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特開2023-27312５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミンを含む医薬製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023027312
(43)【公開日】2023-03-01
(54)【発明の名称】５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミンを含む医薬製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/675 20060101AFI20230221BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20230221BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20230221BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230221BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230221BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230221BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230221BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230221BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230221BHJP
【ＦＩ】
A61K31/675
A61K9/32
A61K9/36
A61K47/04
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/12
A61K9/20
【審査請求】有
【請求項の数】43
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022201704
(22)【出願日】2022-12-19
(62)【分割の表示】P 2019548708の分割
【原出願日】2018-03-06
(31)【優先権主張番号】62/468,696
(32)【優先日】2017-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/491,179
(32)【優先日】2017-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/569,954
(32)【優先日】2017-10-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100097456
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 徹
(72)【発明者】
【氏名】ダウンテル エス．ベルウィジス
(72)【発明者】
【氏名】サミル デサイ
(72)【発明者】
【氏名】プラディープ ケー．シャーマ
(72)【発明者】
【氏名】レオナルド ダブリュー．ロザムス
(72)【発明者】
【氏名】ジェフ ウィリアムソン
(72)【発明者】
【氏名】ダニカ カートライト
(72)【発明者】
【氏名】パラグ ベド
(57)【要約】 （修正有）
【課題】５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を医薬活性成分として含む医薬組成物、特に経口投与に適する固体剤形を提供する。
【解決手段】（ｉ）ブリガチニブを１０～４０重量％と、（ｉｉ）ラクトース一水和物を２０～５０重量％と、（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを１５～５０重量％と、（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を０．５～５重量％と、（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．２～２重量％と、（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．２～３重量％と、を含む、医薬組成物であって、前記組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記医薬組成物とする。
【選択図】図１
【解決手段】（ｉ）ブリガチニブを１０～４０重量％と、（ｉｉ）ラクトース一水和物を２０～５０重量％と、（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを１５～５０重量％と、（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を０．５～５重量％と、（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．２～２重量％と、（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．２～３重量％と、を含む、医薬組成物であって、前記組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記医薬組成物とする。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項2】
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、請求項１に記載の医薬
組成物。
組成物。
【請求項3】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、請求項１
または請求項２に記載の医薬組成物。
または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％と、
を含む医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項5】
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、請求項４に記載の医薬組成物。
～約５０重量％含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、請求項４
または請求項５に記載の医薬組成物。
または請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
を含む医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項8】
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、請求項７に記載の医薬組成物。
～約５０重量％含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、請求項７または請求項
８に記載の医薬組成物。
８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して
約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３０重量％、最も好ましくは約１８～
約２５重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３０重量％、最も好ましくは約１８～
約２５重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成
物。
物。
【請求項12】
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約２５～約４５重量％、より
好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の量で含む、先
行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の量で含む、先
行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約２０～約４５重量％、より
好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましく
は約３２～約３８重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましく
は約３２～約３８重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
疎水性コロイダルシリカを約０．４～約２重量％、より好ましくは約０．６～約１．５
重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％、より好ましくは約１．５～
約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の最適化された量で含む、先行請求項
のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の最適化された量で含む、先行請求項
のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
さらに、１つ以上の滑沢剤を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約０．２～約３重量％、約０．５～約２．５重量
％、約０．８～約２重量％または約１～約１．８重量％の量で含む、請求項１６に記載の
医薬組成物。
％、約０．８～約２重量％または約１～約１．８重量％の量で含む、請求項１６に記載の
医薬組成物。
【請求項18】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項２０に記載の医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６～約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６～約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６～約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６～約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して少な
くとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約
８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量
％または少なくとも約９９重量％含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
くとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約
８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量
％または少なくとも約９９重量％含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５～約２５μｍ、好ましくは約６～約２５μｍ、
好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約２０μｍの範囲である、先行請
求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約２０μｍの範囲である、先行請
求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも約０．５μｍ、より好ましくは少なくと
も約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μ
ｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、先行請求項
のいずれか１項に記載の医薬組成物。
も約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μ
ｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、先行請求項
のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、
より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５
μｍ以下である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５
μｍ以下である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
しくは８～１０μｍの範囲である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、請求項１～２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、請求項１～２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項１～２３、２７及
び２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項１～２３、２７及
び２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有する、先行請
求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも８週間の保存安定性及び／または約６
０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
固体経口剤形である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
錠剤形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
請求項１～３３のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれ
からなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
からなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
【請求項35】
前記錠剤核が、請求項１８～２２のいずれか１項で定義されているような医薬組成物か
らなる、請求項３４に記載の医薬錠剤。
らなる、請求項３４に記載の医薬錠剤。
【請求項36】
前記錠剤核が、請求項２２で定義されているような医薬組成物からなる、請求項３５に
記載の医薬錠剤。
記載の医薬錠剤。
【請求項37】
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、請求項３
４～３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
４～３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項38】
前記コーティングが、前記錠剤核約１００重量％に対して約０．５～約１０重量％、好
ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％の量で存在する、請求項３７に
記載の医薬錠剤。
ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％の量で存在する、請求項３７に
記載の医薬錠剤。
【請求項39】
前記コーティングが、約２０～約１００μｍの厚さで存在する、請求項３７または請求
項３８に記載の医薬錠剤。
項３８に記載の医薬錠剤。
【請求項40】
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている
、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
ルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている
、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項41】
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コ
ーティングが選択されている、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
ーティングが選択されている、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項42】
ブリガチニブを約５～約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０～約２５０ｍｇ
、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含む、請求項３４～４１のいずれ
か１項に記載の医薬錠剤。
、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含む、請求項３４～４１のいずれ
か１項に記載の医薬錠剤。
【請求項43】
ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含む、請求項４２に記載の
医薬錠剤。
医薬錠剤。
【請求項44】
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
【請求項45】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも１つを含まない、請
求項４４または請求項４５に記載の方法。
求項４４または請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水
性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水
性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロー
ス、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と
混和する工程
を含む、請求項４７に記載の方法。
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロー
ス、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と
混和する工程
を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記ス
クリーニングミルに２～５０回、好ましくは５～２０回、例えば１０回通す、請求項４７
または請求項４８に記載の方法。
クリーニングミルに２～５０回、好ましくは５～２０回、例えば１０回通す、請求項４７
または請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、請求項４４～４９のいずれか１項に記載の方法。
しくは８～１０μｍの範囲である、請求項４４～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、請求項４４～５０のいずれか１項に記載の方法。
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、請求項４４～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項４４～５１のいず
れか１項に記載の方法。
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項４４～５１のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項53】
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形
成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃ま
で、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによ
って、前記ブリガチニブを調製する、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃ま
で、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによ
って、前記ブリガチニブを調製する、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を
形成する、請求項４４～５３のいずれか１項に記載の方法。
形成する、請求項４４～５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
硬度が約１０～約２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前
記圧縮パラメーターを選択する、請求項４４～５４のいずれか１項に記載の方法。
記圧縮パラメーターを選択する、請求項４４～５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、請求項４４～５５のいずれか１項に記載の方法。
をさらに含む、請求項４４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記錠剤が、請求項３４～４３のいずれか１項に定義されているようなものである、請
求項４４～５６のいずれか１項に記載の方法。
求項４４～５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項59】
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、
上で定義したような医薬組成物。
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、
上で定義したような医薬組成物。
【請求項60】
請求項５８に記載の方法、または請求項５９に従って使用するための医薬組成物であっ
て、前記医薬組成物が、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記
方法または前記医薬組成物。
て、前記医薬組成物が、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記
方法または前記医薬組成物。
【請求項61】
請求項５８もしくは６０に記載の方法、または請求項５９もしくは６０に従って使用す
るための医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞
肺癌のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である
前記方法または前記医薬組成物。
るための医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞
肺癌のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である
前記方法または前記医薬組成物。
【請求項62】
請求項５８、６０及び６１のいずれか１項に記載の方法、または請求項５９～６１のい
ずれか１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、
約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍ
ｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニ
ブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
ずれか１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、
約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍ
ｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニ
ブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０１７年３月８日に出願された米国特許仮出願第６２／４６８，６９６号、
２０１７年４月２７日に出願された同第６２／４９１，１７９号及び２０１７年１０月９
日に出願された同第６２／５６９，９５４号に基づく優先権を主張するものであり、これ
らの仮出願の全体は、参照により、本明細書に援用される。
２０１７年４月２７日に出願された同第６２／４９１，１７９号及び２０１７年１０月９
日に出願された同第６２／５６９，９５４号に基づく優先権を主張するものであり、これ
らの仮出願の全体は、参照により、本明細書に援用される。
【0002】
発明の分野
本発明は、５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２
－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フ
ェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（「ＡＰ２６１１３」及び「ブリガチニブ」とも
いう）を医薬活性成分として含む医薬組成物に関するものである。特には、本発明は、こ
の医薬組成物を含む錠剤及びその錠剤の調製方法に対するものである。本発明はさらに、
この医薬製剤の治療的使用に関するものである。
本発明は、５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２
－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フ
ェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（「ＡＰ２６１１３」及び「ブリガチニブ」とも
いう）を医薬活性成分として含む医薬組成物に関するものである。特には、本発明は、こ
の医薬組成物を含む錠剤及びその錠剤の調製方法に対するものである。本発明はさらに、
この医薬製剤の治療的使用に関するものである。
【背景技術】
【0003】
ブリガチニブは、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ２Ｐという化学式を有し、５８４．０９ｇ／
モルの式量に相当する。その化学構造は、下に示されている。
モルの式量に相当する。その化学構造は、下に示されている。
【化1】
【0004】
ブリガチニブは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及びその他の疾患の治療に有用なマルチ
ターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤である。ブリガチニブは、ＡＬＫ（未分化リンパ腫
キナーゼ）の強力な阻害剤であり、ＡＬＫによって駆動されるＮＳＣＬＣの成人患者の治
療用として、臨床開発段階にある。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、Ａ
ＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの一次治療用のＦＤＡ承認薬であるが、Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：１ １８９－９７ ２０１４に示されているように
、「患者の大半は、初期にはクリゾチニブに応答するものの、耐性の発現により、１２カ
月以内に再発している」。したがって、ブリガチニブは、ＡＬＫ陽性がんのがん患者用の
新規かつ有効な療法剤である。
ターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤である。ブリガチニブは、ＡＬＫ（未分化リンパ腫
キナーゼ）の強力な阻害剤であり、ＡＬＫによって駆動されるＮＳＣＬＣの成人患者の治
療用として、臨床開発段階にある。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、Ａ
ＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの一次治療用のＦＤＡ承認薬であるが、Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：１ １８９－９７ ２０１４に示されているように
、「患者の大半は、初期にはクリゾチニブに応答するものの、耐性の発現により、１２カ
月以内に再発している」。したがって、ブリガチニブは、ＡＬＫ陽性がんのがん患者用の
新規かつ有効な療法剤である。
【0005】
ブリガチニブによって阻害されるＡＬＫまたはその他のタンパク質キナーゼが関与する
その他の疾患または状態の治療にも、ブリガチニブは有用である可能性がある。このよう
なキナーゼ及びそれと関連する障害または状態は、ＷＯ２００９／１４３３８９に開示さ
れている。
その他の疾患または状態の治療にも、ブリガチニブは有用である可能性がある。このよう
なキナーゼ及びそれと関連する障害または状態は、ＷＯ２００９／１４３３８９に開示さ
れている。
【0006】
ブリガチニブは、ＷＯ２００９／１４３３８９に開示されており、この特許は、参照に
より、本明細書に援用される。ＷＯ２００９／１４３３８９の実施例１２２には、ブリガ
チニブの合成について記載されており、その生成物が灰白色固体として得られることが示
されている。ブリガチニブのいくつかの結晶多形が、ＷＯ２０１６／０６５０２８に記載
されており、この特許は、参照により、本明細書に援用される。
より、本明細書に援用される。ＷＯ２００９／１４３３８９の実施例１２２には、ブリガ
チニブの合成について記載されており、その生成物が灰白色固体として得られることが示
されている。ブリガチニブのいくつかの結晶多形が、ＷＯ２０１６／０６５０２８に記載
されており、この特許は、参照により、本明細書に援用される。
【0007】
ブリガチニブによる治療が必要な患者に、ブリガチニブの治療効果をもたらすことがで
きるように、ブリガチニブを医薬組成物、特に、経口投与に適する固体剤形に調合する必
要がある。とりわけ、ブリガチニブを含む最適化された医薬組成物を特定するのが難しい
点は、活性成分及び賦形剤の化学的安定性及び物理的安定性、混和した医薬組成物の均質
性、固体剤形の硬度及び強度とともに、有効な溶解特性及びバイオアベイラビリティ特性
を確保する必要がある点である。
きるように、ブリガチニブを医薬組成物、特に、経口投与に適する固体剤形に調合する必
要がある。とりわけ、ブリガチニブを含む最適化された医薬組成物を特定するのが難しい
点は、活性成分及び賦形剤の化学的安定性及び物理的安定性、混和した医薬組成物の均質
性、固体剤形の硬度及び強度とともに、有効な溶解特性及びバイオアベイラビリティ特性
を確保する必要がある点である。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0009】
本発明はさらに、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0010】
本発明はさらに、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0011】
本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0012】
本発明はさらに、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0013】
本発明はさらに、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0014】
本発明は、上で定義した医薬組成物の固体経口剤形、特に錠剤も提供する。その錠剤は
、本発明の医薬組成物を含む錠剤核を含んでよく、例えば、錠剤をさらに嚥下しやすくす
るとともに、錠剤の外観を高めるために、その錠剤核には、コーティングが施されている
。本発明の錠剤核及びコーティング錠は、優れた物理的安定性、高い錠剤硬度及び高い核
強度、迅速な溶解、ならびに高いバイオアベイラビリティという望ましい特徴を同時に示
すことがわかっている。
、本発明の医薬組成物を含む錠剤核を含んでよく、例えば、錠剤をさらに嚥下しやすくす
るとともに、錠剤の外観を高めるために、その錠剤核には、コーティングが施されている
。本発明の錠剤核及びコーティング錠は、優れた物理的安定性、高い錠剤硬度及び高い核
強度、迅速な溶解、ならびに高いバイオアベイラビリティという望ましい特徴を同時に示
すことがわかっている。
【0015】
本発明はさらに、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ
、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混
和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ
、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混
和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【0016】
本発明はさらに、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【0017】
この方法は任意に、錠剤核をコーティングでコーティングすることをさらに含んでもよ
く、そのコーティングは、多糖、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）及びアクリルのような
ポリマーコーティングから選択してよい。本発明のブリガチニブ含有組成物には、本発明
の方法に従って用いて、許容できない欠陥頻度の見られないブリガチニブ含有錠剤核を製
造できるというさらなる利点がある。
く、そのコーティングは、多糖、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）及びアクリルのような
ポリマーコーティングから選択してよい。本発明のブリガチニブ含有組成物には、本発明
の方法に従って用いて、許容できない欠陥頻度の見られないブリガチニブ含有錠剤核を製
造できるというさらなる利点がある。
【0018】
本発明はさらに、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害（非小細胞肺癌など）の治療
方法であって、そのような治療の必要な患者に、本明細書に記載されているような医薬組
成物を投与することを含む方法を提供する。
方法であって、そのような治療の必要な患者に、本明細書に記載されているような医薬組
成物を投与することを含む方法を提供する。
【0019】
本発明はさらに、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害（非小細胞肺癌など）の治療
方法であって、そのような治療の必要な患者に、医薬組成物を投与することを含む方法で
使用するために、本明細書に記載されているような医薬組成物を提供する。
方法であって、そのような治療の必要な患者に、医薬組成物を投与することを含む方法で
使用するために、本明細書に記載されているような医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる代表的な共処理プロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
ブリガチニブを含む医薬製剤では、使用する賦形剤の選択に対する感受性が高く、並は
ずれていることがわかっている。本出願者による鋭意研究を受け、薬剤物質ブリガチニブ
の安定性、ならびに強度及び硬度が高レベルなブリガチニブ含有錠剤を製造できるかは、
選択する賦形剤に密接に依存することがわかっている。好適な賦形剤を特定したときでさ
えも、ブリガチニブは、比較的圧密特性が低いことがわかっているので、凝集性及び摩損
性の面で劣っている問題を回避できても、ブリガチニブを含む医薬組成物は、圧縮性域が
比較的狭い。ブリガチニブは、凝集性が高く、並はずれていることがあるので、最適な性
能を得るには、特殊な医薬製剤及び製造方法が必要であることも本発明者は発見した。
ずれていることがわかっている。本出願者による鋭意研究を受け、薬剤物質ブリガチニブ
の安定性、ならびに強度及び硬度が高レベルなブリガチニブ含有錠剤を製造できるかは、
選択する賦形剤に密接に依存することがわかっている。好適な賦形剤を特定したときでさ
えも、ブリガチニブは、比較的圧密特性が低いことがわかっているので、凝集性及び摩損
性の面で劣っている問題を回避できても、ブリガチニブを含む医薬組成物は、圧縮性域が
比較的狭い。ブリガチニブは、凝集性が高く、並はずれていることがあるので、最適な性
能を得るには、特殊な医薬製剤及び製造方法が必要であることも本発明者は発見した。
【0022】
これらの問題に対処するために、ブリガチニブを含む最適化された医薬組成物を本出願
者は開発した。
者は開発した。
【0023】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、ヒトまたはその他の哺乳動物
対象への投与に適する、所定量の医薬活性成分及び１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形
剤を含む組成物を指す。本発明の医薬組成物は好ましくは、その組成物の構成成分が粒子
（例えば、粉末または顆粒）形状で存在する乾燥組成物である。その組成物の構成成分は
典型的には、実質的に均質な組成物を形成するように、好適な形で混和する。本発明で特
定された賦形剤は、米国薬局方、国民医薬品集、欧州薬局方及び日本薬局方のうちの１つ
以上に定められているような、製薬用途用の仕様と好適に適合する。
対象への投与に適する、所定量の医薬活性成分及び１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形
剤を含む組成物を指す。本発明の医薬組成物は好ましくは、その組成物の構成成分が粒子
（例えば、粉末または顆粒）形状で存在する乾燥組成物である。その組成物の構成成分は
典型的には、実質的に均質な組成物を形成するように、好適な形で混和する。本発明で特
定された賦形剤は、米国薬局方、国民医薬品集、欧州薬局方及び日本薬局方のうちの１つ
以上に定められているような、製薬用途用の仕様と好適に適合する。
【0024】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、医薬活性成分以外の製薬学的に許
容可能な成分であって、患者への投与用に医薬活性成分を調合する目的で使用する成分を
指す。製薬業界で、固体剤形の調製用に一般的に用いられている賦形剤のカテゴリーとし
ては、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤及び保存剤が挙げられる。各カテゴリ
ー内の賦形剤の選択、それらの量及びそれらと活性医薬成分との適合性の程度により、多
種多様な特性の、考え得る製剤の範囲が、非常に広くなる。
容可能な成分であって、患者への投与用に医薬活性成分を調合する目的で使用する成分を
指す。製薬業界で、固体剤形の調製用に一般的に用いられている賦形剤のカテゴリーとし
ては、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤及び保存剤が挙げられる。各カテゴリ
ー内の賦形剤の選択、それらの量及びそれらと活性医薬成分との適合性の程度により、多
種多様な特性の、考え得る製剤の範囲が、非常に広くなる。
【0025】
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0026】
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0027】
ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースは、本発明の医薬組成物において、充填剤
として使用されており、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースを充填剤として使用
すると（個別の場合及び組み合わせる場合の両方）、当該技術分野において利用可能であ
る他の充填剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することがわかって
いる。
として使用されており、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースを充填剤として使用
すると（個別の場合及び組み合わせる場合の両方）、当該技術分野において利用可能であ
る他の充填剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することがわかって
いる。
【0028】
本発明の第１の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の流動化剤を含む。より好ま
しくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好
ましくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約
３重量％含む。疎水性コロイダルシリカは、本発明の組成物におけるブリガチニブの凝集
性を原因とする問題に対処するために、流動化剤として使用してよい。ブリガチニブ粒子
の流動性を効果的に高めるために、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ
粒子の表面で接着性コーティングを形成して、その結果、凝集性または粘着性の低下した
外面を持つブリガチニブ表面をもたらし、その外面により、ブリガチニブ粒子を含む均質
な混和組成物の形成が容易になるとともに、圧縮による錠剤核の形成中に、医薬組成物が
臼壁に粘着することによる製剤時の問題が回避される。「接着性コーティング」とは、ブ
リガチニブ粒子に付着して、ブリガチニブ粒子の表面を少なくとも部分的に覆うコーティ
ングである。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ及び疎水性コロイ
ダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物の性能をさらに高
めることができる。
しくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好
ましくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約
３重量％含む。疎水性コロイダルシリカは、本発明の組成物におけるブリガチニブの凝集
性を原因とする問題に対処するために、流動化剤として使用してよい。ブリガチニブ粒子
の流動性を効果的に高めるために、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ
粒子の表面で接着性コーティングを形成して、その結果、凝集性または粘着性の低下した
外面を持つブリガチニブ表面をもたらし、その外面により、ブリガチニブ粒子を含む均質
な混和組成物の形成が容易になるとともに、圧縮による錠剤核の形成中に、医薬組成物が
臼壁に粘着することによる製剤時の問題が回避される。「接着性コーティング」とは、ブ
リガチニブ粒子に付着して、ブリガチニブ粒子の表面を少なくとも部分的に覆うコーティ
ングである。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ及び疎水性コロイ
ダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物の性能をさらに高
めることができる。
【0029】
本発明の第１の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、
摂取後、消化管内の水分と接触すると膨張し、その結果、錠剤の崩壊及び活性成分ブリガ
チニブの放出を促す物質である。好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ
型である。好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型は、本発明の医薬組成物の
約０．５～約５重量％の量で存在する。デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を崩壊剤と
して使用すると、当該技術分野で利用可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブ
リガチニブの安定性が向上することがわかっている。
摂取後、消化管内の水分と接触すると膨張し、その結果、錠剤の崩壊及び活性成分ブリガ
チニブの放出を促す物質である。好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ
型である。好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型は、本発明の医薬組成物の
約０．５～約５重量％の量で存在する。デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を崩壊剤と
して使用すると、当該技術分野で利用可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブ
リガチニブの安定性が向上することがわかっている。
【0030】
第２の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0031】
第２の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0032】
本発明の第２の態様によれば、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒
子の表面で接着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質
ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本
発明の組成物の性能をさらに高めることができる。
子の表面で接着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質
ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本
発明の組成物の性能をさらに高めることができる。
【0033】
本発明の第２の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の充填剤を含む。より好まし
くは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース
のうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラク
トース一水和物を約２０～約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む。
くは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース
のうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラク
トース一水和物を約２０～約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む。
【0034】
本発明の第２の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の崩壊剤を含む。より好まし
くは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を含む
。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリ
ウムＡ型を約０．５～約５重量％含む。
くは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を含む
。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリ
ウムＡ型を約０．５～約５重量％含む。
【0035】
第３の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0036】
第３の態様では、本発明は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【0037】
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を崩壊剤として使用すると、当該技術分野で利用
可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することが
わかっている。
可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することが
わかっている。
【0038】
本発明の第３の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の充填剤を含む。より好まし
くは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース
のうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラク
トース一水和物を約２０～約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む。
くは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース
のうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラク
トース一水和物を約２０～約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％
含む。
【0039】
本発明の第３の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の流動化剤を含む。より好ま
しくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好
ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約
３重量％含み、その疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接
着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ
及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物
の性能をさらに高めることができる。
しくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好
ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約
３重量％含み、その疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接
着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ
及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物
の性能をさらに高めることができる。
【0040】
本発明の医薬組成物は好ましくは、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を
、その医薬組成物の総重量に対して約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３
０重量％、最も好ましくは約１８～約２５重量％の最適化された量で含む。本発明で特定
された賦形剤のうちの特定の選択物とともに、上記の最適化された量でブリガチニブを用
いると、ブリガチニブ含有組成物の摩損性の問題に対する有効な解決策が得られることが
わかっている。
、その医薬組成物の総重量に対して約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３
０重量％、最も好ましくは約１８～約２５重量％の最適化された量で含む。本発明で特定
された賦形剤のうちの特定の選択物とともに、上記の最適化された量でブリガチニブを用
いると、ブリガチニブ含有組成物の摩損性の問題に対する有効な解決策が得られることが
わかっている。
【0041】
本発明の医薬組成物は好ましくは、ラクトース一水和物を、その医薬組成物の総重量に
対して約２５～約４５重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約
３２～約３８重量％の最適化された量で含む。
対して約２５～約４５重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約
３２～約３８重量％の最適化された量で含む。
【0042】
本発明の医薬組成物は好ましくは、微結晶性セルロースを、その医薬組成物の総重量に
対して約２０～約４５重量％、より好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約
３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の最適化された量で含む。
対して約２０～約４５重量％、より好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約
３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の最適化された量で含む。
【0043】
本発明の医薬組成物は好ましくは、疎水性コロイダルシリカを約０．４～約２重量％、
より好ましくは約０．６～約１．５重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の
最適化された量で含む。上述のように、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチ
ニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成する。疎水性コロイダルシリカの接着性コー
ティングを有するブリガチニブ粒子は、例えば、本発明の医薬組成物の他の構成成分を加
える前に、ブリガチニブ粒子を疎水性コロイダルシリカと混和することによって得てよい
。
より好ましくは約０．６～約１．５重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の
最適化された量で含む。上述のように、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチ
ニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成する。疎水性コロイダルシリカの接着性コー
ティングを有するブリガチニブ粒子は、例えば、本発明の医薬組成物の他の構成成分を加
える前に、ブリガチニブ粒子を疎水性コロイダルシリカと混和することによって得てよい
。
【0044】
疎水性コロイダルシリカの接着性コーティングを有するブリガチニブ粒子は好ましくは
、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が４００～８００μ
ｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリ
カの混合物を通すことによって得る。ブリガチニブ表面を覆う疎水性コロイダルシリカの
最適化された分布、ならびに本発明の組成物中でのブリガチニブの最適化された流動性及
び最適化された分散性を得るために、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物
は好ましくは、スクリーニングミルに数回、好ましくは２～５０回または５～２０回、例
えば１０回通す。
、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が４００～８００μ
ｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリ
カの混合物を通すことによって得る。ブリガチニブ表面を覆う疎水性コロイダルシリカの
最適化された分布、ならびに本発明の組成物中でのブリガチニブの最適化された流動性及
び最適化された分散性を得るために、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物
は好ましくは、スクリーニングミルに数回、好ましくは２～５０回または５～２０回、例
えば１０回通す。
【0045】
本発明の医薬組成物は好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５
重量％、より好ましくは約１．５～約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の
最適化された量で含む。
重量％、より好ましくは約１．５～約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の
最適化された量で含む。
【0046】
本発明の第１の態様の医薬組成物は、その組成物を含む固体剤形、特に錠剤の製剤性を
高めるために、好ましくは１つ以上の滑沢剤をさらに含む。滑沢剤を用いると、錠剤核の
圧縮及び排出中に、医薬組成物が臼壁に粘着するのが回避される。好ましい滑沢剤は、ス
テアリン酸マグネシウムである。好適には、ステアリン酸マグネシウムは、約０．２～約
３重量％、例えば約０．５～約２．５重量％、約０．８～約２重量％または約１～約１．
８重量％の量で存在する。
高めるために、好ましくは１つ以上の滑沢剤をさらに含む。滑沢剤を用いると、錠剤核の
圧縮及び排出中に、医薬組成物が臼壁に粘着するのが回避される。好ましい滑沢剤は、ス
テアリン酸マグネシウムである。好適には、ステアリン酸マグネシウムは、約０．２～約
３重量％、例えば約０．５～約２．５重量％、約０．８～約２重量％または約１～約１．
８重量％の量で存在する。
【0047】
ブリガチニブは、ブリガチニブの遊離塩基型または製薬学的に許容可能な塩の形態であ
ってよい。本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な塩」という用語は、妥当な
医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、
ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リス
ク比と釣り合う塩を指す。アミンの製薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周
知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）において、製薬学的に許容可能な塩について
詳細に説明しており、この文献は、参照により本明細書に援用される。ブリガチニブの塩
は、ブリガチニブの単離及び精製中に、インサイチューで調製することも、または別個に
、ブリガチニブの遊離塩基を好適な酸と反応させることによって調製することもできる。
製薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過
塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当
該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基
の塩である。その他の製薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、
ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオ
ン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイ
ン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニ
ルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウ
ンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
ってよい。本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な塩」という用語は、妥当な
医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、
ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リス
ク比と釣り合う塩を指す。アミンの製薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周
知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）において、製薬学的に許容可能な塩について
詳細に説明しており、この文献は、参照により本明細書に援用される。ブリガチニブの塩
は、ブリガチニブの単離及び精製中に、インサイチューで調製することも、または別個に
、ブリガチニブの遊離塩基を好適な酸と反応させることによって調製することもできる。
製薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過
塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当
該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基
の塩である。その他の製薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、
ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオ
ン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイ
ン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニ
ルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウ
ンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【0048】
好ましくは、ブリガチニブは、遊離塩基型である。別段の定めのない限り、本明細書で
、５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ
－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピ
リミジン－２，４－ジアミンまたはブリガチニブに言及する際には、ブリガチニブの遊離
塩基型を意味すると解釈するものとする。
、５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ
－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピ
リミジン－２，４－ジアミンまたはブリガチニブに言及する際には、ブリガチニブの遊離
塩基型を意味すると解釈するものとする。
【0049】
本発明による好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％
含む。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％
含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）～（ｖｉ）からなる。
【0051】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％
含む。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％
含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）～（ｖｉ）からなる。
【0053】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％
含む。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％
含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）～（ｖｉ）からなる。
【0055】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％
含む。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％
含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）～（ｖｉ）からなる。
【0057】
本発明による特に好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３７～約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３７～約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％
からなる。
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３７～約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３７～約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％
からなる。
【0058】
本発明は、ブリガチニブの固体経口剤形を調製するための最適化されたブリガチニブ含
有医薬組成物を提供し、上で具体的に定めた賦形剤以外の追加の賦形剤を組み込むと、そ
の組成物の特性に対して、例えば、薬剤物質ブリガチニブの安定性、または本発明の医薬
組成物を含む固体経口剤形の製剤性に関して、有害な作用が及び得ることがわかるであろ
う。したがって、上で具体的に定めた賦形剤以外のいずれかの追加の賦形剤の量は好まし
くは、本発明の医薬組成物の約１０重量％未満、より好ましくは組成物の約５重量％未満
、より好ましくは組成物の約２重量％未満、より好ましくは組成物の約１重量％未満、最
も好ましくは組成物の約０．５重量％未満である。最適には、本発明の医薬組成物は、示
されている割合で、上で具体的に定めたこれらの賦形剤のみからなっていてよい。好まし
くは、本発明の医薬組成物は、第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウムま
たはラウリル硫酸ナトリウムを含まない。
有医薬組成物を提供し、上で具体的に定めた賦形剤以外の追加の賦形剤を組み込むと、そ
の組成物の特性に対して、例えば、薬剤物質ブリガチニブの安定性、または本発明の医薬
組成物を含む固体経口剤形の製剤性に関して、有害な作用が及び得ることがわかるであろ
う。したがって、上で具体的に定めた賦形剤以外のいずれかの追加の賦形剤の量は好まし
くは、本発明の医薬組成物の約１０重量％未満、より好ましくは組成物の約５重量％未満
、より好ましくは組成物の約２重量％未満、より好ましくは組成物の約１重量％未満、最
も好ましくは組成物の約０．５重量％未満である。最適には、本発明の医薬組成物は、示
されている割合で、上で具体的に定めたこれらの賦形剤のみからなっていてよい。好まし
くは、本発明の医薬組成物は、第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウムま
たはラウリル硫酸ナトリウムを含まない。
【0059】
ブリガチニブは、ＷＯ２０１６／０６５０２８に詳細に記載されているように、Ａ～Ｋ
型と称される多くの結晶多形で存在し得る。本発明の医薬組成物では、ブリガチニブは好
ましくは、ブリガチニブＡ型を含む。例えば、本発明の組成物は、ブリガチニブＡ型を、
ブリガチニブの総量に対して少なくとも約５０重量％含むことができる。いくつかの実施
形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくと
も約６０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ
型を少なくとも約７０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブ
リガチニブＡ型を少なくとも約８０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガ
チニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９０重量％含んでよい。いくつかの実施形態
では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９５重量％含んでよい。いくつ
かの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９８重量％含んで
よい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９９
重量％含んでよい。好適には、ブリガチニブは、完全にブリガチニブＡ型からなってもよ
い。
型と称される多くの結晶多形で存在し得る。本発明の医薬組成物では、ブリガチニブは好
ましくは、ブリガチニブＡ型を含む。例えば、本発明の組成物は、ブリガチニブＡ型を、
ブリガチニブの総量に対して少なくとも約５０重量％含むことができる。いくつかの実施
形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくと
も約６０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ
型を少なくとも約７０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブ
リガチニブＡ型を少なくとも約８０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガ
チニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９０重量％含んでよい。いくつかの実施形態
では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９５重量％含んでよい。いくつ
かの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９８重量％含んで
よい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９９
重量％含んでよい。好適には、ブリガチニブは、完全にブリガチニブＡ型からなってもよ
い。
【0060】
ブリガチニブＡ型は、無水かつ非吸湿性であり、溶媒媒介転移もしくは固相間転移を介
して、または高温、高湿、機械的圧力もしくは粉砕に暴露されることによって、他の結晶
多形に変換されることはない。ブリガチニブＡ型の化学構造及び結晶構造は、ＮＭＲ分光
法、質量分析法、Ｘ線粉末回折及び単結晶Ｘ線結晶構造解析を組み合わせたものによって
、明白に立証されている。確証的データは、元素解析及びＦＴ－ＩＲ分光法によって得ら
れる。本発明の医薬組成物は、ブリガチニブＡ型を調合するのに特に適する。Ａ型は、多
くの場合、板状の形態を有するＡ型粒子が原因で、凝集性が格別であり、並はずれている
からである。
して、または高温、高湿、機械的圧力もしくは粉砕に暴露されることによって、他の結晶
多形に変換されることはない。ブリガチニブＡ型の化学構造及び結晶構造は、ＮＭＲ分光
法、質量分析法、Ｘ線粉末回折及び単結晶Ｘ線結晶構造解析を組み合わせたものによって
、明白に立証されている。確証的データは、元素解析及びＦＴ－ＩＲ分光法によって得ら
れる。本発明の医薬組成物は、ブリガチニブＡ型を調合するのに特に適する。Ａ型は、多
くの場合、板状の形態を有するＡ型粒子が原因で、凝集性が格別であり、並はずれている
からである。
【0061】
各実施形態を含め、本明細書全体を通じて、医薬組成物の総重量％は、約１００％であ
る（コーティングを除く）。
る（コーティングを除く）。
【0062】
「約」という用語は、数値または範囲とともに用いられているときには、それらの数値
（複数可）の上下に境界を広げることによって、その値または範囲を修正する。概して、
「約」という用語は、本明細書では、示されている値よりも上下に、１０％、５％または
１％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、「約」
という用語は、示されている値よりも上下に、１０％の変動率で数値を修正するために使
用されている。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、示されている値よりも上
下に、５％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、
「約」という用語は、示されている値よりも上下に、１％の変動率で数値を修正するため
に使用されている。
（複数可）の上下に境界を広げることによって、その値または範囲を修正する。概して、
「約」という用語は、本明細書では、示されている値よりも上下に、１０％、５％または
１％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、「約」
という用語は、示されている値よりも上下に、１０％の変動率で数値を修正するために使
用されている。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、示されている値よりも上
下に、５％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、
「約」という用語は、示されている値よりも上下に、１％の変動率で数値を修正するため
に使用されている。
【0063】
本発明によれば、本発明の医薬組成物を含む固体経口剤形の特性を最適化するために、
ブリガチニブの粒径を制御してよい。ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５～約２５μｍ、
好ましくは約６～約２５μｍ、好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約
２０μｍの範囲であるときに、本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性
の低減が得られることがわかっている。
ブリガチニブの粒径を制御してよい。ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５～約２５μｍ、
好ましくは約６～約２５μｍ、好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約
２０μｍの範囲であるときに、本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性
の低減が得られることがわかっている。
【0064】
ブリガチニブ粒子の粒径Ｄ１０は、好ましくは少なくとも０．５μｍ、より好ましくは
少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも
約２μｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８．０μｍ以下である。
少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも
約２μｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８．０μｍ以下である。
【0065】
ブリガチニブ粒子の粒径Ｄ９０は、好ましくは約９０μｍ以下、より好ましくは約６０
μｍ以下、より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好まし
くは約４５μｍ以下である。
μｍ以下、より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好まし
くは約４５μｍ以下である。
【0066】
より詳細には、
（ａ）ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好
ましくは８～１０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１
．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少な
くとも２．５μｍであり、及び／または
（ｃ）ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、よ
り好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下であるときに、
ブリガチニブの流動性の向上と、それによる、混和医薬組成物の均質性の向上、ならび
に本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減が得られることがわか
っている。
（ａ）ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好
ましくは８～１０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１
．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少な
くとも２．５μｍであり、及び／または
（ｃ）ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、よ
り好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下であるときに、
ブリガチニブの流動性の向上と、それによる、混和医薬組成物の均質性の向上、ならび
に本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減が得られることがわか
っている。
【0067】
より好ましい実施形態では、ブリガチニブの粒径Ｄ５０は、６～１５μｍの範囲であり
、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．５μｍであり、粒径Ｄ９０は、３０μｍ以下である。
、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．５μｍであり、粒径Ｄ９０は、３０μｍ以下である。
【0068】
特に好ましい実施形態では、ブリガチニブの粒径Ｄ５０は、８～１０μｍの範囲であり
、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．８μｍであり、粒径Ｄ９０は、２５μｍ以下である。
、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．８μｍであり、粒径Ｄ９０は、２５μｍ以下である。
【0069】
「粒径」という用語は、本明細書で使用する場合、球相当直径（ｅｓｄ）、すなわち、
所定の粒子と同じ体積である球の直径を指す。「Ｄ５０」及び「粒径Ｄ５０」という用語
は、本明細書で使用する場合、体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に、粒子集団
の約５０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ１０」及び「粒径Ｄ１０」という用語は、本明細
書で使用する場合、１０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に
、粒子集団の約１０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ９０」及び「粒径Ｄ９０」という用語
は、本明細書で使用する場合、９０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その
粒径未満に、粒子集団の約９０体積％が入る粒径を指す。
所定の粒子と同じ体積である球の直径を指す。「Ｄ５０」及び「粒径Ｄ５０」という用語
は、本明細書で使用する場合、体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に、粒子集団
の約５０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ１０」及び「粒径Ｄ１０」という用語は、本明細
書で使用する場合、１０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に
、粒子集団の約１０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ９０」及び「粒径Ｄ９０」という用語
は、本明細書で使用する場合、９０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その
粒径未満に、粒子集団の約９０体積％が入る粒径を指す。
【0070】
本明細書に報告されている粒径及び粒径分布は、常法のレーザー回折技法によって求め
ることができる。レーザー回折は、粒子が、その粒子の大きさによって変動する角度で光
を散乱させ、粒子の集まりが、粒径分布に相関し得る強度及び角度によって定義される散
乱光パターンを発生させるという原理に依存する。粒径分布を迅速かつ確実に求めるため
のものとして、数多くのレーザー回折装置が市販されている。別段の記載のない限り、本
明細書で指定または報告されている粒径分布測定値は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ
ＬＳ １３ ３２０ Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉ
ｚｅｒを用いて測定したものである。
ることができる。レーザー回折は、粒子が、その粒子の大きさによって変動する角度で光
を散乱させ、粒子の集まりが、粒径分布に相関し得る強度及び角度によって定義される散
乱光パターンを発生させるという原理に依存する。粒径分布を迅速かつ確実に求めるため
のものとして、数多くのレーザー回折装置が市販されている。別段の記載のない限り、本
明細書で指定または報告されている粒径分布測定値は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ
ＬＳ １３ ３２０ Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉ
ｚｅｒを用いて測定したものである。
【0071】
本発明の医薬組成物は好ましくは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６
カ月の保存安定性を有し、この保存安定性は、ＨＰＬＣによって求めた場合に、ブリガチ
ニブ関連不純物の形成が、ブリガチニブの初期量に対して約２％重量以下、好ましくは１
重量％以下であることとして定義できる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４０℃
及び約７５％の相対湿度で少なくとも８週間、及び／または約６０℃及び周囲湿度で少な
くとも８週間の保存安定性を有する。
カ月の保存安定性を有し、この保存安定性は、ＨＰＬＣによって求めた場合に、ブリガチ
ニブ関連不純物の形成が、ブリガチニブの初期量に対して約２％重量以下、好ましくは１
重量％以下であることとして定義できる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４０℃
及び約７５％の相対湿度で少なくとも８週間、及び／または約６０℃及び周囲湿度で少な
くとも８週間の保存安定性を有する。
【0072】
本発明の医薬組成物は好ましくは、固体経口剤形である。固体経口剤形としては、錠剤
、丸剤、カプセル剤、散剤が挙げられる。好ましくは、本発明の固体経口剤形は、錠剤で
ある。
、丸剤、カプセル剤、散剤が挙げられる。好ましくは、本発明の固体経口剤形は、錠剤で
ある。
【0073】
第４の態様では、本発明は、上で定義したような医薬組成物及び任意にコーティングを
含むかまたはそれらからなる錠剤核を含む錠剤を提供する。
含むかまたはそれらからなる錠剤核を含む錠剤を提供する。
【0074】
好適なコーティングは、ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択してよい。
コーティングは典型的には、重量を、錠剤核１００重量％に対して約０．５～約１０重量
％、好ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％増加させるように施す。
典型的には、コーティング厚は、約２０～約１００μｍの範囲である。コーティングは、
錠剤の特性を高めるか、またはコーティングプロセスを容易にするために、１つ以上の添
加剤、例えば、顔料、可塑剤及び界面活性剤を含んでよい。
コーティングは典型的には、重量を、錠剤核１００重量％に対して約０．５～約１０重量
％、好ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％増加させるように施す。
典型的には、コーティング厚は、約２０～約１００μｍの範囲である。コーティングは、
錠剤の特性を高めるか、またはコーティングプロセスを容易にするために、１つ以上の添
加剤、例えば、顔料、可塑剤及び界面活性剤を含んでよい。
【0075】
本発明による錠剤用のコーティングとして用いてよいポリマーの例としては、セルロー
スエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタク
リルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
及びポリビニルアルコールが挙げられる。好適なコーティングポリマーの例としては、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース酢酸塩コハク酸塩（ＨＰＭＣ ＡＳ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）が挙げられる。好ましいコーティングポリマーは、ＰＶＡ、例
えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから「Ｏｐａｄｒｙ」ブランドとして販売されている、ＰＶＡベ
ースのコーティングである。
スエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタク
リルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
及びポリビニルアルコールが挙げられる。好適なコーティングポリマーの例としては、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース酢酸塩コハク酸塩（ＨＰＭＣ ＡＳ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）が挙げられる。好ましいコーティングポリマーは、ＰＶＡ、例
えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから「Ｏｐａｄｒｙ」ブランドとして販売されている、ＰＶＡベ
ースのコーティングである。
【0076】
錠剤及びいずれかのコーティングは好ましくは、患者が錠剤を摂取後、薬剤物質ブリガ
チニブが即放されるように選択する。本明細書で使用する場合、「即放」という用語は、
当該技術分野におけるその従来の意味を有する。例えば、即放組成物は典型的には、治療
用化合物の大半を迅速に放出させ、例えば、経口摂取から例えば３０分の期間内に、薬剤
物質ブリガチニブの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％また
は少なくとも約９０％を放出させる。
チニブが即放されるように選択する。本明細書で使用する場合、「即放」という用語は、
当該技術分野におけるその従来の意味を有する。例えば、即放組成物は典型的には、治療
用化合物の大半を迅速に放出させ、例えば、経口摂取から例えば３０分の期間内に、薬剤
物質ブリガチニブの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％また
は少なくとも約９０％を放出させる。
【0077】
本発明の錠剤は好適には、１つ以上の識別マークを備えてよい。例えば、錠剤には、識
別マークがエンボス加工もしくはデボス加工されていてよく、または識別マーカーが、錠
剤の表面に印字されていてもよい。
別マークがエンボス加工もしくはデボス加工されていてよく、または識別マーカーが、錠
剤の表面に印字されていてもよい。
【0078】
本発明の錠剤は好適には、ブリガチニブを約５～約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニ
ブを約１０～約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含んで
よい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、
約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１
０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約
１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含んでよい。好ましい実施
形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約３０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形
態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態
では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態で
は、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は
、錠剤核の約３０重量％未満、好ましくは錠剤核の約２５重量％未満であってよい。いく
つかの実施形態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好
ましい実施形態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で
、ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブ
が製薬学的に許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離
塩基の量に基づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
ブを約１０～約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含んで
よい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、
約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１
０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約
１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含んでよい。好ましい実施
形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約３０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形
態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態
では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態で
は、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は
、錠剤核の約３０重量％未満、好ましくは錠剤核の約２５重量％未満であってよい。いく
つかの実施形態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好
ましい実施形態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で
、ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブ
が製薬学的に許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離
塩基の量に基づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
【0079】
本発明の錠剤は、円形またはひし形であってよい。ひし形の錠剤は、ブリガチニブをよ
り高用量（例えば、約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニブを約９０ｍｇま
たは約１８０ｍｇ）含む錠剤に好ましい。ひし形の錠剤は、患者がより嚥下しやすくなり
得るからである。
り高用量（例えば、約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニブを約９０ｍｇま
たは約１８０ｍｇ）含む錠剤に好ましい。ひし形の錠剤は、患者がより嚥下しやすくなり
得るからである。
【0080】
第５の態様では、本発明は、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ
、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混
和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ
、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混
和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【0081】
第５の態様では、本発明は、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【0082】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物に対して直接圧縮プロセスを行って、従来の湿式
造粒工程、乾式造粒工程または湿式粉砕の必要なしに、強度、硬度及び含量均一性に関し
て、所望の仕様を満たす錠剤を得ることができることがわかっている。したがって、本発
明によれば、上で定義した方法は好ましくは、湿式造粒、乾式造粒及び湿式粉砕のうちの
少なくとも１つを含まない。より好ましくは、本発明の方法は、湿式造粒、乾式造粒及び
湿式粉砕のいずれも含まない。
造粒工程、乾式造粒工程または湿式粉砕の必要なしに、強度、硬度及び含量均一性に関し
て、所望の仕様を満たす錠剤を得ることができることがわかっている。したがって、本発
明によれば、上で定義した方法は好ましくは、湿式造粒、乾式造粒及び湿式粉砕のうちの
少なくとも１つを含まない。より好ましくは、本発明の方法は、湿式造粒、乾式造粒及び
湿式粉砕のいずれも含まない。
【0083】
工程（ｉ）のブリガチニブは好ましくは、遊離塩基型である。
【0084】
好ましい実施形態では、本発明の方法の工程（ｉ）は、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コ
ロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む。
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コ
ロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む。
【0085】
ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物は好ましくは、スクリーニングミル
に数回、好ましくは２～５０回、より好ましくは５～２０回、例えば１０回通す。
に数回、好ましくは２～５０回、より好ましくは５～２０回、例えば１０回通す。
【0086】
本発明の方法に従って、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を繰り返し
篩分することは、ブリガチニブ粒子の表面にわたって、疎水性コロイダルシリカを効果的
に分布させる重要な要因であることがわかっている。疎水性コロイダルシリカの接着性コ
ーティングを有するブリガチニブ粒子であって、本発明の反復篩分法によって形成したブ
リガチニブ粒子では、医薬活性成分を賦形剤と混和する従来の方法と比べたときに、ブリ
ガチニブ粒子の凝集が大幅に低減する。したがって、本発明の方法は、錠剤核の硬度の向
上及び摩損性の低減とともに、混和医薬組成物の均質性の向上をもたらす。
篩分することは、ブリガチニブ粒子の表面にわたって、疎水性コロイダルシリカを効果的
に分布させる重要な要因であることがわかっている。疎水性コロイダルシリカの接着性コ
ーティングを有するブリガチニブ粒子であって、本発明の反復篩分法によって形成したブ
リガチニブ粒子では、医薬活性成分を賦形剤と混和する従来の方法と比べたときに、ブリ
ガチニブ粒子の凝集が大幅に低減する。したがって、本発明の方法は、錠剤核の硬度の向
上及び摩損性の低減とともに、混和医薬組成物の均質性の向上をもたらす。
【0087】
（ａ）粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ましくは８～１
０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より
好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μ
であり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３
０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である
ブリガチニブを用いて、工程（ｉ）／（ｉａ）を行うと、上記の特性がさらに改善する
。
０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より
好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μ
であり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３
０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である
ブリガチニブを用いて、工程（ｉ）／（ｉａ）を行うと、上記の特性がさらに改善する
。
【0088】
Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０の値が、上に定められている好ましい範囲内であるブリガチ
ニブを得るために、本発明者は、新規な結晶化プロセスを開発した。好ましい実施形態で
は、工程（ｉ）／（ｉａ）で用いるブリガチニブは、１－プロパノール及び酢酸エチルの
混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、
その混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブ
リガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって調製する。
ニブを得るために、本発明者は、新規な結晶化プロセスを開発した。好ましい実施形態で
は、工程（ｉ）／（ｉａ）で用いるブリガチニブは、１－プロパノール及び酢酸エチルの
混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、
その混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブ
リガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって調製する。
【0089】
１－プロパノール及び酢酸エチルは好適には、５：１～１：１、例えば４：１～２：１
、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
【0090】
ブリガチニブの種結晶は好ましくは、溶液中のブリガチニブの量に対して０．００１～
０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の
結晶であってよい。
０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の
結晶であってよい。
【0091】
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物は好適には、溶液中のブリガチニブ１重量部
に対して２～１０重量部、より好ましくは３～７重量部、より好ましくは４～６重量部、
例えば５重量部の量で使用する。
に対して２～１０重量部、より好ましくは３～７重量部、より好ましくは４～６重量部、
例えば５重量部の量で使用する。
【0092】
好ましい実施形態では、本発明の方法の工程（ｉ）は、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、
デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和
する工程
を含む。
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、
デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和
する工程
を含む。
【0093】
回転式錠剤プレス機を用いて、医薬組成物を工程（ｉｉ）で圧縮して、錠剤核を形成し
てよい。回転式錠剤プレス機は、必要とされる錠剤サイズに適するツール及び打錠臼を備
え、及び／またはプレス機には、好適な識別マークがエンボス加工もしくはデボス加工さ
れていてよい。圧縮パラメーターは好適には、硬度が１０～２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得
られるように選択する。
てよい。回転式錠剤プレス機は、必要とされる錠剤サイズに適するツール及び打錠臼を備
え、及び／またはプレス機には、好適な識別マークがエンボス加工もしくはデボス加工さ
れていてよい。圧縮パラメーターは好適には、硬度が１０～２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得
られるように選択する。
【0094】
本発明の方法に従って調製した錠剤は好適には、ブリガチニブを約５～約５００ｍｇ、
好ましくはブリガチニブを約１０～約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０
～約２００ｍｇ含んでよい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３
０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、
約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍ
ｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含ん
でよい。好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約３０
ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチ
ニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤
は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って
調製した錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は、錠
剤核の約３０重量％未満、好ましくは約２５重量％未満であってよい。いくつかの実施形
態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好ましい実施形
態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニ
ブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブが製薬学的に
許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離塩基の量に基
づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
好ましくはブリガチニブを約１０～約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０
～約２００ｍｇ含んでよい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３
０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、
約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍ
ｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含ん
でよい。好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約３０
ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチ
ニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤
は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って
調製した錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は、錠
剤核の約３０重量％未満、好ましくは約２５重量％未満であってよい。いくつかの実施形
態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好ましい実施形
態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニ
ブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブが製薬学的に
許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離塩基の量に基
づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
【0095】
本発明の方法は任意に、
（ｉｉｉ）錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含んでよい。
（ｉｉｉ）錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含んでよい。
【0096】
好適なポリマーコーティングの種類は、上に定義されている。ポリマーコーティングは
好適には、乾燥重量を、錠剤核約１００重量％に対して約０．５～約１０重量％、好まし
くは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％増加させるのに効果的な量で施す。
好適には、乾燥重量を、錠剤核約１００重量％に対して約０．５～約１０重量％、好まし
くは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％増加させるのに効果的な量で施す。
【0097】
工程（ｉｉｉ）における錠剤のコーティングは典型的には、バッチプロセスとして、回
転する多孔コーティングパンの中で行う。錠剤核の基材を攪拌し続けながら、コーティン
グポリマー及びいずれかの添加剤の液体溶液または懸濁液を錠剤核の上に噴霧する。乾い
たコーティングを均一な量で備える錠剤核をもたらすために、錠剤基材を通るように吸い
込まれる加熱気流によって、コーティング溶液／懸濁液を乾燥する。
転する多孔コーティングパンの中で行う。錠剤核の基材を攪拌し続けながら、コーティン
グポリマー及びいずれかの添加剤の液体溶液または懸濁液を錠剤核の上に噴霧する。乾い
たコーティングを均一な量で備える錠剤核をもたらすために、錠剤基材を通るように吸い
込まれる加熱気流によって、コーティング溶液／懸濁液を乾燥する。
【0098】
本発明は、本発明の第５の態様の方法によって得られる錠剤を提供する。
【0099】
本明細書に記載されている医薬組成物及び錠剤は、ＡＬＫの阻害に応答する疾患／障害
の治療、特には、がんの治療に用いてよい。
の治療、特には、がんの治療に用いてよい。
【0100】
したがって、本発明は、第６の態様では、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治
療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与
することを含む方法を提供する。好適には、その医薬組成物は、本発明の第４の態様によ
る錠剤の形態である。
療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与
することを含む方法を提供する。好適には、その医薬組成物は、本発明の第４の態様によ
る錠剤の形態である。
【0101】
第７の態様では、本発明は、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であっ
て、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含
む方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物を提供する。好適には、その医薬
組成物は、本発明の第４の態様による錠剤の形態である。
て、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含
む方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物を提供する。好適には、その医薬
組成物は、本発明の第４の態様による錠剤の形態である。
【0102】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害は、非小細胞肺癌の
ように、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特には、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である。そ
のＡＬＫ陽性非小細胞肺癌は、局所進行または転移性ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であってよ
い。
ように、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特には、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である。そ
のＡＬＫ陽性非小細胞肺癌は、局所進行または転移性ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であってよ
い。
【0103】
本発明の医薬組成物は、その他のがんの治療にも有効である場合がある。このようなが
んとしては、乳癌、神経膠肉腫及び神経芽腫のような神経腫瘍、食道癌、横紋筋肉腫など
のような軟組織癌、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られている非ホジキン
リンパ腫（ＮＨＬ）のような各種型のリンパ腫、各種型の白血病、ならびにＡＬＫまたは
ｃ－ｍｅｔによって媒介されるがんが挙げられるが、これらに限らない。
んとしては、乳癌、神経膠肉腫及び神経芽腫のような神経腫瘍、食道癌、横紋筋肉腫など
のような軟組織癌、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られている非ホジキン
リンパ腫（ＮＨＬ）のような各種型のリンパ腫、各種型の白血病、ならびにＡＬＫまたは
ｃ－ｍｅｔによって媒介されるがんが挙げられるが、これらに限らない。
【0104】
いくつかの実施形態では、患者は以前に、クリゾチニブまたは別のチロシンキナーゼ阻
害剤による治療を受けたことがある。
害剤による治療を受けたことがある。
【0105】
本発明の医薬組成物は、がん細胞の成長もしくは拡散、腫瘍の大きさもしくは数を抑制
するか、またはがんのレベル、病期、進行もしくは重症度に関して、測定可能ないくつか
のその他の効果を得るのに有効な量で、患者に投与する。正確な必要量は、患者の年齢及
び状態、疾患の重症度、ならびに本発明の医薬組成物とのその他の治療活性物質の併用を
含む要因によって決定し得る。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１
８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。別の実施形態では、本
発明の医薬組成物は、１日当たり約９０ｍｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後
、１日当たり約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。
するか、またはがんのレベル、病期、進行もしくは重症度に関して、測定可能ないくつか
のその他の効果を得るのに有効な量で、患者に投与する。正確な必要量は、患者の年齢及
び状態、疾患の重症度、ならびに本発明の医薬組成物とのその他の治療活性物質の併用を
含む要因によって決定し得る。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１
８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。別の実施形態では、本
発明の医薬組成物は、１日当たり約９０ｍｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後
、１日当たり約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。
【0106】
本明細書に開示されているような医薬組成物は、ブリガチニブが唯一の活性医薬剤であ
る治療レジメンの一部として投与することも、または併用療法の一部として、１つ以上の
その他の治療剤と併用することもできる。併用療法の構成成分の１つとして投与するとき
には、投与する治療剤は、同時にまたは異なる時間（例えば、もう一方の治療剤の７２時
間以内、４８時間以内もしくは２４時間以内）に順次に投与する別個の組成物として調合
できる。
る治療レジメンの一部として投与することも、または併用療法の一部として、１つ以上の
その他の治療剤と併用することもできる。併用療法の構成成分の１つとして投与するとき
には、投与する治療剤は、同時にまたは異なる時間（例えば、もう一方の治療剤の７２時
間以内、４８時間以内もしくは２４時間以内）に順次に投与する別個の組成物として調合
できる。
【0107】
したがって、本明細書に開示されているような医薬組成物でのブリガチニブの投与は、
がんの予防または治療において、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、その他
の抗がん剤及びがんの症状もしくはいずれかの薬物の副作用を改善するその他の薬物のよ
うに、当業者に知られている少なくとも１つの追加の治療剤と併せたものであることがで
きる。追加の治療剤の非限定的な例としては、免疫療法に適する薬剤（例えば、ＰＤ－１
阻害剤及びＰＤＬ－１阻害剤など）、血管新生阻害に適する薬剤（例えばベバシズマブな
ど）及び／または化学療法に適する薬剤が挙げられる。本発明の医薬組成物との併用療法
で用いてよい治療剤の包括的なリストは、ＷＯ２０１６／０６５０２８に見ることができ
る。
がんの予防または治療において、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、その他
の抗がん剤及びがんの症状もしくはいずれかの薬物の副作用を改善するその他の薬物のよ
うに、当業者に知られている少なくとも１つの追加の治療剤と併せたものであることがで
きる。追加の治療剤の非限定的な例としては、免疫療法に適する薬剤（例えば、ＰＤ－１
阻害剤及びＰＤＬ－１阻害剤など）、血管新生阻害に適する薬剤（例えばベバシズマブな
ど）及び／または化学療法に適する薬剤が挙げられる。本発明の医薬組成物との併用療法
で用いてよい治療剤の包括的なリストは、ＷＯ２０１６／０６５０２８に見ることができ
る。
【0108】
本明細書に記載されている、本発明の各種の態様及び実施形態は、組み合わせることが
できる。
できる。
【0109】
さらなる態様では、本発明は、ラクトース一水和物が無水ラクトースに置き換えられて
いる以外は、上で定義したとおりである医薬組成物、方法及び用途を提供する。本発明の
これらの態様では、無水ラクトースは、ラクトース一水和物に関して上で定めた重量パー
セントと同じ重量パーセントで用いてよく、医薬組成物、方法及び用途のその他の特徴は
すべて、上で定義したものと変わらない。
いる以外は、上で定義したとおりである医薬組成物、方法及び用途を提供する。本発明の
これらの態様では、無水ラクトースは、ラクトース一水和物に関して上で定めた重量パー
セントと同じ重量パーセントで用いてよく、医薬組成物、方法及び用途のその他の特徴は
すべて、上で定義したものと変わらない。
【0110】
本発明はさらに、ブリガチニブの結晶化方法であって、１－プロパノール及び酢酸エチ
ルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加
え、その混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから
、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することを含む方法を提供する。
ルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加
え、その混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから
、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することを含む方法を提供する。
【0111】
本発明の方法によれば、１－プロパノール及び酢酸エチルは好ましくは、５：１～１：
１、例えば４：１～２：１、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
１、例えば４：１～２：１、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
【0112】
ブリガチニブの種結晶は好ましくは、溶液中のブリガチニブの量に対して０．００１～
０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の
結晶であってよい。
０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の
結晶であってよい。
【0113】
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物は好適には、溶液中のブリガチニブ１重量部
に対して２～１０重量部、より好ましくは３～７重量部、より好ましくは４～６重量部、
例えば５重量部の量で使用する。
に対して２～１０重量部、より好ましくは３～７重量部、より好ましくは４～６重量部、
例えば５重量部の量で使用する。
【0114】
本発明はさらに、上記の結晶化方法によって得られる結晶性ブリガチニブを提供する。
【0115】
好ましくは、本発明の結晶化方法に従って得られる結晶性ブリガチニブは、
（ａ）粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ましくは８～１
０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より
好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μ
ｍであり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３
０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である。
（ａ）粒径Ｄ５０が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ましくは８～１
０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より
好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μ
ｍであり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３
０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である。
【実施例0116】
実施例１－本発明による医薬組成物を含む錠剤の調製
以下では、本発明によるブリガチニブ含有錠剤を調製するための典型的なプロセスを説
明する。
以下では、本発明によるブリガチニブ含有錠剤を調製するための典型的なプロセスを説
明する。
【0117】
薬剤物質ブリガチニブ（２０重量部、結晶多形Ａ型、Ｄ５０＝９．６μｍ、Ｄ１０＝２
．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μｍ）及び疎水性コロイダルシリカ（１重量部）を秤量し、
篩過してから、中間体容器ブレンダーに加えた。実質的に均質な混合物が得られるまで、
その混合物を混和した（典型的には、１５ｒｐｍで１２５～３７５回転）。スクリーン径
が６１０μｍのスクリーニングミルに、その混合物を１０回通すことによって、混和混合
物の粉砕及び篩分を行った。
．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μｍ）及び疎水性コロイダルシリカ（１重量部）を秤量し、
篩過してから、中間体容器ブレンダーに加えた。実質的に均質な混合物が得られるまで、
その混合物を混和した（典型的には、１５ｒｐｍで１２５～３７５回転）。スクリーン径
が６１０μｍのスクリーニングミルに、その混合物を１０回通すことによって、混和混合
物の粉砕及び篩分を行った。
【0118】
ラクトース一水和物（３７．３７重量部）、微結晶性セルロース（３７．３８重量部）
及びデンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型、３重量部）を秤量し、篩過し、ブリガチニ
ブ及び疎水性コロイダルシリカの混和混合物に加え、実質的に均質な混合物が得られるま
で、さらに混和した（典型的には、１５ｒｐｍで２５０～５００回転）。
及びデンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型、３重量部）を秤量し、篩過し、ブリガチニ
ブ及び疎水性コロイダルシリカの混和混合物に加え、実質的に均質な混合物が得られるま
で、さらに混和した（典型的には、１５ｒｐｍで２５０～５００回転）。
【0119】
ステアリン酸マグネシウム（１．２５重量部）を秤量し、篩過し、混和ブリガチニブ混
合物に加え、再度混和して、ステアリン酸マグネシウムを分布させた（典型的には、１５
ｒｐｍで７５～１７５回転）。
合物に加え、再度混和して、ステアリン酸マグネシウムを分布させた（典型的には、１５
ｒｐｍで７５～１７５回転）。
【0120】
続いて、回転式錠剤プレス機を用いて、その混和混合物を圧縮して、薬剤物質ブリガチ
ニブを３０ｍｇまたは９０ｍｇ含む錠剤核にした。プレス機は、圧縮した錠剤核の表面に
、識別マーク、例えば、エンボス加工またはデボス加工のマークを施すための、製品固有
のツールを備えてよい。
ニブを３０ｍｇまたは９０ｍｇ含む錠剤核にした。プレス機は、圧縮した錠剤核の表面に
、識別マーク、例えば、エンボス加工またはデボス加工のマークを施すための、製品固有
のツールを備えてよい。
【0121】
３０ｍｇの錠剤では、目標とする個々の錠剤核重量及び平均錠剤核重量は１５０ｍｇで
あり、圧縮パラメーターは、１３ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。９０ｍｇ
の錠剤では、目標とする個々の錠剤核重量及び平均錠剤核重量は４５０ｍｇであり、圧縮
パラメーターは、１６ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。
あり、圧縮パラメーターは、１３ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。９０ｍｇ
の錠剤では、目標とする個々の錠剤核重量及び平均錠剤核重量は４５０ｍｇであり、圧縮
パラメーターは、１６ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。
【0122】
製造期間中を通して、錠剤核試料の平均錠剤重量、個々の錠剤重量、硬度及び物理的欠
陥について試験した。
陥について試験した。
【0123】
メーカーの仕様書に従って、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ白色フィルムコーティングシステム（
Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標））を秤量し、水と混和した。回転する多孔コーティングパ
ンの中で、錠剤核の上にコーティング懸濁液を噴霧して、錠剤核１００重量％に対して４
％という目標重量増加率を得た。目標コーティング重量増加率を確保するために、典型的
には、コーティングプロセス全体を通じて、コーティングパラメーターをモニタリングし
、コーティングプロセス全体を通じて、コーティング懸濁液を絶えず混合して、沈殿を予
防した。
Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標））を秤量し、水と混和した。回転する多孔コーティングパ
ンの中で、錠剤核の上にコーティング懸濁液を噴霧して、錠剤核１００重量％に対して４
％という目標重量増加率を得た。目標コーティング重量増加率を確保するために、典型的
には、コーティングプロセス全体を通じて、コーティングパラメーターをモニタリングし
、コーティングプロセス全体を通じて、コーティング懸濁液を絶えず混合して、沈殿を予
防した。
【0124】
続いて、適切な包装システム、例えば、チャイルドレジスタントな蓋を備えるブリスタ
ーパックまたは瓶を用いて、完成した錠剤を包装した。
ーパックまたは瓶を用いて、完成した錠剤を包装した。
【0125】
実施例１に従って調製したブリガチニブ錠剤の組成が、下記の表１に示されている。
表１
表１
【表1】
【0126】
実施例２－ブリガチニブの結晶化
実施例１に記載されている粒径分布及び結晶形態を有する薬剤物質ブリガチニブを得る
ために、下記の結晶化プロセスを開発した。ブリガチニブが溶解するまで、ブリガチニブ
（１重量部）、１－プロパノール（４．３５重量部）及び水（０．７７重量部）を５５～
６５℃で攪拌した。その溶液を０．２５μｍのろ過カートリッジに通してろ過してから、
ブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌ前後の体積まで濃縮した。１－プロパノール６．０重
量部を加え、その溶液をブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌの体積まで再度濃縮した。そ
の溶液の水含有率が０．５％（ｗ／ｗ）以下になるまで、１－プロパノールの追加及び溶
液の濃縮をさらに１回または２回繰り返した。
実施例１に記載されている粒径分布及び結晶形態を有する薬剤物質ブリガチニブを得る
ために、下記の結晶化プロセスを開発した。ブリガチニブが溶解するまで、ブリガチニブ
（１重量部）、１－プロパノール（４．３５重量部）及び水（０．７７重量部）を５５～
６５℃で攪拌した。その溶液を０．２５μｍのろ過カートリッジに通してろ過してから、
ブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌ前後の体積まで濃縮した。１－プロパノール６．０重
量部を加え、その溶液をブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌの体積まで再度濃縮した。そ
の溶液の水含有率が０．５％（ｗ／ｗ）以下になるまで、１－プロパノールの追加及び溶
液の濃縮をさらに１回または２回繰り返した。
【0127】
続いて、その反応混合物を約９０℃に加熱してから、酢酸エチル（１．３３重量部）を
加えた。その混合物を約８０℃まで冷却し、ブリガチニブＡ型の種結晶（０．００５重量
部）を加えた。その結晶化混合物を約１５℃／時の速度で０±５℃まで、３０時間を超え
ない期間、冷却した。続いて、その固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄してから、窒素下
で乾燥した後、恒量が得られるまで、５５℃で乾燥した。結晶性ブリガチニブ生成物を収
率９８％で得た（Ａ型、Ｄ５０＝９．６μｍ、Ｄ１０＝２．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μ
ｍ）。
加えた。その混合物を約８０℃まで冷却し、ブリガチニブＡ型の種結晶（０．００５重量
部）を加えた。その結晶化混合物を約１５℃／時の速度で０±５℃まで、３０時間を超え
ない期間、冷却した。続いて、その固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄してから、窒素下
で乾燥した後、恒量が得られるまで、５５℃で乾燥した。結晶性ブリガチニブ生成物を収
率９８％で得た（Ａ型、Ｄ５０＝９．６μｍ、Ｄ１０＝２．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μ
ｍ）。
【0128】
実施例３－賦形剤安定性試験
各種賦形剤を伴うブリガチニブ活性薬剤物質の安定性を調べるために、一連の賦形剤適
合性試験を行った。試験を行った賦形剤の選択は、下記の表２に示されている。
表２
＊ＡＰＩ＝医薬活性成分
各種賦形剤を伴うブリガチニブ活性薬剤物質の安定性を調べるために、一連の賦形剤適
合性試験を行った。試験を行った賦形剤の選択は、下記の表２に示されている。
表２
【表2】
【0129】
４０メッシュスクリーンで予め篩分したステアリン酸マグネシウムを除き、適合性試験
で用いた賦形剤はいずれも、２０メッシュスクリーンで予め篩分した。２０ｍＬのシンチ
レーションバイアル内で、薬剤物質ブリガチニブを賦形剤（複数可）と混ぜ合わせ、反転
ミキサーを用いて、１０分混和することによって、ブリガチニブ及び賦形剤の二成分混合
物及び三成分混合物を調製した。試験した１４個の異なる製剤の組成が、下記の表２に示
されている。これらの製剤は、乾燥状態及び湿潤状態の両方で試験した。乾燥試料は、調
製したままの状態で使用及びサンプリングした。湿潤試料は、表３に示されている量の蒸
留水でトリチュレーションした。
表３
ａ記載値は、各試験試料中の各構成成分のグラム単位での量を指す。
ｂ湿潤試料のみ。
で用いた賦形剤はいずれも、２０メッシュスクリーンで予め篩分した。２０ｍＬのシンチ
レーションバイアル内で、薬剤物質ブリガチニブを賦形剤（複数可）と混ぜ合わせ、反転
ミキサーを用いて、１０分混和することによって、ブリガチニブ及び賦形剤の二成分混合
物及び三成分混合物を調製した。試験した１４個の異なる製剤の組成が、下記の表２に示
されている。これらの製剤は、乾燥状態及び湿潤状態の両方で試験した。乾燥試料は、調
製したままの状態で使用及びサンプリングした。湿潤試料は、表３に示されている量の蒸
留水でトリチュレーションした。
表３
【表3】
ｂ湿潤試料のみ。
【0130】
各ケースにおいて、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）、ならびに６０℃及び周囲湿
度の安定性チャンバーで、湿潤混和物及び乾燥混和物の入ったバイアルを８週間の期間で
試験した。試験開始時及び８週間の試験期間の終了時に、試料の外観、ブリガチニブアッ
セイ及び薬剤物質ブリガチニブの不純物について試験した。結果は、表４～９に示されて
いる。
表４－乾燥試料の外観
表５－湿潤試料の外観
表６－乾燥試料のブリガチニブアッセイ（ラベル表示量に対する割合（％））
表７－湿潤試料のブリガチニブアッセイ（ラベル表示量に対する割合（％））
表８－乾燥試料のブリガチニブ不純物（％）
＊ＬＯＱ＝定量限界未満、ＮＤ＝不検出
表９－湿潤試料のブリガチニブ不純物（％）
度の安定性チャンバーで、湿潤混和物及び乾燥混和物の入ったバイアルを８週間の期間で
試験した。試験開始時及び８週間の試験期間の終了時に、試料の外観、ブリガチニブアッ
セイ及び薬剤物質ブリガチニブの不純物について試験した。結果は、表４～９に示されて
いる。
表４－乾燥試料の外観
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
表９－湿潤試料のブリガチニブ不純物（％）
【表9】
【0131】
これらの実験の結果によって、従来の充填剤である第二リン酸カルシウムの場合（製剤
３）と比べて、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物の存在下（製剤１及び２）で
は、薬剤物質ブリガチニブの安定性が、有意に向上することが示されている。特に、湿潤
試料のケースでは、第二リン酸カルシウムの存在下で、外観の有意な劣化、ブリガチニブ
アッセイ値の低下及びブリガチニブ不純物の増加が見られる。
３）と比べて、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物の存在下（製剤１及び２）で
は、薬剤物質ブリガチニブの安定性が、有意に向上することが示されている。特に、湿潤
試料のケースでは、第二リン酸カルシウムの存在下で、外観の有意な劣化、ブリガチニブ
アッセイ値の低下及びブリガチニブ不純物の増加が見られる。
【0132】
従来のクロスカルメロースナトリウム崩壊剤を使用すると（製剤５）、デンプングリコ
ール酸ナトリウムを使用する場合（製剤４）と比べて、ブリガチニブ不純物の形成の有意
な増大も観察される。製剤１０及び１１によって示されたように、クロスカルメロースナ
トリウムの存在下でのブリガチニブの不安定性は、ラクトース一水和物充填剤の存在下で
増幅する。
ール酸ナトリウムを使用する場合（製剤４）と比べて、ブリガチニブ不純物の形成の有意
な増大も観察される。製剤１０及び１１によって示されたように、クロスカルメロースナ
トリウムの存在下でのブリガチニブの不安定性は、ラクトース一水和物充填剤の存在下で
増幅する。
【0133】
製剤１３によって示されたように（例えば、製剤２と比べた場合）、従来の湿潤剤であ
るラウリル硫酸ナトリウムを含めると、特に湿潤試料において、ブリガチニブの安定性に
対して有害な作用が及ぶことを本発明者はさらに確認した。
るラウリル硫酸ナトリウムを含めると、特に湿潤試料において、ブリガチニブの安定性に
対して有害な作用が及ぶことを本発明者はさらに確認した。
【0134】
実施例４－ブリガチニブとコロイド状二酸化ケイ素との共処理
この実施例の試験の目的は、（ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる）共
処理プロセスが、医薬組成物の粘着性による、製造上の問題に及ぼす作用を評価すること
であった。コーミルを用いて、薬物粉末コーティングを（イブプロフェンの）医薬活性成
分粉末に施すことは、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ，２０１１，２１２：３９７－４０２に報告されている。共粉砕サイクルの総数
及びシリカの配合が、（微結晶性セルロースの）凝集性賦形剤粉末の流動挙動に及ぼす作
用は、Ｃｈａｔｔｏｒａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，１００（１１）：４９４３－４９５２で研究
されている。
この実施例の試験の目的は、（ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる）共
処理プロセスが、医薬組成物の粘着性による、製造上の問題に及ぼす作用を評価すること
であった。コーミルを用いて、薬物粉末コーティングを（イブプロフェンの）医薬活性成
分粉末に施すことは、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ，２０１１，２１２：３９７－４０２に報告されている。共粉砕サイクルの総数
及びシリカの配合が、（微結晶性セルロースの）凝集性賦形剤粉末の流動挙動に及ぼす作
用は、Ｃｈａｔｔｏｒａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，１００（１１）：４９４３－４９５２で研究
されている。
【0135】
この実施例の試験は、図１に示されている代表的な共処理プロセスに従って、２つの異
なるロットのブリガチニブ（ＡＰＩ）で行った。Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２（登録商標）
を実験用の疎水性グレードのコロイド状二酸化ケイ素として選択した。
なるロットのブリガチニブ（ＡＰＩ）で行った。Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２（登録商標）
を実験用の疎水性グレードのコロイド状二酸化ケイ素として選択した。
【0136】
試験番号１
（第１のロットのブリガチニブを用いた）試験１の製剤が、表１０に示されている。プ
ロセス過程のデータが、表１１に示されている。
表１０－ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
表１１－プロセス過程のデータ
（第１のロットのブリガチニブを用いた）試験１の製剤が、表１０に示されている。プ
ロセス過程のデータが、表１１に示されている。
表１０－ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
【表10】
【表11】
【0137】
オリフィス流量データによって、初期における２６ｍｍのオリフィス流量から、最後の
１０回目のコーミル通過時における２０ｍｍまで、流動特性の改善が示されている。表１
２でわかるように、共処理操作による、量の損失がいくらか見られた。図１に示されてい
るように、製剤中の残存成分を重量によって調整して、共処理操作中の損失を相殺した。
表１２－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
１０回目のコーミル通過時における２０ｍｍまで、流動特性の改善が示されている。表１
２でわかるように、共処理操作による、量の損失がいくらか見られた。図１に示されてい
るように、製剤中の残存成分を重量によって調整して、共処理操作中の損失を相殺した。
表１２－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表12】
【0138】
試験番号２
（第２のロットのブリガチニブを用いた）試験２の製剤が、表１３に示されている。プ
ロセス過程のデータは、表１４に示されている。
表１３－ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
表１４－プロセス過程のデータ
（第２のロットのブリガチニブを用いた）試験２の製剤が、表１３に示されている。プ
ロセス過程のデータは、表１４に示されている。
表１３－ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
【表13】
【表14】
【0139】
オリフィス流量データによって、流量特性の改善が示されている（４～９回目のコーミ
ル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されてい
るように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失
した。
表１５－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
ル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されてい
るように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失
した。
表１５－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表15】
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2022-12-19
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を１０～４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を２０～５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを１５～５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を０．５～５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．２～２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．２～３重量％と、
を含む、医薬組成物であって、前記組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記医薬組成物。
（ｉｉ）ラクトース一水和物を２０～５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを１５～５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を０．５～５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．２～２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．２～３重量％と、
を含む、医薬組成物であって、前記組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記医薬組成物。
【請求項2】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を１２～３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を２５～４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを２０～４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１～５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．４～１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．５～２．５重量％と、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
（ｉｉ）ラクトース一水和物を２５～４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを２０～４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１～５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．４～１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．５～２．５重量％と、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を１５～３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３０～４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを２５～４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１．５～４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．６～１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．８～２重量％と、
を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３０～４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを２５～４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１．５～４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．６～１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを０．８～２重量％と、
を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を１８～２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３２～３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを３０～３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を２～４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．８～１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを１～１．８重量％と、
を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３２～３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを３０～３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を２～４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを０．８～１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを１～１．８重量％と、
を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３６～３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを３６～３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを１．２５重量％と、
からなる、請求項４に記載の医薬組成物。
（ｉｉ）ラクトース一水和物を３６～３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを３６～３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを１．２５重量％と、
からなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して９９重量％以上含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、１０～２０μｍの範囲である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、２．５μｍ～８μｍである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４５μｍ以下である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、８～１０μｍの範囲である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、１μｍ以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、２５μｍ以下である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
２５℃及び６０％の相対湿度で、６カ月以上の保存安定性を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
４０℃及び７５％の相対湿度で、８週間以上の保存安定性及び／または６０℃及び周囲湿度で、８週間以上の保存安定性を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
固体経口剤形である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
錠剤形態である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核を含む医薬錠剤。
【請求項19】
請求項１～５のいずれか１項で定義されているような医薬組成物からなる錠剤核を含む医薬錠剤。
【請求項20】
前記錠剤核が、請求項５で定義されているような医薬組成物からなる、請求項１９に記載の医薬錠剤。
【請求項21】
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項22】
前記コーティングが、前記錠剤核１００重量％に対して０．５～１０重量％の量で存在する、請求項２１に記載の医薬錠剤。
【請求項23】
前記コーティングが、２０～１００μｍの厚さで存在する、請求項２２に記載の医薬錠剤。
【請求項24】
前記ポリマーコーティングが、セルロースエーテル、アクリルポリマー及びアクリルコポリマー、メタクリルポリマー及びメタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン並びにポリビニルアルコールから選択されている、請求項２３に記載の医薬錠剤。
【請求項25】
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、請求項２４に記載の医薬錠剤。
【請求項26】
ブリガチニブを２０～２００ｍｇ含む、請求項２５に記載の医薬錠剤。
【請求項27】
ブリガチニブを３０ｍｇ、９０ｍｇまたは１８０ｍｇ含む、請求項２６に記載の医薬錠剤。
【請求項28】
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型及びステアリン酸マグネシウムと混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
（ｉ）請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型及びステアリン酸マグネシウムと混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
【請求項29】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が４００～８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が４００～８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項31】
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程
を含む、請求項３０に記載の方法。
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程
を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに２～５０回通す、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、８～１０μｍの範囲である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、２．５μｍ以上である、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、２５μｍ以下である、請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、該混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、請求項３３に記載の方法。
【請求項37】
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、請求項２８に記載の方法。
【請求項38】
硬度が１０～２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前記圧縮パラメーターを選択する、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、請求項２８～３８のいずれか１項に記載の方法。
をさらに含む、請求項２８～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患または障害がＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である、前記使用。
【請求項41】
５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を２０重量％と、
ラクトース一水和物を３７．３７重量％と、
微結晶性セルロースを３７．３８重量％と、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を３重量％と、
疎水性コロイダルシリカを１重量％と、
ステアリン酸マグネシウムを１．２５重量％と、
を含む、錠剤核；及び
錠剤コーティング、を含む錠剤であって、
前記錠剤がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記錠剤。
ラクトース一水和物を３７．３７重量％と、
微結晶性セルロースを３７．３８重量％と、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を３重量％と、
疎水性コロイダルシリカを１重量％と、
ステアリン酸マグネシウムを１．２５重量％と、
を含む、錠剤核；及び
錠剤コーティング、を含む錠剤であって、
前記錠剤がクロスカルメロースナトリウムを含まない、前記錠剤。
【請求項42】
ブリガチニブを３０ｍｇと、
ラクトース一水和物を５６．０６ｍｇと、
微結晶性セルロースを５６．０７ｍｇと、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を４．５ｍｇと、
疎水性コロイダルシリカを１．５ｍｇと、
ステアリン酸マグネシウムを１．８７ｍｇと、
を含む、請求項４１に記載の錠剤。
ラクトース一水和物を５６．０６ｍｇと、
微結晶性セルロースを５６．０７ｍｇと、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を４．５ｍｇと、
疎水性コロイダルシリカを１．５ｍｇと、
ステアリン酸マグネシウムを１．８７ｍｇと、
を含む、請求項４１に記載の錠剤。
【請求項43】
ブリガチニブを９０ｍｇと、
ラクトース一水和物を１６８．１６ｍｇと、
微結晶性セルロースを１６８．１７ｍｇと、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１３．５ｍｇと、
疎水性コロイダルシリカを４．５ｍｇと、
ステアリン酸マグネシウムを５．６２ｍｇと、
を含む、請求項４１に記載の錠剤。
ラクトース一水和物を１６８．１６ｍｇと、
微結晶性セルロースを１６８．１７ｍｇと、
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を１３．５ｍｇと、
疎水性コロイダルシリカを４．５ｍｇと、
ステアリン酸マグネシウムを５．６２ｍｇと、
を含む、請求項４１に記載の錠剤。
【手続補正書】
【提出日】2022-12-19
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0139】
オリフィス流量データによって、流量特性の改善が示されている（４～９回目のコーミ
ル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されてい
るように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失
した。
表１５－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様２）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、態様１に記載の医薬組
成物。
（態様３）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、態様１ま
たは態様２に記載の医薬組成物。
（態様４）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様５）
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様６）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、態様４ま
たは態様５に記載の医薬組成物。
（態様７）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様８）
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、態様７に記載の医薬組成物。
（態様９）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、態様７または態様８に
記載の医薬組成物。
（態様１０）
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して
約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３０重量％、最も好ましくは約１８～
約２５重量％の量で含む、態様１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１１）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様１～１０のいずれか１項に記載の医薬組
成物。
（態様１２）
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約２５～約４５重量％、より
好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の量で含む、態
様１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１３）
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約２０～約４５重量％、より
好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましく
は約３２～約３８重量％の量で含む、態様１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１４）
疎水性コロイダルシリカを約０．４～約２重量％、より好ましくは約０．６～約１．５
重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の量で含む、態様１～１３のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
（態様１５）
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％、より好ましくは約１．５～
約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の最適化された量で含む、態様１～１
４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１６）
さらに、１つ以上の滑沢剤を含む、態様１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１７）
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約０．２～約３重量％、約０．５～約２．５重量
％、約０．８～約２重量％または約１～約１．８重量％の量で含む、態様１６に記載の医
薬組成物。
（態様１８）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１９）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１８に記載の医薬組成物。
（態様２０）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１９に記載の医薬組成物。
（態様２１）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様２０に記載の医薬組成物。
（態様２２）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６～約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６～約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、態様２１に記載の医薬組成物。
（態様２３）
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して少な
くとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約
８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量
％または少なくとも約９９重量％含む、態様１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物
。
（態様２４）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、約５～約２５μｍ、好ましくは約６～約２５μｍ、
好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約２０μｍの範囲である、態様１
～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２５）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも約０．５μｍ、より好ましくは少なくと
も約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μ
ｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、態様１～２
４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２６）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、
より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５
μｍ以下である、態様１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２７）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、態様１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２８）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、態様１～２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２９）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様１～２３、２７及び
２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３０）
約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有する、態様１
～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３１）
約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも８週間の保存安定性及び／または約６
０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、態様１～３０のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
（態様３２）
固体経口剤形である、態様１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３３）
錠剤形態である、態様１～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３４）
態様１～３３のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれか
らなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
（態様３５）
前記錠剤核が、態様１８～２２のいずれか１項で定義されているような医薬組成物から
なる、態様３４に記載の医薬錠剤。
（態様３６）
前記錠剤核が、態様２２で定義されているような医薬組成物からなる、態様３５に記載
の医薬錠剤。
（態様３７）
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、態様３４
～３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様３８）
前記コーティングが、前記錠剤核約１００重量％に対して約０．５～約１０重量％、好
ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％の量で存在する、態様３７に記
載の医薬錠剤。
（態様３９）
前記コーティングが、約２０～約１００μｍの厚さで存在する、態様３７または態様３
８に記載の医薬錠剤。
（態様４０）
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている
、態様３７～３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４１）
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コ
ーティングが選択されている、態様３７～４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４２）
ブリガチニブを約５～約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０～約２５０ｍｇ
、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含む、態様３４～４１のいずれか
１項に記載の医薬錠剤。
（態様４３）
ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含む、態様４２に記載の医
薬錠剤。
（態様４４）
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
（態様４５）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様４４に記載の方法。
（態様４６）
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも１つを含まない、態
様４４または態様４５に記載の方法。
（態様４７）
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水
性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、態様４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロー
ス、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と
混和する工程
を含む、態様４７に記載の方法。
（態様４９）
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記ス
クリーニングミルに２～５０回、好ましくは５～２０回、例えば１０回通す、態様４７ま
たは態様４８に記載の方法。
（態様５０）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、態様４４～４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、態様４４～５０のいずれか１項に記載の方法。
（態様５２）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様４４～５１のいずれ
か１項に記載の方法。
（態様５３）
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形
成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃ま
で、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによ
って、前記ブリガチニブを調製する、態様５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
（態様５４）
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を
形成する、態様４４～５３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５５）
硬度が約１０～約２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前
記圧縮パラメーターを選択する、態様４４～５４のいずれか１項に記載の方法。
（態様５６）
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、態様４４～５５のいずれか１項に記載の方法。
（態様５７）
前記錠剤が、態様３４～４３のいずれか１項に定義されているようなものである、態様
４４～５６のいずれか１項に記載の方法。
（態様５８）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
（態様５９）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、
上で定義したような医薬組成物。
（態様６０）
態様５８に記載の方法、または態様５９に従って使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、態様３４～４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記方法ま
たは前記医薬組成物。
（態様６１）
態様５８もしくは６０に記載の方法、または態様５９もしくは６０に従って使用するた
めの医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌
のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である前記
方法または前記医薬組成物。
（態様６２）
態様５８、６０及び６１のいずれか１項に記載の方法、または態様５９～６１のいずれ
か１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、約１
８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍｇの
ブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの
単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
ル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されてい
るように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失
した。
表１５－共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表15】
（態様１）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様２）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、態様１に記載の医薬組
成物。
（態様３）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、態様１ま
たは態様２に記載の医薬組成物。
（態様４）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様５）
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様６）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％含む、態様４ま
たは態様５に記載の医薬組成物。
（態様７）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩
を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様８）
さらに、ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５
～約５０重量％含む、態様７に記載の医薬組成物。
（態様９）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２～約３重量％含む、態様７または態様８に
記載の医薬組成物。
（態様１０）
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して
約１２～約３５重量％、より好ましくは約１５～約３０重量％、最も好ましくは約１８～
約２５重量％の量で含む、態様１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１１）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様１～１０のいずれか１項に記載の医薬組
成物。
（態様１２）
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約２５～約４５重量％、より
好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましくは約３２～約３８重量％の量で含む、態
様１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１３）
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約２０～約４５重量％、より
好ましくは約２５～約４０重量％、より好ましくは約３０～約４０重量％、最も好ましく
は約３２～約３８重量％の量で含む、態様１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１４）
疎水性コロイダルシリカを約０．４～約２重量％、より好ましくは約０．６～約１．５
重量％、最も好ましくは約０．８～約１．２重量％の量で含む、態様１～１３のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
（態様１５）
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％、より好ましくは約１．５～
約４．５重量％、より好ましくは約２～約４重量％の最適化された量で含む、態様１～１
４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１６）
さらに、１つ以上の滑沢剤を含む、態様１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１７）
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約０．２～約３重量％、約０．５～約２．５重量
％、約０．８～約２重量％または約１～約１．８重量％の量で含む、態様１６に記載の医
薬組成物。
（態様１８）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１０～約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０～約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５～約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２～約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２～約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１９）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１２～約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５～約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０～約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１～約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４～約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５～約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１８に記載の医薬組成物。
（態様２０）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１５～約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０～約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５～約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５～約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６～約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８～約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１９に記載の医薬組成物。
（態様２１）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）を約１８～約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２～約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０～約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２～約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８～約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１～約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様２０に記載の医薬組成物。
（態様２２）
（ｉ）５－クロロ－Ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－Ｎ２－｛２－メ
トキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニ
ル｝ピリミジン－２，４－ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６～約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６～約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、態様２１に記載の医薬組成物。
（態様２３）
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して少な
くとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約
８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量
％または少なくとも約９９重量％含む、態様１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物
。
（態様２４）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、約５～約２５μｍ、好ましくは約６～約２５μｍ、
好ましくは約８～約２２μｍ、より好ましくは約１０～約２０μｍの範囲である、態様１
～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２５）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも約０．５μｍ、より好ましくは少なくと
も約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μ
ｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、態様１～２
４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２６）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、
より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５
μｍ以下である、態様１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２７）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、態様１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２８）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、態様１～２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２９）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様１～２３、２７及び
２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３０）
約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有する、態様１
～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３１）
約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも８週間の保存安定性及び／または約６
０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、態様１～３０のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
（態様３２）
固体経口剤形である、態様１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３３）
錠剤形態である、態様１～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３４）
態様１～３３のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれか
らなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
（態様３５）
前記錠剤核が、態様１８～２２のいずれか１項で定義されているような医薬組成物から
なる、態様３４に記載の医薬錠剤。
（態様３６）
前記錠剤核が、態様２２で定義されているような医薬組成物からなる、態様３５に記載
の医薬錠剤。
（態様３７）
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、態様３４
～３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様３８）
前記コーティングが、前記錠剤核約１００重量％に対して約０．５～約１０重量％、好
ましくは約１～約８重量％、好ましくは約２～約５重量％の量で存在する、態様３７に記
載の医薬錠剤。
（態様３９）
前記コーティングが、約２０～約１００μｍの厚さで存在する、態様３７または態様３
８に記載の医薬錠剤。
（態様４０）
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている
、態様３７～３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４１）
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コ
ーティングが選択されている、態様３７～４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４２）
ブリガチニブを約５～約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０～約２５０ｍｇ
、より好ましくはブリガチニブを約２０～約２００ｍｇ含む、態様３４～４１のいずれか
１項に記載の医薬錠剤。
（態様４３）
ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含む、態様４２に記載の医
薬錠剤。
（態様４４）
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために
、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セ
ルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
（態様４５）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様４４に記載の方法。
（態様４６）
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも１つを含まない、態
様４４または態様４５に記載の方法。
（態様４７）
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００
～約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水
性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、態様４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロー
ス、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と
混和する工程
を含む、態様４７に記載の方法。
（態様４９）
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記ス
クリーニングミルに２～５０回、好ましくは５～２０回、例えば１０回通す、態様４７ま
たは態様４８に記載の方法。
（態様５０）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ５０ が、５～２５μｍ、好ましくは６～１５μｍ、より好ま
しくは８～１０μｍの範囲である、態様４４～４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ １０ が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．
５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくと
も２．５μｍである、態様４４～５０のいずれか１項に記載の方法。
（態様５２）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ ９０ が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より
好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様４４～５１のいずれ
か１項に記載の方法。
（態様５３）
１－プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０～９０℃で形
成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０～２０℃／時の速度で０±５℃ま
で、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによ
って、前記ブリガチニブを調製する、態様５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
（態様５４）
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を
形成する、態様４４～５３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５５）
硬度が約１０～約２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前
記圧縮パラメーターを選択する、態様４４～５４のいずれか１項に記載の方法。
（態様５６）
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、態様４４～５５のいずれか１項に記載の方法。
（態様５７）
前記錠剤が、態様３４～４３のいずれか１項に定義されているようなものである、態様
４４～５６のいずれか１項に記載の方法。
（態様５８）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
（態様５９）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な
患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、
上で定義したような医薬組成物。
（態様６０）
態様５８に記載の方法、または態様５９に従って使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、態様３４～４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記方法ま
たは前記医薬組成物。
（態様６１）
態様５８もしくは６０に記載の方法、または態様５９もしくは６０に従って使用するた
めの医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌
のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である前記
方法または前記医薬組成物。
（態様６２）
態様５８、６０及び６１のいずれか１項に記載の方法、または態様５９～６１のいずれ
か１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、約１
８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍｇの
ブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの
単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
【外国語明細書】