特開 2024-138891 ヒドロキシアパタイト多孔構造体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024138891

(43)【公開日】2024-10-09

(54)【発明の名称】ヒドロキシアパタイト多孔構造体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C01B 25/32 20060101AFI20241002BHJP

【ＦＩ】

C01B25/32 R

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023049607

(22)【出願日】2023-03-27

(71)【出願人】

【識別番号】301021533

【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所

(72)【発明者】

【氏名】寺岡 啓

(57)【要約】

【課題】 簡便な方法で得られ、生体適合性に優れたヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体及びその製造方法の提供。
【解決手段】 ｃ面配向した薄片状の粒子片同士をその辺部と面部とを突き合わせて固着させてなる薄片集合組織を表層部に有するヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体が開示される。その製造方法は、α－ＴＣＰからなる粉体を含む成形体を塩酸水溶液に浸漬し酸加水分解する工程を経る。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体であって、
ｃ面配向した薄片状の粒子片同士をその辺部と面部とを突き合わせて固着させてなる薄片集合組織を表層部に有することを特徴とする多孔構造体。

【請求項2】

網目状に空間の形成された網目状組織を前記表層部の下部に有することを特徴とする請求項１記載の多孔構造体。

【請求項3】

α－ＴＣＰからなる粉体を含む成形体を塩酸水溶液に浸漬し酸加水分解し、
ｃ面配向したヒドロキシアパタイトからなる薄片状の粒子片同士をその辺部と面部とを付き合わせて固着させてなる薄片集合組織を表層部に有する多孔構造体とすることを特徴とする多孔構造体の製造方法。

【請求項4】

前記成形体は、ゲル体であることを特徴とする請求項３記載の多孔構造体の製造方法。

【請求項5】

前記成形体は、α－ＴＣＰからなる前記粉体をアルギン酸ナトリウム水溶液と混合し、塩化カルシウム水溶液に曝しながらゲル化させて成形しさらに乾燥させて得ることを特徴とする請求項４記載の多孔構造体の製造方法。

【請求項6】

前記塩酸水溶液のｐＨは２～４であることを特徴とする請求項３乃至５のうちの１つに記載の多孔構造体の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）は、ｃ軸方向に成長しやすく、六角柱状又は板状の結晶粒となる。しかしながら、一般的には、大きな結晶粒にまでは成長せず、結晶粒を水熱処理して針状の比較的大きな結晶粒としている。

【0003】

例えば、特許文献１では、ｃ面を選択的に成長させた一次結晶の集合体からなる針状の多結晶ＨＡの製造方法を開示している。カルシウムと錯体を形成するヒドロキシカルボン酸類又はアミノカルボン酸類から選択される添加剤を含み、Ｃａ（カルシウム）／Ｐ（リン）の比を３．０以上に調整したリン酸カルシウム質のスラリー又は溶液を沸点以上の温度、例えば、１６５℃で飽和水蒸気圧下、水熱処理するとしている。

【0004】

また、特許文献２では、ｃ面配向した板状ＨＡ単結晶の製造方法を開示している。Ｃａ^２＋イオン、ＰＯ_４ ^３－イオン、尿素及びウレアーゼを含む酸性水溶液を調製して容器に入れ、外気と気液接触した状態にて保持すると、ウレアーゼによる尿素の加水分解による水溶液のｐＨ上昇に従ってＨＡの結晶核が生成し、ａ軸及びｂ軸方向に結晶成長する。そして、水溶液に浮上している析出物を水溶液から分離採取し、１２０℃程度で水熱処理すると、板状ＨＡ単結晶が得られるとしている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開平１０－２３６８０６号公報

【特許文献2】特開２０１０－２０８８９６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ところで、生体適合性に優れる多孔性を有するＨＡが各種生体材料に用いられている。そこで、上記したような、結晶成長させたＨＡを集合させて多孔構造体に成形することが考慮される。ここで、より簡便にＨＡからなる多孔構造体を得られる方法が求められた。

【0007】

本発明は、以上のような状況に鑑みてなされたものであって、その目的とするところは、簡便な方法で得られ、生体適合性に優れたヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体及びその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明によるヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体は、ｃ面配向した薄片状の粒子片同士をその辺部と面部とを突き合わせて固着させてなる薄片集合組織を表層部に有することを特徴とする。

【0009】

かかる特徴によれば、薄片状の粒子片によって区切られた空間を有する空孔率の高い薄片集合構造、いわゆるカードハウス構造を表層部に有し、空孔度に対する強度に優れ、生体適合性に優れるのである。

【0010】

上記した発明において、網目状に空間の形成された網目状組織を前記表層部の下部に有することを特徴としてもよい。かかる特徴によれば、薄片状に発達する前の網目状の空間を形成された網目状組織により、表層部とは異なる強度及び空孔率を有し、傾斜材を与えることになるのである。

【0011】

また、本発明によるヒドロキシアパタイトからなる多孔構造体の製造方法は、α－ＴＣＰからなる粉体を含む成形体を塩酸水溶液に浸漬し酸加水分解し、ｃ面配向したヒドロキシアパタイトからなる薄片状の粒子片同士をその辺部と面部とを付き合わせて固着させてなる薄片集合組織を表層部に有する多孔構造体とすることを特徴とする。

【0012】

かかる特徴によれば、いわゆるカードハウス構造を表層部に有し、生体適合性に優れる多孔構造体を水熱処理のような加温プロセスを用いることなく、簡便に得られるのである。

【0013】

上記した発明において、前記成形体は、ゲルの乾燥体であることを特徴としてもよい。更に、前記成形体は、α－ＴＣＰからなる前記粉体をアルギン酸ナトリウム水溶液と混合し、塩化カルシウム水溶液に曝しながらゲル化させて成形しさらに乾燥させて得ることを特徴としてもよい。かかる特徴によれば、生体適合性に優れる多孔構造体を形状に依存することなく、簡便に得られるのである。

【0014】

上記した発明において、前記塩酸水溶液のｐＨは２～４であることを特徴としてもよい。かかる特徴によれば、生体適合性に優れる多孔構造体を安定して簡便に得られるのである。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明による多孔構造体の図である。

【図2】本発明による多孔構造体のＳＥＭ写真である。

【図3】カードハウス構造を示す図である。

【図4】粒子片の粉末Ｘ線回折法による回折プロファイルである。

【図5】多孔構造体の中央部付近のＳＥＭ写真である。

【図6】圧縮試験の結果を示す表である。

【図7】比較例である、α－ＴＣＰ粉体から得られたＨＡのＳＥＭ写真である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下に、本発明による１つの実施例であるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）からなる多孔構造体及びその製造方法について、図１乃至図５を用いて説明する。

【0017】

図１に示すように、多孔構造体１は、典型的には、薄片集合組織からなる表層部１ａとその下部の網目状組織からなる中央部１ｂとからなるように、構造差を有する傾斜材料としての粒状体であり、例えば、略球形とされる。なお、後述するように、中央部１ｂまで表層部１ａと同様に薄片集合組織とすることも可能である。

【0018】

図２に示すように、表層部１ａは、ｃ面配向した薄片状（板状）の粒子片２によって形成される薄片集合組織を有する。つまり、粒子片２は、ａ面よりも広いｃ面を有し、ｃ面を主面とする平板状体となっている。かかる薄片集合組織は、粒子片２の辺部（周縁部）と他の粒子片２の面部（平面部）とを突き合せるようにして接続し固定した、薄片状の粒子片によって区切られた空間を有する空孔率の高い、いわゆるカードハウス構造と称されるような多孔構造を形成している。つまり、粒子片２は、その主面同士を重ねることなく固着されているのである。粒子片２は、単結晶ＨＡによる六方晶の結晶構造にもとづく板状体である。

【0019】

また、図３に示すように、粒子片２は部分的にガセット板のような構造を取る。例えば、粒子片２－１は、その辺部２－１ｒと粒子片２－２の面部２－２ｆとを突き合わせている。そして、粒子片２－３がその辺部２－３ｆの対向する位置のそれぞれを粒子片２－１の面部２－１ｆと粒子片２－２の面部２－２ｆに接続している。つまり、粒子片２－１と粒子片２－２との接続角度を間に入った粒子片３－３で固定している構造である。多孔構造体１は、後述するように高い機械的強度を得ているが、このような構造がその要因となっているものと考えられる。

【0020】

さらに、図４に示すように、粉末Ｘ線回折法によって得た粒子片２のＸ線回折プロファイルによると、ｃ面（０，０，２）に由来する２θ＝２５～２７°付近に最も強度の強いピークを有し、ａ面（３，０，０）に由来する３１～３２．５°付近にも明確なピークを有していることが判る。つまり、粒子片２は、ａ面よりもｃ面を広くした結晶であると考えられ、上記した通りｃ面配向していると言える。

【0021】

一方、図５に示すように、表層部１ａの下部である中央部１ｂは、多結晶ヒドロキシアパタイトに網目状に空間を与えた網目状組織を有する。中央部１ｂにおいても表層部１ａと同様の板状組織も含まれるが、粒子片２の接続構造とは異なり連続した網状組織となっている。かかる構造は、表層部１ａのカードハウス構造のような、ヒドロキシアパタイトをｃ面配向した薄片状（板状）の粒子片２に成長させる前段階の組織構造と考えられる。

【0022】

ここで、例えば、ＨＡを人工骨として利用する場合、ＨＡ自身に骨形成機能はないため、骨に癒合させるためには、主として液性成分である骨形成環境（骨芽細胞や骨形成因子等）をその表面近傍に取り込むことが重要となる。多孔構造体１によれば、表層部１ａにカードハウス構造を備えることから高い気孔率でありながら一定の機械強度を有し、骨形成環境を良好に取り込むことができ、骨への癒合性に優れる。つまり、生体適合性に優れるのである。

【0023】

また、多孔構造体１は、上記したように粒状体とできて、骨の欠損部等に充填されるように用いることで、欠損部等の形状に合わせて密着性よく配置できる。加えて、多孔構造体１は、後述するように機械的な強度に優れることから、荷重を負荷される部位への適用にも適する。

【0024】

次に、多孔構造体１の製造方法について説明する。多孔構造体１は、ゲル化を経て所望の形状に成形したα－ＴＣＰ（単斜晶のリン酸三カルシウム）を酸性水溶液中で加水分解させ溶解と析出とを同時進行させることで製造できる。具体的には以下の通りである。

【0025】

まず、α－ＴＣＰの粉体と濃度１％のアルギン酸ナトリウム水溶液を混合してスラリーを得る。なお、スラリー中のα－ＴＣＰの質量比は５０％以下とする。次いで、スラリーを滴下し、濃度１％の塩化カルシウム水溶液に曝しながらゲル化し、例えば、球状に成形されたゲルビーズを得る。なお、ゲル化ビーズを得る方法は他の方法であってもよい。得られたゲルビーズを６０℃で２４時間保持して乾燥させる。これにより、球状に成形したα－ＴＣＰのゲル体としての成形体を得る。

【0026】

α－ＴＣＰの成形体は、例えばｐＨ２．５に調整して室温から４０℃の範囲内に保たれた酸性水溶液に浸漬され静置又は振盪される。浸漬する時間はここでは２４時間とした。浸漬時間を短くするとカードハウス構造を有する表層部１ａの厚さをより薄くかつ最中央部がα－ＴＣＰのままとなり得る。一方、一定時間を超えると、所定の表層部１ａの厚さと中央部１ｂの厚さとなるが、更に、長い時間では、全体がカードハウス構造となり得る。

【0027】

なお、酸性水溶液は超純水に塩酸を添加することでｐＨを調整することが好ましい。塩酸以外の酸を用いることもできるが、ＨＡの析出を阻害する元素（例えば、マグネシウム、亜鉛など）を含まない酸とすべきである。なお、酸性水溶液のｐＨは、二酸化炭素の大気からの混入や大気への脱離、計測機の誤差による揺らぎを許容し、ｐＨ２～ｐＨ４、好ましくは、ｐＨ２～ｐＨ３の範囲内とする。また、α－ＴＣＰの成形体を浸漬して溶解させたときのｐＨを６以上とするような混合比であることが望ましく、例えば、α－ＴＣＰの成形体と酸性水溶液との質量比を２０：１（５００ｇ：２５ｇ）とする。

【0028】

この浸漬の間にα－ＴＣＰは酸加水分解によって溶解されるとともに析出されてＨＡとなる。α－ＴＣＰが溶解されると、酸性水溶液中のリン酸及びカルシウムの濃度を上昇させｐＨを６程度まで変化させる。そして溶解されたα－ＴＣＰが析出することで、ＨＡとなる。得られた沈殿物を吸引ろ過し、洗浄するとＨＡからなる多孔構造体１を得ることができる。なお、溶解と析出は同時進行していると思われ、α－ＴＣＰの成形体の形状をほぼ維持したまま多孔構造体１となる。

【0029】

α－ＴＣＰの酸加水分解では、以下の３通りの反応が生じているものと考えられる。
ａ）Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋４Ｈ_２Ｏ→２ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ＋Ｃａ（ＯＨ）_２
ｂ）３Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋７Ｈ_２Ｏ→ＣａＨＰＯ_４・５Ｈ_２Ｏ＋Ｃａ（ＯＨ）_２
ｃ）（１０－ｚ）Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋３（２＋ｎ－ｚ）Ｈ_２Ｏ
→３Ｃａ_１０－ｚ（ＨＰＯ_４）_ｚ（ＰＯ_４）_６－ｚ（ＯＨ）_２－ｚ・ｎＨ_２Ｏ
＋２（１－ｚ）Ｈ_３ＰＯ_４

【0030】

溶解させたときにｐＨの数値が大きくなることから、α－ＴＣＰの成形体の表面では、これらの反応式のうち、ａ）及びｂ）が優位に進行しているものと推察される。本実施例では加水分解に加えて酸によるα－ＴＣＰの溶解や、加水分解で生じたリン酸－水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）の溶解も生じ得て、一部をイオン化させているものと考えられる。加えて、酸によってリン及びカルシウムの濃度も高くなっていると考えられる。これらはいずれもＨＡの析出を促進させるものであり、これらによってα―ＴＣＰの溶解が進行しても、同時に生じるＨＡの析出により、成形体の形状を維持できるものと考えられる。

【0031】

一方で、ＨＡの析出ではＣａ（ＯＨ）_２を消費し、また、ｃ）の反応式によってもＨＡの析出を生じ得る。つまり、ＨＡを析出することでｐＨの値を下げることになる。

【0032】

このように、１）α－ＴＣＰの溶解を進行させることでｐＨを上昇させ、２）ｐＨを上昇させることでＨＡの析出を促進させ、３）ＨＡを析出させることでｐＨを低下させ、４）ｐＨを低下させることでα－ＴＣＰの溶解を促進させる、といったよう反応のサイクルが生じ得る。このような１）～４）のサイクルが局所的に繰り返されることで、全体としてα－ＴＣＰの溶解とＨＡの析出が同時進行し、成形体の形状を維持したまま反応を進められるものと考えられる。

【0033】

また、ゲルを乾燥させて成形したα－ＴＣＰの場合は、乾燥によってα－ＴＣＰの粉体の密度を成形体の表面に比べて内部で高くしていると思われる。粉体の密度が高いと、ＨＡの析出核を多数同時に形成し、ピニング効果もあって、結晶を大きく成長させることができない。他方、粉体の密度の低い表面では、これらの影響が小さいため、結晶を大きく成長させることができると考えられる。

【0034】

また、成形体の表面から上記した加水分解などの反応が開始されるはずである。表面近傍において早くＨＡとなった結晶は、α－ＴＣＰの溶解によって供給されるリン及びカルシウムを消費してより大きく成長できるものと考えられる。他方、酸性水溶液からの距離のある内部では、上記した溶解と析出とのサイクルは比較的遅く、その結果ＨＡは比較的小さな結晶にまでしか成長しないと考えられる。

【0035】

以上のようなメカニズムで、多孔構造体１は、薄片集合組織からなる表層部１ａとその下部の網目状組織からなる中央部１ｂとを形成することができると考えられる。

【0036】

このようにして、多孔構造体１を製造することができる。つまり、α－ＴＣＰからなる粉体を各種形状に成形した成形体を酸水溶液に浸漬し酸加水分解する簡便な製造方法で多孔構造体１を得ることができる。上記したように、α－ＴＣＰの成形体の形状をほぼ維持したまま多孔構造体１とできることから、比較的自由な形状で多孔構造体１を得ることができる。例えば、粒子状にしたゲルの多数を所望の形状となるように型に充填して成形体としたり、このような型にα－ＴＣＰの粉体を含むゾルを流し込んで乾燥させて成形体としたりすることもできる。なお、成形体としては、α－ＴＣＰの粉体を焼成したセラミックスなど、ゲルの乾燥体以外の成形体も用い得る。

【0037】

次に、多孔構造体１を上記した製造方法で製造して、その特性について調査した。ここでは、α－ＴＣＰの質量比を３０％としたスラリーを３μＬずつ滴下してゲルビーズとした上で、乾燥させてα－ＴＣＰの球状体を得た。さらに、密閉容器内の酸水溶液（４０℃、ｐＨ２．５の塩酸水溶液）に球状体を浸漬して２４時間振盪（５×１０ｒｐｍ）して多孔構造体１を得た。

【0038】

得られた多孔構造体１は、上記したようにカードハウス構造を示し、その気孔率を測定したところ、４１．９％であった。

【0039】

また、多孔構造体１の溶解性についても評価した。詳細には、多孔構造体１を１個（スラリー３μＬ分）、０．１ｍＬの１％アガロースゲルに含ませたところ、２５日後においてもｐＨが７よりも小さく酸性側にあることが確認された。ＨＡは溶解するとｐＨを上昇させて溶液をアルカリ性とする。例えば市販のＨＡの焼結粉体（ＨＡＰ－１００／太平化学作業株式会社製）を用いて同様にアガロースゲルに含ませると、ｐＨ７を超えた。つまり、多孔構造体１の溶解性は比較的低いものと言える。

【0040】

また、図６に示す様に、多孔構造体１とその焼結体、α－ＴＣＰの乾燥体のそれぞれについて圧縮破壊試験を行った。多孔構造体１については、実施例1～５で示した。α－ＴＣＰの乾燥体は、上記したゲルビーズの乾燥体であるα－ＴＣＰの球状体であり、比較例１～５で示した。また、多孔構造体１の焼結体は、加熱によってＨＡがα－ＴＣＰに転化しており、α－ＴＣＰ焼結体として比較例６～１０で示した。

【0041】

実施例１～５、比較例１～１０のそれぞれの粒子について圧縮試験を行い、破壊されるまでの最大荷重を記録した。その結果、実施例１～５の多孔構造体は、比較例１～５のα－ＴＣＰの乾燥体に比べて６倍程度、比較例６～１０のα－ＴＣＰの焼結体と同等の機械的強度を有することが判った。なお、比較例６～１０のα－ＴＣＰの焼結体は、１５％の気孔率であり、中実構造に近かった。また、カードハウス構造となる多孔構造体１の機械的な強度は、比較例６～１０のような構造体よりも高く、気孔率を考慮すると、より高い比強度を得られると言える。このように機械的な強度を高くできるのは、特に中央部１ｂの網目状組織によるところが大きいものと考えられる。

【0042】

比較のため、図７に示すように、成形せずに粉体のままのα－ＴＣＰを上記と同様に酸性水溶液に浸漬し、ＨＡを生成した。同図から、粉体のα－ＴＣＰにて同様の方法でＨＡを生成しても、多孔構造体となっていないことが判る。ここでは、板状のＨＡも観察されるもののＣ面が狭く、全体として細かい粒子状体となった。成形体に比べて酸水溶液との接触面積が大きく早く反応するために、粒子の成長が少なく細かく分かれたままＨＡの結晶になるものと考えられる。

【0043】

以上、本発明による代表的な実施例を説明したが、本発明は必ずしもこれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の主旨又は添付した特許請求の範囲を逸脱することなく、様々な代替実施例及び改変例を見出すことができるであろう。

【符号の説明】

【0044】

１ 多孔構造体
１ａ 表層部
１ｂ 中央部（表層部の下部）
２ 粒子片

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】