれぞれ受けたコーホート２～４において、最も一般的に観察されたＡＥ（患者毎）は、呼吸道感染症、発疹、及び下痢であり、各々は、１８名のＨＭＶのうち４名（２２．２％）において発生した。
【0404】
ＨＭＶが６００ｍｇのトラスツズマブの単一のＳＣ注射を受けたコーホート５（対照）において、最も一般的に観察されたＡＥ（患者毎）は、手足の疼痛であった（臀部及び上大腿であり、注射部位ではない）（６名のＨＭＶのうち２名［３３．３％］）。全ての他のＡＥは、１名のＨＭＶにのみにおいて報告された。
【0405】
ＨＭＶが４００ｍｇ、１２００ｍｇ（２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する）、及び１２００ｍｇ（６６７Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する）のペルツズマブと同時混合された６００ｍｇのトラスツズマブのＳＣ注射をそれぞれ受けたコーホート６～８において、ＡＥの発生率は、ペルツズマブのみを受けたＨＭＶにおけるＡＥの発生率（コーホート２～４）に類似していた。最も一般的に観察されたＡＥは、上部呼吸道感染症及び薬疹であり、各々は、１８名のＨＭＶのうち７名（３８．９％）において発生した。ＨＭＶの少なくとも２０％において報告された他の一般的なＡＥは、口角びらん症（４名のＨＭＶ［２２．２％］）及び頭痛（４名のＨＭＶ［２２．２％］）であった。
【0406】
全体のＡＥの発生率は、ペルツズマブ及びトラスツズマブの同時混合注射の一部として２．０００Ｕ／ｍＬの濃度のｒＨｕＰＨ２０を受けるＨＭＶ（コーホート７）と、６６７Ｕ／ｍＬの濃度のｒＨｕＰＨ２０を受けるＨＭＶ（コーホート８）との間で類似していた。
【0407】
追加の安全性の目的に関して、下記の通りであった：
・血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、または心拍周期（ＲＲ）において、著しい全体的な変化はなかった。
・４名の対象は、注射関連反応と関連して１日目の投薬後に体温の上昇を有した。
・臨床的に有意なＥＣＧ変化の報告はなかった。
・血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、または心拍周期（ＲＲ）において、著しい全体的な変化はなかった。
・４名の対象は、注射関連反応と関連して１日目の投薬後に体温の上昇を有した。
・臨床的に有意なＥＣＧ変化の報告はなかった。
【0408】
臨床検査変化に関して、下記の通りであった：
・著しいＡＥ臨床検査異常はなかった。
・１名の対象は、グレード４の尿酸塩の増加（２２日目）を有し、これは、臨床的に有意ではない部位で確認され、運動に関連する可能性があり、８５日目には結果は正常になった。
・４名の対象は、グレード３の尿酸塩の増加を有し、これは、臨床的に有意ではない部位で確認され、グレード１であった。
・著しいＡＥ臨床検査異常はなかった。
・１名の対象は、グレード４の尿酸塩の増加（２２日目）を有し、これは、臨床的に有意ではない部位で確認され、運動に関連する可能性があり、８５日目には結果は正常になった。
・４名の対象は、グレード３の尿酸塩の増加を有し、これは、臨床的に有意ではない部位で確認され、グレード１であった。
【0409】
パート２の安全性データ
パート２において、全ての２０［１００５］名の女性ＥＢＣ患者は、６００ｍｇのペルツズマブ及び６００ｍｇのトラスツズマブの同時混合ＳＣ注射を（１．０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って）受けた。全ての患者は、少なくとも１つのＡＥを経験し、合計１０２個のＡＥが臨床試験の打ち切りまでに報告された。大半のＡＥは、低度（グレード１または２）のものであることが報告された。
パート２において、全ての２０［１００５］名の女性ＥＢＣ患者は、６００ｍｇのペルツズマブ及び６００ｍｇのトラスツズマブの同時混合ＳＣ注射を（１．０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を伴って）受けた。全ての患者は、少なくとも１つのＡＥを経験し、合計１０２個のＡＥが臨床試験の打ち切りまでに報告された。大半のＡＥは、低度（グレード１または２）のものであることが報告された。
【0410】
最も一般的なＡＥ（≧５０％の患者において報告される）が発生したＳＯＣには、下記が含まれる：
神経障害（１４名の患者［７０％］）
胃腸障害（１０名［５０％］）、研究薬物に関連するＡＥ（１０名［５０％］）
筋骨格及び結合組織の障害（１０名［５０％］）
神経障害（１４名の患者［７０％］）
胃腸障害（１０名［５０％］）、研究薬物に関連するＡＥ（１０名［５０％］）
筋骨格及び結合組織の障害（１０名［５０％］）
【0411】
患者の少なくとも２０％において報告された最も一般的に観察されたＡＥ（患者毎）は、頭痛（１３名の患者［６５％］）、筋肉痛（７名の患者［３５％］）、下痢（６名の患者［３０％］）、注射部位反応（６名の患者［３０％］）、及び悪心（４名の患者［２０％］）であった。これらの一般的なＡＥにおいてとりわけ、研究薬物関連ＡＥ（治験者によって評定される）は、それぞれ、９名（４５％）、６名（３０％）、４名（２０％）、６名（３０％）、及び１名（５％）の患者が報告された。
【0412】
パート２のコーホートＢ（ＥＢＣ患者）及びパート１のコーホート６～８（ＨＭＶ）の両方は、ペルツズマブ及びトラスツズマブの同時混合注射を受け、ＥＢＣ患者においてペルツズマブＳＣ及びトラスツズマブＳＣによる報告された（患者毎）ＡＥの種類は、併用療法と関連する既知の危険性と一致する。グレード１または２の全ての注射部位反応は、ＨＭＶと比較するとＥＢＣ患者においてより高頻度で発生した（６名［３０％］対１名［５．６％］）。
【0413】
結論
パート１において、皮下投薬コーホートにおける全ての有害事象（ＡＥ）は、グレード１またはグレード２であった。
パート１において、皮下投薬コーホートにおける全ての有害事象（ＡＥ）は、グレード１またはグレード２であった。
【0414】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、もしくは中止をもたらす＞Ｇ３のＡＥ、または致命的な事象はなかった。
【0415】
著しい心臓事象は観察されなかった。
【0416】
対照コーホート（Ｐ ＩＶ、Ｈ ＳＣ）と比較すると、より多数のＡＥはほとんどがＰ ＳＣ及びＰ＋Ｈ ＳＣコーホートにおいてであったが、増加用量またはトラスツズマブ（Ｈ）の付加に伴う一定のパターンは観察されなかった。
【0417】
最も一般的なＡＥ（対象の＞５％において発生する）は、上部呼吸道感染症、下痢、頭痛、及び薬疹であった。コーホート７と８（低濃度のｒＨｕＰＨ２０）との間に差異はなかった。
【0418】
４つの注射関連反応（Ｈ ＳＣにおいては１つ）及び１つの注射部位反応（コーホート７）が観察された。全ての反応は、グレード１／２であり、これは、皮下投与されたトラスツズマブ（Ｈ ＳＣ）プロファイルと同等であった。
【0419】
結果として、皮下投与されたペルツズマブ（Ｐ）の安全性プロファイル及び結果は、一般に、静脈内投与されたペルツズマブ及び皮下投与されたトラスツズマブの既知の安全性プロファイルと一致した。したがって、研究を継続して、パート２に進むことは安全であった。
【0420】
１２００ｍｇの負荷用量及び６００ｍｇの維持用量として付与されるペルツズマブＳＣは、ＨＭＶにおいて決定されるように、それぞれ８４０ｍｇ及び４２０ｍｇのペルツズマブＩＶと類似のＣトラフ及びＡＵＣを提供する。ＥＢＣ患者におけるペルツズマブＳＣの６００ｍｇの用量は、パート１のＨＭＶにおける４２０ｍｇのＩＶ及び６００ｍｇのＳＣコーホートと類似のＣトラフ及びＡＵＣを提供し、ＰＫの線形性による用量比例性は、ペルツズマブＳＣの１２００の負荷用量を確認する。よって、ペルツズマブＳＣ用量（１２００ｍｇの負荷用量、６００ｍｇの維持用量）がＥＢＣ患者において確認される。
【0421】
一般に、ペルツズマブＳＣの安全性プロファイルは、既知のペルツズマブＩＶの安全性プロファイルと一致し、トラスツズマブＳＣと併せて付与されるとき十分に忍容される。新たな安全性シグナルは、特定されなかった。パート１において大半のＨＭＶ及びパート２のコーホートＢにおいて全てのＥＢＣ患者は、少なくとも１つのＡＥを経験した。研究中、パート１において、２つのグレード３のＡＥ及びパート２において、１つのグレード３のＡＥがあった。ＡＥの残りは、低度（グレード１または２）のものであった。研究中、退薬をもたらすＳＡＥ、死亡、またはＡＥはなかった。ペルツズマブ及びトラスツズマブの同時混合ＳＣ注射の後、女性ＥＢＣ患者は、ＨＭＶと比較して注射部位反応のより高い発生率を経験した。
【0422】
現在の研究（パート１及び２）におけるＰＫ及び安全性所見の観点において、この第Ｉ相研究の安全性、忍容性、及びＰＫ結果は、研究の継続及びペルツズマブ＋トラスツズマブの固定用量共製剤（ＦＤＣ）を受けるコーホートＣの登録を支持する。
【0423】
実施例２
ペルツズマブ及びトラスツズマブの安定した皮下固定用量共製剤（ＳＣ ＦＤＣ）
ペルツズマブ及びトラスツズマブの安定した固定用量共製剤（ＦＤＣ）は、皮下（ＳＣ）投与のために開発された。
ペルツズマブ及びトラスツズマブの安定した皮下固定用量共製剤（ＳＣ ＦＤＣ）
ペルツズマブ及びトラスツズマブの安定した固定用量共製剤（ＦＤＣ）は、皮下（ＳＣ）投与のために開発された。
【0424】
共製剤研究は、図１９に示すペルツズマブ及びトラスツズマブＳＣ原薬（ＤＳ）組成物及びｒＨｕＰＨ２０組成物を使用した。
【0425】
様々な皮下ペルツズマブ及びトラスツズマブ製剤、ならびに安定剤としてトレハロース及び／またはスクロースを含有するペルツズマブ／トラスツズマブ共製剤における、５℃及び２５℃での高分子量種（ＨＭＷＳ）の量（％）を図２３に示す。
【0426】
下記のＳＣ ＦＤＳ負荷用量及び維持製剤は、ヒト患者へのペルツズマブ及びトラスツズマブの単一の共製剤の皮下投与に関して安定しており、かつ好適であることが見出された：
負荷用量
ペルツズマブ
用量：１，２００ｍｇ
濃度：８０ｍｇ／ｍＬ
トラスツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：４０ｍｇ／ｍＬ
ｒＨｕＰＨ２０
濃度：１，０００Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬ
ｐＨ：５．５
２０ｍＭのＬ－ヒスチジン／ＨＣｌ
トレハロース：７０ｍＭ
スクロース：１３３ｍＭ
ポリソルベート２０（ＰＳ２０）：０．０４％、０．４ｍｇ／ｍＬ
１０ｍＭのメチオニン
名目充填体積、１５ｍＬ
バイアル：２０ｍＬ／２０ｍｍ
維持用量：
ペルツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：６０ｍｇ／ｍＬ
トラスツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：６０ｍｇ／ｍＬ
ｒＨｕＰＨ２０
濃度：１，０００Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬ
ｐＨ：５．５
２０ｍＭのＬ－ヒスチジン／ＨＣｌ
トレハロース：１０５ｍＭ
スクロース：１００ｍＭ
ポリソルベートＰＳ２０：０．０４％、０．４ｍｇ／ｍＬ
１０ｍＭのメチオニン
名目充填体積：１０ｍＬ
バイアル：１５ｍＬ／２０ｍｍ
負荷用量
ペルツズマブ
用量：１，２００ｍｇ
濃度：８０ｍｇ／ｍＬ
トラスツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：４０ｍｇ／ｍＬ
ｒＨｕＰＨ２０
濃度：１，０００Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬ
ｐＨ：５．５
２０ｍＭのＬ－ヒスチジン／ＨＣｌ
トレハロース：７０ｍＭ
スクロース：１３３ｍＭ
ポリソルベート２０（ＰＳ２０）：０．０４％、０．４ｍｇ／ｍＬ
１０ｍＭのメチオニン
名目充填体積、１５ｍＬ
バイアル：２０ｍＬ／２０ｍｍ
維持用量：
ペルツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：６０ｍｇ／ｍＬ
トラスツズマブ
用量：６００ｍｇ
濃度：６０ｍｇ／ｍＬ
ｒＨｕＰＨ２０
濃度：１，０００Ｕ／ｍＬまたは２，０００Ｕ／ｍＬ
ｐＨ：５．５
２０ｍＭのＬ－ヒスチジン／ＨＣｌ
トレハロース：１０５ｍＭ
スクロース：１００ｍＭ
ポリソルベートＰＳ２０：０．０４％、０．４ｍｇ／ｍＬ
１０ｍＭのメチオニン
名目充填体積：１０ｍＬ
バイアル：１５ｍＬ／２０ｍｍ
【0427】
ペルツズマブ原薬の安定性
擦過＆散布試験
タンパク質凝集は、原薬の保管条件下で凍結状態の賦形剤（糖）の結晶化に起因して発生し得る。擦過及び散布試験において、原薬のバイアルを凍結し、いくつかの糖（トレハロースまたはスクロース）を凍結製剤の上に添加し、次いで、金属のスパチュラで擦過して、凍結中に、製剤中で任意の潜在的な糖の結晶化を促進する。既定の時点において、製剤を解凍し、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析する。
擦過＆散布試験
タンパク質凝集は、原薬の保管条件下で凍結状態の賦形剤（糖）の結晶化に起因して発生し得る。擦過及び散布試験において、原薬のバイアルを凍結し、いくつかの糖（トレハロースまたはスクロース）を凍結製剤の上に添加し、次いで、金属のスパチュラで擦過して、凍結中に、製剤中で任意の潜在的な糖の結晶化を促進する。既定の時点において、製剤を解凍し、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析する。
【0428】
図２９に示すＳＥＣデータは、スクロースが、－２０℃で保管されるペルツズマブ原薬にとって優れた賦形剤であることを実証する。
【0429】
濁度及び高分子量種（ＨＭＷＳ）の量に対する下記のペルツズマブ－トラスツズマブ固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）における製剤の差異の効果を試験した。
【0430】
図３０に示すデータは、賦形剤としてのＮａＣｌが、ペルツズマブ－トラスツズマブＳＣ固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）において高濁度をもたらすことを実証する。同様に、図３１に示すデータは、賦形剤としてのＮａＣｌが、より多くの量の高分子量種（ＨＭＷｓ）をもたらすことを実証する。したがって、スクロース及びトレハロースは、ＦＤＣにとって優れた賦形剤である。
【0431】
本発明のある特定の実施形態が本明細書に示され、説明されたが、かかる実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には理解されるであろう。ここで、当業者は、多数の変形形態、変更、及び置換を本発明から逸脱することなく想定するであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替手段が、本発明の実施において用いられ得ることを理解されたい。下記の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、特許請求の範囲内の方法及び構造、ならびにそれらの等価物を包含することが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それぞれ配列番号７及び８の可変軽鎖アミノ酸配列及び可変重鎖アミノ酸配列を含むＨＥＲ２抗体の単回固定用量を含む製造品であって、前記固定用量が、６００ｍｇ又は１２００ｍｇである、製造品。
【請求項2】
単回使用バイアルを含む、請求項１に記載の製造品。
【請求項3】
ＨＥＲ２抗体が、ペルツズマブである、請求項１に記載の製造品。
【請求項4】
シリンジを含む、請求項１に記載の製造品。
【請求項5】
トラスツズマブの単回固定用量をさらに含む、請求項３に記載の製造品。
【請求項6】
ペルツズマブの単回固定用量及びトラスツズマブの単回固定用量が、皮下投与のための単一の液体製剤中に含まれる、請求項５に記載の製造品。
【請求項7】
液体製剤が、ペルツズマブの６００ｍｇの単回固定用量及びトラスツズマブの６００ｍｇの単回固定用量を含む、請求項６に記載の製造品。
【請求項8】
液体製剤が、ペルツズマブの１２００ｍｇの単回固定用量及びトラスツズマブの６００ｍｇの単回固定用量を含む、請求項６に記載の製造品。
【請求項9】
液体製剤が、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む、請求項６に記載の製造品。
【請求項10】
ヒアルロニダーゼ酵素が、組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項９に記載の製造品。
【請求項11】
ｒＨｕＰＨ２０が、皮下投与の間、同じ液体製剤中に含まれるペルツズマブ及びトラスツズマブの分散の増加をもたらすのに十分な量で、液体製剤中に存在する、請求項１０に記載の製造品。
【請求項12】
ｒＨｕＰＨ２０が、少なくとも約６００Ｕ／ｍＬの濃度で液体製剤中に存在する、請求項１１に記載の製造品。
【請求項13】
ｒＨｕＰＨ２０が、約１，０００Ｕ／ｍｌ又は約２，０００Ｕ／ｍｌの濃度で液体製剤中に存在する、請求項１２に記載の製造品。
【請求項14】
ペルツズマブ及びトラスツズマブの固定用量を、ＨＥＲ２陽性がんを有する患者に皮下投与することを使用者に指示する添付文書をさらに含む、請求項５に記載の製造品。
【請求項15】
添付文書が、２つの別々の皮下注射として、前記固定用量のペルツズマブ及び前記固定用量のトラスツズマブを皮下に同時投与することを前記使用者に指示する、請求項１４に記載の製造品。
【請求項16】
添付文書が、単一の皮下注射として、固定用量のトラスツズマブと同時混合された固定用量のペルツズマブを投与することを使用者に指示する、請求項１４に記載の製造品。
【請求項17】
添付文書が、単一の皮下注射として、ペルツズマブ及びトラスツズマブの固定用量の組み合わせを投与することを使用者に指示する、請求項１４に記載の製造品。
【請求項18】
ＨＥＲ２陽性がんが、乳がん、腹膜がん、卵管がん、肺がん、結腸直腸がん、胆道がん、及び膀胱がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の製造品。
【請求項19】
ＨＥＲ２陽性がんが、早期乳がん（ＥＢＣ）又は転移性乳がん（ＭＢＣ）である、請求項１４に記載の製造品。
【請求項20】
水溶液中で共製剤化された、ペルツズマブの１２００ｍｇ又は６００ｍｇの固定用量及びトラスツズマブの６００ｍｇの固定用量を含む液体皮下薬学的組成物であって、組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）、ｐＨを約５．０～６．０に調整するのに好適である緩衝剤、安定剤、及び界面活性剤をさらに含む、液体皮下薬学的組成物。
【請求項21】
緩衝剤が、ヒスチジン緩衝剤である、請求項２０に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項22】
緩衝剤が、酢酸ヒスチジンである、請求項２１に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項23】
ｐＨが、約５．５～５．７である、請求項２０に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項24】
安定剤としてのスクロース、安定剤としてのメチオニン、安定剤としてのトレハロース、及び界面活性剤としてのポリソルベート２０を含む、請求項２０に記載の液体皮下薬学的組成物。
【請求項25】
６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのペルツズマブ、６０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブ、１，０００Ｕ／ｍＬ又は２，０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）、２０ｍＭのｐＨ５．５のヒスチジン－ＨＣｌ、１０５ｍＭのトレハロース、１００ｍＭのスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、１０ｍＭのメチオニン、及び合計体積１０ｍｌまでの無菌注射用水を含む、液体薬学的組成物。
【請求項26】
１５ｍｌのバイアル中に収容される、請求項２５に記載の液体薬学的組成物。
【請求項27】
８０ｍｇ／ｍｌの濃度の１，２００ｍｇのペルツズマブ、４０ｍｇ／ｍｌの濃度の６００ｍｇのトラスツズマブ、１，０００Ｕ／ｍＬ又は２，０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）、２０ｍＭのｐＨ５．５のヒスチジン－ＨＣｌ、７０ｍＭのトレハロース、１３３ｍＭのスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、１０ｍＭのメチオニン、及び合計体積１５ｍｌまでの無菌注射用水を含む、液体薬学的組成物。
【請求項28】
２０ｍｌのバイアル中に収容される、請求項２７に記載の液体薬学的組成物。
【請求項29】
ペルツズマブの６００ｍｇの単回固定用量、トラスツズマブの６００ｍｇの単回固定用量、及び１，０００Ｕ／ｍＬ又は２，０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）を含む、製造品。
【請求項30】
ペルツズマブの１２００ｍｇの単回固定用量、トラスツズマブの６００ｍｇの単回固定用量、及び１，０００Ｕ／ｍＬ又は２，０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）を含む、製造品。
【外国語明細書】