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特開2024-113183血漿カリクレイン阻害剤及び遺伝性血管浮腫発作を処置するためのその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024113183
(43)【公開日】2024-08-21
(54)【発明の名称】血漿カリクレイン阻害剤及び遺伝性血管浮腫発作を処置するためのその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240814BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240814BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240814BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240814BHJP
C07K 16/40 20060101ALI20240814BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P9/00
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/18
A61K47/26
C07K16/40
A61K39/395 N
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024094996
(22)【出願日】2024-06-12
(62)【分割の表示】P 2021510984の分割
【原出願日】2019-08-30
(31)【優先権主張番号】62/808,612
(32)【優先日】2019-02-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/725,216
(32)【優先日】2018-08-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ルー，ペン
(72)【発明者】
【氏名】ナース，クリスティーナ
(72)【発明者】
【氏名】ハオ，シンミン
(57)【要約】
【課題】遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するかＨＡＥ発作率を低下させる方法の提供。
【解決手段】活性型のヒト血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に結合して阻害することが可能である抗体を含む、組成物であって、第１の処置期間において、前記抗体が２週間ごとに約３００ｍｇでヒト対象に複数回投与されるように前記組成物が投与され、前記ヒト対象は、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はＨＡＥのリスクがあり、前記ヒト対象は、（ｉ）女性である；（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳である；（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがある；（ｉｖ）前記第１の処置期間の最初の投与の前の４週間で、１～２回、２～３回、又は４回以上、ＨＡＥ発作を起こしたことがある；及び／又は（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、組成物。
【選択図】図１
【解決手段】活性型のヒト血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に結合して阻害することが可能である抗体を含む、組成物であって、第１の処置期間において、前記抗体が２週間ごとに約３００ｍｇでヒト対象に複数回投与されるように前記組成物が投与され、前記ヒト対象は、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はＨＡＥのリスクがあり、前記ヒト対象は、（ｉ）女性である；（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳である；（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがある；（ｉｖ）前記第１の処置期間の最初の投与の前の４週間で、１～２回、２～３回、又は４回以上、ＨＡＥ発作を起こしたことがある；及び／又は（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、組成物。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか、又は発作率を減少させるための方法であって、
それを必要とするヒト対象に、第１の処置期間においてＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体を投与することを含み；
前記第１の処置期間において、前記抗体が前記ヒト対象に複数用量で２週間ごとに約３００ｍｇで投与され；
前記ヒト対象が、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はそのリスクがあり、
（ｉ）女性であり；
（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳であり；
（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがあり；
（ｉｖ）前記第１の処置期間の初回用量の前の４週間で、１～２、２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり；及び／又は
（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、
方法。
それを必要とするヒト対象に、第１の処置期間においてＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体を投与することを含み；
前記第１の処置期間において、前記抗体が前記ヒト対象に複数用量で２週間ごとに約３００ｍｇで投与され；
前記ヒト対象が、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はそのリスクがあり、
（ｉ）女性であり；
（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳であり；
（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがあり；
（ｉｖ）前記第１の処置期間の初回用量の前の４週間で、１～２、２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり；及び／又は
（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、
方法。
【請求項2】
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか又はＨＡＥ発作の比率を減少させるための方法であって、それを必要とするヒト対象にＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を含む抗体を投与することを含み、前記ヒト対象が、
（ｉ）１２～１８歳の青年期であり；及び／又は
（ｉｉ）前記抗体の初回用量の前の４週間で２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり、
前記抗体が、前記ヒト対象に、４週間ごとに約１５０ｍｇ、４週間ごとに約３００ｍｇ又は２週間ごとに約３００ｍｇで投与される、方法。
（ｉ）１２～１８歳の青年期であり；及び／又は
（ｉｉ）前記抗体の初回用量の前の４週間で２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり、
前記抗体が、前記ヒト対象に、４週間ごとに約１５０ｍｇ、４週間ごとに約３００ｍｇ又は２週間ごとに約３００ｍｇで投与される、方法。
【請求項3】
前記抗体が、全長抗体又はその抗原結合断片である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記抗体が、配列番号３により示される重鎖可変領域及び／又は配列番号４により示される軽鎖可変領域を含む、請求項１～３の何れか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記抗体が、配列番号１により示される重鎖及び配列番号２により示される軽鎖を含む、請求項１～４の何れか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記抗体が、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物中で製剤化される、請求項１～５の何れか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記リン酸ナトリウムが約３０ｍＭの濃度であり、前記クエン酸が約１９ｍＭの濃度であり、前記ヒスチジンが約５０ｍＭの濃度であり、前記塩化ナトリウムが約９０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が約０．０１％である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体が皮下に投与される、請求項１～８の何れか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記ヒト対象がＩ型又はＩＩ型ＨＡＥを有する、請求項１～９の何れか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記ヒト対象が、前記第１の処置期間の前に１年あたり少なくとも２回ＨＡＥ発作を経験したことがある、請求項１～１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記ヒト対象が、前記第１の処置期間の前に１回以上の事前ＨＡＥ処置を受けたことがある、請求項１～１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記事前ＨＡＥ処置が、Ｃ１－インヒビター、血漿カリクレイン阻害剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン、抗線維素溶解薬又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記事前ＨＡＥ処置が、Ｃ１－ＩＮＨ、エカランチド、イカチバント、ダナゾール、トラネキサム酸又はそれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記１回以上の事前ＨＡＥ処置の漸減期間を含む、請求項１２～１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記漸減期間が約２～４週間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記１回以上の事前ＨＡＥ処置が、前記抗体の初回用量前又は前記抗体の初回用量後３週間以内の何れかに終了する、請求項１２～１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記ヒト対象が事前ＨＡＥ処置を受けていない、請求項１～１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記ヒト対象が、前記抗体の初回用量前少なくとも２週間に事前ＨＡＥ処置を受けていない、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ヒト対象が、前記第１の処置期間の初回用量前の４週間で少なくとも１回のＨＡＥ発作又は前記第１の処置期間の初回用量前の８週間で少なくとも２回のＨＡＥ発作を起こしたことがある、請求項１～１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記第１の処置期間後の第２の処置期間のために、前記抗体を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記第２の処置期間の初回用量が、前記第１の処置期間の最後の投与後約２週間である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記第２の処置期間が、約３００ｍｇでの前記抗体の１回以上の投与を含む、請求項２１又は請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記第２の処置期間が、２週間ごとに約３００ｍｇでの前記抗体の複数用量を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ヒト対象が、前記第１の処置期間の前に、前記第１の処置期間中に、及び／又は前記第２の処置期間中に、ＨＡＥに対する長期予防、又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エストロゲン含有薬物療法若しくはアンドロゲンを含むＨＡＥ処置を受けていない、請求項１～２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項26】
（ａ）前記第１の処置期間後に、前記抗体を約３００ｍｇの単回用量でそれを必要とするヒト対象に投与し；
（ｂ）前記対象が（ａ）の後にＨＡＥ発作を経験する場合、前記抗体を約３００ｍｇの１回以上の用量で前記対象にさらに投与すること
をさらに含む、請求項１～２５の何れか１項に記載の方法。
（ｂ）前記対象が（ａ）の後にＨＡＥ発作を経験する場合、前記抗体を約３００ｍｇの１回以上の用量で前記対象にさらに投与すること
をさらに含む、請求項１～２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項27】
段階（ｂ）において、前記対象が、前記抗体を２週間ごとに約３００ｍｇの複数用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
段階（ｂ）の初回用量が前記ＨＡＥ発作後１週間以内である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
（ａ）の単回投与及び（ｂ）の初回用量が少なくとも１０日間離される、請求項２６～２８の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、それぞれがその全体において本明細書中に参照により組み込まれる、２０１８年８月３０日出願の米国特許仮出願第６２／７２５，２１６号明細書及び２０１９年２月２１日出願の米国特許仮出願第６２／８０８，６１２号明細書の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
血漿カリクレインは、接触系のセリンプロテアーゼ構成成分であり、異なる炎症、心血管系、感染（敗血症）及び腫瘍疾患に対する潜在的な薬物標的である（Ｓａｉｎｚ Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ９８，７７－８３，２００７）。接触系は、異物又は負荷電表面に対する曝露時に第ＸＩＩａ因子により、又は内皮細胞表面上でプロリルカルボキシペプチダーゼの何れかにより活性化される（Ｓａｉｎｚ Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ９８，７７－８３，２００７）。血漿カリクレインの活性化は、第ＸＩＩ因子のそのフィードバック活性化を介して内因性の凝固を増幅し、炎症促進性ノナペプチドであるブラジキニンの産生を介して炎症を増強する。循環中の主要なキニノゲナーゼとして、血漿カリクレインは血管中のブラジキニン産生に大きく寄与する。血漿カリクレインの主要な天然阻害剤であるＣ１－インヒビタータンパク質（Ｃ１－ＩＮＨ）の遺伝的欠損は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）につながる。ＨＡＥ患者は、未知の誘因により誘発されることが多い有痛性の浮腫の急性発作に苦しんでいる（Ｚｕｒａｗ Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５９，１０２７－１０３６，２００８）。
【発明の概要】
【0003】
活性型のヒト血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に結合し、阻害することが可能である抗体、例えばＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体（別名ＳＨＰ６４３、ラナデルマブ）を用いた、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか、ＨＡＥ発作率を低下させるか、又はＨＡＥ発作を阻止するための治療計画が、本明細書中で提供される。
【0004】
一部の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象に本明細書中に記載の抗体の何れか（例えばＤＸ－２９３０）を（例えば皮下に）投与することを含む、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか又はＨＡＥ発作率を低下させるための方法を提供する。一部の実施形態では、本抗体は、第１の処置期間において２週間ごとに約３００ｍｇの複数用量で対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はそのリスクがある女性であり；１８歳未満又は４０～６５歳であり；及び／又は以前に喉頭ＨＡＥ発作を少なくとも１回、経験している。
【0005】
一部の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象に本明細書中に記載の抗体の何れか（例えばＤＸ－２９３０）を（例えば皮下に）投与することを含む、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか又はＨＡＥ発作率を低下させるための方法を提供する。一部の実施形態では、本抗体は、４週間ごとに約１５０ｍｇで、４週間ごとに約３００ｍｇで、又は２週間ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。一部の実施形態では、対象は１２～１８歳の青年期である。
【0006】
本明細書中に記載の方法の何れも、第１の処置期間後、第２の処置期間に対象に本抗体を投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、第２の処置期間の初回用量は、第１の処置期間の最後の用量の約２週間後である。一部の実施形態では、第２の処置期間は、約３００ｍｇでの本抗体の１つ以上の用量を含む。一部の実施形態では、第２の処置期間は、２週間ごとに約３００ｍｇでの本抗体の複数用量を含む。
【0007】
本明細書中に記載の方法の何れも、（ａ）第１の処置期間後、約３００ｍｇの単回用量で本抗体をヒト対象に投与すること；及び（ｂ）（ａ）の後に対象がＨＡＥ発作を経験する場合、約３００ｍｇの１つ以上の用量で本抗体を対象にさらに投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、段階（ｂ）において、対象は、２週間ごとに約３００ｍｇの複数用量で本抗体を投与される。一部の実施形態では、段階（ｂ）の初回用量は、ＨＡＥ発作後１週間以内である。一部の実施形態では、（ａ）の単回用量及び（ｂ）の初回用量は少なくとも１０日離れている。
【0008】
本明細書中に記載の方法の何れかにおいて、ヒト対象はＩ型又はＩＩ型ＨＡＥを有し得る。例えば、対象は、第１の処置期間の前に年間少なくとも２回のＨＡＥ発作を経験している者であり得る。一部の実施形態では、対象は、第１の処置期間の初回用量前の４週間で少なくとも１回のＨＡＥ発作、又は第１の処置期間の初回用量前の８週間で少なくとも２回のＨＡＥ発作を有した。
【0009】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗ｐＫａｌ抗体の何れか（例えばＤＸ－２９３０）の使用を含む本明細書中に記載の方法の何れかにより処置される対象は、抗ｐＫａｌ抗体の初回用量の前に１回以上のＨＡＥ処置を受けたことがある。このような事前ＨＡＥ処置は、Ｃ１－インヒビター（例えばＣ１－ＩＮＨ）、血漿カリクレイン阻害剤（例えばエカランチド）、ブラジキニン受容体アンタゴニスト（例えばイカチバント）、アンドロゲン（例えばダナゾール）、抗線維素溶解薬（例えばトラネキサム酸）又はそれらの組み合わせを含み得る。このような対象では、漸減期間を設けて、事前ＨＡＥ処置から本明細書中に記載の抗ｐＫａｌ抗体処置へと次第に移行してもよい。一部の例では、漸減期間は約２～４週間である。事前ＨＡＥ処置は、対象への本抗体の初回用量の前又は本抗体の初回用量後３週間以内の何れかで終了し得る。或いは、対象を、事前ＨＡＥ処置の何れかから本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体処置へと直接移行させてもよい。
【0010】
一部の実施形態では、対象は、抗ｐＫａｌ抗体の初回用量前にＨＡＥ治療を受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、本抗体の初回用量前少なくとも２週間、事前ＨＡＥ処置を受けていない。
【0011】
一部の実施形態では、対象は、第１の処置期間の前に、第１の処置期間中に、及び／又は第２の処置期間中に、ＨＡＥに対する長期予防、又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エストロゲン含有薬物療法若しくはアンドロゲンを含むＨＡＥ処置を受けていない。
【0012】
一部の実施形態では、本抗体は、全長抗体又はそれらの抗原結合断片である。一部の例では、本抗体は、配列番号３により示される重鎖可変領域及び／又は配列番号４により示される軽鎖可変領域を含む。一部の例では、本抗体は、配列番号１により示される重鎖及び配列番号２により示される軽鎖を含む。
【0013】
本明細書中に記載の方法の何れかでは、本抗体は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬的組成物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。一例では、リン酸ナトリウムは約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸は約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムは約９０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は約０．０１％である。
【0014】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の記述で示される。本発明の他の特性又は長所は、以下の図面及び一部の実施形態の詳細な記載から、及びまた添付の特許請求の範囲からも明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】図１Ａ～１Ｃは、慣らし期間中のＨＡＥ発作の回数に基づいて患者に対して処置期間（第０～１８２日）中に研究者が確認したＨＡＥ発作のポアソン回帰プロットを含む。図１Ａ：慣らし期間中、１カ月あたり１～＜２回ＨＡＥ発作。図１Ｂ：慣らし期間中、１カ月あたり２～＜３回のＨＡＥ発作。図１Ｃ：慣らし期間中、１カ月あたり≧３回ＨＡＥ発作。
【図2A】図２Ａ～２Ｂは、Ｃ１－インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）での長期予防を以前に受けた患者における、ＨＡＥ発作率を示すダイアグラムを含む。図２Ａ：過去の（３カ月）平均（標準偏差）、ベースライン及びラナデルマブ処置（０～１８２日目）中の１カ月あたりのＨＡＥ発作率。図２Ｂ：表記のラナデルマブ処置群のそれぞれのＨＡＥ患者におけるＨＡＥ発作率の低下。
【図2B】同上。
【図3-1】図３Ａ～３Ｃは、青年期対象における月ごとのＨＡＥ発作率のプロットを含む。図３Ａは、９５％信頼区間での、青年期患者に関する月ごとの発作頻度の推定最小二乗平均（ＬＳ）対プラセボのプロットを示す。図３Ｂ：ラナデルマブでの処置期間中の月ごとのＨＡＥ発作頻度対ロールオーバー及び非ロールオーバー青年期対象に関するベースラインのプロット。図３Ｃは、表記のラナデルマブ処置群のそれぞれにおける、９５％信頼区間での、青年期患者に関する月ごとの発作率の推定最小二乗平均のプロット（対プラセボ）を示す。
【図3-2】同上。
【図4-1】図４Ａ～４Ｅは、表記の人口統計学のそれぞれに関する、プラセボからの、９５％信頼区間でのＨＡＥ発作率のパーセンテージ低下のプロットを示す。図４Ａ：年齢；図４Ｂ：性別；図４Ｃ：体重；図４Ｄ：ＨＡＥ型；図４Ｅ：喉頭発作の既往歴。表記の群のそれぞれに対して、棒グラフは、左から右に、４週間ごとに１５０ｍｇ、４週間ごとに３００ｍｇ及び２週間ごとに３００ｍｇに対応する。プロットの下の「ｎ」は、各群における対象数を指す。
【図4-2】同上。
【図4-3】同上。
【発明を実施するための形態】
【0016】
定義
便宜上、本発明の説明の前に、明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用されるある特定の用語を本明細書中で定義する。他の用語は、それらが本明細書中で出現するときに定義する。
便宜上、本発明の説明の前に、明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用されるある特定の用語を本明細書中で定義する。他の用語は、それらが本明細書中で出現するときに定義する。
【0017】
「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈により別段明らかに示されない限り、複数への言及を含む。
【0018】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、特定の値＋／－５％を指す。例えば、約３００ｍｇの抗体は、２８５ｍｇ～３１５ｍｇの抗体の何れかの量を含む。
【0019】
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合可能な免疫グロブリン分子を指す。抗体は、重鎖免疫グロブリン可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１本の重（Ｈ）鎖、軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１本の軽鎖又は両方を含み得る。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書中でＶＨ又はＨＶと略す）及び軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書中でＶＬ又はＬＶと略す）を含み得る。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域及び２つの軽（Ｌ）鎖可変領域を含む。
【0020】
本明細書中で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトな（即ち全長）ポリクローナル又はモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（ｄｅ Ｗｉｌｄｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）２６（３）：６２９－６３９）、それらの何れかの突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディー、直鎖状抗体、単鎖抗体、多特異性抗体（例えば二特異性抗体）及び、抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体及び共有結合修飾抗体を含む、必要とされる特異性を有する抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の何らかの他の修飾された立体配置も包含する。抗体は、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ又はＩｇＭ（又はそのサブクラス）などの何れかのクラスの抗体を含むが、抗体は何れかの特定のクラスの抗体である必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスに割付することができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知である。抗体は、あらゆる起源由来であり得るが、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類）の抗体及び霊長類化された抗体が好ましい。
【0021】
ＶＨ及び／又はＶＬ領域は、天然の可変ドメインのアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。例えば、配列は、１つ、２つ、又はそれを超えるＮ又はＣ末端アミノ酸、内部アミノ酸を欠失してもよく、１つ以上の挿入若しくはさらなる末端アミノ酸を含んでもよく、又は他の変更を含んでもよい。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合して、抗原結合部位、例えば血漿カリクレインと優先的に相互作用する構造を形成することができる。
【0022】
ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）と呼ばれる、より保存性が高い領域が介在する、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。フレームワーク領域及びＣＤＲの及ぶ範囲は定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２及びＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７を参照）。本明細書中ではＫａｂａｔ定義を使用する。各ＶＨ及びＶＬは典型的には、３個のＣＤＲ及び４個のＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される。
【0023】
ＶＨ又はＶＬ領域に加えて、本抗体の重鎖又は軽鎖は、重鎖又は軽鎖定常領域の全て又は一部をさらに含み得る。一実施形態では、本抗体は、２本の重免疫グロブリン鎖及び２本の軽免疫グロブリン鎖の四量体であり、この重鎖及び軽免疫グロブリン鎖は例えばジスルフィド結合によって相互接続される。ＩｇＧにおいて、重鎖定常領域は、３個の免疫グロブリンドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。軽鎖定常領域はＣＬドメインを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。本抗体の定常領域は一般的に、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織又は因子への本抗体の結合を媒介する。免疫グロブリンの軽鎖はカッパ又はラムダ型であり得る。一実施形態では、本抗体はグリコシル化される。抗体は、抗体依存性細胞傷害及び／又は補体媒介性細胞傷害に対して機能的であり得る。
【0024】
抗体の１つ以上の領域は、ヒト又は有効にヒトであり得る。例えば、可変領域の１つ以上がヒト又は有効にヒトであり得る。例えば、ＣＤＲの１つ以上、例えばＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及び／又はＬＣ ＣＤＲ３は、ヒトであり得る。軽鎖（ＬＣ）及び／又は重鎖（ＨＣ）ＣＤＲのそれぞれがヒトであり得る。ＨＣ ＣＤＲ３はヒトであり得る。フレームワーク領域の１つ以上、例えばＨＣ及び／又はＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及び／又はＦＲ４がヒトであり得る。例えば、Ｆｃ領域はヒトであり得る。一実施形態では、フレームワーク領域が全てヒトであり、例えばヒト体細胞、例えば免疫グロブリンを産生する造血細胞又は非造血細胞由来である。一実施形態では、ヒト配列は、生殖系列配列であり、例えば生殖系列核酸によりコードされる。一実施形態では、選択されるＦａｂのフレームワーク（ＦＲ）残基を、最も類似する霊長類生殖系列遺伝子、特にヒト生殖系列遺伝子における対応する残基のアミノ酸タイプに変換することができる。定常領域の１つ以上がヒト又は有効にヒトであり得る。例えば、免疫グロブリン可変ドメイン、定常領域、定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及び／又はＣＬ１）又は全抗体の少なくとも７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９８又は１００％がヒト又は有効にヒトであり得る。
【0025】
抗体は、免疫グロブリン遺伝子又はそのセグメントによりコードされ得る。例示的なヒト免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子、並びに多くの免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ＫＤａ又は約２１４アミノ酸）は、ＮＨ２－末端（約１１０アミノ酸）で可変領域遺伝子及びＣＯＯＨ－末端でカッパ又はラムダ定常領域遺伝子によりコードされる。全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ＫＤａ又は約４４６アミノ酸）は、同様に可変領域遺伝子（約１１６アミノ酸）及び他の上述の定常領域遺伝子の１つ、例えばガンマ（約３３０アミノ酸をコードする）によりコードされる。ＨＣ ＣＤＲ３が約３アミノ酸残基～３５アミノ酸残基超まで変動するので、ヒトＨＣの長さはかなり変動する。
【0026】
全長抗体の「抗原結合断片」という用語は、目的の標的に特異的に結合する能力を保持する全長抗体の１つ以上の断片を指す。全長抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含され、機能性を保持する結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、即ちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、即ちヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結される２個のＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２個のドメイン、ＶＬ及びＶＨは個別の遺伝子によりコードされるが、これらを、ＶＬ及びＶＨ領域が対形成して単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーにより、組み換え法を使用して連結することができる。例えば、米国特許第５，２６０，２０３号明細書、同第４，９４６，７７８号明細書及び同第４，８８１，１７５号明細書；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照。抗体断片は、当業者にとって公知の従来技術を含む何らかの適切な技術を使用して得ることができる。
【0027】
「一特異性抗体」という用語は、特定の標的、例えばエピトープに対する単一結合特異性及び親和性を示す抗体を指す。この用語は、「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」を含み、これは、本明細書中で使用される場合、その抗体がどのように作製されたかにかかわらず、単一分子組成物の抗体又はその断片の調製物を指す。抗体は、結合特性が実質的に保持される限り、フレームワーク領域における１つ以上の非生殖系列アミノ酸を抗体の対応する生殖系列アミノ酸に復帰させることにより「生殖系列化」される。
【0028】
阻害定数（Ｋｉ）は阻害能の測定を提供し；これは、酵素活性を半減させるのに必要とされる阻害剤の濃度であり、酵素又は基質濃度に依存しない。見かけのＫｉ（Ｋｉ，ａｐｐ）は、反応の度合い（例えば酵素活性）に及ぼす阻害剤（例えば阻害性結合タンパク質）の異なる濃度の阻害効果を測定することによって異なる基質濃度で得られ；阻害剤濃度の関数として偽一次速度定数の変化をモリソン式（式１）にフィットさせることにより、見かけのＫｉ値の推定値が得られる。Ｋｉは、Ｋｉ，ａｐｐ対基質濃度のプロットのｙ切片を線形回帰分析から導くことにより得られる。
式1
(式中、v=測定した速度;v0=阻害剤の非存在下での速度；Ki,app=見かけの阻害定数;I=総阻害剤濃度;及びE=総酵素濃度)。
【数1】
(式中、v=測定した速度;v0=阻害剤の非存在下での速度；Ki,app=見かけの阻害定数;I=総阻害剤濃度;及びE=総酵素濃度)。
【0029】
本明細書中で使用される場合、「結合親和性」は、見かけの会合定数又はＫＡを指す。ＫＡは解離定数（ＫＤ）の逆数である。結合抗体は、特定の標的分子、例えば血漿カリクレインに対して、例えば少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０及び１０１１Ｍ－１の結合親和性を有し得る。第２の標的と比較して第１の標的への結合抗体の親和性結合がより高いことは、第１の標的の結合に関するＫＡが第２の標的の結合に関するＫＡ（又は数値ＫＤ）よりも高い（又は数値ＫＤが小さい）ことにより示され得る。このような場合、結合抗体は、第２の標的（例えば第２の立体構造の同じタンパク質又はその模倣体；又は第２のタンパク質）と比較して、第１の標的（例えば第１の立体構造のタンパク質又はその模倣体）に対して特異性を有する。結合親和性の差（例えば特異性又は他の比較について）は、少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７０、８０、９０、１００、５００、１０００、１０，０００又は１０５倍であり得る。
【0030】
結合親和性は、平衡透析、平衡結合、ゲルろ過、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴又は分光法（例えば蛍光アッセイを使用）を含む様々な方法により決定され得る。結合親和性を評価するための例示的な条件は、ＨＢＳ－Ｐ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）界面活性剤Ｐ２０）中である。これらの技術を使用して、結合タンパク質（又は標的）濃度の関数として、結合した及び遊離の結合タンパク質の濃度を測定することができる。結合した結合タンパク質の濃度（［Ｂｏｕｎｄ］）は、遊離の結合タンパク質の濃度（［Ｆｒｅｅ］）、及び標的での結合タンパク質に対する結合部位の濃度に関連し、（Ｎ）は次の式による標的分子あたりの結合部位数である：
［Ｂｏｕｎｄ］＝Ｎ・［Ｆｒｅｅ］／（（１／ＫＡ）＋［Ｆｒｅｅ］）。
［Ｂｏｕｎｄ］＝Ｎ・［Ｆｒｅｅ］／（（１／ＫＡ）＋［Ｆｒｅｅ］）。
【0031】
ＫＡの正確な決定を行うことは必ずしも必要ではないが、時に例えばＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析などの方法を使用して決定され、ＫＡに比例する親和性の定量的測定を得ることで十分であることから、従って、例えば機能アッセイ、例えばインビトロ又はインビボアッセイでの活性により、親和性の定量測定を得るために又は親和性の推測を得るために、親和性がより高い、例えば２倍高い、か否かを決定することなど、比較のために使用することができる。
【0032】
「結合抗体」という用語（又は本明細書中で「結合タンパク質」と交換可能に使用される）は、標的分子と相互作用し得る抗体を指す。「標的分子」という用語は、「リガンド」と交換可能に使用される。「血漿カリクレイン結合抗体」は、血漿カリクレインと相互作用（例えば結合）し得る抗体を指し、特に優先的又は特異的に血漿カリクレインと相互作用する、及び／又はそれを阻害する抗体を含む。抗体の非存在下及び同じ条件での血漿カリクレインの活性と比較した場合、それが血漿カリクレインの活性低下を引き起こす場合、抗体は血漿カリクレインを阻害する。
【0033】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換される置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。
【0034】
結合タンパク質の１つ以上のフレームワーク及び／又はＣＤＲアミノ酸残基は、本明細書中に記載の結合タンパク質と比較して、１つ以上の突然変異（例えば置換（例えば保存的置換又は非必須アミノ酸の置換）、挿入又は欠失）を含むことが可能である。血漿カリクレイン結合タンパク質は、本明細書中に記載の結合タンパク質と比較して、例えばタンパク質機能に実質的な影響を与えない突然変異など、突然変異（例えば置換（例えば保存的置換又は非必須アミノ酸の置換）、挿入又は欠失）（例えば少なくとも１、２、３又は４個、及び／又は１５、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２個未満の突然変異）を有し得る。突然変異は、フレームワーク領域、ＣＤＲ及び／又は定常領域に存在し得る。一部の実施形態では、突然変異は、フレームワーク領域に存在する。一部の実施形態では、突然変異はＣＤＲに存在する。一部の実施形態では、突然変異は定常領域に存在する。特定の置換が許容されるか否か、即ち結合活性などの生物学的特性に有害な影響を及ぼさないか否かは、例えば突然変異が保存的であるか否かを評価することによって、又はＢｏｗｉｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７：１３０６－１３１０の方法によって、予測され得る。
【0035】
「有効にヒト」の免疫グロブリン可変領域は、免疫グロブリン可変領域が正常なヒトにおいて免疫原性応答を惹起しないように十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含む免疫グロブリン可変領域である。「実質的にヒト」抗体は、抗体が正常なヒトにおいて免疫原性応答を惹起しないように十分な数のヒトアミノ酸位置を含む抗体である。
【0036】
「エピトープ」は、結合タンパク質（例えばＦａｂ又は全長抗体などの抗体）により結合される標的化合物上の部位を指す。標的化合物がタンパク質である場合、この部位は、完全にアミノ酸構成成分で構成され得るか、完全にタンパク質のアミノ酸の化学的修飾（例えばグリコシル部分）で構成され得るか、又はその組み合わせで構成され得る。重複するエピトープは、少なくとも１個の共通アミノ酸残基、グリコシル基、リン酸基、硫酸基又は他の分子特性を含む。
【0037】
「ヒト化」免疫グロブリン可変領域は、免疫グロブリン可変領域が正常なヒトにおいて免疫原性応答を惹起しないように十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含むように改変された免疫グロブリン可変領域である。「ヒト化」免疫グロブリンの説明には、例えば米国特許出願第６，４０７，２１３号明細書及び同第５，６９３，７６２号明細書が含まれる。
【0038】
「単離された」抗体は、単離された抗体が得られ得る天然試料の少なくとも１つ構成成分の少なくとも９０％から除去された抗体を指す。抗体は、目的の種又は種の集団が、重量－重量ベースで少なくとも５、１０、２５、５０、７５、８０、９０、９２、９５、９８又は９９％純粋である場合、「少なくとも」ある一定の純度であり得る。
【0039】
本明細書中に記載の方法は、それを必要とするヒト対象に抗体の複数用量を投与することを含む。「患者」、「対象」又は「宿主」という用語は交換可能に使用され得る。対象は、本明細書中に記載の抗体を含む処置など、ＨＡＥに対する事前処置を受けた対象であり得る。一部の実施形態では、対象は、小児対象（例えば、乳幼児、児童又は青年期対象）である。一部の実施形態では、ヒト対象は１８歳未満の青年期である。一部の実施形態では、ヒト対象は１２～１８歳の青年期である。一部の実施形態では、対象は４０～６５歳未満である。
【0040】
一部の実施形態では、ヒト対象は性別により定義される。例えば一部の実施形態では、対象は女性である。
【0041】
一部の実施形態では、ヒト対象は体重により定義される。一部の実施形態では，ヒト対象の体重は５０ｋｇ未満である。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は５０ｋｇ～７５ｋｇである。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は７５ｋｇ～１００ｋｇである。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は１００ｋｇ以上である。
【0042】
一部の実施形態では、ヒト対象は、喉頭発作の既往歴又はそれがないことにより定義される。一部の実施形態では、対象は、本明細書中に記載の抗体の投与前に少なくとも１回（例えば１、２、３、４、５回又はそれを超える）喉頭発作（即ち喉頭ＨＡＥ発作）を経験している。一部の実施形態では、対象は、本明細書中に記載の抗体の投与前に喉頭発作を経験していない。
【0043】
「プレカリクレイン」及び「プレ血漿カリクレイン」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、プレカリクレインとしても知られる活性な血漿カリクレインの酵素前駆体型を指す。
【0044】
本明細書中で使用される場合、「実質的に同一である」（又は「実質的に相同」）という用語は、本明細書中で、第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列が同様の活性、例えば結合活性、結合優先性又は生物学的活性を有する（又はそれを有するタンパク質をコードする）ように、十分な数の、第２のアミノ酸又は核酸配列に対して同一又は同等の（例えば同様の側鎖を有する、例えば保存的アミノ酸置換）アミノ酸残基又はヌクレオチドを含有する第１のアミノ酸又は核酸配列を指すために使用される。抗体の場合、第２の抗体は同じ特異性を有し、同じ抗原と比較して親和性の少なくとも５０％、少なくとも２５％又は少なくとも１０％を有する。
【0045】
統計学的有意性は、何らかの当技術分野で公知の方法により決定され得る。代表的な統計学的検定としては、スチューデントＴ検定、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕノンパラメトリック検定及びＷｉｌｃｏｘｏｎノンパラメトリック統計検定が挙げられる。一部の統計学的に有意な関係は、０．０５又は０．０２未満のＰ値を有する。特定の結合タンパク質は、例えば特異性又は結合に統計学的に有意である差を示し得る（例えばＰ値＜０．０５又は０．０２）。例えば２つの状況間の識別可能な定性的又は定量的な差異を示す、「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇する」、「増加する」、「減少する」などという用語は、差異、例えば２つの状況間の統計学的に有意な差異、を指し得る。
【0046】
「治療的有効投与量」は、好ましくは、無処置対象と比較して、測定可能なパラメーター、例えば血漿カリクレイン活性を統計学的に有意な程度、又は少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％及びまたより好ましくは少なくとも約８０％調整する。化合物が測定可能なパラメーター、例えば疾患関連パラメーターを調整する能力は、ヒト障害及び状態における有効性を予測する動物モデル系で評価され得る。或いは、組成物のこの特性は、インビトロで化合物がパラメーターを調整する能力を調べることにより評価され得る。
【0047】
「処置する」という用語は、本明細書中で使用される場合、疾患、疾患の症状又は疾患に対する素因を、治癒する、治す、軽減する、緩和する、変更する、治療する、寛解させる、改善する、又はそれに影響を及ぼすことを目的とした、ＨＡＥを有するか、ＨＡＥ症状を有するか、ＨＡＥを有することが疑われるか、又はＨＡＥに対する素因若しくはＨＡＥのリスクを有する対象への、１つ以上の活性物質を含む組成物の適用又は投与を指す。「予防的処置」は、「防止的処置」としても知られ、ある人が曝露されたか又は曝露され得る疾患からその人を守るか又はそのリスクを軽減することを目的とする処置を指す。一部の実施形態では、本明細書中に記載の処置方法は、ＨＡＥの発症及び／又は再発を予防することを目的とする。
【0048】
対象において疾患を「防止する」という用語は、疾患の少なくとも１つの症状が防止されるように、対象に対して薬学的処置、例えば薬物の投与を行うことを指し、即ち、望ましくない状態の発症から宿主を守るように、望ましくない状態（例えば疾患又は宿主動物の他の望ましくない状態）の臨床症状発症前に投与される。疾患を「防止すること」は、「予防」又は「予防的処置」とも呼ばれ得る。
【0049】
「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するための投与量及び必要な時間にわたって有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患の前に又は疾患のより初期に対象において使用されるので、予防的有効量は治療的有効量未満である。
【0050】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に対する抗体結合
本明細書中に記載の方法における使用のための血漿カリクレイン結合抗体（抗ｐＫａｌ抗体）は、全長（例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４を含む）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ及びＩｇＥ）であり得るか、又は抗原結合断片（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２又はｓｃＦｖ断片のみを含み得る。結合抗体は、２本の重鎖免疫グロブリン及び２本の軽鎖免疫グロブリンを含み得るか、又は単鎖抗体であり得る。血漿カリクレイン結合抗体は、ヒト化、ＣＤＲ移植、キメラ、脱免疫又はインビトロ作製抗体などの組み換えタンパク質であり得、任意選択によりヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の定常領域を含み得る。一実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体はモノクローナル抗体である。
本明細書中に記載の方法における使用のための血漿カリクレイン結合抗体（抗ｐＫａｌ抗体）は、全長（例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４を含む）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ及びＩｇＥ）であり得るか、又は抗原結合断片（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２又はｓｃＦｖ断片のみを含み得る。結合抗体は、２本の重鎖免疫グロブリン及び２本の軽鎖免疫グロブリンを含み得るか、又は単鎖抗体であり得る。血漿カリクレイン結合抗体は、ヒト化、ＣＤＲ移植、キメラ、脱免疫又はインビトロ作製抗体などの組み換えタンパク質であり得、任意選択によりヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の定常領域を含み得る。一実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体はモノクローナル抗体である。
【0051】
一態様では、本開示は、血漿カリクレイン（例えばヒト血漿カリクレイン及び／又はマウスカリクレイン）に結合し、少なくとも１個の免疫グロブリン可変領域を含む抗体（例えば単離抗体）を特徴とする。例えば、本抗体は、重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列及び／又は軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、本抗体は、血漿カリクレイン、例えばヒト血漿カリクレイン及び／又はマウスカリクレインに結合し、これらを阻害する。
【0052】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗体は、ＤＸ－２９３０と同じＣＤＲ配列、例えば配列番号５～７として示される重鎖ＣＤＲ配列及び配列番号８～１０として示される軽鎖ＣＤＲ配列を有する。一部の実施形態では、本抗体は、ＤＸ－２９３０と同じＣＤＲ配列及び本明細書中に記載のＬＣ可変ドメインと（例えば全体又はフレームワーク領域で）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％同一であるＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一部の実施形態では、本抗体は、ＤＸ－２９３０と同じＣＤＲ配列及び本明細書中に記載のＨＣ可変ドメインと（例えば全体又はフレームワーク領域で）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％同一であるＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一部の実施形態では、本抗体は、ＤＸ－２９３０と同じＣＤＲ配列及び本明細書中に記載のＬＣ配列と（例えば全体又はフレームワーク領域で）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％同一であるＬＣ配列を含む。一部の実施形態では、本抗体は、ＤＸ－２９３０と同じＣＤＲ配列及び本明細書中に記載のＨＣ配列と（例えば全体又はフレームワーク領域で）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％同一であるＨＣ配列を含む。
【0053】
血漿カリクレイン結合タンパク質は単離抗体であり得る（例えば他のタンパク質を少なくとも７０、８０、９０、９５又は９９％含まない）。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体又はその組成物は、血漿カリクレイン結合抗体と比較して、不活性であるか又は部分的に活性がある（例えば５０００ｎＭ以上のＫｉ，ａｐｐで血漿カリクレインに結合する）抗体切断断片（例えばＤＸ－２９３０）から単離される。例えば、血漿カリクレイン結合抗体は、このような抗体切断断片を少なくとも７０％含まない；他の実施形態では、結合抗体は、不活性又は部分的である抗体切断断片を少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％又はさらに１００％含まない。
【0054】
血漿カリクレイン結合抗体はさらに、血漿カリクレイン、例えばヒト血漿カリクレインを阻害し得る。
【0055】
一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、プレカリクレイン（例えばヒトプレカリクレイン及び／又はマウスプレカリクレイン）に結合しないが、血漿カリクレイン（例えばヒト血漿カリクレイン及び／又はマウスカリクレイン）の活性型に結合する。
【0056】
ある一定の実施形態では、本抗体は、血漿カリクレイン又はそれらの断片の触媒ドメインの活性部位若しくはその付近に結合するか、又は血漿カリクレインの活性部位と重複するエピトープに結合する。
【0057】
本抗体は、少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０及び１０１１Ｍ－１の結合親和性で血漿カリクレイン、例えばヒト血漿カリクレインに結合し得る。一実施形態では、本抗体は、１×１０－３、５×１０－４ｓ－１又は１×１０－４ｓ－１よりも遅いＫｏｆｆでヒト血漿カリクレインに結合する。一実施形態では、本抗体は、１×１０２、１×１０３又は５×１０３Ｍ－１ｓ－１より速いＫｏｎでヒト血漿カリクレインに結合する。一実施形態では、本抗体は、血漿カリクレインに結合するが、組織カリクレイン及び／又は血漿プレカリクレインに結合しない（例えば本抗体は、組織カリクレイン及び／又は血漿プレカリクレインに、それが血漿カリクレインに結合する場合よりも低い有効性で結合する（例えば陰性対照と比較した場合、例えば５、１０、５０、１００又は１０００分の１であるか又は全くない）。
【0058】
一実施形態では、本抗体は、例えば１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９及び１０－１０Ｍ未満のＫｉでヒト血漿カリクレイン活性を阻害する。本抗体は、例えば１００ｎＭ、１０ｎＭ、１、０．５又は０．２ｎＭ未満のＩＣ５０を有し得る。例えば、本抗体は、血漿カリクレイン活性、並びに第ＸＩＩａ因子（例えば第ＸＩＩ因子から）及び／又はブラジキニン（例えば高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）から）の産生を調整し得る。本抗体は、血漿カリクレイン活性及び／又は第ＸＩＩａ因子（例えば第ＸＩＩ因子から）及び／又はブラジキニン（例えば高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）から）の産生を阻害し得る。ヒト血漿カリクレインに対する本抗体の親和性は、１００ｎｍ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満のＫＤを特徴とし得る。一実施形態では、本抗体は、血漿カリクレインを阻害するが、組織カリクレインを阻害しない（例えば本抗体は、組織カリクレインを、それが血漿カリクレインを阻害する場合よりも低い有効性で阻害する（例えば陰性対照と比較した場合、例えば５－、１０－、５０－、１００－又は１０００分の一であるか又は全くない）。
【0059】
一部の実施形態では、本抗体は、見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）が１０００、５００、１００、５、１、０．５又は０．２ｎＭ未満である。
【0060】
血漿カリクレイン結合抗体は、単一ポリペプチド（例えばｓｃＦｖ）中に含まれ得るか、又は異なるポリペプチド（例えばＩｇＧ又はＦａｂ）上にあり得るそれらのＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列を有し得る。
【0061】
一実施形態では、ＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列は、同じポリペプチド鎖の構成成分である。別の実施形態では、ＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列は、異なるポリペプチド鎖の構成成分である。例えば、本抗体は、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４である。本抗体は可溶性Ｆａｂであり得る。他の実施では、本抗体は、Ｆａｂ２’、ｓｃＦｖ、ミニボディー、ｓｃＦｖ：：Ｆｃ融合、Ｆａｂ：：ＨＳＡ融合、ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合、Ｆａｂ：：ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合又は本明細書中の結合タンパク質のうち１つの抗原組み合わせ部位を含む他の分子を含む。これらのＦａｂのＶＨ及びＶＬ領域は、ＩｇＧ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ２’、ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ、ＰＥＧ化ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ２、ＶＨ：：ＣＨ１：：ＨＳＡ＋ＬＣ、ＨＳＡ：：ＶＨ：：ＣＨ１＋ＬＣ、ＬＣ：：ＨＳＡ＋ＶＨ：：ＣＨ１、ＨＳＡ：：ＬＣ＋ＶＨ：：ＣＨ１又は他の適切な構成体として提供され得る。
【0062】
一実施形態では、本抗体は、ヒト若しくはヒト化抗体であるか、又はヒトにおいて非免疫原性である。例えば本抗体は、１つ以上のヒト抗体フレームワーク領域、例えば全てのヒトフレームワーク領域又はヒトフレームワーク領域と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一であるフレームワーク領域を含む。一実施形態では、本抗体は、ヒトＦｃドメイン又はヒトＦｃドメインと少なくとも９５、９６、９７、９８又は９９％同一であるＦｃドメインを含む。
【0063】
一実施形態では、本抗体は、霊長類若しくは霊長類化抗体であるか、又はヒトにおいて非免疫原性である。例えば本抗体は、１つ以上の霊長類抗体フレームワーク領域、例えば全ての霊長類フレームワーク領域又は霊長類フレームワーク領域と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一であるフレームワーク領域を含む。一実施形態では、本抗体は、霊長類Ｆｃドメイン又は霊長類Ｆｃドメインと少なくとも９５、９６、９７、９８若しくは９９％同一であるＦｃドメインを含む。「霊長類」は、ヒト（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））、チンパンジー（パン・トログロディテス（Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）及びパン・パニスクス（Ｐａｎ ｐａｎｉｓｃｕｓ）（ボノボ））、ゴリラ（ゴリラ・ゴリラ（Ｇｏｒｉｌｌａ ｇｏｒｉｌｌａ））、テナガザル、サル、キツネザル、アイアイ（ダウベントニア・マダガスカリエンシス（Ｄａｕｂｅｎｔｏｎｉａ ｍａｄａｇａｓｃａｒｉｅｎｓｉｓ））及びメガネザルを含む。
【0064】
一部の実施形態では、ヒト血漿カリクレインに対する霊長類抗体の親和性は、１０００、５００、１００、１０、５、１、０．５ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満及び０．５ｎＭ未満のＫＤを特徴とする。
【0065】
ある一定の実施形態では、本抗体は、マウス又はウサギ由来の配列を含まない（例えばマウス又はウサギ抗体ではない）。
【0066】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法で使用される抗体は、本明細書中に記載されるＤＸ－２９３０又はそれらの機能的変異体であり得る。
【0067】
一例では、ＤＸ－２９３０の機能的変異体は、ＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。別の例では、ＤＸ－２９３０の機能的変異体は、ＤＸ－２９３０のＶＨ及びＶＬの場合と比較して、ＶＨ又はＶＬの何れかのＦＲにおいて１つ以上の突然変異（例えば保存的置換）を含有し得る。好ましくは、このような突然変異は、通常の技術により決定され得るＣＤＲの１つ以上と相互作用すると予想される残基では起こらない。他の実施形態では、本明細書中に記載の機能的変異体は、ＤＸ－２９３０の１つ以上のＣＤＲ領域内に１個以上の突然変異（例えば１、２又は３個）を含有する。好ましくは、このような機能的変異体は、親と同じ、抗原結合に寄与する領域／残基を保持する。なお他の実施形態では、ＤＸ－２９３０の機能的変異体は、ＤＸ－２９３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５％（例えば９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び／又はＤＸ－２９３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５％（例えば９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）同一であるアミノ酸配列を有するＶＬ鎖を含み得る。これらの変異体は、血漿カリクレインの活性型と結合可能であり、好ましくはプレカリクレインに結合しない。
【0068】
２つのアミノ酸配列の「パーセント同一性」は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－７７、１９９３におけるように改変されたＫａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－６８、１９９０のアルゴリズムを使用して決定される。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０、１９９０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）に組み込まれる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、目的のタンパク質分子に対するアミノ酸配列相同を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長さ＝３を用いて行われ得る。２つの配列間にギャップが存在する場合、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２，１９９７に記載のように、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用し得る。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、個々のプログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）の初期設定パラメーターを使用し得る。
【0069】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法及び組成物で使用される抗体はＤＸ－２９３０抗体であり得る。ＤＸ－２９３０に対する重及び軽鎖全長及び可変配列を以下で提供し、シグナル配列は斜字とする。ＣＤＲを太字とし、下線を付す。
【0070】
【化1】
【0071】
【表1】
【0072】
抗体調製
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、当技術分野で公知の何れかの方法により作製され得る。例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，（２０１３）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照。
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、当技術分野で公知の何れかの方法により作製され得る。例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，（２０１３）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照。
【0073】
目的の抗体、例えばＤＸ－２９３０をコードする配列は、宿主細胞中のベクター中で維持され得、次に宿主細胞を増殖させて、後の使用のために凍結し得る。代替法において、本ポリヌクレオチド配列は、抗体を「ヒト化」するための、又は抗体の親和性（親和性成熟）若しくは他の特徴を改善するための遺伝子操作のために使用され得る。例えば、抗体がヒトでの臨床試験及び処置で使用される場合に免疫反応を回避するために、定常領域を操作して、ヒト定常領域により類似するようにし得る。標的抗原に対するより高い親和性及びＰＫａｌの活性の阻害におけるより大きな有効性を得るために、抗体配列を遺伝子操作することが所望され得る。抗体に対して１つ以上のポリヌクレオチド変化を行うことができ、それでもなお標的抗原に対するその結合特異性を維持し得ることは、当業者にとって明らかであろう。
【0074】
他の実施形態では、完全なヒト抗体は、特異的なヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように改変されている市販のマウスを使用することにより得ることができる。ヒト化又はヒト抗体の作製のために、より望ましい（例えば完全にヒト抗体）又はよりロバストな免疫応答を生じるように設計したトランスジェニック動物も使用され得る。このような技術の例は、Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）からのＸｅｎｏｍｏｕｓｅ（登録商標）及びＭｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）からのＨｕＭＡｂ－Ｍｏｕｓｅ（登録商標）及びＴＣ Ｍｏｕｓｅ（商標）である。別の代替法では、ファージディスプレイ又は酵母の技術によって抗体を組み換えにより作製し得る。例えば、米国特許第５，５６５，３３２号明細書；同第５，５８０，７１７号明細書；同第５，７３３，７４３号明細書；及び同第６，２６５，１５０号明細書；及びＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５を参照。或いは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３）を使用して、非免疫ドナーからの免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーからインビトロでヒト抗体及び抗体断片を作製することができる。
【0075】
インタクト抗体（全長抗体）の抗原結合断片は、通常の方法を介して調製することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体分子のペプシン消化により産生することができ、Ｆａｂ断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することにより生成することができる。
【0076】
遺伝子改変抗体、例えばヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体及び二特異性抗体は、例えば従来の組み換え技術を介して作製され得る。一例では、標的抗原に特異的なモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、容易に単離されるか又は合成され得る。ＤＮＡを、１つ以上の発現ベクターに配置してもよく、これを次に、そうでなければ免疫グロブリンタンパク質を発現しない、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又は骨髄腫細胞などの宿主細胞に移入して、組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成を得る。例えば国際公開第８７／０４４６２号パンフレットを参照。次に、例えば相同なマウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによってＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１、又は免疫グロブリンコード配列に、非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全て又は一部を共有結合により連結することによって、ＤＮＡを修飾することができる。そのようにして、標的抗原の結合特異性を有する遺伝子改変抗体、例えば「キメラ」又は「ハイブリッド」抗体を調製することができる。
【0077】
「キメラ抗体」の作製のために開発された技術は当技術分野で周知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１，６８５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２，６０４；及びＴａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２を参照。
【0078】
ヒト化抗体を構築するための方法も当技術分野で周知である。例えばＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３（１９８９）を参照。一例では、親の非ヒト抗体のＶＨ及びＶＬの可変領域を、当技術分野で公知の方法に従い、三次元分子モデリング分析に供する。次に、同じ分子モデリング分析を使用して、正確なＣＤＲ構造の形成のために重要であると予想されるフレームワークアミノ酸残基を同定する。並行して、検索クエリーとして親ＶＨ及びＶＬ配列を使用して、何らかの抗体遺伝子データベースから、親の非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトＶＨ及びＶＬ鎖を同定する。次にヒトＶＨ及びＶＬアクセプター遺伝子を選択する。
【0079】
選択されるヒトアクセプター遺伝子内のＣＤＲ領域を、親の非ヒト抗体又はそれらの機能的変異体からのＣＤＲ領域で置換することができる。必要である場合、ＣＤＲ領域との相互作用において重要であることが予想される親鎖のフレームワーク領域内の残基（上記参照）を使用して、ヒトアクセプター遺伝子における対応する残基の代わりに置換することができる。
【0080】
単鎖抗体は、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列及び軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を連結することによって、組み換え技術を介して調製され得る。好ましくは、フレキシブルなリンカーがこの２つの可変領域間に組み込まれる。或いは、単鎖抗体の産生について記載される技術（米国特許第４，９４６，７７８号明細書及び同第４，７０４，６９２号明細書）を、ファージ又は酵母ｓｃＦｖライブラリを作製するために適合させることができ、通常の手順に従い、ＰＫａｌに特異的なｓｃＦｖクローンをライブラリから同定することができる。陽性クローンをさらなるスクリーニングに供して、ＰＫａｌ活性を阻害するクローンを同定することができる。
【0081】
一部の抗体、例えばＦａｂは、細菌細胞、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞（例えばＮａｄｋａｒｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ５２（１）：２１９－２９を参照）中で作製され得る。例えば、Ｆａｂが、ディスプレイ部分とバクテリオファージタンパク質（又はそれらの断片）との間に抑制性の停止コドンを含むファージディスプレイベクター中の配列によりコードされる場合、ベクター核酸は、停止コドンを抑制することができない細菌細胞に移入され得る。この場合、Ｆａｂは遺伝子ＩＩＩタンパク質に融合されず、ペリプラズム及び／又は培地中に分泌される。
【0082】
抗体は真核細胞でも産生され得る。一実施形態では、本抗体（例えばｓｃＦｖ’ｓ）は、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）（例えばＰｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５；Ｓｃｈｏｏｎｏｏｇｈｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２００９ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：７０；Ａｂｄｅｌ－Ｓａｌａｍ，ＨＡ．ｅｔ ａｌ．，２００１ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ５６（１－２）：１５７－６４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６４（１０）：２１３８－４４；Ｅｄｑｖｉｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，１９９１ Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０（３）：２９１－３００を参照）、ハンセウラ（Ｈａｎｓｅｕｌａ）又はサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）などの酵母細胞で発現される。当業者は、例えば酸素条件（例えばＢａｕｍａｎｎ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．２０１０ ＢＭＣ Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．４：１４１を参照）、モル浸透圧濃度（例えばＤｒａｇｏｓｉｔｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １１：２０７参照）、温度（例えばＤｒａｇｏｓｉｔｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．８（３）：１３８０～９２を参照）、発酵条件（例えばＮｉｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８（３）：２９４－２９９を参照）、酵母の株（例えばＫｏｚｙｒ，ＡＶ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（Ｍｏｓｋ）３８（６）：１０６７－７５；Ｈｏｒｗｉｔｚ，ＡＨ．ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５（２２）：８６７８－８２；Ｂｏｗｄｉｓｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６（１８）：１１９０１－８を参照）、抗体産生を増強するためのタンパク質の過剰発現（例えばＧａｓｓｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌ． Ｂｉｏｅｎｇ．９４（２）：３５３－６１を参照）、培養の酸性レベル（例えばＫｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７ ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ １５２（２）：２３５～４２を参照）、基質及び／又はイオンの濃度（例えばＫｏ ＪＨ．ｅｔ ａｌ．，２９９６ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ６０（１）：４１－８を参照）を最適化することによって、酵母における抗体産生を最適化することができる。さらに、酵母系を使用して、より長い半減期を有する抗体を産生させることができる（例えばＳｍｉｔｈ，ＢＪ．ｅｔ ａｌ．２００１ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １２（５）：７５０～７５６を参照）。
【0083】
好ましい一実施形態では、抗体は哺乳動物細胞中で産生される。クローン抗体又はその抗原結合断片を発現させるための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えばＫａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，１９８２，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１ ６２１に記載されるＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用される、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載のｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、リンパ球細胞株、例えばＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４）２８９（１－２）：６５～８０）及びトランスジェニック動物、例えばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞が挙げられる。例えば、細胞は哺乳動物上皮細胞である。
【0084】
一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、植物又は無細胞系で産生される（例えばＧａｌｅｆｆｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４：３９を参照）。
【0085】
多様化した免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組み換え発現ベクターは、さらなる配列、例えば宿主細胞中でベクターの複製を制御する配列（例えば複製起点）及び選択可能マーカー遺伝子を保有し得る。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を促進する（例えば米国特許第４，３９９，２１６号明細書、同第４，６３４，６６５号明細書及び同第５，１７９，０１７号明細書を参照）。例えば、典型的には、選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞において、薬物、例えばＧ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキサートに対する耐性を与える。好ましい選択可能マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅によるｄｈｆｒ－宿主細胞での使用のため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が挙げられる。
【0086】
抗体又はその抗原結合部分の組み換え発現のための例示的な系において、リン酸カルシウム媒介遺伝子移入によるｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に抗体重鎖及び抗体軽鎖の両方をコードする組み換え発現ベクターを導入する。組み換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えばＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来する、例えばＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント又はＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）にそれぞれ操作可能に連結し、遺伝子の高転写レベルを駆動する。組み換え発現ベクターはまたＤＨＦＲ遺伝子も保有し、これにより、メトトレキサート選択／増幅を使用して、ベクターがトランスフェクトされているＣＨＯ細胞の選択が可能になる。選択された形質転換体宿主細胞を培養し、インタクト抗体を培地から回収し、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にする。標準的な分子生物学的技術を使用して、組み換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体について選択し、宿主細胞を培養し、培養培地から抗体を回収する。例えば、一部の抗体は、プロテインＡ又はプロテインＧカップリングマトリクスを用いてアフィニティークロマトグラフィーにより単離され得る。
【0087】
Ｆｃドメインを含む抗体に対して、抗体産生系は、Ｆｃ領域がグリコシル化されている抗体を産生し得る。例えば、ＩｇＧ分子のＦｃドメインはＣＨ２ドメインにおいてアスパラギン２９７でグリコシル化されている。このアスパラギンは、二分岐型オリゴ糖による修飾のための部位である。Ｆｃγ受容体及び補体Ｃ１ｑが媒介するエフェクター機能のためにこのグリコシル化が必要とされることが明らかになっている（Ｂｕｒｔｏｎ ａｎｄ Ｗｏｏｆ，１９９２，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１：１－８４；Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１６３：５９－７６）。一実施形態では、アスパラギン２９７に対応する残基を適正にグリコシル化する哺乳動物発現系においてＦｃドメインを産生する。Ｆｃドメインは、他の真核翻訳後修飾も含み得る。
【0088】
抗体はトランスジェニック動物によっても産生され得る。例えば米国特許第５，８４９，９９２号明細書は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺において抗体を発現させる方法を記載する。乳特異的なプロモーター及び関心のある抗体をコードする核酸及び分泌のためのシグナル配列を含むトランスジーンを構築する。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌により産生される乳は、そこに分泌される目的の抗体を含む。この抗体は、乳から精製され得るか、又は一部の適用に対しては、直接使用され得る。
【0089】
医薬組成物
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、組成物、例えば薬学的に許容可能な組成物又は医薬組成物に存在し得る。本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は薬学的に許容可能な担体と共に製剤化され得る。一部の実施形態では、任意選択により薬学的に許容可能な担体を伴う組成物中、例えば薬学的に許容可能な組成物又は医薬組成物中に、ＤＸ－２９３０抗体１５０ｍｇ又は３００ｍｇが存在する。
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、組成物、例えば薬学的に許容可能な組成物又は医薬組成物に存在し得る。本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は薬学的に許容可能な担体と共に製剤化され得る。一部の実施形態では、任意選択により薬学的に許容可能な担体を伴う組成物中、例えば薬学的に許容可能な組成物又は医薬組成物中に、ＤＸ－２９３０抗体１５０ｍｇ又は３００ｍｇが存在する。
【0090】
薬学的に許容可能な担体は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。好ましくは、担体は、皮下、静脈内、筋肉内、非経口、脊髄又は表皮投与（例えば注射又は点滴による）に適切であるが、吸入及び鼻腔内投与に適切な担体も企図される。
【0091】
本明細書中に記載の医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体は、緩衝剤、アミノ酸及び浸透圧調整剤のうち１つ以上を含み得る。本明細書中に記載の医薬組成物中であらゆる適切な緩衝剤又は緩衝剤の組み合わせを使用して、組成物の適切なｐＨを維持し得るか又は維持する助けとなり得る。緩衝剤の非限定例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン、Ｔｒｉｓ及び酢酸ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、緩衝剤は、約５～１００ｍＭ、５～５０ｍＭ、１０～５０ｍＭ、１５～５０ｍＭ又は約１５～４０ｍＭの濃度であり得る。例えば、１つ以上の緩衝剤は、約１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ又は約４０ｍＭの濃度であり得る。一部の例では、薬学的に許容可能な担体は、リン酸ナトリウム及びクエン酸を含み、これらは、それぞれ約３０ｍＭ及び約１９ｍＭの濃度であり得る。
【0092】
一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体としては、投与前の保管中に抗体の凝集を減少させ得、及び／又は抗体の安定性を向上させ得る１つ以上のアミノ酸が挙げられる。本明細書中に記載の医薬組成物の作製における使用のための代表的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン又はセリンが挙げられるが限定されない。一部の例では、医薬組成物中のアミノ酸の濃度は、約５～１００ｍＭ、１０～９０ｍＭ、２０～８０ｍＭ、３０～７０ｍＭ、４０～６０ｍＭ又は約４５～５５ｍＭであり得る。一部の例では、アミノ酸（例えばヒスチジン）の濃度は、約４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ、５０ｍＭ、５１ｍＭ、５２ｍＭ、５３ｍＭ、５４ｍＭ、５５ｍＭ、５６ｍＭ、５７ｍＭ、５８ｍＭ、５９ｍＭ又は約６０ｍＭであり得る。一例では、医薬組成物は約５０ｍＭの濃度でヒスチジンを含有する。
【0093】
何らかの適切な浸透圧修飾剤は、本明細書中に記載の医薬組成物を調製するために使用され得る。一部の実施形態では、浸透圧修飾剤は塩又はアミノ酸である。適切な塩の例としては、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム及び塩化カルシウムが挙げられるが限定されない。一部の実施形態では、医薬組成物中の浸透圧修飾剤は、約１０～１５０ｍＭ、５０～１５０ｍＭ、５０～１００ｍＭ、７５～１００ｍＭ又は約８５～９５ｍＭの濃度であり得る。一部の実施形態では、浸透圧修飾剤は、約８０ｍＭ、８１ｍＭ、８２ｍＭ、８３ｍＭ、８４ｍＭ、８５ｍＭ、８６ｍＭ、８７ｍＭ、８８ｍＭ、８９ｍＭ、９０ｍＭ、９１ｍＭ、９２ｍＭ、９３ｍＭ、９４ｍＭ、９５ｍＭ、９６ｍＭ、９７ｍＭ、９８ｍＭ、９９ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度であり得る。一例では、浸透圧修飾剤は塩化ナトリウムであり得、これは約９０ｍＭの濃度であり得る。
【0094】
本明細書中に記載の医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。一般に、薬学的に許容可能な賦形剤は、薬理学的に不活性の物質である。賦形剤の非限定例としては、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、デキストラン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ－２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ－８０）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ－オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレート及び２－Ｏ－ベータ－マンノグリセレートが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、賦形剤を約０．００１％～０．１％、０．００１％～０．０５％、０．００５～０．１％、０．００５％～０．０５％、０．００８％～０．０５％、０．００８％～０．０３％又は約０．００９％～０．０２％含む。一部の実施形態では、賦形剤は、約０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％又は約０．１％である。一部の実施形態では、賦形剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ－８０）である。一例では、薬学的に許容可能な担体は０．０１％Ｔｗｅｅｎ－８０を含有する。
【0095】
一部の例では、本明細書中に記載の医薬組成物は、本明細書中にも記載される抗ｐＫａｌ抗体（例えばＤＸ－２９３０）及びリン酸ナトリウム（例えば二塩基性リン酸ナトリウム二水和物）、クエン酸（例えばクエン酸一水和物）、ヒスチジン（例えばＬ－ヒスチジン）、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０のうち１つ以上を含む。例えば、医薬組成物は、抗体、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含み得る。一部の例では、本抗体は、約３０ｍＭリン酸ナトリウム、約１９ｍＭクエン酸、約５０ｍＭヒスチジン、約９０ｍＭ塩化ナトリウム及び約０．０１％ポリソルベート８０中で製剤化される。組成物中の本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬであり得る。一例では、組成物は、約１５０ｍｇ ＤＸ－２９３０／１ｍＬ溶液、約３０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、約１９ｍＭ（例えば１９．６ｍＭ）クエン酸一水和物、約５０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、約９０ｍＭ塩化ナトリウム及び約０．０１％ポリソルベート８０を含むか又はそれらからなる。別の例では、組成物は、約３００ｍｇ ＤＸ－２９３０／１ｍＬ溶液、約３０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、約１９ｍＭ（例えば１９．６ｍＭ）クエン酸一水和物、約５０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、約９０ｍＭ塩化ナトリウム及び約０．０１％ポリソルベート８０を含むか又はそれらからなる。
【0096】
薬学的に許容可能な塩は、本化合物の所望の生物学的活性を保持する塩であり、望ましくない毒性効果を何ら付与しない（例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照）。このような塩の例としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などに由来する塩並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸由来の塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来の塩並びにＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの無毒性有機アミン由来の塩が挙げられる。
【0097】
本組成物は様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固形及び固体剤形、例えば液体溶液（例えば注射可能及び点滴可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐薬が含まれる。形態は、意図される投与方式及び治療適用に依存し得る。多くの組成物は、抗体のヒトへの投与に使用される組成物と同様な組成物などの注射可能又は点滴可能な溶液の形態である。例示的な投与方式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。一実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は静脈内点滴又は注射により投与される。別の実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は筋肉内注射により投与される。別の実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、皮下注射により投与される。別の好ましい実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は腹腔内注射により投与される。
【0098】
「非経口投与」及び「非経口投与される」という句は、本明細書中で使用される場合、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び点滴が挙げられるが限定されない。一部の実施形態では、抗体は皮下投与される。
【0099】
組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム又は高薬物濃度に適切な他の秩序構造として製剤化され得る。無菌注射溶液は、上記で列挙した成分の１つ又は組み合わせとともに適切な溶媒中で必要とされる量の結合タンパク質を組み込み、必要に応じて、続いてろ過滅菌することにより調製され得る。一般に、塩基性分散媒及び上記で列挙した成分からの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことにより、分散液が調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌したその溶液から、活性成分＋何らかのさらなる所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。注射可能な組成物の持続的な吸収は、組成物中に吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることにより、もたらされ得る。
【0100】
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、静脈内注射、皮下注射又は点滴を含む様々な方法により投与され得る。例えば、一部の治療適用の場合、約１～１００ｍｇ／ｍ２又は７～２５ｍｇ／ｍ２の用量に到達するように、本抗体を３０、２０、１０、５又は１ｍｇ／分未満の速度で静脈内点滴により投与することができる。投与経路及び／又は方式は、所望の結果に応じて変動する。ある一定の実施形態では、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル封入送達系を含む制御放出処方物などの、急速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製され得る。生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸を使用することができる。このような処方物の調製のための多くの方法が利用可能である。例えばＳｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，１９７８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。
【0101】
医薬組成物は、医療機器を用いて投与され得る。例えば一実施形態では、本明細書中で開示される医薬組成物は、装置、例えば針なし皮下注射装置、ポンプ又は留置物で投与され得る。
【0102】
ある一定の実施形態では、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、インビボでの適正な分布を確実にするために製剤化され得る。例えば、脳血管関門（ＢＢＢ）は、多くの高親水性化合物を排除する。（必要に応じて）本明細書中で開示される治療用化合物がＢＢＢを通過することを確実にするために、これらを例えばリポソーム中で製剤化することができる。リポソームを製造する方法については、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書；同第５，３７４，５４８号明細書；及び同第５，３９９，３３１号明細書を参照。リポソームは、特定の細胞又は臓器に選択的に輸送され、従って標的化薬物送達を増強する１つ以上の部分を含み得る（例えばＶ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照）。
【0103】
投与レジメンを調整して、最適な所望の応答（例えば治療応答）を提供する。例えば単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、又は治療状況の緊急事態により示されるように用量を漸減若しくは漸増してもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために単位投与形態で非経口組成物を製剤化することは特に有利である。単位投与形態は、本明細書中で使用される場合、処置される対象に対する単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体との会合において所望の治療効果を生じるように計算した活性化合物の既定量を含有する。単位投与形態のための仕様は、（ａ）活性化合物の特有の特徴及び達成される特定の治療効果及び（ｂ）個体での感受性の処置のためのそのような活性化合物の調合技術分野での固有の制限により左右され、直接依存し得る。
【0104】
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量に対する例示的な非限定範囲は約１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。当業者により理解されるであろうように、抗体の治療的又は予防的有効量は、小児対象に対しては、成人対象の場合よりも低くなり得る。一部の実施形態では、小児対象へ投与される有効量は、固定用量又は体重に基づく用量である。一部の実施形態では、約１５０ｍｇ又は３００ｍｇ未満の有効量が小児対象に投与される。一部の実施形態では、抗体の治療的又は予防的有効量は、第１の処置期間において２週間ごと又は４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、本抗体は、第２の処置期間において対象に投与され得る。一部の実施形態では、第１の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量は、第２の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量とは異なる。一部の実施形態では、第１の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量は１５０ｍｇであり、第２の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量は３００ｍｇである。一部の実施形態では、第１の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量は第２の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量と同じである。一例では、第１の処置期間及び第２の処置期間における抗体の治療的又は予防的有効量は３００ｍｇである。
【0105】
一部の実施形態では、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量の例示的な非限定範囲は約３００ｍｇである。一部の実施形態では、抗体の治療的又は予防的有効量は単回投与で投与される。対象がＨＡＥ発作を経験する場合、抗体を、２週間ごとに約３００ｍｇ用量を投与することのような複数用量で対象にさらに投与してもよい。
【0106】
キット
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、キット中に、例えばキットの構成成分として提供され得る。例えば、本キットは、（ａ）ＤＸ－２９３０抗体、例えば本抗体を含む組成物（例えば医薬組成物）及び任意選択により（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、例えば本明細書中に記載の方法のために、本明細書中に記載の方法及び／又は本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の使用に関する、説明、指示、マーケティング又は他の資料であり得る。一部の実施形態では、本キットはＤＸ－２９３０の１つ以上の用量を含む。一部の実施形態では、１つ以上の用量は１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、キット中に、例えばキットの構成成分として提供され得る。例えば、本キットは、（ａ）ＤＸ－２９３０抗体、例えば本抗体を含む組成物（例えば医薬組成物）及び任意選択により（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、例えば本明細書中に記載の方法のために、本明細書中に記載の方法及び／又は本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の使用に関する、説明、指示、マーケティング又は他の資料であり得る。一部の実施形態では、本キットはＤＸ－２９３０の１つ以上の用量を含む。一部の実施形態では、１つ以上の用量は１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。
【0107】
本キットの情報資料はその形態に限定されない。一実施形態では、情報資料は、化合物の作製、化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチ又は製造地情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、情報資料は、障害及び状態、例えば血漿カリクレイン関連疾患又は状態を処置、予防又は診断するために抗体を使用することに関する。
【0108】
一実施形態では、情報資料は、例えば適切な用量、剤形、投与方式又は投与スケジュールで（例えば本明細書中に記載の用量、剤形、投与スケジュール又は投与方式）本明細書中に記載の方法を実施するために適切な方式で本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）を投与するための説明書を含み得る。別の実施形態では，情報資料は、適切な対象、例えばヒト、例えば血漿カリクレイン関連疾患又は状態を有するか又はそのリスクがあるヒトに、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）を投与するための説明書を含み得る。例えば、この資料は、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、本明細書中に記載の障害又は状態、例えば血漿カリクレイン関連疾患を有する患者に本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）を投与するための説明書を含み得る。本キットの情報資料はその形態に限定されない。多くの場合、情報資料、例えば説明書は、印刷物で提供されるが、コンピュータ可読資料などの他の方式でもあり得る。
【0109】
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、何らかの形態、例えば液体、乾燥又は凍結乾燥形態で提供され得る。抗体は実質的に純粋であり、及び／又は無菌であることが好ましい。抗体が液体溶液で提供される場合、液体溶液は好ましくは水性溶液であり、滅菌水性溶液が好ましい。抗体が乾燥形態で提供される場合、再構成は一般に、適切な溶媒の添加による。溶媒、例えば滅菌水又は緩衝液は、任意選択によりキット中で提供され得る。
【0110】
本キットは、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）を含有する組成物に対する１つ以上の容器を含み得る。一部の実施形態では、本キットは、組成物及び情報資料のための、個別の容器、仕切り又は区画を含有する。例えば、本組成物は、ボトル、バイアル又はシリンジ中に含有され得、情報資料は容器に関連して含有され得る。他の実施形態では、キットの個別の要素は１つの分割されていない容器内に含有される。例えば、本組成物は、ラベルの形態で情報資料がそれに添付されている、ボトル、バイアル又はシリンジ中に含有される。一部の実施形態では、本キットは、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の１つ以上の単位投与剤形（例えば本明細書中に記載の剤形）をそれぞれが含有する、複数（例えばパック）の個々の容器を含む。例えば、本キットは、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の単一の単位用量をそれぞれが含有する、複数のシリンジ、アンプル、フォイルパケット又はブリスターパックを含む。本キットの容器は、気密性、耐水性（例えば水分又は蒸発の変化に対して不浸透性）及び／又は遮光性であり得る。
【0111】
本キットは、任意選択により組成物の投与に適切な装置、例えばシリンジ又は何らかのこのような送達装置を含む。一実施形態では、本装置は、本抗体の定用量を分配する埋め込み型装置である。本開示は、例えば本明細書中に記載の構成成分を組み合わせることによる、キットを提供する方法も特徴とする。
【0112】
処置
一部の態様では、本開示は、ＨＡＥの処置における本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の使用を提供する。
一部の態様では、本開示は、ＨＡＥの処置における本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）の使用を提供する。
【0113】
（ｉ）遺伝性血管浮腫
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は「クインケ浮腫」、Ｃ１エステラーゼ阻害物質欠乏、Ｃ１インヒビター欠乏及び遺伝性血管神経性浮腫（ＨＡＮＥ）としても知られる。ＨＡＥは、重度の皮下又は粘膜下腫脹（血管浮腫）の予測不可能な、再発性の発作を特徴とし、これは例えば四肢、顔面、生殖器、消化管及び気道に罹患し得る（Ｚｕｒａｗ，２００８）。ＨＡＥの症状としては、例えば、腕、下肢、唇、眼、舌及び／又は喉における腫脹；喉（喉頭）の腫脹、急激な嗄声を含み得、及び／又は窒息による死亡を引き起こし得る気道閉塞（Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０００）が挙げられる。全ＨＡＥ患者のおよそ５０％は、その生涯の間に喉頭発作を経験し、患者が喉頭発作のリスクを有することを予測する方法はない（Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＨＡＥ症状は、明らかな原因のない腹部疝痛；及び／又は重度であり得、腹部疝痛、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、ショック及び／又は不要な外科手術につながり得る腹部緊急症状に類似した腸症状に至り得る腸の腫脹の繰り返しエピソードも含む（Ｚｕｒａｗ，２００８）。腫脹は、最長で５日以上続き得る。このＨＡＥを有する固体の約３分の１が、発作中に有縁性紅斑と呼ばれるかゆみのない発疹を発症する。殆どの患者が１年に複数回の発作を起こす。
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は「クインケ浮腫」、Ｃ１エステラーゼ阻害物質欠乏、Ｃ１インヒビター欠乏及び遺伝性血管神経性浮腫（ＨＡＮＥ）としても知られる。ＨＡＥは、重度の皮下又は粘膜下腫脹（血管浮腫）の予測不可能な、再発性の発作を特徴とし、これは例えば四肢、顔面、生殖器、消化管及び気道に罹患し得る（Ｚｕｒａｗ，２００８）。ＨＡＥの症状としては、例えば、腕、下肢、唇、眼、舌及び／又は喉における腫脹；喉（喉頭）の腫脹、急激な嗄声を含み得、及び／又は窒息による死亡を引き起こし得る気道閉塞（Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０００）が挙げられる。全ＨＡＥ患者のおよそ５０％は、その生涯の間に喉頭発作を経験し、患者が喉頭発作のリスクを有することを予測する方法はない（Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＨＡＥ症状は、明らかな原因のない腹部疝痛；及び／又は重度であり得、腹部疝痛、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、ショック及び／又は不要な外科手術につながり得る腹部緊急症状に類似した腸症状に至り得る腸の腫脹の繰り返しエピソードも含む（Ｚｕｒａｗ，２００８）。腫脹は、最長で５日以上続き得る。このＨＡＥを有する固体の約３分の１が、発作中に有縁性紅斑と呼ばれるかゆみのない発疹を発症する。殆どの患者が１年に複数回の発作を起こす。
【0114】
ＨＡＥは、希少障害であり、その正確な有病率は不明であるが、現在の推定では１０，０００人あたり１人～１５０，０００人あたり１人の範囲であり、５０，０００人人あたり１人がおそらく最も近い推定値であることに多くの著者が同意している（Ｂｙｇｕｍ，２００９；Ｇｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｎｏｒｄｅｎｆｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｒｏｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
【0115】
血漿カリクレインは、ＨＡＥ発作の病態において重要な役割を果たす（Ｄａｖｉｓ，２００６；Ｋａｐｌａｎ ａｎｄ Ｊｏｓｅｐｈ，２０１０）。正常な生理学において、Ｃ１－ＩＮＨは、血漿カリクレイン並びに様々な他のプロテアーゼ、例えばＣｌｒ、Ｃｌｓ、第ＸＩａ因子及び第ＸＩＩａ因子の活性を調節する。血漿カリクレインは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）からのブラジキニンの放出を調節する。ＨＡＥにおけるＣ１－ＩＮＨの欠乏により、血漿カリクレイン活性が制御されなくなり、これがブラジキニンの過剰産生につながる。ブラジキニンは、局所的な腫脹、炎症及び疼痛という特徴的なＨＡＥ症状の原因であると考えられる血管拡張物質である（Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｕｒａｗ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
【0116】
気道の腫脹は、生命に関わり得、一部の患者は死亡を引き起こす。死亡率は１５～３３％と推定される。ＨＡＥは、年間約１５，０００～３０，０００件の救急搬送につながる。
【0117】
外傷又はストレス、例えば、歯科手順、疾病（例えば風邪及びインフルエンザなどのウイルス疾患）、月経及び外科手術などが、血管浮腫の発作を誘発し得る。ＨＡＥの急性発作を予防するために、患者は、以前に発作を引き起こしたことがある特定の刺激を回避することを試み得る。しかし、多くの場合、発作は既知のトリガーなく起こる。典型的には、ＨＡＥ症状は最初に小児期に出現し、青年期の間に悪化する。平均して、無処置個体は、１～２週間ごとに発作を起こし、殆どのエピソードは約３～４日間続く（ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ－ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ）。発作の頻度及び持続時間は、遺伝性血管浮腫がある者の中で、また同じ家族の者の間でも大きく変動する。
【0118】
ＨＡＥには３つのタイプがあり、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型として知られており、これらは全て本明細書中に記載の方法により処置され得る。ＨＡＥは５０，０００人に１人で発症すると推定され、Ｉ型が症例の約８５パーセントを占め、ＩＩ型が症例の約１５パーセントを占め、ＩＩＩ型は非常に稀である。ＩＩＩ型は、最も新しく記載された形態であり、最初は女性でのみ起こると考えられていたが、罹患した男性がいる家族が特定されている。
【0119】
ＨＡＥは常染色体優性パターンで遺伝され、罹患者は、一人の罹患親から突然変異を遺伝し得る。その遺伝子中で新しい突然変異も起こり得、従ってＨＡＥは、その家族にこの障害の既往歴がない者でも起こり得る。症例の２０～２５％は、新規の自然発生突然変異に起因すると推定される。
【0120】
ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子における突然変異はＩ型及びＩＩ型遺伝性血管浮腫を引き起こす。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子は、炎症を制御するのに重要であるＣ１インヒビタータンパク質を産生するための指示を提供する。Ｃ１インヒビターは、炎症を促進するある特定のタンパク質の活性を遮断する。Ｉ型遺伝性血管浮腫を引き起こす突然変異は、血液中のＣ１インヒビターのレベル低下につながる。対照的に、ＩＩ型を引き起こす突然変異の結果、異常に機能するＣ１インヒビターが産生される。患者のうちおよそ８５％は、機能的に正常なＣ１－ＩＮＨタンパク質の非常に低い産生を特徴とするＩ型ＨＡＥを有し、一方で患者の残りのおよそ１５％はＩＩ型ＨＡＥを有し、機能的に欠陥のあるＣ１－ＩＮＨの正常なレベル又は高いレベルを生じる（Ｚｕｒａｗ，２００８）。機能的Ｃ１インヒビターのレベルが適正でなければ、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）からブラジキニンの過剰量が生成され、内皮細胞の表面上のＢ２受容体（Ｂ２－Ｒ）に対するブラジキニン結合によって媒介される血管漏出の増加が起こる（Ｚｕｒａｗ，２００８）。ブラジキニンは、血管壁を通じて身体組織に体液漏出を増加させることにより炎症を促進する。身体組織における体液の過剰蓄積は、Ｉ型及びＩＩ型遺伝性血管浮腫がある個体で見られる腫脹のエピソードを引き起こす。
【0121】
Ｆ１２遺伝子における突然変異は、ＩＩＩ型遺伝性血管浮腫のいくつかの原因と関連がある。Ｆ１２遺伝子は、凝固第ＸＩＩ因子を産生するための指示を提供する。血液凝固（凝固）において非常に重要な役割を果たすことに加えて、第ＸＩＩ因子は、炎症の重大な刺激因子でもあり、ブラジキニン産生に関与する。Ｆ１２遺伝子におけるある特定の突然変異の結果、活性が上昇した第ＸＩＩ因子が産生される。結果として、より多くのブラジキニンが産生され、血管壁がより漏出し易くなり、これが腫脹のエピソードにつながる。ＩＩＩ型遺伝性血管浮腫の他の症例の原因は不明のままである。１つ以上の未だ特定されていない遺伝子における突然変異が、これらの症例での障害の原因であり得る。
【0122】
ＨＡＥは、アレルギー又は他の医学的状態に起因する血管浮腫の他の形態と類似の症状を呈し得るが、これは原因及び処置が顕著に異なる。遺伝性血管浮腫がアレルギーとして誤診断される場合、抗ヒスタミン、ステロイド及び／又はエピネフリンによって処置されることが最も多く、エピネフリンは命に係わる反応に対して使用され得るものの、この処置は一般的にはＨＡＥでは無効である。誤診断によって、腹部腫脹がある患者に対する不必要な探索的な手術も行われ、一部のＨＡＥ患者では、腹痛が心身症として誤って診断されてきた。
【0123】
成人と同様に、ＨＡＥの小児は再発性及び衰弱性発作を起こし得る。症状は小児期という非常に早期に出現し得、３歳という幼いＨＡＥ患者において上気道血管浮腫が報告されている（Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００３）。４９人の小児ＨＡＥ患者に関する１つの症例研究において、２３人が１８歳までに気道血管浮腫の少なくとも１回のエピソードを有した（Ｆａｒｋａｓ，２０１０）。ＨＡＥの小児、特に青年期の小児の間で、重要なアンメットメディカルニーズが存在するが、それはこの疾患が一般的に青年期後に悪化するからである（Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｃｒａｉｇ，２０１５；Ｚｕｒａｗ，２００８）。
【0124】
ＨＡＥに対するＣ１インヒビター治療並びに他の治療は、Ｋａｐｌａｎ，Ａ．Ｐ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１２６（５）：９１８－９２５に記載されている。
【0125】
できる限り素早く浮腫の進行を停止させるためにＨＡＥ発作の急性治療が提供される。静脈内に投与されるドナー血液からのＣ１インヒビター濃縮製剤は、１つの緊急治療であるが；この処置は多くの国で利用可能ではない。Ｃ１インヒビター濃縮製剤が利用可能でない緊急状況において、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）は、これもＣ１インヒビターを含有するので、代替物として使用され得る。
【0126】
ヒト血液由来の精製Ｃ１インヒビターは１９７９年からヨーロッパで使用されている。いくつかのＣ１インヒビター処置は現在、米国で利用可能であり、２種類のインヒビター製品が現在カナダで利用可能である。低温殺菌されたベリナートＰ（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ）は、２００９年にＦ．Ｄ．Ａ．により急性発作に関して承認された。ナノろ過したシンライズ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）は、２００８年にＦ．Ｄ．Ａ．により予防として承認された。リューシン（Ｒｈｕｃｉｎ）（Ｐｈａｒｍｉｎｇ）は、ヒト血液由来病原体による感染性疾患伝染のリスクを保有しない開発中の組み換えＣ１インヒビターである。
【0127】
急性ＨＡＥ発作の処置は、鎮痛のための投薬及び／又はＩＶ輸液も含み得る。
【0128】
他の治療モダリティは、Ｃ１インヒビターの合成を刺激し得るか、又はＣ１インヒビター消費を減少させ得る。ダナゾールなどのアンドロゲン投薬は、Ｃ１インヒビター産生を刺激することによって、発作の頻度及び重症度を低下させ得る。
【0129】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は腹部発作を誘発し得る。Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための抗生物質は腹部発作を減少させる。
【0130】
より新しい処置は接触カスケードを攻撃する。エカランチド（ＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）、ＤＸ－８８、Ｄｙａｘ）は、血漿カリクレインを阻害し、米国で承認されている。イカチバント（フィラジル（登録商標）、Ｓｈｉｒｅ）は、ブラジキニンＢ２受容体を阻害し、ヨーロッパ及び米国で承認されている。
【0131】
ＨＡＥの診断は例えば家族歴及び／又は血液検査に依存し得る。Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ型ＨＡＥに関連する研究知見は、例えばＫａｐｌａｎ，Ａ．Ｐ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１２６（５）：９１８－９２５に記載されている。Ｉ型ＨＡＥでは、Ｃ４レベルと同様に、Ｃ１インヒビターのレベルが低下し、一方でＣ１ｑレベルは正常である。ＩＩ型ＨＡＥでは、Ｃ１インヒビターのレベルは正常であるか又は上昇しているが；Ｃ１インヒビター機能は異常である。Ｃ４レベルは低下し、Ｃ１ｑレベルは正常である。ＩＩＩ型では、Ｃ１インヒビター、Ｃ４及びＣ１ｑレベルは全て正常であり得る。
【0132】
ＨＡＥの症状は、例えば質問票、例えば患者、医師又は家族が記入する質問票を使用して評価され得る。このような質問票は当技術分野で公知であり、例えば視覚的アナログスケールを含む。例えばＭｃＭｉｌｌａｎ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ．２０１２；５（２）：１１３－２６を参照。一部の実施形態では、対象はＩ型ＨＡＥ又はＩＩ型ＨＡＥを有する。Ｉ型ＨＡＥ又はＩＩ型ＨＡＥは、ＨＡＥに一致する臨床歴（例えば皮下又は粘膜、非そうよう腫脹エピソード）又は診断検査（例えばＣ１－ＩＮＨ機能検査及びＣ４レベル評価）によるなど、当技術分野で公知の何れかの方法を使用して診断され得る。
【0133】
（ｉｉ）抗ＰＫａｌ抗体によるＨＡＥの処置
本開示は、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、ＨＡＥを有するか又は有することが疑われる対象に、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の治療的有効量）を投与することによって、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を処置する（例えば１つ以上の症状を寛解させる、安定化させる、又は除去する）方法を提供する。さらに、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、又は第２の治療、例えば本明細書中に記載の１つの他の薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の治療的有効量）を投与することによって、ＨＡＥを処置する方法が提供される。本開示は、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、ＨＡＥを発症するリスクがある対象（例えばＨＡＥの家族歴があるか又はそれに対する遺伝的素因がある対象）に、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の予防的有効量）を投与することによって、ＨＡＥ又はその症状を防止する方法も提供する。一部の例では、対象は、処置時にＨＡＥ症状がないヒト患者であり得る。一部の実施形態では、対象は、ＨＡＥ Ｉ型又はＨＡＥ ＩＩ型を有するヒト患者である。一部の実施形態では、対象は、処置前に年に少なくとも２回（例えば２、３、４、５回以上）のＨＡＥ発作を経験したことがあるヒト患者である。
本開示は、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、ＨＡＥを有するか又は有することが疑われる対象に、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の治療的有効量）を投与することによって、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を処置する（例えば１つ以上の症状を寛解させる、安定化させる、又は除去する）方法を提供する。さらに、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、又は第２の治療、例えば本明細書中に記載の１つの他の薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の治療的有効量）を投与することによって、ＨＡＥを処置する方法が提供される。本開示は、例えば本明細書中に記載の投与スケジュールに従い、ＨＡＥを発症するリスクがある対象（例えばＨＡＥの家族歴があるか又はそれに対する遺伝的素因がある対象）に、本明細書中に記載の抗体（例えば本明細書中に記載の抗体の予防的有効量）を投与することによって、ＨＡＥ又はその症状を防止する方法も提供する。一部の例では、対象は、処置時にＨＡＥ症状がないヒト患者であり得る。一部の実施形態では、対象は、ＨＡＥ Ｉ型又はＨＡＥ ＩＩ型を有するヒト患者である。一部の実施形態では、対象は、処置前に年に少なくとも２回（例えば２、３、４、５回以上）のＨＡＥ発作を経験したことがあるヒト患者である。
【0134】
一部の実施形態では、対象は女性である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。一部の実施形態では、対象は１８歳未満の青年期である。一部の実施形態では、対象は１２～１８歳の青年期である。一部の実施形態では、対象は４０～６５歳である。
【0135】
一部の実施形態では、対象は性別により定義され得る。例えば、一部の実施形態では，対象は女性である。
【0136】
一部の実施形態では、ヒト対象は体重により定義される。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は５０ｋｇ未満である。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は５０ｋｇ～７５ｋｇである。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は７５ｋｇ～１００ｋｇである。一部の実施形態では、ヒト対象の体重は１００ｋｇ以上である。
【0137】
一部の実施形態では、ヒト患者サブグループの何れかに抗ｐＫａｌ抗体（例えばＤＸ－２９３０）を２週間ごとに約３００ｍｇを投与してもよい。他の例では、このようなヒト患者に本抗体約１５０ｍｇを２又は４週間ごとに投与してもよい。また他の例では、このようなヒト患者に抗体約３００ｍｇを４週間ごとに投与してもよい。
【0138】
一部の実施形態では、ヒト対象は、喉頭発作の既往歴又はそれがないことにより定義される。一部の実施形態では、対象は、本明細書中に記載の抗体の投与前に少なくとも１回（例えば１、２、３、４、５回以上）の喉頭発作（即ち喉頭ＨＡＥ発作）を経験したことがある。一部の実施形態では、対象は、本明細書中に記載の抗体の投与前に喉頭発作を経験したことがない。
【0139】
処置は、障害、障害の症状、又は障害に対する素因を、軽減する、緩和する、変更する、治療する、寛解する、改善する、又はそれに影響を与えるために有効な量を投与することを含む。この処置はまた、疾患又は状態の開始を遅延させる、例えば発症を防止するか又は悪化を防止し得る。
【0140】
ＤＸ－２９３０抗体を投与する方法は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」にも記載されている。使用される抗体の適切な投与量は、対象の年齢及び体重及び使用される特定の薬物に依存し得る。本抗体は、例えば血漿カリクレインとその基質（例えば第ＸＩＩ因子又はＨＭＷＫ）との間の望ましくない相互作用を阻害、低減するために競合物質として使用され得る。抗体の用量は、患者において、特に疾患部位で、血漿カリクレインの活性を９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％９９％又は９９．９％遮断するのに十分な量であり得る。一部の実施形態では、本抗体１５０ｍｇ又は３００ｍｇは、２週間ごとに又は４週間ごと投与される。一部の実施形態では、本抗体は、２週間ごと又は４週間ごとの本抗体１５０ｍｇ又は３００ｍｇの投与を含む第１の処置期間に対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体は、第１の処置期間に続いて第２の処置期間に対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体３００ｍｇを単回用量で投与する。単回投与後に対象がＨＡＥ発作を経験する場合、本抗体を２週間ごとに３００ｍｇで投与してもよい。
【0141】
一実施形態では、例えばインビボで血漿カリクレインの活性を阻害する（例えば、血漿カリクレインの少なくとも１つの活性を阻害、例えば第ＸＩＩａ因子及び／又はブラジキニン産生を低減する）ために、本抗体が使用される。結合タンパク質は、単独で、又は例えば細胞傷害薬、細胞傷害性酵素若しくは放射性同位体などの物質にコンジュゲートして使用することができる。
【0142】
本抗体は、天然の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）又は抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を介して抗原発現細胞を除去するために、インビボで直接使用することができる。本明細書中に記載の抗体は、補体結合エフェクタードメイン、例えばＩｇＧ１、－２又は－３からのＦｃ部分又は補体に結合するＩｇＭの対応部分を含み得る。一実施形態では、標的細胞の集団は、本明細書中に記載の抗体及び適切なエフェクター細胞によってエクスビボで処置される。この処置を、補体又は補体含有血清の添加により補充することができる。さらに、本明細書中に記載の抗体でコーティングした標的細胞の食作用を、補体タンパク質の結合により改善することができる。別の実施形態では標的、補体結合エフェクタードメインを含む本抗体をコーティングした細胞は、補体により溶解される。
【0143】
ＤＸ－２９３０抗体を投与する方法は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に記載されている。使用される分子の適切な投与量は、対象の年齢及び体重及び使用される特定の薬物に依存する。本抗体は、例えば天然又は病理学的物質と血漿カリクレインとの間の望ましくない相互作用を阻害又は低減するために、競合物質として使用され得る。
【0144】
本明細書中に記載される抗体の治療的有効量を、ＨＡＥを有するか、有する疑いがあるか、又はそのリスクがある対象に投与し、それにより障害を処置する（例えば、障害の症状又は特性を寛解させるか又は改善させるか、疾患進行を遅らせる、安定化する、及び／又は停止させる）ことができる。
【0145】
本明細書中に記載の抗体は治療的有効量で投与され得る。抗体の治療的有効量は、対象への単回用量又は複数用量の投与時に、対象を処置する、例えば、このような処置を行わない場合に予想されるものを超える程度まで、対象における障害の少なくとも１つの症状を治癒するか、軽減するか、緩和するか、又は改善するために有効な量である。
【0146】
投薬レジメンを調節して、最適な所望の応答（例えば治療応答）を提供することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、複数の分割用量を経時的に投与してもよく、、又は治療状況の緊急事態により示されるように用量を漸減又は漸増させてもよい。他の例では、ボーラスを投与後に複数用量を経時的に投与してもよく、又は治療状況の緊急事態により示されるように用量を漸減若しくは漸増してもよい。他の例では、用量を複数の用量に分割し、経時的に投与してもよい。投与を容易にするため及び投与量の均一性のために、単位投与形態で非経口組成物を製剤化することは特に有利である。単位投与形態は、本明細書中で使用される場合、処置される対象のる単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の既定量を含有する。
【0147】
一部の実施形態では、第１の処置期間中の投薬レジメンにおいて本明細書中に記載される抗体が投与される。一部の実施形態では、本抗体は、第１の処置期間に複数用量を投与される。この期間において、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は、は約３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに女性対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、１８歳未満である対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、４０～６５歳の対象に投与される。
【0148】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに６５歳以上の対象に投与される。特定の例では、本抗体は、２週間ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。他の具体的な例では、本抗体は４週間ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。
【0149】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、少なくとも１回の喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがある対象に投与される。具体的な例では、本抗体は、２週間ごとに約３００ｍｇで対象に与えられる。他の具体的な例では、本抗体は、４週間ごとに約３００ｍｇで対象に与えられる。
【0150】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は、約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに１８歳未満である対象に投与される。具体的な例では、本抗体は、２週間ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。他の具体的な例では、本抗体は、４週間ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。
【0151】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、２週間ごと又は４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は３００ｍｇであり得、２週間ごとに対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は３００ｍｇであり得、４週間ごとに対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は１５０ｍｇであり得、４週間ごとに対象に投与される。一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回以上、投与される。一部の実施形態では、第１の処置期間は２６週間である。一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は１５０ｍｇであり、４週間ごとに（例えば２６週間にわたり４週間ごと、その結果、全体で７用量が送達される）対象に投与される。一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は３００ｍｇであり、２週間ごとに（例えば２６週にわたり２週間ごと、その結果、全体で１３用量が送達される）対象に投与される。一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は３００ｍｇであり、４週間ごとに（例えば２６週間にわたり４週間ごと、その結果、全体で７用量が送達される）対象に投与される。
【0152】
一例では、第１の処置期間は２６週間であり、本抗体は、０日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目、１４０日目及び１６８日目に投与される。別の例では、１の処置期間は２６週間であり、本抗体は、０日目、１４日目、２８日目、４２日目、５６日目、７０日目、８４日目、９８日目、１１２日目、１２６日目、１４０日目、１５４日目及び１６８日目に投与される。記載の処置スケジュールが、±４日間（例えば±３日間、±２日間又は±１日間）の枠を許容することは、当業者により理解される。例えば１０～１８日目に投与される用量は、上記の１４日目の用量に包含される。
【0153】
一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は、第１の処置期間後に第２の処置期間中に投薬レジメンで投与される。一部の実施形態では、治療的又は予防的有効量は、第１の処置期間及び第２の処置期間において異なる。一部の実施形態では、第２の処置期間の治療的又は予防的有効量は約３００ｍｇである。この期間中、本抗体は、２週間ごとに３００ｍｇを投与するなど、約３００ｍｇの複数用量を投与され得る。一部の実施形態では、第２の処置期間において、本抗体の複数用量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回投与される。一部の実施形態では、第２の処置期間は２６週間である。一部の実施形態では、本抗体は、２６週間にわたり２週間ごとに約３００ｍｇの用量で投与される（例えば１３用量が送達される）。一部の実施形態では、第２の処置期間の単回の初回用量は、第１の処置期間の最後の投与から約２週間後に行われる。
【0154】
本明細書中に記載の実施形態の何れかでは、本抗体の投与のタイミングは、およそであり、指定日の前の３日間及び後の３日間を含み得る（例えば２週間ごとの投与は、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目又は１７日目での投与を包含する）。
【0155】
一部の実施形態では、本明細書中に記載される抗体は、本明細書中に記載される同じ抗ｐＫａｌ抗体（例えばＤＸ－２９３０）による複数用量処置などの事前ＨＡＥ処置（第１の処置）を受けたことがある対象に約３００ｍｇの単回用量を投与される。対象が単回用量後にＨＡＥ発作を経験する場合、対象を、適切な期間、例えば２６週間にわたり、本抗体の複数用量によって２週間ごとに約３００ｍｇで処置することができる。一部の実施形態では、複数用量の初回は、ＨＡＥ発作の１週間以内（例えばＨＡＥ発作の１日、２日、３日、４日、５日、６日又は７日以内）に投与される。一部の実施形態では、本抗体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回以上投与される。
【0156】
事前ＨＡＥ処置は、本明細書中に記載される同じ抗体（例えばＤＸ－２９３０）を含み得る。一部の実施形態では、事前ＨＡＥ処置は、２週間ごと又は４週間ごとのＤＸ－２９３０の複数用量を含み得る。一部の実施形態では、ＤＸ－２９３０は、４週間ごとに１５０ｍｇ、２週間ごとに３００ｍｇ又は４週間ごと３００ｍｇ、対象に（例えば皮下に）投与される。一例では、対象は、本抗体の単回用量の投与前に２６週間にわたり２週間ごと又は４週間ごとに本抗体を事前に投与された。一部の実施形態では、事前処置の本抗体の複数用量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回投与される。一部の実施形態では、本抗体は、０日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目、１４０日目及び１６８日目に事前に投与された。一部の実施形態では、本抗体の約３００ｍｇの単回投与は、事前処置の最後の投与から約２週間後に投与される。一例では、第２の処置期間の単回用量は、第１の処置期間の１８２日目に投与される。
【0157】
本明細書中に記載の実施形態の何れかにおいて、本抗体の投与のタイミングはおよそであり、指定日の前の３日間および後の３日間を含む（例えば投与２週間ごとは、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目又は１７日目での投与を包含する）。
【0158】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法の何れかによる抗体を投与する前に、ベースラインＨＡＥ発作率を確立するために対象を評価し得る。このような評価期間は「慣らし期間」と呼ばれ得る。一部の実施形態では、ベースラインＨＡＥ発作は、所定の期間におけるＨＡＥ発作の最小数に合致するか又はそれを超えなければならない。一例では、対象は、本抗体の初回投与の前に、４週間の慣らし期間において少なくとも１回のＨＡＥ発作を経験する。別の例では、対象は、本抗体の初回投与の前の４週間の慣らし期間において１カ月あたり１～２回未満の発作を経験する。別の例では、対象は、本抗体の初回投与の前の４週間の慣らし期間において１カ月あたり２～３回未満の発作を経験する。別の例では、対象は、本抗体の初回投与の前の４週間の慣らし期間において１カ月あたり３回以上の発作を経験する。別の例では、対象は、本抗体の初回投与の前の８週間の慣らし期間において少なくとも２回のＨＡＥ発作を経験する。また別の例において、対象は１カ月あたり平均で少なくとも１回のＨＡＥ発作を経験する。
【0159】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は、約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、本抗体の初回投与前の慣らし期間中に１カ月あたり１～２回未満のＨＡＥ発作を経験したことがある対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、本抗体の初回投与前の慣らし期間中に１カ月あたり２～３回未満のＨＡＥ発作を経験したことがある対象に投与される。一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、本抗体の初回投与前の慣らし期間中に１カ月あたり３回を超えるＨＡＥ発作を経験したことがある対象に投与される。
【0160】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法の何れかに従い抗体を投与した結果、対象における平均ＨＡＥ発作率が低下する。一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法の何れかによる抗体を投与した後の平均ＨＡＥ発作率のパーセント低下は、本抗体を投与されなかった対象（例えばプラセボを投与された対象）におけるＨＡＥ発作率と比較して決定され得る（例えばプラセボを投与された対象）。一部の実施形態では、平均ＨＡＥ発作率のパーセント低下は、本抗体を受けなかった対象におけるＨＡＥ発作率と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％であり得る。
【0161】
本明細書中に記載の対象の何れも、ＨＡＥの予防的又は治療的処置など、ＨＡＥの事前処置を受けたことがあり得る。本開示の態様は、ＨＡＥの１回以上の事前処置を受けたことがある対象に本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）を投与する方法も提供する。一部の実施形態では、ＨＡＥの事前処置は、本明細書中に記載の抗体（例えばＤＸ－２９３０）を含む処置である。一部の実施形態では、対象は、２週間ごと又は４週間ごとのＤＸ－２９３０の複数用量を事前に投与された。一部の実施形態では、対象は、ＤＸ－２９３０の１５０ｍｇを２週間ごとに事前に投与された。一部の実施形態では、対象は、ＤＸ－２９３０の３００ｍｇを２週間ごとに事前に投与された。一部の実施形態では、対象は、ＤＸ－２９３０の３００ｍｇを４週間ごとに事前に投与された。一部の実施形態では、事前処置の抗体の複数用量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回投与される。
【0162】
一部の実施形態では、対象は、長期予防的処置などのＨＡＥに対する１回以上の事前処置を受けており、これは、当技術分野で公知のＨＡＥに対する治療剤の何れかを含み得る。代表的な抗ＨＡＥ剤としては、Ｃ１－インヒビター（例えばシンライズ（登録商標）、ベリナート（登録商標）又はルコネスト（Ｒｕｃｏｎｅｓｔ）（登録商標））、血漿カリクレイン阻害剤（例えばＫａｌｂｉｔｏｒ（登録商標））、ブラジキニン受容体阻害剤（例えばフィラジル（登録商標））、減弱化したアンドロゲン（例えばダナゾール）及び抗線維素溶解剤（例えばトラエキサム酸（ｔｒａｅｘａｍｉｃ ａｃｉｄ））が挙げられるが限定されない。一部の実施形態では、対象は、第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けていた。一部の例では、対象は、本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体処置を受ける前に用量漸減期間を受け得る。用量漸減期間は、抗ｐＫａｌ抗体処置前の期間を指し、その間に、事前ＨＡＥ処置（例えばＣ１－ＩＮＨ、経口アンドロゲン及び／又は経口抗線維素溶解剤）を受けている対象が、事前ＨＡＥ処置から本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体処置へと徐々に移行し得るように、抗ＨＡＥ剤の投与量、頻度又はその両方を徐々に低下させる。一部の実施形態では、用量漸減は、事前処置の投与量及び／又は事前処置が施される頻度を減少させる漸進的又は段階的方法を含む。漸減期間は、２～４週間続き得、個々の特許の要因に基づき変動し得る。一部の例では、事前処置は抗ｐＫａｌ抗体処置開始前に終了する。他の例では、事前処置は、対象が抗ｐＫａｌ抗体の初回用量を施された後に適切な時間枠（例えば２週間、３週間又は４週間）以内に終了し得る。
【0163】
或いは、事前ＨＡＥ処置を受けている対象を、用量漸減期間なく直接、本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体処置に移行してもよい。
【0164】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の治療的又は予防的有効量は、約１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間以上ごとに、ＨＡＥの１回以上の事前処置を受けたことがある対象に投与される。
【0165】
他の実施形態では、対象は、初回処置前のＨＡＥの事前処置、初回処置期間及び／又は本明細書中に記載される追加の単一用量及び複数用量処置（第２の処置期間）を何ら受けない。一部の実施形態では、対象は、第１の処置期間中に及び／又は第２の処置期間中に本明細書中に記載の抗体以外の何れの処置も受けない。一部の実施形態では、対象は、初回処置又は第１の処置期間前、初回処置又は第１の処置期間中、及び／又は第２の処置期間中に、少なくとも２週間（例えば少なくとも２、３、４、５週間以上）にわたりＨＡＥの事前処置を何ら受けない。一部の実施形態では、対象は、初回処置又は第１の処置期間前、第１の処置期間中及び／又は第２の処置期間中に、少なくとも２週間、ＨＡＥの長期予防（例えばＣ１インヒビター、減弱化アンドロゲン、抗線維素溶解剤）を受けない。一部の実施形態では、対象は、初回処置又は第１の処置期間前、第１の処置期間中及び／又は第２の処置期間中に、少なくとも４週間、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含むＨＡＥ処置を受けない。一部の実施形態では、対象は、初回処置又は第１の処置期間の前、第１の処置期間中及び／又は第２の処置期間中に、少なくとも４週間、エストロゲン含有薬物療法を受けない。一部の実施形態では、対象は、初回処置又は第１の処置期間の前、第１の処置期間中及び／又は第２の処置期間中に、少なくとも２週間、アンドロゲン（例えばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン）を受けない。
【0166】
本明細書中に記載の方法の何れかは、処置前後又は一連の処置中に、副作用（例えばクレアチンホスファターゼレベル上昇）及び／又は抗体によるｐＫａｌの阻害レベル（例えば抗体の血清若しくは血漿中濃度又はｐＫａｌ活性レベル）について患者をモニターすることをさらに含み得る。１つ以上の有害作用が観察される場合、抗体の用量を減少させてもよく、又は処置を終了させてもよい。阻害レベルが最小治療レベルを下回る場合、抗体のさらなる用量を患者に投与してもよい。患者はまた、投与される抗体に対する抗体の産生；Ｃ１－インヒビター、Ｃ４及び／又はＣ１ｑの活性；クオリティーオブライフ；何らかのＨＡＥ発作の発生率、健康関連のクオリティーオブライフ、不安症及び／又はうつ（例えばＨｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ））、作業生産性（例えばＷｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＷＰＡＩ））、他の注射剤と比較した抗体（例えばＤ－２９３０）の皮下投与の優先度、クオリティーオブライフ（例えば血管浮腫－クオリティーオブライフ（ＡＥ－ＱＯＬ）、ＥｕｒｏＱｏＬ Ｇｒｏｕｐ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ）についても評価され得る。
【0167】
一部の実施形態では、処置の有効性を評価するために、一連の処置中（例えば初回投与後）に抗体（例えばＤＸ－２９３０）の血漿又は血清中濃度が測定され得る。抗体の血漿又は血清中濃度が約８０ｎＭより低い場合、初回投与量と同じ又はそれより高い投与量であり得る追加投与量が必要であり得る。抗体の血漿又は血清中濃度は、例えば免疫アッセイ又はＭＳアッセイにより、対象から得た血漿又は血清試料中の抗体のタンパク質レベルを決定することにより測定され得る。抗体の血漿又は血清中濃度は、抗体によって処置した対象から得た血漿又は血清試料中のｐＫａｌの阻害レベルを決定することによっても測定され得る。このようなアッセイは、本明細書中に記載される切断キニノーゲンを測定するための合成基質アッセイ又はウエスタンブロットアッセイを含み得る。
【0168】
或いは又はさらに、クレアチンキナーゼの血漿又は血清中レベル及び／又は１つ以上の凝固パラメーター（例えば活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、出血性事象）を一連の処置中にモニターすることができる。クレアチンキナーゼの血漿又は血清中レベルが処置中に上昇することが見られる場合、抗体の投与量を減少させてもよく又は処置を終了させてもよい。同様に、１つ以上の凝固パラメーターが処置中に顕著に影響を受けることが見出される場合、抗体の投与量を変化させてもよく又は処置を終了させてもよい。
【0169】
一部の実施形態では、本抗体（例えばＤＸ－２９３０）の最適投与量（例えば最適予防投与量又は最適治療投与量）は次のように決定され得る。本抗体を、初回用量で処置を必要とする対象に投与する。対象における抗体の血漿中濃度を測定する。血漿中濃度が８０ｎＭよりも低い場合、その後の投与で抗体の用量を増加させる。約８０ｎＭを上回る抗体血漿中濃度を維持する抗体の投与量は、対象に関する最適投与量として選択することができる。一連の処置中に対象のクレアチンホスホキナーゼレベルをモニターすることができ、クレアチンホスホキナーゼレベルに基づき、その対象の最適投与量をさらに調整することができ、例えば、クレアチンホスホキナーゼの上昇が処置中に観察される場合、抗体の投与量は減量され得る。
【0170】
（ｉｉｉ）併用療法
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、血漿カリクレイン活性に関連する疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の疾患又は状態を処置するために他の治療剤の１つ以上と組み合わせて投与され得る。例えば、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、別の抗血漿カリクレインＦａｂ又はＩｇＧ（例えば本明細書中に記載の別のＦａｂ又はＩｇＧ）、別の血漿カリクレイン阻害剤、ペプチド阻害剤、低分子阻害剤又は外科手術とともに治療的又は予防的に（例えば一連の処置前、処置中又は処置後）使用され得る。本明細書中に記載の抗体に結合する血漿カリクレインの併用療法で使用され得る血漿カリクレイン阻害剤の例としては、例えば国際公開第９５／２１６０１号パンフレット又は国際公開第２００３／１０３４７５号パンフレットに記載の血漿カリクレイン阻害剤が挙げられる。
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、血漿カリクレイン活性に関連する疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の疾患又は状態を処置するために他の治療剤の１つ以上と組み合わせて投与され得る。例えば、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、別の抗血漿カリクレインＦａｂ又はＩｇＧ（例えば本明細書中に記載の別のＦａｂ又はＩｇＧ）、別の血漿カリクレイン阻害剤、ペプチド阻害剤、低分子阻害剤又は外科手術とともに治療的又は予防的に（例えば一連の処置前、処置中又は処置後）使用され得る。本明細書中に記載の抗体に結合する血漿カリクレインの併用療法で使用され得る血漿カリクレイン阻害剤の例としては、例えば国際公開第９５／２１６０１号パンフレット又は国際公開第２００３／１０３４７５号パンフレットに記載の血漿カリクレイン阻害剤が挙げられる。
【0171】
１つ以上の血漿カリクレイン阻害剤を、本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）と組み合わせて使用することができる。例えば組み合わせによって、必要な阻害剤の用量は低下し、その結果副作用が軽減され得る。
【0172】
本明細書中に記載される抗体（例えばＤＸ－２９３０）は、ＨＡＥを処置するための１つ以上の現在の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えばＤＸ－２９３０抗体は、エカランチド、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（例えばシンライズ（商標））、アプロチニン（ＴＲＡＳＹＬＯＬ（登録商標））及び／又はブラジキニンＢ２受容体阻害剤（例えばイカチバント（フィラジル（登録商標）））などの第２の抗ＨＡＥ治療剤と同時使用することができる。
【0173】
「併用」という用語は、同じ患者に処置するために２つ以上の薬剤又は治療剤の使用を指し、薬剤又は治療剤の使用又は作用は時間が重複する。薬剤又は治療剤は、同時に（例えば、患者に投与される単一製剤として、又は同時に投与される２つの個別の製剤として）又は任意の順序で連続的に投与され得る。連続投与は、異なる時間に行われる投与である。ある薬剤と別の薬剤の投与間の時間は、分、時間、日又は週単位であり得る。本明細書中に記載の血漿カリクレイン結合抗体の使用は、別の治療剤の投与量を低下させるために、例えば投与される別の薬剤に関連する副作用を軽減するためにも使用され得る。従って、組み合わせは、血漿カリクレイン結合抗体の非存在下で使用される場合よりも少なくとも１０、２０、３０又は５０％低い投与量で第２の薬剤を投与することを含み得る。一部の実施形態では、対象は、本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体（例えばＤＸ－２９３０）の初回投与と同時に負荷ＩＶ用量又はＳＣ用量としてＣ１－インヒビターを投与することができる。次に、対象は抗ｐＫａｌ抗体処置（Ｃ１－インヒビターのさらなる投与なし）を継続することができる。
【0174】
併用療法は、他の治療剤の副作用を軽減する薬剤を投与することを含み得る。薬剤は、血漿カリクレイン関連疾患の処置の副作用を軽減する薬剤であり得る。
【0175】
（ｉｖ）処置レジメンを評価するためのアッセイ
本明細書中に記載の処置方法の何れかの有効性を評価するためのアッセイ方法も本開示の範囲内である。一部の実施形態では、ＨＡＥに関連する１つ以上のバイオマーカー（例えば２－鎖ＨＭＷＫ）の血漿又は血清中濃度を、処置の有効性を評価するために、一連の処置の前及び／又は処置中（例えば初回投与の後）に測定することができる（ｍａｙ ｂｅ ｍａｙ ｂｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ）。一部の実施形態では、投与量の投与後の時点で得られるＨＡＥに関連する１つ以上のバイオマーカーの血漿又は血清中濃度（レベル）を、投与量の投与後又は初回投与量の投与前のより早い時点で得られる試料中のバイオマーカーの濃度と比較する。一部の実施形態では、バイオマーカーは２－ＨＭＷＫである。
本明細書中に記載の処置方法の何れかの有効性を評価するためのアッセイ方法も本開示の範囲内である。一部の実施形態では、ＨＡＥに関連する１つ以上のバイオマーカー（例えば２－鎖ＨＭＷＫ）の血漿又は血清中濃度を、処置の有効性を評価するために、一連の処置の前及び／又は処置中（例えば初回投与の後）に測定することができる（ｍａｙ ｂｅ ｍａｙ ｂｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ）。一部の実施形態では、投与量の投与後の時点で得られるＨＡＥに関連する１つ以上のバイオマーカーの血漿又は血清中濃度（レベル）を、投与量の投与後又は初回投与量の投与前のより早い時点で得られる試料中のバイオマーカーの濃度と比較する。一部の実施形態では、バイオマーカーは２－ＨＭＷＫである。
【0176】
バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーを特異的に検出する抗体を使用して、例えばウエスタンブロットアッセイ又はＥＬＩＳＡなどの免疫アッセイによって、対象から得られる血漿又は血清試料中のバイオマーカーを検出することによって測定され得る。一部の実施形態では、対象から得られる血漿又は血清試料中の２－ＨＷＭＫのレベルは、イムノアッセイにより評価される。２－ＨＷＭＫの検出のためのイムノアッセイにおいて使用するための抗体は当技術分野で公知であり、本明細書中に記載の方法での使用のためのこのような抗体の選択は、当業者にとって明らかである。
【0177】
さらなる労力なく、当業者は、上記に基づき、その最大の程度まで本発明を利用し得ると考えられる。従って、次の具体的な実施形態は、単なる例示と解釈されるべきであり、本開示の残りの部分を何ら限定するものではない。本明細書中で引用される刊行物は全て、本明細書中で言及される目的又は主題について参照により組み込まれる。
【実施例0178】
実施例１：ヒト患者亜集団におけるＤＸ－２９３０処置の有効性及び安全性
ラナデルマブは、ｐＨ６．０の注射用の滅菌保存剤フリーの溶液である。活性成分である抗体ＤＸ－２９３０は、以下の公定の構成成分：３０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、１９．６ｍＭクエン酸一水和物、５０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、９０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート８０を使用して製剤化される。各バイアルは、１ｍＬ溶液中の１５０ｍｇ ＤＸ－２９３０活性成分の名目濃度を含有する。試験製品は、盲検方式で上腕に皮下（ＳＣ）注射により投与される。
ラナデルマブは、ｐＨ６．０の注射用の滅菌保存剤フリーの溶液である。活性成分である抗体ＤＸ－２９３０は、以下の公定の構成成分：３０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、１９．６ｍＭクエン酸一水和物、５０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、９０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート８０を使用して製剤化される。各バイアルは、１ｍＬ溶液中の１５０ｍｇ ＤＸ－２９３０活性成分の名目濃度を含有する。試験製品は、盲検方式で上腕に皮下（ＳＣ）注射により投与される。
【0179】
プラセボは、試験製品の不活性製剤からなる：０．０１％ポリソルベート８０とともに、３０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、１９．６ｍＭクエン酸一水和物、５０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、９０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．０。プラセボ処置アームに対して無作為化された対象に、プラセボ用量を投与し、４週間ごとに３００ｍｇ又は１５０ｍｇ ＤＸ－２９３０の治療アームに無作為化された対象では、ＤＸ－２９３０の投与の合間に、プラセボ用量を投与した。
【0180】
ベースラインでＨＡＥ Ｉ／ＩＩ型であり、≧１回発作／月である≧１２歳の患者を、ラナデルマブ１５０ｍｇを４週間ごと（ｑ４ｗｋｓ）、３００ｍｇを４週間ごと、３００ｍｇを２週間ごと又はプラセボに対して２：２：２：３で無作為化した。予備分析を、ポアソン回帰に関して適正数の患者を有する亜集団に関して計画した。
【0181】
１４日目～１８２日目に以下の主要及び副次的有効性評価項目を評価した。本試験の主要評価項目は、ＨＡＥ発作数及び平均ＨＡＥ発作率であった。副次的評価項目は、以下を順位序列でむ：
１．緊急処置を必要とするＨＡＥ発作数
２．中度から重度のＨＡＥ発作数。
１．緊急処置を必要とするＨＡＥ発作数
２．中度から重度のＨＡＥ発作数。
【0182】
探索的有効性評価項目
１．１４日目の後に初めて発作が起こるまでの時間、即ち、１４日目の後、最初の発作が起こるまでの、対象が発作を起こさなかった持続時間。
２．高い病的状態のＨＡＥ発作の週あたりの数；高い病的状態のＨＡＥ発作は、以下の特徴のうち少なくとも１つを有する何らかの発作として定義される：入院（＜２４時間の観察のための入院を除く）を必要とする重度の発作、血行動態学的に重要な発作（収縮期血圧＜９０、ＩＶ水分補給を必要とする、又は失神若しくは失神に近い状態を伴う）又は喉頭発作。
１．１４日目の後に初めて発作が起こるまでの時間、即ち、１４日目の後、最初の発作が起こるまでの、対象が発作を起こさなかった持続時間。
２．高い病的状態のＨＡＥ発作の週あたりの数；高い病的状態のＨＡＥ発作は、以下の特徴のうち少なくとも１つを有する何らかの発作として定義される：入院（＜２４時間の観察のための入院を除く）を必要とする重度の発作、血行動態学的に重要な発作（収縮期血圧＜９０、ＩＶ水分補給を必要とする、又は失神若しくは失神に近い状態を伴う）又は喉頭発作。
【0183】
臨床検査
臨床試験に含まれる患者に対して、一般的な安全性パラメーター（血液学、凝固、検尿及び血清化学）、血清学、妊娠検査、Ｃ１－ＩＮＨ機能アッセイ、Ｃ４アッセイ、Ｃ１ｑアッセイ、ＰＫ試料、血漿抗薬物抗体検査及びＰＤ試料を含む臨床検査を行った。全ての臨床検査は、確立され、検証された方法を使用して実施される。
臨床試験に含まれる患者に対して、一般的な安全性パラメーター（血液学、凝固、検尿及び血清化学）、血清学、妊娠検査、Ｃ１－ＩＮＨ機能アッセイ、Ｃ４アッセイ、Ｃ１ｑアッセイ、ＰＫ試料、血漿抗薬物抗体検査及びＰＤ試料を含む臨床検査を行った。全ての臨床検査は、確立され、検証された方法を使用して実施される。
【0184】
結果
全体として、１２５人の患者をラナデルマブ（ｎ＝８４）又はプラセボ（ｎ＝４１）によって処置した。全患者、従って全ての患者サブグループの平均ＨＡＥ発作率を決定した。平均ＨＡＥ発作数を使用して、プラセボを投与した患者と比較して、ＤＸ－２９３０を投与した患者の平均ＨＡＥ発作率のパーセント低下を決定した。ＨＡＥ発作率は、全ての患者及び患者サブグループにおいて、プラセボと比較して、ＤＸ－２９３０によって一貫して低下した。しかし、表２で示されるように、２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与した場合、４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０（又は４週間ごとに１５０ｍｇのＤＸ－２９３０）と比較して、いくつかの患者サブグループについて、プラセボ処置と比較してより大幅のパーセント低下、即ちより治療的に有効な低下が観察された。具体的には、４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された＜１８歳の患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が２０．５％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された＜１８歳の患者では、約４２パーセンテージポイントのさらなる発作率の低下を認めた（６２．３％）（図３Ａ）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与した４０～＜６５歳の患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が７１．５％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された４０～＜６５歳の患者では、発生率が約１８パーセンテージポイントより低く、さらに低下した（８９．８％）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された女性患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が６９．６％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された女性患者では、約１６パーセンテージポイントのさらなる低下を認めた（８５．８％）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された喉頭発作の既往歴がある患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が６４．２％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された喉頭発作の既往歴がある患者では、約２１パーセンテージポイントより低い、さらなる低下があった（８５．７％）。
全体として、１２５人の患者をラナデルマブ（ｎ＝８４）又はプラセボ（ｎ＝４１）によって処置した。全患者、従って全ての患者サブグループの平均ＨＡＥ発作率を決定した。平均ＨＡＥ発作数を使用して、プラセボを投与した患者と比較して、ＤＸ－２９３０を投与した患者の平均ＨＡＥ発作率のパーセント低下を決定した。ＨＡＥ発作率は、全ての患者及び患者サブグループにおいて、プラセボと比較して、ＤＸ－２９３０によって一貫して低下した。しかし、表２で示されるように、２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与した場合、４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０（又は４週間ごとに１５０ｍｇのＤＸ－２９３０）と比較して、いくつかの患者サブグループについて、プラセボ処置と比較してより大幅のパーセント低下、即ちより治療的に有効な低下が観察された。具体的には、４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された＜１８歳の患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が２０．５％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された＜１８歳の患者では、約４２パーセンテージポイントのさらなる発作率の低下を認めた（６２．３％）（図３Ａ）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与した４０～＜６５歳の患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が７１．５％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された４０～＜６５歳の患者では、発生率が約１８パーセンテージポイントより低く、さらに低下した（８９．８％）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された女性患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が６９．６％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された女性患者では、約１６パーセンテージポイントのさらなる低下を認めた（８５．８％）。４週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された喉頭発作の既往歴がある患者では、プラセボと比較してＨＡＥ発作率が６４．２％低下し；２週間ごとに３００ｍｇのＤＸ－２９３０を投与された喉頭発作の既往歴がある患者では、約２１パーセンテージポイントより低い、さらなる低下があった（８５．７％）。
【0185】
【表2】
【0186】
ラナデルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗｋｓ又はｑ４ｗｋｓで処置された全てのＨＡＥ Ｉ型／ＩＩ患者は、プラセボと比較して、ＨＡＥ発作率の臨床的に意味のある持続的な低下を経験したが、ある一定の亜集団の患者、例えば女性、＜１８歳又は４０～６５歳の患者及び少なくとも１回の喉頭発作の既往歴があった患者は２週間ごとの３００ｍｇによってより良好な治療有効性を示した。
【0187】
患者をまた、慣らし期間中にＨＡＥ発作に基づいて階層化し、これらの患者サブグループにおけるラナデルマブ処置レジメンのそれぞれの有効性を評価した。表３～５及び図１Ａ～１Ｃに示されるように、ラナデルマブ処置レジメンのそれぞれの結果、全てのサブグループにおいてプラセボと比較した場合、ＨＡＥ発作率が有意に低下した。
【0188】
【表3】
【0189】
【表4】
【0190】
【表5】
【0191】
長期予防としてＣ１－インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）のみを使用した患者では、ベースラインでの発作率は、プロトコールによるＣ１－ＩＮＨ中断中に過去の発生率（最近３カ月中）と比較して上昇した（図２Ａ）。ラナデルマブ処置中の発作率は過去の発作率よりも低かった。発作率は、長期予防時の過去の発作率と比較して、それぞれ、ラナデルマブ１５０ｍｇ ｑ４ｗｋｓ、３００ｍｇ ｑ４ｗｋｓ及び３００ｍｇ ｑ２ｗｋｓでの処置中、平均で６８．８％、５９．３％及び８２．１％低下した。
【0192】
ポアソン回帰モデルを用いてプラセボと比較した場合に、予防のためにＣ１－ＩＮＨのみを使用した患者において、及び長期予防を使用しなかった患者において、ラナデルマブの一貫した処置効果を認めた（図２Ｂ）。ラナデルマブ投与前に長期予防のためにＣ１－ＩＮＨのみを使用した患者では、平均発作率が、プラセボと比較して、ラナデルマブ１５０ｍｇ ｑ４ｗｋｓ、３００ｍｇ ｑ４ｗｋｓ及び３００ｍｇ ｑ２ｗｋｓのレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）においてそれぞれ、７３．６％、７１．６％及び８２．５％有意に低下した（全ての比較に対してＰ＜０．００１）。
【0193】
年齢、性別、体重、ＨＡＥのタイプ（例えばＩ型又はＩＩ型）及び喉頭発作の既往歴などに基づいて、対象のサブグループに関して、プラセボと比較して各投薬レジメンでラナデルマブを投与された対象におけるＨＡＥ発作率のパーセンテージ低下を評価した。図４Ａ～４Ｅ及び５。
【0194】
ラナデルマブは、ｃＨＭＷＫレベルに及ぼすその効果により示されるように、ｐＫａｌ活性化を顕著に抑制した。２週間ごとに３００ｍｇの固定用量レジメンでは、幅広い体重範囲にわたり、青年期及び成人において最適な臨床応答が観察された。
【0195】
実施例２：ヒト青年期患者におけるＤＸ－２９３０（ラナデルマブ）処置の有効性及び安全性
この第３相試験及び非盲検長期（ＯＬＥ）試験で、Ｃ１インヒビター欠損があるＨＡＥの青年期の患者において、血漿カリクレインを標的とするモノクローナル抗体であるラナデルマブの有効性及び安全性を調べた。
この第３相試験及び非盲検長期（ＯＬＥ）試験で、Ｃ１インヒビター欠損があるＨＡＥの青年期の患者において、血漿カリクレインを標的とするモノクローナル抗体であるラナデルマブの有効性及び安全性を調べた。
【0196】
第３相試験に対して、≧１回／４週間の発作を医師が確認した、≧１２歳の患者を、プラセボ又は４週間ごとに１５０ｍｇ（１５０ｍｇ ｑ４ｗ）、３００ｍｇ ｑ４ｗ又は３００ｍｇ ｑ２ｗのラナデルマブに無作為化した。第３相試験において、１２５人の患者のうち１０人（８％）が青年期（≧１２～＜１８歳）であった。第３相試験の開始前に、患者の６０．０％に単に長期予防のためにＣ１－ＩＮＨを投与した。
【0197】
一般的に、第３相試験（即ち４週間ごとに１５０ｍｇ、４週間ごとに３００ｍｇ、２週間ごとに３００ｍｇ）の処置レジメンに従って非盲検長期試験でのロールオーバー対象をラナデルマブで処置した。非盲検長期試験において、０日目に対象に３００ｍｇラナデルマブの単回非盲検用量を皮下に投与する。対象は、その最初に報告され、医師により確認されるＨＡＥ発作まで、追加のラナデルマブ用量を投与しなかった。ロールオーバー対象がその最初のＨＡＥ発作を報告すると、最初の非盲検用量と２回目の非盲検用量との間に少なくとも１０日あけて、できる限り直ちにラナデルマブの２回目の非盲検用量を対象に投与する。第２回目の用量後、ロールオーバー対象は、計画された投薬に従って、処置期間の残りの期間にわたり２週間ごとに非盲検３００ｍｇラナデルマブの反復皮下投与を受け続ける。処置期間は、最初の非盲検投与日から３５０日間続く。
【0198】
非盲検長期試験の非ロールオーバー対象は、０日目に３００ｍｇラナデルマブの非盲検用量を皮下投与で受け、計画された投薬に従って処置期間にわたり２週間ごとに非盲検３００ｍｇラナデルマブの皮下投与を受け続ける。全体で２６用量が投与され、３５０日目の来院時に最後の用量が投与される。
【0199】
ロールオーバー患者について、非盲検長期試験開始前に６２．５％にＣ１－ＩＮＨのみを投与した。非ロールオーバー青年期患者では、試験開始前に６１．６％に長期予防治療（Ｃ１－ＩＮＨのみ又はＣ１－ＩＮＨ及び経口治療）を投与した（主にＣ１－ＩＮＨのみ；４６．２％）。月ごとの発作率（ＭＡＲ）及び他の治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を記録した。
【0200】
３人の青年期対象が、１３例の治療中に発生した重篤ではない有害事象（ＴＥＡＥ）を示した。非盲検長期試験で、２１人／２１２人の患者（９．９％）が青年期であった。ロールオーバー患者（ｎ＝８）及び非ロールオーバー患者（ｎ＝１３）はそれぞれ、ベースラインで平均（ＳＤ）月ごとの発作率が１．６５（１．１５８）及び１．５４（０．９７１）であり、処置期間中は０．３５（０．６３５）及び０．０７（０．１６６）であり、即ち－８４．３７１（１８．９４１５）及び－９４．８９３（１０．５２３０）の平均（ＳＤ）パーセント変化を認めた。９人の患者が、６５例の重篤ではないラナデルマブ関連ＴＥＡＥを示した。
【0201】
この試験からの結果を下の表６で提供する。ラナデルマブは、ＨＡＥを有する青年期の患者においてＭＡＲの軽減において有効であり、安全であることが見出された。
【0202】
【表6】
【0203】
第３相試験において、プラセボを与えた患者（ｎ＝４；０．５４８［０．２２４］）と比較して、ラナデルマブ３００ｍｇ ｑ４ｗｋｓ（ｎ＝３；０．４３６［０．２５３］）又はラナデルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗｋｓ（ｎ＝２；０．２０７［０．１４８］）によって処置した患者では０日目～１８２日目に、より低い最小二乗平均（ＳＥ）ＨＡＥ発作率が観察された。これは、１人しか青年期患者を含まなかったので１５０ｍｇ ｑ４ｗｋｓ治療アームでは推定されなかった。月ごとの発作率比（対プラセボ）の推定最小二乗平均は、９５％ＣＩで、ラナデルマブによる処置、特に３００ｍｇ ｑ２ｗｋｓの用量レジメンにとって有利であった（図３Ｃ）。非盲検長期試験において、月ごとの平均発作率のベースラインからの平均（ＳＤ）パーセント変化は、ロールオーバー患者では８４．３７（１８．９４）（ｎ＝８；通常の投与段階）及び非ロールオーバー患者では－９４．８９（１０．５２）（ｎ＝１３；図３Ｂ）であった。
【0204】
第３相試験において、３人の青年期患者で、重篤ではないラナデルマブ関連ＴＥＡＥが１３例あった（表７）。ラナデルマブでの処置中の＞１人の患者で起こった最も一般的なＴＥＡＥは、注射部位の疼痛（３人の患者）及び発赤（２人の患者）であった。非盲検長期試験において、９人の患者で、０．６３年の平均対象時間にわたり、６５例の重篤ではないラナデルマブ関連ＴＥＡＥがあった。＞１人の患者で起こった最も一般的なＴＥＡＥは、注射部位の疼痛（９人の患者）、ウイルス上気道感染（３人の患者）、インフルエンザ（２人の患者）、連鎖球菌性の咽頭炎（２人の患者）、上気道感染（２人の患者）、腹部痛（２人の患者）及び頭痛（２人の患者）であった。全体的に、＞１人の患者で記録されたラナデルマブ投与に関連する最も一般的なＴＥＡＥは注射部位の疼痛であった（第３相試験で３人の患者及びＯＬＥ試験で８人の患者；表７）。これらは、第３相試験の全体集団で同定されたものと同様であった。
【0205】
第３相試験及びそのＯＬＥの両方において、ＴＥＡＥによる死亡又は試験中止はなかった。
【0206】
【表7】
【0207】
結論として、ラナデルマブ投与は良好な耐容性を示し、第３相試験及び非盲検長期試験において、青年期対象で月あたりの発作率を減少させた。
【0208】
他の実施形態
本明細書で開示される特性は全てあらゆる組み合わせで組み合わせられ得る。本明細書で開示される各特性は、同じ、同等又は同様の目的に役立つ代替的な特性により置き換えられ得る。従って、明らかな別段の記述がない限り、開示される各特性は、包括的な一連の同等物又は類似の特性の単なる例である。
本明細書で開示される特性は全てあらゆる組み合わせで組み合わせられ得る。本明細書で開示される各特性は、同じ、同等又は同様の目的に役立つ代替的な特性により置き換えられ得る。従って、明らかな別段の記述がない限り、開示される各特性は、包括的な一連の同等物又は類似の特性の単なる例である。
【0209】
上の記述から、当業者は、本発明の基本的な特徴を容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、それを様々な使用及び条件に適合させるために本発明の様々な変更及び改変を行うことができる。従って、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
【0210】
同等物
いくつかの本発明の実施形態を本明細書中で記載し、例示してきたが、当業者は、本明細書に記載の機能を実行するための、及び／又は結果及び／若しくは１つ以上の利点を得るための様々な他の手段及び／又は構造を容易に想起し、このような変形形態及び／又は改変のそれぞれが、本明細書中に記載の本発明の実施形態の範囲内にあるとみなされる。より一般には、当業者は、本明細書中に記載の全てのパラメーター、寸法、材料及び／又は立体配置が、例示的であることを意図しており、実際のパラメーター、寸法、材料及び／又は立体配置が、本発明の教示が使用される特定の適用（１つ又は複数）に依存することを容易に認識するであろう。当業者は、本明細書中に記載の特定の本発明の実施形態に対する多くの同等物を認識するか又は単なる通常の実験を使用してそれを確認することが可能であろう。従って、前述の実施形態は単なる例として提示されること、並びに添付の特許請求の範囲及びそれに対する同等物の範囲内で、本発明の実施形態が、具体的に記載され、主張されるようなもの以外に実施され得ることが理解される。本開示の実施形態は、本明細書中に記載の、各個々の特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法を対象とする。さらに、２つ以上のこのような特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法の何れかの組み合わせは、このような特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、本開示の発明範囲内に含まれる。
いくつかの本発明の実施形態を本明細書中で記載し、例示してきたが、当業者は、本明細書に記載の機能を実行するための、及び／又は結果及び／若しくは１つ以上の利点を得るための様々な他の手段及び／又は構造を容易に想起し、このような変形形態及び／又は改変のそれぞれが、本明細書中に記載の本発明の実施形態の範囲内にあるとみなされる。より一般には、当業者は、本明細書中に記載の全てのパラメーター、寸法、材料及び／又は立体配置が、例示的であることを意図しており、実際のパラメーター、寸法、材料及び／又は立体配置が、本発明の教示が使用される特定の適用（１つ又は複数）に依存することを容易に認識するであろう。当業者は、本明細書中に記載の特定の本発明の実施形態に対する多くの同等物を認識するか又は単なる通常の実験を使用してそれを確認することが可能であろう。従って、前述の実施形態は単なる例として提示されること、並びに添付の特許請求の範囲及びそれに対する同等物の範囲内で、本発明の実施形態が、具体的に記載され、主張されるようなもの以外に実施され得ることが理解される。本開示の実施形態は、本明細書中に記載の、各個々の特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法を対象とする。さらに、２つ以上のこのような特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法の何れかの組み合わせは、このような特性、系、物品、材料、キット及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、本開示の発明範囲内に含まれる。
【0211】
本明細書中で定義され、使用されるような全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義及び／又は定義される用語の普通の意味をより優先するものと理解されるべきである。
【0212】
不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において及び特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、それと反対であることが明らかに示されない限り、「少なくとも１つ」を意味するものと理解すべきである。
【0213】
「及び／又は」という句は、本明細書において及び特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、このように連結される要素、即ちある場合には結合して存在し、他の場合には離れて存在する要素、の「何れか又は両方」を意味するものと理解すべきである。「及び／又は」とともに挙げられる複数の要素は、同じ形式で、即ちこのように連結される要素の「１つ以上」と解釈すべきである。他の要素は、具体的に特定された要素との関連の有無によらず、任意選択により、「及び／又は」節により具体的に特定される要素以外に存在し得る。従って、非限定例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの語と連結して使用される場合、一実施形態では、Ａのみを指し得（任意選択によりＢ以外の要素を含む）；別の実施形態ではＢのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）を指し得；またの別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択により他の要素を含む）を指し得る。
【0214】
本明細書において及び特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、「又は」は、上記で定められるような「及び／又は」と同じ意味を有するものと理解すべきである。例えばリスト中で項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は、包括的である、即ち、要素の数若しくはリストの少なくとも１つだけでなく、複数、及び任意選択によりさらなる列挙されない項目も含むものと解釈すべきである。反対であることが明らかに示される用語、例えば「そのうち１つだけ」又は「正確に１つ」、又は特許請求の範囲において使用する場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のみが、要素の数又は一覧のうち正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、「又は」という用語は単に、本明細書中で使用される場合、「何れか」、「そのうち１つ」、「そのうち１つのみ」又は「そのうち正確に１つ」などの排他的用語が前にある場合に限って、排他的な代替物（即ち「両方ではなく一方又は他方）を指すと解釈されよう。「基本的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用される場合のその通常の意味を有する。
【0215】
本明細書において及び特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、１つ以上の要素のリストを参照して「少なくとも１つ」という句は、要素リスト中の要素の何れか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解すべきであるが、要素リスト内に具体的に列挙されるありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、要素リスト中の要素の何れの組み合わせも排除しない。この定義は、具体的に特定される要素との関連の有無によらず、「少なくとも１つ」という句が指す要素のリスト内で具体的に特定される要素以外の要素が任意選択により存在し得ることも許容する。従って、非限定例として、「Ａ及びＢのうち少なくとも１つ（又は同等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、任意選択により複数を含む少なくとも１つ、Ａ、Ｂが存在しないこと（及び任意選択によりＢ以外の要素を含むこと）を指し得；別の実施形態では、任意選択により複数を含む少なくとも１つ、Ｂ、Ａが存在しないこと（及び任意選択によりＡ以外の要素を含む）を指し；また別の実施形態では、任意選択により複数を含む少なくとも１つ、Ａ、及び、任意選択により複数を含む少なくとも１つ、Ｂ（及び任意選択により他の要素を含む）などを指す。
【0216】
反対であることが明らかに示されない限り、複数の段階又は行為を含む本明細書中で主張される何れかの方法において、本方法の段階又は行為の順序は、本方法の段階又は行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解すべきである。
【0217】
特許請求の範囲において、並びに上記の明細書において、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有すること（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）、「保持すること（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの移行句は全て、オープンエンドであること、即ち含むが限定されないことを意味すると理解されるべきである。米国特許局のＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３で示されるように、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみが、それぞれクローズド又はセミクローズドの移行句である。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3-1】
【図3-2】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-18
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）発作を処置するか、又は発作率を減少させるための方法であって、
それを必要とするヒト対象に、第１の処置期間においてＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体を投与することを含み；
前記第１の処置期間において、前記抗体が前記ヒト対象に複数用量で２週間ごとに約３００ｍｇで投与され；
前記ヒト対象が、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はそのリスクがあり、
（ｉ）女性であり；
（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳であり；
（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがあり；
（ｉｖ）前記第１の処置期間の初回用量の前の４週間で、１～２、２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり；及び／又は
（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、
方法。
それを必要とするヒト対象に、第１の処置期間においてＤＸ－２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体を投与することを含み；
前記第１の処置期間において、前記抗体が前記ヒト対象に複数用量で２週間ごとに約３００ｍｇで投与され；
前記ヒト対象が、ＨＡＥに罹患しているか、罹患している疑いがあるか又はそのリスクがあり、
（ｉ）女性であり；
（ｉｉ）１８歳未満又は４０～６５歳であり；
（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に喉頭ＨＡＥ発作を経験したことがあり；
（ｉｖ）前記第１の処置期間の初回用量の前の４週間で、１～２、２～３回又は３回を超えてＨＡＥ発作を起こしたことがあり；及び／又は
（ｖ）前記第１の処置期間の前にＣ１－インヒビターによる処置を受けたことがある、
方法。