特開 2023-41807 固形医薬組成物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023041807

(43)【公開日】2023-03-24

(54)【発明の名称】固形医薬組成物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/18 20060101AFI20230316BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230316BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230316BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20230316BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230316BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230316BHJP

【ＦＩ】

A61K36/18

A61K47/38

A61K47/26

A61K9/16

A61K9/20

A61P11/04

【審査請求】有

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023012968

(22)【出願日】2023-01-31

(62)【分割の表示】P 2018114927の分割

【原出願日】2018-06-15

(71)【出願人】

【識別番号】000186588

【氏名又は名称】小林製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(72)【発明者】

【氏名】戸田 雅人

(72)【発明者】

【氏名】工藤 洋造

(57)【要約】

【課題】本発明の目的は、響声破笛丸料エキスを含む固形医薬組成物であって、優れた成型性を有する固形医薬組成物と、その製造方法とを提供することである。
【解決手段】（A）響声破笛丸料エキスと、（B）セルロース及び／又はその誘導体と、（C）乳糖とを含む固形医薬組成物は、優れた成型性を備えるため、（A）響声破笛丸料エキスと、（B）セルロース及び／又はその誘導体と、（C）乳糖とを含む医薬組成物を圧縮成型し、スラッグを得る工程１と；前記スラッグを破砕して顆粒を得る工程２と、を含む製造方法により製造することができる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）響声破笛丸料エキスと、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体と、（Ｃ）乳糖とを含む固形医薬組成物。

【請求項2】

前記（Ｂ）成分を３～４０重量％含む、請求項１に記載の固形医薬組成物。

【請求項3】

前記（Ａ）成分１重量部当たり前記（Ｂ）成分を０．０６～１重量部含む、請求項１又は２に記載の固形医薬組成物。

【請求項4】

前記（Ｃ）成分１重量部当たり前記（Ｂ）成分を０．０５～２重量部含む、請求項１～３のいずれかに記載の固形医薬組成物。

【請求項5】

顆粒剤又は錠剤である、請求項１～４のいずれかに記載の固形医薬組成物。

【請求項6】

（Ａ）響声破笛丸料エキスと、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体と、（Ｃ）乳糖とを含む医薬組成物を圧縮成型し、スラッグを得る工程１と、
前記スラッグを破砕して顆粒を得る工程２と、を含む、固形医薬組成物の製造方法。

【請求項7】

前記顆粒を打錠して錠剤を得る工程３をさらに含む、請求項６に記載の固形医薬組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、響声破笛丸料エキスを含み且つ優れた成型性を有する固形医薬組成物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

嗄れ声や咽喉不快の改善に、響声破笛丸、駆風解毒湯、補肺湯、半夏厚朴湯などの漢方処方を適用することが知られている。この中でも、響声破笛丸は特に汎用されている漢方処方である。

【0003】

響声破笛丸の具体的な剤形としては、特許文献１には液剤が記載されており、特許文献２にはゼリー剤が記載されている。また、特許文献３及び特許文献４には、トローチ剤が記載されている。特許文献３及び４に記載のようなトローチ剤は、水飴を用いた結着や白糖を用いた賦形により成型される。

【0004】

一方、漢方エキスを乾燥させたエキス末は一般的に吸湿性が高いため、エキス末を含む医薬組成物を造粒物として製造する場合、水の添加を必要としない造粒方法（乾式造粒法）を用いることが望ましいとされている。また、そのような製造法は、水に不安定なエキス末に対して安定性が良いことからも望ましいとされている。

【0005】

漢方エキス末を含む乾式造粒物の具体的な製造方法としては、漢方エキス末に賦形剤等の添加剤を加えた混合物を圧縮成型してスラッグを調製し、さらにスラッグを破砕することで造粒する方法が挙げられる。また、この場合の賦形剤としては、乳糖が用いられることが多い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００２－１９３８２７号公報

【特許文献2】特開２０１７－１３７２４６号公報

【特許文献3】特開平０５－０７０３５９号公報

【特許文献4】特開平１０－００７５７８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明者らは、響声破笛丸料エキスを用いた乾式造粒を試みたところ、他の漢方エキスとは異なり、賦形剤に乳糖を用いても造粒物が取得できない課題に直面した。つまり、賦形剤に乳糖を用いて響声破笛丸料エキスを乾式造粒する場合は、スラッグが得られないか、又は得られたとしてもスラッグを破砕する工程で再び粉末状態まで戻るため、顆粒として造粒することができなかった。

【0008】

本発明は、響声破笛丸料エキスを含む固形医薬組成物であって、優れた成型性を有する固形医薬組成物と、その製造方法とを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、鋭意検討した結果、響声破笛丸料エキスを乳糖とともに含む固形医薬組成物にセルロース及び／又はその誘導体を添加することにより上記目的を達成できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

【0010】

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）響声破笛丸料エキスと、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体と、（Ｃ）乳糖とを含む固形医薬組成物。
項２． 前記（Ｂ）成分を３～４０重量％含む、項１に記載の固形医薬組成物。
項３． 前記（Ａ）成分１重量部当たり前記（Ｂ）成分を０．０６～１重量部含む、項１又は２に記載の固形医薬組成物。
項４． 前記（Ｃ）成分１重量部当たり前記（Ｂ）成分を０．０５～２重量部含む、項１～３のいずれかに記載の固形医薬組成物。
項５． 顆粒剤又は錠剤である、項１～４のいずれかに記載の固形医薬組成物。
項６． （Ａ）響声破笛丸料エキスと、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体と、（Ｃ）乳糖とを含む医薬組成物を圧縮成型し、スラッグを得る工程１と、
前記スラッグを破砕して顆粒を得る工程２と、を含む、固形医薬組成物の製造方法。
項７． 前記顆粒を打錠して錠剤を得る工程３をさらに含む、項６に記載の固形医薬組成物の製造方法。

【発明の効果】

【0011】

本発明の固形医薬組成物によれば、響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含みながらも、優れた成型性が奏される。また、本発明の固形医薬組成物の製造方法によれば、響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含みながらも、乾式造粒法による造粒を行うことが可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

１．固形医薬組成物
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）響声破笛丸料エキス（以下、（Ａ）成分と記載することもある）と、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体（以下、（Ｂ）成分と記載することもある）と、（Ｃ）乳糖（以下、（Ｃ）成分と記載することもある）とを含むことを特徴とする。以下、本発明の固形医薬組成物について詳述する。

【0013】

（A）響声破笛丸料エキス
本発明の固形医薬組成物は、（A）成分として響声破笛丸料エキスを含む。響声破笛丸
を構成する生薬は、レンギョウ、キキョウ、カンゾウ、シュクシャ、センキュウ、カシ、アセンヤク、ハッカヨウ、及びダイオウである。また、響声破笛丸を構成する生薬は、ダイオウを含まない、レンギョウ、キキョウ、カンゾウ、シュクシャ、センキュウ、カシ、アセンヤク、及びハッカヨウであってもよい。本発明で使用される響声破笛丸料エキスは、これらのいずれの響声破笛丸から得られるものであってもよい。

【0014】

また、響声破笛丸を構成する各生薬の分量としては、レンギョウ２．５重量部、キキョウ２．５重量部、カンゾウ２．５重量部、シュクシャ１．０重量部、センキュウ１．０重量部、カシ１．０重量部、アセンヤク２．０重量部、ハッカヨウ４．０重量部、ダイオウ１．０重量部が挙げられる。

【0015】

本発明で使用される響声破笛丸料エキスは、前記生薬調合物を公知の手法で抽出することによって得ることができる。前記生薬調合物を抽出する方法については、従来の響声破笛丸料エキスの抽出法と同様の方法で行えばよく、例えば、前記生薬調合物に対して、約１０～３０倍量の水を加え、８０～１００℃程度で１～３時間程度撹拌して抽出する方法が挙げられる。抽出後に、遠心分離、濾過等の固液分離に供して固形分を除去し、必要に応じて、濃縮処理や乾燥処理に供することによって響声破笛丸料エキスが得られる。

【0016】

響声破笛丸料エキスをエキス末として得るには、固形分を除去した抽出液を、必要に応
じて濃縮した後に、スプレードライ、減圧濃縮乾燥、凍結乾燥等の乾燥処理に供すればよい。また、乾燥処理(特に、スプレードライによる乾燥処理)に供する際に、必要に応じて抽出液に、賦形剤を添加してもよい。このように賦形剤を添加することにより、乾燥時間を短縮することが可能になる。添加される賦形剤の種類や添加量については、一般的な漢方エキス末を製造する場合と同様である。

【0017】

また、響声破笛丸料エキスを軟エキスとして得るには、固形分を除去した抽出液を、減圧濃縮等によって濃縮すればよい。また、軟エキスに、適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末としてもよい。

【0018】

本発明で使用される響声破笛丸料エキスは、エキス末又は軟エキスのいずれであってもよいが、崩壊性に優れた固形医薬組成物を得る観点から、エキス末であることが好ましい。

【0019】

本発明の固形医薬組成物における（Ａ）成分の含有量については、特に制限されず、発揮させるべき効能等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、固形分量として、３０～８０重量％が挙げられる。また、本発明の固形医薬組成物は成型性に優れているため、（Ａ）成分が比較的多く含まれている場合であっても成型性を効果的に発揮することができる。このような観点から、本発明の固形医薬組成物における（Ａ）成分の含有量としては、固形分量として、より好ましくは４０～８０重量％、さらに好ましくは４５～８０重量％、一層に好ましくは５０～８０重量％、特に好ましくは５５～７５重量％が挙げられる。

【0020】

（B）セルロース及び／又はその誘導体
本発明の固形医薬組成物は、（Ｂ）成分としてセルロース及び／又はその誘導体を含む。響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含む医薬組成物は、本来的に成型性が悪く、乾式造粒によって造粒することができないが、本発明の固形医薬組成物は、セルロース及び／又はその誘導体を配合することによって、響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含みながらも、優れた成型性を備えることができる。セルロース及びその誘導体の中でも、安定性、汎用性、経済性の点から、セルロースであることが好ましい。

【0021】

本発明で使用されるセルロースとしては、可食性のもの又は薬学的に許容されるものであることを限度として、特に制限されないが、具体的には、結晶セルロースが好ましく挙げられる。セルロース誘導体は、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基等の置換基で置換した高分子である。本発明で使用されるセルロース誘導体としては、可食性のもの又は薬学的に許容されるものであることを限度として、特に制限されないが、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの塩（具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらのセルロース誘導体は単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。セルロース誘導体の中でも、本発明の固形医薬組成物の成型性をより良好に得る観点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの塩が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。

【0022】

本発明の固形医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量については、特に制限されないが、例えば３～４０重量部が挙げられる。本発明の固形医薬組成物の成型性をより良好に得る観点から、本発明の固形医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量としては、好ましくは５～３０重量部、より好ましくは８～１５重量部が挙げられる。

【0023】

本発明の固形医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率については、特に制限されないが、例えば、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分が０．０６～１重量部が挙げられる。本発明の固形医薬組成物の成型性をより良好に得る観点から、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分が好ましくは０．０８～０．８重量部、より好ましくは０．１～０．５重量部が挙げられる。

【0024】

本発明の固形医薬組成物において、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分との比率については、特に制限されないが、例えば、（Ｃ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分が０．０５～２重量部が挙げられる。本発明の固形医薬組成物の成型性をより良好に得る観点から、（Ｃ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分が好ましくは０．１～１重量部、より好ましくは０．２～０．５重量部が挙げられる。

【0025】

（Ｃ）乳糖
本発明の固形医薬組成物は、（Ｃ）成分として乳糖を含む。響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含む医薬組成物は、本来的に成型性が悪く、乾式造粒によって造粒することができないが、本発明の固形医薬組成物は、（Ｂ）成分を配合することによって、響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含みながらも、優れた成型性を備えることができる。

【0026】

乳糖は、賦形剤、矯味剤、崩壊剤等として有用な成分である。乳糖としては、乳糖水和物及び無水乳糖が挙げられ、好ましくは乳糖水和物が挙げられる。

【0027】

本発明の固形医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、特に制限されないが、例えば２０～６０重量部、好ましくは３０～６０重量部が挙げられる。

【0028】

本発明の固形医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｃ）成分との比率については、特に制限されないが、例えば、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｃ）成分が０．３～１．５重量部が挙げられる。本発明の固形医薬組成物の成型性をより良好に得る観点から、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｃ）成分が好ましくは０．３～１．４重量部、より好ましくは０．４～１．４重量部、さらに好ましくは０．５～１．０重量が挙げられる。

【0029】

メントール
本発明の固形医薬組成物は、上記の成分の他に、更にメントールを含んでもよい。メントールは、清涼化剤として公知の成分である。

【0030】

メントールとしては、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体、ｄｌ体が挙げられ、より好ましくはｌ体が挙げられる。また、メントールとして、メントールを含む精油を使用してもよい。

【0031】

本発明の固形医薬組成物がメントールを含む場合、メントールの含有量については、特に制限されず、付与させるべき清涼感等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１～０．７５重量％が挙げられる。

【0032】

さらに、本発明の固形医薬組成物においては、メントールの含有量を０．１～０．７５重量％含有させることがより好ましい。（Ａ）成分を含まない固形医薬組成物に当該量でメントールを含有させた場合、清涼感は増強されても収斂感を増強させることはできないが、本発明の固形医薬組成物は（Ａ）成分を含むことで、メントールの含有量を０．１重量％以上含有させた場合に、清涼感だけでなく収斂感も増強させることができる。このため、本発明の固形医薬組成物が、比較的口腔内での滞留時間が短い顆粒剤又は錠剤として
成型されても、効果的に清涼感及び収斂感の増強効果を得ることができる。また、メントールの含有量を０．７５重量％以下とすることで、メントール自体の苦みによる服用感の妨げも防止される。清涼感及び収斂感をより一層増強させる観点から、メントールの含有量としては、更に好ましくは０．２～０．７５重量％、一層好ましくは０．２５～０．７５重量％が挙げられる。さらに、メントール自体の苦みをより一層抑制する観点から、メントールの含有量としては、特に好ましくは０．２５～０．５重量％、最も好ましくは０．２５～０．３重量％が挙げられる。

【0033】

本発明の固形医薬組成物がメントールを含む場合、（Ａ）成分とメントールとの比率については、特に制限されないが、清涼感及び収斂感を増強させ、メントール自体の苦みも抑制する観点から、例えば、（Ａ）成分１００重量部当たりメントールが０．１５～２重量部、好ましくは０．３～１．５重量部、より好ましくは０．３５～１．５重量部、更に好ましくは０．３５～０．７重量部、特に好ましくは０．３５～０．５重量部が挙げられる。

【0034】

なお、ここで示すメントールの配合比率は、メントールとしてメントールを含む精油を使用する場合には、メントール量に換算した値である。

【0035】

高甘味度甘味料
本発明の固形医薬組成物は、上記の成分の他に、更に高甘味度甘味料を含んでもよい。また、本発明の固形医薬組成物が高甘味度甘味料を含む場合、上述のメントールとともに含むことが好ましい。これによって、メントールによる苦みを緩和することができる。特に、上述のメントールを０．１～０．７５重量％含有させた場合、メントールによって増強させた清涼感及び収斂感を損なうことなく、苦みのみを緩和することができる。

【0036】

高甘味度甘味料としては、天然由来であっても、人工的に合成されたものであってもよい。天然由来の高甘味度甘味料としては、例えば、ステビア、羅漢果、クズウコン科の植物Thaumatococcus daniellii等の植物抽出物、これらに含まれる甘味成分等が挙げられる。ステビア抽出物に含まれる甘味成分としては、具体的には、ステビオシド、レバウディオサイドＡ等が挙げられる。羅漢果抽出物に含まれる甘味成分としては、具体的には、モグロシドV等が挙げられる。Thaumatococcus daniellii抽出物に含まれる甘味成分としては、具体的には、ソーマチンが挙げられる。また、人工の高甘味度甘味料としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース（登録商標）、サッカリン、ネオテーム等が挙げられ、好ましくはスクラロース（登録商標）が挙げられる。これらの高甘味度甘味料は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0037】

本発明の固形医薬組成物が高甘味度甘味料を含む場合、高甘味度甘味料の含有量については、特に制限されず、付与させるべき矯味等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～０．５重量％が挙げられる。メントールによる苦みをより良好に緩和する観点から、高甘味度甘味料の含有量としては、好ましくは０．１５～０．４重量％、より好ましくは０．２～０．３重量％が挙げられる。

【0038】

本発明の固形医薬組成物が高甘味度甘味料を含む場合、メントールと高甘味度甘味料との比率については、特に制限されないが、メントールによる苦みをより良好に緩和する観点から、例えば、メントール１重量部当たり高甘味度甘味料が０．２～１重量部、好ましくは０．４～０．９重量部、より好ましくは０．５～０．９重量部、更に好ましくは０．６～０．８重量部が挙げられる。

【0039】

その他の成分
本発明の固形医薬組成物は、上述の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分、並びに必要に応じて配合されるメントール及び高甘味度甘味料の他に、製剤形態に応じた添加剤や基剤をさらに含んでいてもよい。添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、滑沢剤、可塑剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤及び基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、固形医薬組成物として成型できることを限度として、使用する添加剤及び基剤の種類等に応じて適宜設定される。

【0040】

滑沢剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは軽質無水ケイ酸挙げられる。これらの滑沢剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明の固形医薬組成物が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の含有量としては、例えば０．１～１重量％、好ましくは０．３～０．７重量％が挙げられる。

【0041】

可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等が挙げられ、好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。これらの可塑剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明の固形医薬組成物が可塑剤を含む場合、可塑剤の含有量としては、例えば０．１５～０．４重量％、より好ましくは０．２～０．３重量％が挙げられる。

【0042】

また、本発明の固形医薬組成物は、必要に応じて、さらに（Ａ）成分以外の他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

【0043】

製剤形態
本発明の固形医薬組成物は、顆粒剤又は錠剤として成型される。顆粒剤の形状は不定形であり、平均粒径としては、２０～１００メッシュ（２０メッシュの篩を通過し１００メッシュの篩を通過しない）、好ましくは２０～５０メッシュが挙げられる。錠剤は、顆粒剤（打錠用顆粒）の打錠成型物であり、その形状及び大きさ等は特に限定されない。錠剤形状としては、丸型、楕円型、三角型、四角型等が挙げられる。丸型錠の場合にあっては、直径６～１２ｍｍ、好ましくは８～１０ｍｍが挙げられる。錠剤の厚みとしては、３～８ｍｍ、好ましくは４～７ｍｍが挙げられる。一錠当たりの重量としては、２００～８００ｍｇ、好ましくは３００～６００ｍｇが挙げられる。

【0044】

２．固形医薬組成物の製造方法
本発明の固形医薬組成物の製造方法は、（Ａ）響声破笛丸料エキスと、（Ｂ）セルロース及び／又はその誘導体と、（Ｃ）乳糖とを含む医薬組成物を圧縮成型し、スラッグを得る工程１と；前記スラッグを破砕して顆粒を得る工程２と、を含むことを特徴とする。本発明においては、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分と共に（Ｂ）成分を含むことで成型性が向上しているため、乾式造粒法によって造粒することが可能になる。

【0045】

工程１においては、上述の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分と；必要に応じて配合されるメントール及び高甘味度甘味料と；必要に応じて配合される他の成分とを含む医薬組成物を圧縮成型し、スラッグを得る。圧縮成型にはスラッグマシンを用いてもよいし、ローラーコンパクターを用いて二つのローラーの間に混合物を供給して,板状あるい
は波板状に成型してもよい。圧縮成形時の圧力としては、例えば５～３０ＭＰａが挙げられる。

【0046】

工程２では、スラッグを破砕することで造粒する。造粒物は篩で仕分けられ、所定の平均粒径の顆粒が選別される。例えば、２０～１００メッシュの平均粒径の顆粒を選別する場合、２０メッシュの篩で仕分けて通過した造粒物を得て、さらに１００メッシュの篩で仕分けて通過しなかった造粒物を得ることで選別することができる。

【0047】

本発明の固形医薬組成物の製造方法においては、顆粒を打錠して錠剤を得る工程３をさらに含んでもよい。工程３では、上述の顆粒を打錠用顆粒として使用し、当該打錠用顆粒を打錠する。打錠圧としては、例えば２００～８００ｍｇ／錠の錠剤を製造する場合、例えば４～２０ｋＮが挙げられる。

【0048】

用途
本発明の固形医薬組成物は、響声破笛丸料エキスの効能が期待される用途であればどのような用途で用いられてもよい。例えば、長期間にわたって声帯を酷使した人、無理な発声などによって声がれや失声が生じた人、平素のどが弱くて、すぐ声のかれる傾向のある人に適用することができる。

【0049】

用量・用法
本発明の固形医薬組成物は、経口投与によって使用される。本発明の固形医薬組成物の用量については、投与目的、投与対象者の年齢、性別、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、響声破笛丸料エキスの固形分量で３～７ｇ、好ましくは３．５～６ｇとなる量で、１日１～３回、好ましくは２又は３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよい。

【実施例0050】

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0051】

響声破笛丸料エキスの製造
レンギョウ２．５重量部、キキョウ２．５重量部、カンゾウ２．５重量部、シュクシャ１．０重量部、センキュウ１．０重量部、カシ１．０重量部、アセンヤク２．０重量部、ハッカヨウ４．０重量部、ダイオウ１．０重量部を含む生薬調合物に重量比で２０倍量の水を加えて、約１００℃で１時間撹拌しながら抽出を行った。その後、遠心分離にて抽出液を回収し、減圧濃縮した後に、スプレードライヤーを用いて乾燥させ、響声破笛丸料エキス末を得た。

【0052】

［試験例］
固形医薬組成物の製造
響声破笛丸料エキス末と、セルロース及び／又はその誘導体と、乳糖水和物と、を混合した。ローラーコンパクターを用いて二つのローラーの間に混合物を供給して、１０ＭＰａで板状のスラッグに圧縮成型した。破砕装置を用いてスラッグを破砕することで造粒した。造粒物を、１４メッシュ篩による仕分け及び４２メッシュ篩による仕分けを行い、平均粒径３５５～１１８０μｍの画分を選別した。なお、結晶セルロースとしては、旭化成ケミカルズ社製セオラスKG-802を用い、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、日本曹達製HPC-Lを用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては信越化学工業製TC-5を
用い、乳糖水和物としては、DFE Pharma社製Phamatose 200Mを使用した。

【0053】

表１及び表２に示す組成の固形医薬組成物を調製した。より具体的には、実施例の固形医薬組成物は上述の方法で製造し、比較例の固形医薬組成物は、セルロース及び／又はその誘導体を用いないことを除いて実施例と同様に製造し、参考例の固形医薬組成物は、響声破笛丸料エキス末の代わりに表２に示す生薬エキス末を用いたことを除いて実施例と同様に製造した。得られた固形医薬組成物の成形性を、以下の基準に基づいて評価した。

【0054】

×：スラッグが形成されない
△：スラッグは形成されるが、粉砕によって粉末化する
〇：スラッグが形成され、且つ粉砕によって造粒できる

【0055】

結果を表１及び表２に示す。表１から明らかなように、響声破笛丸料エキスとともに乳糖を含む固形医薬組成物（比較例１～３）は、圧縮成型してもスラッグが形成されないか、形成されたとしても粉砕によって粉末化したため、造粒物を取得することはできなかった。なお、表２から明らかなように、響声破笛丸料エキス以外の生薬エキスとともに乳糖を含む固形医薬組成物（参考例１－１～１－３）は、造粒物の取得が可能であったため、成型性に問題が無かった。つまり、乳糖で造粒物の取得ができない課題は、響声破笛丸料エキスを含む固形医薬組成物に特有の課題であることが示された。これに対し、表１から明らかなように、響声破笛丸料エキス及び乳糖に加えてセルロース及び／又はその誘導体を含む固形医薬組成物（実施例１～６）は、造粒物の取得が可能であり優れた成型性を備えていた。

【0056】

【表1】

【0057】

【表2】

【0058】

［参考試験例］
医薬組成物の製造
表３及び表４に記載の組成の医薬組成物を調製した。具体的には、表中に記載の成分を表中に記載の配合比率で混合することで、粉末状の医薬組成物を調製した。調製された医薬組成物の清涼感、収斂感、及び苦みの程度を、以下の基準に基づいて評価した。なお、収斂感とは、口腔内や咽喉部の組織をしめつけるような感覚を指す一方、苦みとは口腔内特に舌で感じる苦味を指し、本参考試験例では、それぞれ異なる服用感を評価している。

【0059】

（清涼感及び収斂感の評価）
＋＋＋＋：非常に強く感じる
＋＋＋：強く感じる
＋＋：感じる
＋：非常に弱く感じる
－：感じない

【0060】

（苦みの評価）
＋＋＋＋＋：非常に強く感じる
＋＋＋＋：強く感じる
＋＋＋：感じる
＋＋：弱く感じる
＋：非常に弱く感じる
－：感じない

【0061】

結果を表３及び表４に示す。表３から明らかなとおり、響声破笛丸料エキスのみを含む場合（参考比較例１）と比較すると響声破笛丸料エキスにｌ－メントールを０．１重量％未満で含む場合（参考比較例２）では、清涼感も収斂感も増強されなかったが、響声破笛丸料エキスにｌ－メントールを０．１重量％以上で含む場合（参考実施例１～９）では、清涼感と収斂感との両方が増強され、良好な服用感が得られた。さらに、響声破笛丸料エキス及びｌ－メントールと共にスクラロースを含む場合（参考実施例６～９）では、増強された清涼感及び収斂感のいずれも損なうことなく、苦みのみが低減され、一層良好な服用感が得られた。一方、表４から明らかなとおり、響声破笛丸料エキス以外の生薬を含む場合（参考例２－２～２－６）は、ｌ－メントールを０．１重量％以上で含ませても、清涼感は増強されたものの、収斂感は増強されなかった。つまり、ｌ－メントールを０．１重量％以上含ませることで清涼感だけでなく収斂感も増強される効果は、響声破笛丸料エキスを含む医薬組成物に特有の効果であることが示された。

【0062】

【表3】

【0063】

【表4】

【0064】

なお、前述の試験例の実施例１～６において、さらに参考実施例１～９のようにｌ－メントールを表３の比率で配合した場合、良好な成型性に加え、参考実施例１～９と同様の、清涼感及び収斂感の増強による服用感の向上効果も得ることができた。また、前述の試験例の実施例１～６において、さらに参考実施例６～９のようにｌ－メントール及びスクラロースを表３の比率で配合した場合も、良好な成型性に加え、参考実施例６～９と同様に、清涼感及び収斂感の増強と苦みの低減による服用感の一層の向上効果を得ることができた。