(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023021562
(43)【公開日】2023-02-14
(54)【発明の名称】５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 307/46 20060101AFI20230207BHJP
【ＦＩ】
C07D307/46
【審査請求】未請求
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021126501
(22)【出願日】2021-08-02
(71)【出願人】
【識別番号】301021533
【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100199691
【弁理士】
【氏名又は名称】吉水 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100140198
【弁理士】
【氏名又は名称】江藤 保子
(74)【代理人】
【識別番号】100127513
【弁理士】
【氏名又は名称】松本 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100158665
【弁理士】
【氏名又は名称】奥井 正樹
(74)【代理人】
【識別番号】100206829
【弁理士】
【氏名又は名称】相田 悟
(72)【発明者】
【氏名】陳 鵬茹
(72)【発明者】
【氏名】三村 直樹
(72)【発明者】
【氏名】山口 有朋
【テーマコード（参考）】
4C037
【Ｆターム（参考）】
4C037HA22
(57)【要約】
【課題】環境汚染につながる廃液を発生させることなく、簡単な工程で目的生成物であるＨＭＦを高収率、高選択率で製造する方法を提供する。
【解決手段】水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成することを含む５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法であって、前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である、製造方法。
【選択図】図１
【解決手段】水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成することを含む５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法であって、前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である、製造方法。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成することを含む５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法であって、
前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、
水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、
前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である製造方法。
前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、
水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、
前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である製造方法。
【請求項2】
前記固定化酸触媒がスルホン基を有する強酸性イオン交換樹脂である請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記固定化酸触媒を用いた反応が、温度１００～１３０℃、圧力０．１～１．０ＭＰａで行われる請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項4】
さらに、生成した５－ヒドロキシメチルフルフラールの抽出を、前記二相溶媒を用いて連続的に行うことを含む請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法に関し、特に、フルクトースから固定化酸触媒を用いて製造する際の溶媒に関する。
【背景技術】
【0002】
従来、バイオマス資源である糖類の一種であるフルクトースを原料に用いて触媒を用いる化学反応により、有用物質である５－ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を合成する技術が知られている。
ＨＭＦは、酸化反応により樹脂原料となるフランジカルボン酸を生成し、水素化反応により燃料添加物等の活用が見込めるジメチルフランに誘導することができ、バイオマス由来の基幹原料といわれている。また、上記の二物質以外にも化学的変換により多くの有用物質（代表的な例として、ジホルミルフラン、１，２，６－ヘキサントリオール、１，６－ヘキサンジオール、２，５－ビス（ヒドロキシメチル）フラン、２,５－ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランなど）に誘導できることが知られている（特許文献１段落［０００５］、［０００６］非特許文献１、Introduction等）。そこで、効率的な手法でＨＭＦを製造する技術が求められている。
ＨＭＦは、酸化反応により樹脂原料となるフランジカルボン酸を生成し、水素化反応により燃料添加物等の活用が見込めるジメチルフランに誘導することができ、バイオマス由来の基幹原料といわれている。また、上記の二物質以外にも化学的変換により多くの有用物質（代表的な例として、ジホルミルフラン、１，２，６－ヘキサントリオール、１，６－ヘキサンジオール、２，５－ビス（ヒドロキシメチル）フラン、２,５－ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランなど）に誘導できることが知られている（特許文献１段落［０００５］、［０００６］非特許文献１、Introduction等）。そこで、効率的な手法でＨＭＦを製造する技術が求められている。
【0003】
非特許文献１には、水溶性の酸触媒である塩酸を用い、水／ジメチルカーボネート（ＤＭＣ）の二相溶媒系中でフルクトースからＨＭＦを連続的に生成することが記載されている（Introduction、図１）。また、表１には、水／ＤＭＣ、水／メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を含む種々の二相溶媒系におけるＨＭＦの収率及び選択率が記載されている。
【0004】
非特許文献２には、フルクトースを塩酸の存在下、水／ＭＩＢＫ二相系溶媒中でＨＭＦに変換し、ＭＩＢＫ相にＨＭＦを抽出することが記載されている。
【0005】
一方、触媒に不均一系の強酸性イオン交換樹脂を用いる場合、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の単一溶媒中でフルクトースをＨＭＦに変換することが、非特許文献３に記載されている。
【0006】
特許文献１には、フルクトースを含むコーンシロップ（フルクトースを含む水溶液）、ジオキサン溶媒及び固体酸触媒を混合して加熱することによって、ＨＭＦを含む反応物に転換する転換段階を含むＨＭＦの製造方法が記載されている（請求項１、３）。また、ＨＭＦを含む反応物から前記固体酸触媒及びジオキサンを除去した後、有機溶媒と水を加えて、ＨＭＦを含む有機溶媒層と副産物を含む水層に分離することによりＨＭＦを精製することが記載されている（請求項２、１５、１６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特表２０１５－５１３３５６号公報
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】M.Sayed et al. “5-Hydroxymethylfurfural from fructose: an efficient continuous processin a water-dimethyl carbonate biphasic system with high yield product recovery” Green Chem. (2020)22, p.5402-5413
【非特許文献2】T.Shimanouchi et al. “Chemical Conversion and Liquid-Liquid Extraction of 5-Hydroxymethylfurfuralfrom Fructose by Slug Flow Microreactor” AIChE Journal (2016) Vol. 62, No. 6, p.2135-2143
【非特許文献3】S-H.Pyo et al. “Batch and Continuous Flow Production of 5-Hydroxymethylfurfuralfrom a High Concentration of Fructose Using an Acidic Ion Exchange Catalyst”Org. Process Res. Dev. (2019) 23, 5, p.952-960
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
従来のＨＭＦ製造においては、非特許文献１、２に記載のように、水溶性の酸触媒である塩酸を用い、水相－有機相の二相溶媒を用いてフルクトースの脱水反応及び生成したＨＭＦの抽出・精製を行っている。しかし、塩酸は廃液処理の際に中和が必要で、製造コスト増につながっている。また、塩酸による金属腐食を回避するため、反応装置の素材を腐食性の高いものにする必要がある。
一方、非特許文献３に記載のように、イオン交換樹脂のような固体酸触媒を用い、ＤＭＳＯよりなる単一溶媒中でフルクトースをＨＭＦに変換することも、知られている。しかし、ＤＭＳＯは沸点が１８９℃と高く、ＨＭＦを精製するための蒸留工程に多くのエネルギーを要する。また、ＤＭＳＯの分子内に含まれる硫黄は、イオン交換樹脂の酸として樹脂と化学的結合をもって強固に固定されている硫黄とは異なり、製品に微量残留すると予想されるから、ＨＭＦを原料に用いて行う酸化反応や水素化反応で使用する貴金属触媒を被毒する危険性が高い。
特許文献１では、固体酸触媒を用い、水－ジオキサンの二相溶媒中でフルクトースをＨＭＦに転換している。しかし、ＨＭＦの精製は、反応生成物から触媒とジオキサンを蒸留除去した後、ジオキサンと異なる有機溶媒と水の二相溶媒中で有機相にＨＭＦを抽出することで行っているから、生成と抽出とを異なる溶媒で行う必要があり、工程が不連続化、煩雑化する。
一方、非特許文献３に記載のように、イオン交換樹脂のような固体酸触媒を用い、ＤＭＳＯよりなる単一溶媒中でフルクトースをＨＭＦに変換することも、知られている。しかし、ＤＭＳＯは沸点が１８９℃と高く、ＨＭＦを精製するための蒸留工程に多くのエネルギーを要する。また、ＤＭＳＯの分子内に含まれる硫黄は、イオン交換樹脂の酸として樹脂と化学的結合をもって強固に固定されている硫黄とは異なり、製品に微量残留すると予想されるから、ＨＭＦを原料に用いて行う酸化反応や水素化反応で使用する貴金属触媒を被毒する危険性が高い。
特許文献１では、固体酸触媒を用い、水－ジオキサンの二相溶媒中でフルクトースをＨＭＦに転換している。しかし、ＨＭＦの精製は、反応生成物から触媒とジオキサンを蒸留除去した後、ジオキサンと異なる有機溶媒と水の二相溶媒中で有機相にＨＭＦを抽出することで行っているから、生成と抽出とを異なる溶媒で行う必要があり、工程が不連続化、煩雑化する。
【0010】
本発明は、環境汚染につながる廃液を発生させることなく、簡単な工程でフルクトースから目的生成物であるＨＭＦを効率的に製造する方法を提供することを課題とする。
さらに、生成、抽出分離を同一溶媒系で連続的に行うＨＭＦの製造方法を提供することを課題とする。
さらに、生成、抽出分離を同一溶媒系で連続的に行うＨＭＦの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、上記課題を解決するために、以下の手段を採用するものである。
［１］水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成することを含む５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法であって、前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である製造方法。
［２］前記固定化酸触媒がスルホン基を有する強酸性イオン交換樹脂である前記［１］の製造方法。
［３］前記固定化酸触媒を用いた反応が、温度１００～１３０℃、圧力０．１～１．０ＭＰａで行われる前記［１］又は［２］の製造方法。
［４］さらに、生成した５－ヒドロキシメチルフルフラールの抽出を、前記二相溶媒を用いて連続的に行うことを含む前記［１］～［３］のいずれか１の製造方法。
［１］水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成することを含む５－ヒドロキシメチルフルフラールの製造方法であって、前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなり、水に対する前記有機溶媒の体積比率が５倍以上、かつ、前記二相溶媒中のメチルイソブチルケトンの体積比率が３０％以上４５％以下である製造方法。
［２］前記固定化酸触媒がスルホン基を有する強酸性イオン交換樹脂である前記［１］の製造方法。
［３］前記固定化酸触媒を用いた反応が、温度１００～１３０℃、圧力０．１～１．０ＭＰａで行われる前記［１］又は［２］の製造方法。
［４］さらに、生成した５－ヒドロキシメチルフルフラールの抽出を、前記二相溶媒を用いて連続的に行うことを含む前記［１］～［３］のいずれか１の製造方法。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、環境汚染につながる廃液を発生させることなく、簡単な工程でフルクトースから目的生成物であるＨＭＦを効率的に製造することができる。
さらに、生成、抽出分離を同一溶媒系で連続的に行うことができる。
さらに、生成、抽出分離を同一溶媒系で連続的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明は、水相―有機相の二相溶媒中で、固定化酸触媒を用いた反応により、フルクトースから５－ヒドロキシメチルフルフラールを生成する方法に関し、前記二相溶媒が、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトンを混合した有機溶媒とからなることに特徴を有する。
以下、本発明の実施形態に基づいて説明するが、本発明はこの実施形態に限定されるものではない。
なお、本明細書において数値範囲を示す「～」は、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味として使用される。
以下、本発明の実施形態に基づいて説明するが、本発明はこの実施形態に限定されるものではない。
なお、本明細書において数値範囲を示す「～」は、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味として使用される。
【0015】
＜水相―有機相の二相溶媒＞
本発明に係る二相溶媒は、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を混合した有機溶媒とからなる。
１，４－ジオキサンは、環状構造内にエーテル結合（Ｃ－О－Ｃ）を２個有する分子構造を持つ分子であり、水溶性または水と完全に混和する有機溶媒として選択される。
水は基質原料となるフルクトースの水溶液として供給することが好ましく、フルクトースを含むコーンシロップとして供給されてもよい。
水に対する有機溶媒の体積比率は、フルクトースの収率を高めるために、５倍以上が好ましい。ただし、有機溶媒の体積比率が高すぎると、ＨＭＦの精製にコストがかかる恐れがあるから８倍以下とすることが好ましい。
また、有機溶媒中の１，４－ジオキサンに対するＭＩＢＫの体積比率は、４０％～６０％であることが好ましい。ＭＩＢＫの比率が大きすぎると、蒸留等の精製工程に係るエネルギーコストが上昇し、かつ、収率が低くなる。また、１，４-ジオキサンの比率が大きすぎると、水との親和性が大きくなり、生成物溶液が二相に分離せず、収率が低下する。
水：有機溶媒の体積比率、及び１，４-ジオキサン：ＭＩＢＫの体積比率を勘案すると、全溶媒に対するＭＩＢＫの体積比率は、３０％～４５％程度であることが好ましい。
本発明に係る二相溶媒は、水と、１，４－ジオキサン及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を混合した有機溶媒とからなる。
１，４－ジオキサンは、環状構造内にエーテル結合（Ｃ－О－Ｃ）を２個有する分子構造を持つ分子であり、水溶性または水と完全に混和する有機溶媒として選択される。
水は基質原料となるフルクトースの水溶液として供給することが好ましく、フルクトースを含むコーンシロップとして供給されてもよい。
水に対する有機溶媒の体積比率は、フルクトースの収率を高めるために、５倍以上が好ましい。ただし、有機溶媒の体積比率が高すぎると、ＨＭＦの精製にコストがかかる恐れがあるから８倍以下とすることが好ましい。
また、有機溶媒中の１，４－ジオキサンに対するＭＩＢＫの体積比率は、４０％～６０％であることが好ましい。ＭＩＢＫの比率が大きすぎると、蒸留等の精製工程に係るエネルギーコストが上昇し、かつ、収率が低くなる。また、１，４-ジオキサンの比率が大きすぎると、水との親和性が大きくなり、生成物溶液が二相に分離せず、収率が低下する。
水：有機溶媒の体積比率、及び１，４-ジオキサン：ＭＩＢＫの体積比率を勘案すると、全溶媒に対するＭＩＢＫの体積比率は、３０％～４５％程度であることが好ましい。
【0016】
＜固定化酸触媒＞
本発明に係る固定化酸触媒は、スルホン基（ＳＯ３ －）を有する強酸性イオン交換樹脂であることが好ましく、この陰イオンに対応する陽イオンとして水素イオン（Ｈ＋）を有していることが好ましい。容易に入手できる市販品としては、アンバーリスト（登録商標）７０等が例示される。
適切な触媒量は、触媒量（ｇ）を流速（ｍＬ／分）で除した値が２．５～３．０程度（ｇ・分／ｍＬ）またはそれ以上の値になるように触媒使用量を選択することが好ましい。
本発明に係る固定化酸触媒は、スルホン基（ＳＯ３ －）を有する強酸性イオン交換樹脂であることが好ましく、この陰イオンに対応する陽イオンとして水素イオン（Ｈ＋）を有していることが好ましい。容易に入手できる市販品としては、アンバーリスト（登録商標）７０等が例示される。
適切な触媒量は、触媒量（ｇ）を流速（ｍＬ／分）で除した値が２．５～３．０程度（ｇ・分／ｍＬ）またはそれ以上の値になるように触媒使用量を選択することが好ましい。
【0017】
＜触媒反応条件＞
固定化触媒を用いてフルクトースからＨＭＦを生成する反応条件は、温度が１００℃～１３０℃、圧力は０．１～１．０ＭＰａであることが好ましい。反応温度が水や有機溶媒の沸点を上回っている場合は、反応管内部で急激な突沸等が生じないように圧力を０．５ＭＰａ以上とすることが好ましい。０．５ＭＰａに保つことで、より安全に反応を実施できる。
固定化触媒を用いてフルクトースからＨＭＦを生成する反応条件は、温度が１００℃～１３０℃、圧力は０．１～１．０ＭＰａであることが好ましい。反応温度が水や有機溶媒の沸点を上回っている場合は、反応管内部で急激な突沸等が生じないように圧力を０．５ＭＰａ以上とすることが好ましい。０．５ＭＰａに保つことで、より安全に反応を実施できる。
【0018】
＜製造装置＞
本発明に係る製造方法は、バッチ（回分）方式、フロー（連続）方式のどちらにも適用できるが、今後の実用化に向けては、自動運転や装置のコンパクト化が可能であることから、フロー方式であることが好ましい。
図１に、本発明の製造方法をフロー方式で行う場合の製造装置の一例を示す。
本製造装置は、基質原料であるフルクトースを含む水溶液（１）を送液するポンプ（２）、１，４－ジオキサン及びＭＩＢＫを含む有機溶媒（３）を送液するポンプ（４）、各ポンプで送液される液体が合流した混合流が導入される触媒反応系（６）～（１１）、触媒反応系の温度を制御する加熱装置（１２）、反応温度をモニターする温度測定用センサー（５）、触媒反応系の圧力を制御する背圧弁（１３）、及び触媒反応系から流出したＨＭＦを含む溶液を捕集する生成物捕集容器（１４）を含む。
前記触媒反応系は、反応管（６）内の入口側フィルター（７）と出口側フィルター（１１）の間に充填されたシリカ粒子（８）、固定化酸触媒（１０）、及びシリカ粒子（８）と固定化酸触媒（１０）の間を仕切る少量の石英ウール（９）で構成される。入口側フィルター（７）は、原料溶液中に不要な固形物が混入した場合に反応管内への流入を防止し、出口側フィルター（１１）は、反応管内の充填物の管外への流出を防止し、両フィルター（７）、（１１）によりシリカ粒子（８）及び触媒粒子（１０）は反応管内で固定される。
加熱装置（１２）は、前記触媒反応系を所定の反応温度に制御し、反応温度は、温度測定用センサー（５）によりモニターされる。
背圧弁（１３）は、反応管（６）の下流側流路に設置され、触媒反応系の圧力を所定の圧力に維持するように制御する。なお、背圧弁（１３）の下流側は大気圧に戻る。
本発明に係る製造方法は、バッチ（回分）方式、フロー（連続）方式のどちらにも適用できるが、今後の実用化に向けては、自動運転や装置のコンパクト化が可能であることから、フロー方式であることが好ましい。
図１に、本発明の製造方法をフロー方式で行う場合の製造装置の一例を示す。
本製造装置は、基質原料であるフルクトースを含む水溶液（１）を送液するポンプ（２）、１，４－ジオキサン及びＭＩＢＫを含む有機溶媒（３）を送液するポンプ（４）、各ポンプで送液される液体が合流した混合流が導入される触媒反応系（６）～（１１）、触媒反応系の温度を制御する加熱装置（１２）、反応温度をモニターする温度測定用センサー（５）、触媒反応系の圧力を制御する背圧弁（１３）、及び触媒反応系から流出したＨＭＦを含む溶液を捕集する生成物捕集容器（１４）を含む。
前記触媒反応系は、反応管（６）内の入口側フィルター（７）と出口側フィルター（１１）の間に充填されたシリカ粒子（８）、固定化酸触媒（１０）、及びシリカ粒子（８）と固定化酸触媒（１０）の間を仕切る少量の石英ウール（９）で構成される。入口側フィルター（７）は、原料溶液中に不要な固形物が混入した場合に反応管内への流入を防止し、出口側フィルター（１１）は、反応管内の充填物の管外への流出を防止し、両フィルター（７）、（１１）によりシリカ粒子（８）及び触媒粒子（１０）は反応管内で固定される。
加熱装置（１２）は、前記触媒反応系を所定の反応温度に制御し、反応温度は、温度測定用センサー（５）によりモニターされる。
背圧弁（１３）は、反応管（６）の下流側流路に設置され、触媒反応系の圧力を所定の圧力に維持するように制御する。なお、背圧弁（１３）の下流側は大気圧に戻る。
【0019】
＜フロー方式による製造方法＞
上記の製造装置を用いたフロー方式による本発明に係る製造方法の実施形態を以下に示す。
基質原料であるフルクトースを含む水溶液（１）をポンプ（２）で送液し、１，４－ジオキサン及びＭＩＢＫを含む有機溶媒（３）をポンプ（４）で送液し、各ポンプで送液される液体を合流した混合流を反応管（６）内に導入し、固定化酸触媒（１０）と接触させ、生成物であるＨＭＦを含む溶液を生成する。この溶液を生成物捕集容器（１４）に捕集し、水相及び有機相をそれぞれ分離回収した後、水相、及び有機相にそれぞれ抽出された目的生成物であるＨＭＦを回収する。
なお、生成物捕集容器（１４）は、生成物溶液の捕集と水相と有機相の分離回収とを連続的に行う機能を兼ね備えていてもよい。その場合、原料の供給から反応及び生成物の回収までの全工程を、一貫してフロー方式で行うことができ、好ましい。
上記の製造装置を用いたフロー方式による本発明に係る製造方法の実施形態を以下に示す。
基質原料であるフルクトースを含む水溶液（１）をポンプ（２）で送液し、１，４－ジオキサン及びＭＩＢＫを含む有機溶媒（３）をポンプ（４）で送液し、各ポンプで送液される液体を合流した混合流を反応管（６）内に導入し、固定化酸触媒（１０）と接触させ、生成物であるＨＭＦを含む溶液を生成する。この溶液を生成物捕集容器（１４）に捕集し、水相及び有機相をそれぞれ分離回収した後、水相、及び有機相にそれぞれ抽出された目的生成物であるＨＭＦを回収する。
なお、生成物捕集容器（１４）は、生成物溶液の捕集と水相と有機相の分離回収とを連続的に行う機能を兼ね備えていてもよい。その場合、原料の供給から反応及び生成物の回収までの全工程を、一貫してフロー方式で行うことができ、好ましい。
【0020】
＜収率、選択率、転化率、及び炭素バランス＞
本発明の製造方法により生成されたＨＭＦの生産効率は、水相からの液体クロマトグラフによる分析、及び有機相からのガスクロマトグラフによる分析により、以下の計算式で求めた収率、選択率、及び原料転化率として把握することができる。
収率＝Ｂ／Ａ×１００（％）
選択率＝Ｂ／（Ａ－Ｃ）×１００（％）
原料転化率＝（Ａ－Ｃ）／Ａ×１００（％）＝収率／選択率
Ａ：供給された原料の量（ｍｏｌ）
Ｂ：目的生成物の生成量（ｍｏｌ）
Ｃ：反応後に残存している未反応の原料の量（ｍｏｌ）
すなわち、原料転化率は、フルクトース原料が反応（主反応及び副反応を含む。）により反応生成物（主生成物及び副生成物）に転化した割合であるから、反応性の指標であり、１００％に近いほど反応性が高いといえる。
本発明の製造方法により生成されたＨＭＦの生産効率は、水相からの液体クロマトグラフによる分析、及び有機相からのガスクロマトグラフによる分析により、以下の計算式で求めた収率、選択率、及び原料転化率として把握することができる。
収率＝Ｂ／Ａ×１００（％）
選択率＝Ｂ／（Ａ－Ｃ）×１００（％）
原料転化率＝（Ａ－Ｃ）／Ａ×１００（％）＝収率／選択率
Ａ：供給された原料の量（ｍｏｌ）
Ｂ：目的生成物の生成量（ｍｏｌ）
Ｃ：反応後に残存している未反応の原料の量（ｍｏｌ）
すなわち、原料転化率は、フルクトース原料が反応（主反応及び副反応を含む。）により反応生成物（主生成物及び副生成物）に転化した割合であるから、反応性の指標であり、１００％に近いほど反応性が高いといえる。
【0021】
また、以下の計算式で求めた炭素バランスにより、本実施形態における分析の正確性を確認することができる。
炭素バランス＝（ｂ＋ｃ）／ａ×１００％
ａ：供給された原料中に含まれる炭素の総量（ｍｏｌ）
ｂ：定量分析可能な反応生成物（主生成物、副生成物を含む）中に含まれる炭素量の総和（ｍｏｌ）
ｃ：定量された残存（未反応）原料に含まれる炭素量の総和（ｍｏｌ）
すなわち、炭素バランスは、すべての反応生成物が定量分析可能であれば１００％になる値であるから、分析の正確性を表す指標である。
炭素バランス＝（ｂ＋ｃ）／ａ×１００％
ａ：供給された原料中に含まれる炭素の総量（ｍｏｌ）
ｂ：定量分析可能な反応生成物（主生成物、副生成物を含む）中に含まれる炭素量の総和（ｍｏｌ）
ｃ：定量された残存（未反応）原料に含まれる炭素量の総和（ｍｏｌ）
すなわち、炭素バランスは、すべての反応生成物が定量分析可能であれば１００％になる値であるから、分析の正確性を表す指標である。
【実施例0022】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて本発明を具体的に説明するが、実施例は、本発明の好適な例を示すものであり、本発明は、実施例によって何ら限定されるものではない。
【0023】
＜実施例１： ３成分混合溶媒＞
流通式の反応装置として東京理化器械製ＭＣＲ－１０００を用い、フルクトース水溶液の送液ポンプとして日本精密科学製ＮＰ－ＫＸ－２１０Ｐを用い、有機溶媒の送液ポンプとして東京理化器械製ＥＵＩ－２２－１１０Ｓを用いた。
前記反応装置の反応管の下部に出口側フィルターを設置し、固体酸触媒としてアンバーリスト（登録商標）７０を０．５ｇ充填し、東ソー株式会社製石英ウール（Ｆｉｎｅグレード）を少量用いて仕切り、その上部にＳｉＯ２粒子（富士フイルム和光純薬株式会社製石英砂）を反応管一杯に充填し、入口側フィルターで蓋をして、触媒反応系を構成した。
前記反応系内を加熱し、また、反応管の下流側に接続した背圧弁で前記反応系内を加圧した。
ビーカーに貯留した０．３Ｍフルクトース水溶液を、流速０．０３ｍＬ／ｍｉｎで送液し、同時に、他のビーカーに貯留した１：１（体積比）に混合した１，４－ジオキサンとメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）より成る有機溶媒を、流速０．１５ｍＬ／ｍｉｎで送液した。なお、２台のポンプの流速値は、実測値を基にして校正して用いた。
前記フルクトース水溶液と前記有機溶媒とを合流し、合流した溶液を前記反応装置の反応管内に導入した。
触媒反応系内の温度が１２０℃、圧力が０．５ＭＰａの条件で安定化したことを確認後、４０分間反応管から流出する出口液（生成物溶液）をメスシリンダーに回収した。
生成物溶液は二相に分離した。生成物は、液体クロマトグラフ（島津製作所製）を用いて水相の分析を行い、ガスクロマトグラフを用いて有機相の分析を行って得た。
それぞれの分析の結果、目的生成物であるＨＭＦは、有機相と水相の合計で８４％（水相中に２５％、有機相中に５９％）の収率で得られ、選択率は９３％であった。
流通式の反応装置として東京理化器械製ＭＣＲ－１０００を用い、フルクトース水溶液の送液ポンプとして日本精密科学製ＮＰ－ＫＸ－２１０Ｐを用い、有機溶媒の送液ポンプとして東京理化器械製ＥＵＩ－２２－１１０Ｓを用いた。
前記反応装置の反応管の下部に出口側フィルターを設置し、固体酸触媒としてアンバーリスト（登録商標）７０を０．５ｇ充填し、東ソー株式会社製石英ウール（Ｆｉｎｅグレード）を少量用いて仕切り、その上部にＳｉＯ２粒子（富士フイルム和光純薬株式会社製石英砂）を反応管一杯に充填し、入口側フィルターで蓋をして、触媒反応系を構成した。
前記反応系内を加熱し、また、反応管の下流側に接続した背圧弁で前記反応系内を加圧した。
ビーカーに貯留した０．３Ｍフルクトース水溶液を、流速０．０３ｍＬ／ｍｉｎで送液し、同時に、他のビーカーに貯留した１：１（体積比）に混合した１，４－ジオキサンとメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）より成る有機溶媒を、流速０．１５ｍＬ／ｍｉｎで送液した。なお、２台のポンプの流速値は、実測値を基にして校正して用いた。
前記フルクトース水溶液と前記有機溶媒とを合流し、合流した溶液を前記反応装置の反応管内に導入した。
触媒反応系内の温度が１２０℃、圧力が０．５ＭＰａの条件で安定化したことを確認後、４０分間反応管から流出する出口液（生成物溶液）をメスシリンダーに回収した。
生成物溶液は二相に分離した。生成物は、液体クロマトグラフ（島津製作所製）を用いて水相の分析を行い、ガスクロマトグラフを用いて有機相の分析を行って得た。
それぞれの分析の結果、目的生成物であるＨＭＦは、有機相と水相の合計で８４％（水相中に２５％、有機相中に５９％）の収率で得られ、選択率は９３％であった。
【0024】
＜比較例１：２成分混合溶媒（水＋１，４－ジオキサン）＞
有機溶媒として、１，４－ジオキサンのみを使用した以外は実施例１と同条件で、ＨＭＦの合成反応を行った。
その結果、生成物溶液は分離せずに一相で得られたので、ガスクロマトグラフは使用せず、液体クロマトグラフのみで分析を行ったところ、ＨＭＦの収率は６３％、選択率は７５％であった。
有機溶媒として、１，４－ジオキサンのみを使用した以外は実施例１と同条件で、ＨＭＦの合成反応を行った。
その結果、生成物溶液は分離せずに一相で得られたので、ガスクロマトグラフは使用せず、液体クロマトグラフのみで分析を行ったところ、ＨＭＦの収率は６３％、選択率は７５％であった。
【0025】
＜比較例２：２成分一相混合溶媒、低基質濃度＞
原料となるフルクトースの含有率を０．０５Ｍへ下げた以外は、比較例１と同条件でＨＭＦの合成反応を行った（比較例２ａ）。生成物溶液は、二相に分離せず、一相で得られたので、分析は液体クロマトグラフを用いて行った。
比較例２ａの結果は、ＨＭＦの収率が７５％、選択率が８１％であり、比較例１を上回った。これは、比較例１よりも原料の濃度が低く、収率、選択率の数値が高くなりやすい反応条件であったためである。
そこで、収率、選択率の数値が高くなりやすい０．０５Ｍのフルクトース水溶液を使用するという条件で、水との親和性が高く、水と混合した場合に一相になる有機溶媒について、１，４－ジオキサン以外にも同様の実験を行い、ＨＭＦの合成を行った。
その結果、有機溶媒が２－ブタノール（比較例２ｂ）では、収率７０％、選択率７７％、アセトン（比較例２ｃ）では収率５７％、選択率６０％、テトラヒドロフラン（比較例２ｄ）では、収率７１％、選択率８０％であった。
したがって、比較例２の中では、水と混合する有機溶媒の成分として、１，４－ジオキサンが最適であることがわかったが、いずれの比較例も、有機溶媒が２成分からなる実施例１を上回る収率、選択率を示さなかった。
原料となるフルクトースの含有率を０．０５Ｍへ下げた以外は、比較例１と同条件でＨＭＦの合成反応を行った（比較例２ａ）。生成物溶液は、二相に分離せず、一相で得られたので、分析は液体クロマトグラフを用いて行った。
比較例２ａの結果は、ＨＭＦの収率が７５％、選択率が８１％であり、比較例１を上回った。これは、比較例１よりも原料の濃度が低く、収率、選択率の数値が高くなりやすい反応条件であったためである。
そこで、収率、選択率の数値が高くなりやすい０．０５Ｍのフルクトース水溶液を使用するという条件で、水との親和性が高く、水と混合した場合に一相になる有機溶媒について、１，４－ジオキサン以外にも同様の実験を行い、ＨＭＦの合成を行った。
その結果、有機溶媒が２－ブタノール（比較例２ｂ）では、収率７０％、選択率７７％、アセトン（比較例２ｃ）では収率５７％、選択率６０％、テトラヒドロフラン（比較例２ｄ）では、収率７１％、選択率８０％であった。
したがって、比較例２の中では、水と混合する有機溶媒の成分として、１，４－ジオキサンが最適であることがわかったが、いずれの比較例も、有機溶媒が２成分からなる実施例１を上回る収率、選択率を示さなかった。
【0026】
＜比較例３：２成分二相混合溶媒（Ｈ２Ｏ＋ＭＩＢＫ）＞
有機溶媒として、水と混和しにくいＭＩＢＫの１成分を使用した以外は実施例１と同様にしてＨＭＦの合成を行った。生成物溶液は水相、有機相の二相に分離した状態で得られた。実施例１と同様の定量分析を行った結果、ＨＭＦの収率が５６％（水中に８％、ＭＩＢＫ中に４８％）、選択率は８７％であった。
有機溶媒として、水と混和しにくいＭＩＢＫの１成分を使用した以外は実施例１と同様にしてＨＭＦの合成を行った。生成物溶液は水相、有機相の二相に分離した状態で得られた。実施例１と同様の定量分析を行った結果、ＨＭＦの収率が５６％（水中に８％、ＭＩＢＫ中に４８％）、選択率は８７％であった。
【0027】
＜比較例４：１，４－ジオキサンと組み合わせる有機溶媒＞
実施例１と同様の条件で、ＭＩＢＫに代えてエーテル系溶媒または環状エーテル系溶媒としてよく知られているシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（比較例４ａ）、または、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）（比較例４ｂ）を使用した実験を行った。
その結果、生成物溶液は二相に分離し、比較例４ａでは、ＨＭＦの収率が６９％（水中に３０％、ＣＰＭＥ中に３９％）、選択率が８４％であり、比較例４ｂでは、ＨＭＦの収率が７５％（水中に２６％、ＭＴＨＰ中に４９％）、選択率が９１％であり、いずれも実施例１での結果に比べて劣っていた。
実施例１と比較例１～４の結果を以下の表１にまとめた。
実施例１と同様の条件で、ＭＩＢＫに代えてエーテル系溶媒または環状エーテル系溶媒としてよく知られているシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（比較例４ａ）、または、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）（比較例４ｂ）を使用した実験を行った。
その結果、生成物溶液は二相に分離し、比較例４ａでは、ＨＭＦの収率が６９％（水中に３０％、ＣＰＭＥ中に３９％）、選択率が８４％であり、比較例４ｂでは、ＨＭＦの収率が７５％（水中に２６％、ＭＴＨＰ中に４９％）、選択率が９１％であり、いずれも実施例１での結果に比べて劣っていた。
実施例１と比較例１～４の結果を以下の表１にまとめた。
【0028】
【表1】
【0029】
以上の結果から、フルクトースからＨＭＦへの合成にあたり、２成分系溶媒であれば、水と１，４－ジオキサンの組み合わせが優れているが、これに第３成分としてＭＩＢＫを組み合わせると、収率が８０％以上と大幅に向上し、かつ、選択率も高いという顕著な効果を奏することがわかった。
【0030】
＜実施例２、比較例５：水と有機溶媒の体積比率＞
水と有機溶媒の好ましい体積比率を求めるため、有機溶媒である１，４－ジオキサンとＭＩＢＫの混合比率を１：１に固定し、かつ、水と有機溶媒の送液量の和を０．１８ｍＬ／ｍｉｎに固定したまま（但し、実施例２ａのみ０．２０ｍＬ／ｍｉｎに変更）、原料フルクトースを０．３Ｍで含む水の送液量（流速）と、混合有機溶媒の送液量（流速）との比率を以下の表２に示すように変化させた。
その結果、水：有機溶媒＝１：２．６（比較例５ａ）の条件では、ＨＭＦの収率が５４％、選択率９３％、水：有機溶媒＝１：３．５（比較例５ｂ）の場合には、収率６９％、選択率９１％、水：有機溶媒＝１：４（比較例５ｃ）では、収率７３％、選択率９２％と、選択率は、実施例１と同程度であるものの、収率は及ばず、反応性の低さが際立った。
これに対して、実施例１より有機溶媒の割合を１：８と高めた実施例２ｂでは、実施例１と同様の８４％という高い収率が得られ、さらに、選択率は実施例１を上回った。
以上の結果を表２にまとめて示す。
水と有機溶媒の好ましい体積比率を求めるため、有機溶媒である１，４－ジオキサンとＭＩＢＫの混合比率を１：１に固定し、かつ、水と有機溶媒の送液量の和を０．１８ｍＬ／ｍｉｎに固定したまま（但し、実施例２ａのみ０．２０ｍＬ／ｍｉｎに変更）、原料フルクトースを０．３Ｍで含む水の送液量（流速）と、混合有機溶媒の送液量（流速）との比率を以下の表２に示すように変化させた。
その結果、水：有機溶媒＝１：２．６（比較例５ａ）の条件では、ＨＭＦの収率が５４％、選択率９３％、水：有機溶媒＝１：３．５（比較例５ｂ）の場合には、収率６９％、選択率９１％、水：有機溶媒＝１：４（比較例５ｃ）では、収率７３％、選択率９２％と、選択率は、実施例１と同程度であるものの、収率は及ばず、反応性の低さが際立った。
これに対して、実施例１より有機溶媒の割合を１：８と高めた実施例２ｂでは、実施例１と同様の８４％という高い収率が得られ、さらに、選択率は実施例１を上回った。
以上の結果を表２にまとめて示す。
【0031】
【表2】
【0032】
表２からは、有機溶媒の使用量の和は、少なくとも反応原料を溶解している水溶媒に対して５倍以上の比率（体積比率、体積流速比率）で使用する場合に、高収率と高選択率がともに得られることがわかった。
なお、比較例５ｃにおいて、有機溶媒とフルクトース水溶液の送液量の和を０．２０ｍＬ／ｍｉｎとしたのは、送液ポンプの性能上、流速を０．０１ｍＬ／ｍｉｎ単位でしか設定できないためであり、流速に対する触媒量を他の例と同じになるように０．５５ｇに増量した。
なお、比較例５ｃにおいて、有機溶媒とフルクトース水溶液の送液量の和を０．２０ｍＬ／ｍｉｎとしたのは、送液ポンプの性能上、流速を０．０１ｍＬ／ｍｉｎ単位でしか設定できないためであり、流速に対する触媒量を他の例と同じになるように０．５５ｇに増量した。
【0033】
＜実施例３、比較例６：有機溶媒内の体積比率＞
有機溶媒の成分間の好ましい体積比率を求めるために、送液量（流速）の比率を実施例１と同じ水：有機溶媒＝１：５に固定し、さらに、水と有機溶媒の流速の和を０．１８ｍＬ／ｍｉｎに固定して、２種類の有機溶媒を混合する体積比率を表３に示すように変化させた。
１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝１：２（比較例６ａ）では、生成物溶液は２相に分離して得られ、収率は７２％、選択率は９０％であった。
これに対して、１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝１：１（実施例１）、１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝３：２（実施例３）では、いずれも２相に分離した生成物溶液が得られ、実施例３ａでは、収率は８０％、選択率は９０％と、実施例１の収率８４％、選択率９３％より低いものの、十分な反応効率が得られた。
１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝７：３（比較例６ｂ）の場合は、生成物溶液は二相に分離することなく一相で得られた。収率８０％、選択率８６％であるから、収率は良いものの、選択率は実施例１～３に及ばなかった。
以下の表３に結果をまとめた。
有機溶媒の成分間の好ましい体積比率を求めるために、送液量（流速）の比率を実施例１と同じ水：有機溶媒＝１：５に固定し、さらに、水と有機溶媒の流速の和を０．１８ｍＬ／ｍｉｎに固定して、２種類の有機溶媒を混合する体積比率を表３に示すように変化させた。
１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝１：２（比較例６ａ）では、生成物溶液は２相に分離して得られ、収率は７２％、選択率は９０％であった。
これに対して、１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝１：１（実施例１）、１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝３：２（実施例３）では、いずれも２相に分離した生成物溶液が得られ、実施例３ａでは、収率は８０％、選択率は９０％と、実施例１の収率８４％、選択率９３％より低いものの、十分な反応効率が得られた。
１，４－ジオキサン：ＭＩＢＫ＝７：３（比較例６ｂ）の場合は、生成物溶液は二相に分離することなく一相で得られた。収率８０％、選択率８６％であるから、収率は良いものの、選択率は実施例１～３に及ばなかった。
以下の表３に結果をまとめた。
【0034】
【表3】
【0035】
この結果より、溶媒全体を１００％としたときに、ＭＩＢＫが混合前の体積比率で３０％以上４５％以下程度であることが好ましいことがわかった。
【0036】
＜実施例４：長時間連続合成による劣化試験＞
実施例１と同じ条件で、ＨＭＦの合成反応を１０時間連続して行い、１時間毎に生成物溶液を採取し、ＨＭＦの収率と選択率に加えて、原料転化率と炭素バランスを測定した。炭素量は、定量分析が可能であった生成物の生成量（収率）をもとにして計算で求めた。
図２に本実施例による劣化試験の結果を示す。
実施例１と同じ条件で、ＨＭＦの合成反応を１０時間連続して行い、１時間毎に生成物溶液を採取し、ＨＭＦの収率と選択率に加えて、原料転化率と炭素バランスを測定した。炭素量は、定量分析が可能であった生成物の生成量（収率）をもとにして計算で求めた。
図２に本実施例による劣化試験の結果を示す。
【0037】
図２からは、反応開始から１０時間にわたって、フルクトースからＨＭＦの収率は８０％以上、選択率と原料転化率はほぼ９０％と、安定的に推移していることが見て取れるから、本発明の方法によれば、劣化することなく高い反応性を維持し、収率及び選択性に優れた長時間の連続合成が可能であることがわかった。
また、１０時間経過しても、炭素バランスは９０％を超えているから、本発明に係る反応において、定量分析不可能な生成物（例えばフミン類）の生成は少なく、ガスクロマトグラフおよび液体クロマトグラフによって正確性が高い定量分析がなされたことが裏付けられた。
また、１０時間経過しても、炭素バランスは９０％を超えているから、本発明に係る反応において、定量分析不可能な生成物（例えばフミン類）の生成は少なく、ガスクロマトグラフおよび液体クロマトグラフによって正確性が高い定量分析がなされたことが裏付けられた。
【産業上の利用可能性】
【0038】
本発明は、環境汚染につながる廃液が発生しない条件下で、フルクトースからバイオマス由来の基幹原料であるＨＭＦを簡単な工程で効率的に製造することができるから、環境負荷の少ない条件下、かつ低コストでバイオマス資源を有効に活用することができる。
【符号の説明】
【0039】
（１）：フルクトース水溶液
（２）：送液ポンプ
（３）：有機溶媒
（４）：送液ポンプ
（５）：温度測定用センサー
（６）：反応管
（７）：入口側フィルター
（８）：シリカ粒子
（９）：石英ウール
（１０）：固定化酸触媒
（１１）：出口側フィルター
（１２）：加熱装置（（６）～（１１）を加熱）
（１３）：背圧弁
（１４）：生成物捕集容器
（２）：送液ポンプ
（３）：有機溶媒
（４）：送液ポンプ
（５）：温度測定用センサー
（６）：反応管
（７）：入口側フィルター
（８）：シリカ粒子
（９）：石英ウール
（１０）：固定化酸触媒
（１１）：出口側フィルター
（１２）：加熱装置（（６）～（１１）を加熱）
（１３）：背圧弁
（１４）：生成物捕集容器
【図1】
【図2】
