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特開2024-144112ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024144112
(43)【公開日】2024-10-11
(54)【発明の名称】ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C08L 29/04 20060101AFI20241003BHJP
C08F 16/06 20060101ALI20241003BHJP
C08F 6/06 20060101ALN20241003BHJP
【ＦＩ】
C08L29/04 G
C08F16/06
C08F6/06
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024008807
(22)【出願日】2024-01-24
(31)【優先権主張番号】P 2023050956
(32)【優先日】2023-03-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000006035
【氏名又は名称】三菱ケミカル株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100142309
【弁理士】
【氏名又は名称】君塚 哲也
(74)【代理人】
【識別番号】100140774
【弁理士】
【氏名又は名称】大浪 一徳
(72)【発明者】
【氏名】万代 修作
(72)【発明者】
【氏名】風呂 千津子
(72)【発明者】
【氏名】金森 祐哉
(72)【発明者】
【氏名】磯部 潤
(72)【発明者】
【氏名】酒井 紀人
【テーマコード（参考）】
4J002
4J100
【Ｆターム（参考）】
4J002BE021
4J002GP01
4J002HA04
4J100AD02P
4J100AN14Q
4J100BA32Q
4J100CA04
4J100CA23
4J100EA03
4J100GC00
4J100JA34
(57)【要約】
【課題】溶出が少なく、透明性に優れる、ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル及びその製造方法の提供。
【解決手段】ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルであって、示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルであって、示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルであって、
示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。
示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。
【請求項2】
前記ポリビニルアルコールが変性ポリビニルアルコールである請求項１に記載の凍結融解ハイドロゲル。
【請求項3】
前記ポリビニルアルコールがカチオン性基又はアニオン性基を有する変性ポリビニルアルコールである請求項２に記載の凍結融解ハイドロゲル。
【請求項4】
コンタクトレンズ用である請求項１～３のいずれか１項に記載の凍結融解ハイドロゲル。
【請求項5】
薬剤を含有する請求項１～３のいずれか１項に記載の凍結融解ハイドロゲル。
【請求項6】
ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【請求項7】
ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【請求項8】
前記ポリビニルアルコール組成物の含水率が７０質量％以下である請求項７に記載の凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
治療のための薬剤を含むコンタクトレンズを装着することで眼中の患部に薬剤を長期間に渡って送出できる様、薬剤の徐放性を有するコンタクトレンズが検討されている（特許文献１）。
【0003】
コンタクトレンズには化学的に架橋されたハイドロゲルが用いられている。かかるコンタクトレンズに薬剤を含有させる場合、コンタクトレンズに成形された架橋後のハイドロゲルに薬剤を含浸させる必要がある。しかし、徐放性を有するようなハイドロゲルには薬剤が含浸しにくいという問題がある。
【0004】
一方、ポリビニルアルコールの水溶液の凍結と融解を繰り返すことで、ポリビニルアルコールを物理的に架橋させてハイドロゲルとすることができる（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特表２００８－５３９８３７号公報
【特許文献2】特開平８－２３９５３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従来の凍結融解法で作成されたポリビニルアルコールのハイドロゲルでは、体温付近に加温された水中でもポリビニルアルコールの一部が溶出する問題や、凍結融解処理後のハイドロゲルが白濁し、透明性の高いハイドロゲルとすることが難しい問題があり、コンタクトレンズとして使用するには適さなかった。
【0007】
本発明の目的は、溶出が少なく、透明性の高いハイドロゲル、及び溶出が少なく、透明性の高いハイドロゲルが得られる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは鋭意検討の結果、ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルについて、示差走査熱量測定において、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定したゲル中の水の融点の吸収ピークの低温側のオンセット温度を－５℃以下とすることで、溶出が少なく、透明性の高い凍結融解ハイドロゲルとなることを見出した。また、ポリビニルアルコールの水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとした後、ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とし、さらに二段目の凍結融解処理を行うことで、又はポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とし、凍結融解処理を行うことで、溶出が少なく、透明性に優れたポリビニルアルコール凍結融解ハイドロゲルが得られることを見出した。
【0009】
本発明は以下の態様を有する。
［１］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルであって、
示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。
［２］前記ポリビニルアルコールが変性ポリビニルアルコールである［１］に記載の凍結融解ハイドロゲル。
［３］前記ポリビニルアルコールがカチオン性基又はアニオン性基を有する変性ポリビニルアルコールである［２］に記載の凍結融解ハイドロゲル。
［４］コンタクトレンズ用である［１］～［３］のいずれかに記載の凍結融解ハイドロゲル。
［５］薬剤を含有する［１］～［４］のいずれかに記載の凍結融解ハイドロゲル。
［６］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
［７］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
［８］前記ポリビニルアルコール組成物の含水率が７０質量％以下である［７］に記載の凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
［１］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルであって、
示差走査熱量測定において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下である凍結融解ハイドロゲル。
［２］前記ポリビニルアルコールが変性ポリビニルアルコールである［１］に記載の凍結融解ハイドロゲル。
［３］前記ポリビニルアルコールがカチオン性基又はアニオン性基を有する変性ポリビニルアルコールである［２］に記載の凍結融解ハイドロゲル。
［４］コンタクトレンズ用である［１］～［３］のいずれかに記載の凍結融解ハイドロゲル。
［５］薬剤を含有する［１］～［４］のいずれかに記載の凍結融解ハイドロゲル。
［６］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコール水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
［７］ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲルの製造方法であって、
ポリビニルアルコールを水の存在下で溶融混練して水を含むポリビニルアルコール組成物とした後、凍結融解処理を行う凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
［８］前記ポリビニルアルコール組成物の含水率が７０質量％以下である［７］に記載の凍結融解ハイドロゲルの製造方法。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、溶出が少なく、透明性に優れるハイドロゲル、及び溶出が少なく、透明性に優れるハイドロゲルが得られる製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】実施例１のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの示差走査熱量測定で得られた水の吸熱ピークのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本明細書において、「ハイドロゲル」とは、重合体の分子鎖同士が物理的又は化学的に架橋されて形成された網目構造を有し、この網目構造に水を取り込んで膨潤する構造体である。
「ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル」とは、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＯＨ」とも記す。）について水の存在下で凍結と融解（解凍）を繰り返すことで形成されたハイドロゲルである。ＰＶＯＨについて水の存在下で凍結と融解を繰り返すと、ＰＶＯＨの分子鎖間に水素結合による物理的架橋点が形成され、ハイドロゲルとなる。
数値範囲を示す「～」は、その前後に記載された数値を下限値及び上限値として含むことを意味する。
「ポリビニルアルコールの凍結融解ハイドロゲル」とは、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＯＨ」とも記す。）について水の存在下で凍結と融解（解凍）を繰り返すことで形成されたハイドロゲルである。ＰＶＯＨについて水の存在下で凍結と融解を繰り返すと、ＰＶＯＨの分子鎖間に水素結合による物理的架橋点が形成され、ハイドロゲルとなる。
数値範囲を示す「～」は、その前後に記載された数値を下限値及び上限値として含むことを意味する。
【0013】
〔ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲル〕
本発明のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲル（以下、単に「凍結融解ハイドロゲル」とも記す。）は、ＰＶＯＨを含む。
ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位を含む重合体であり、典型的には、ビニルエステル系単量体単位を含む重合体のケン化物である。ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体単位を含んでいてもよい。
ＰＶＯＨは、未変性ＰＶＯＨであってもよく、変性ＰＶＯＨであってもよい。薬剤の徐放性の点では、変性ＰＶＯＨが好ましい。
本発明のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲル（以下、単に「凍結融解ハイドロゲル」とも記す。）は、ＰＶＯＨを含む。
ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位を含む重合体であり、典型的には、ビニルエステル系単量体単位を含む重合体のケン化物である。ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体単位を含んでいてもよい。
ＰＶＯＨは、未変性ＰＶＯＨであってもよく、変性ＰＶＯＨであってもよい。薬剤の徐放性の点では、変性ＰＶＯＨが好ましい。
【0014】
＜未変性ＰＶＯＨ＞
未変性ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位及びビニルエステル系単量体単位以外の他の単量体単位を含まないＰＶＯＨである。未変性ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位のみからなるか、又はビニルアルコール単位とビニルエステル系単量体単位とからなる。
未変性ＰＶＯＨは、通常、ビニルエステル系モノマーを重合し、さらにそれをケン化することにより製造することができる。
未変性ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位及びビニルエステル系単量体単位以外の他の単量体単位を含まないＰＶＯＨである。未変性ＰＶＯＨは、ビニルアルコール単位のみからなるか、又はビニルアルコール単位とビニルエステル系単量体単位とからなる。
未変性ＰＶＯＨは、通常、ビニルエステル系モノマーを重合し、さらにそれをケン化することにより製造することができる。
【0015】
上記ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、バーサチック酸ビニル、トリフロロ酢酸ビニル等の脂肪族ビニルエステル、安息香酸ビニル等の芳香族ビニルエステル等が挙げられる。なかでも、好ましくは炭素数３～２０、より好ましくは炭素数４～１０、特に好ましくは炭素数４～７の脂肪族ビニルエステルであり、殊に好ましくは酢酸ビニルである。これらは通常単独で用いるが、必要に応じて複数種を同時に用いてもよい。
【0016】
ビニルエステル系モノマーの重合は、公知の任意の重合法、例えば、溶液重合、懸濁重合、エマルジョン重合などにより行うことができる。なかでも、反応熱を効率的に除去できる溶液重合を還流下で行うことが好ましい。溶液重合の溶媒としては、通常はアルコールが用いられ、好ましくは炭素数１～３の低級アルコールが用いられる。
【0017】
得られた重合体のケン化についても、従来行われている公知のケン化方法を採用することができる。すなわち、重合体をアルコール又は水／アルコール溶媒に溶解させた状態で、アルカリ触媒又は酸触媒を用いて行うことができる。
前記アルカリ触媒としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートを用いることができる。
前記アルカリ触媒としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートを用いることができる。
【0018】
通常、無水アルコール系溶媒下、アルカリ触媒を用いたエステル交換反応が、反応速度の点や脂肪酸塩等の不純物を低減できるなどの点で好適に用いられる。ケン化反応の反応温度は、通常２０～６０℃である。反応温度が低すぎると、反応速度が小さくなり反応効率が低下する傾向があり、高すぎると反応溶媒の沸点以上となる場合があり、製造面における安全性が低下する傾向がある。なお、耐圧性の高い塔式連続ケン化塔などを用いて高圧下でケン化する場合には、より高温、例えば、８０～１５０℃でケン化することが可能であり、少量のケン化触媒も短時間、高ケン化度のものを得ることが可能である。
【0019】
また、ケン化後、得られた未変性ＰＶＯＨを、洗浄液で洗浄することが好ましい。かかる洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。
【0020】
洗浄された未変性ＰＶＯＨは、連続式又はバッチ式にて熱風などで乾燥される。乾燥温度は、通常、５０～１５０℃である。乾燥温度が高すぎると、未変性ＰＶＯＨが熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１～４８時間である。乾燥時間が長すぎると、未変性ＰＶＯＨが熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。乾燥後の未変性ＰＶＯＨに含まれる溶媒の含有量は、通常、０～１０重量％であり、特に好ましくは０．１～５重量％、さらに好ましくは０．１～１重量％である。
【0021】
未変性ＰＶＯＨの平均ケン化度は、９５モル％以上であることが好ましく、９６モル％以上であることがより好ましく、９７モル％以上であることがさらに好ましく、１００モル％であってもよい。平均ケン化度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向がある。
平均ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．５に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、ＰＶＯＨの平均ケン化度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、ＰＶＯＨの平均ケン化度を測定できる。
平均ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．５に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、ＰＶＯＨの平均ケン化度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、ＰＶＯＨの平均ケン化度を測定できる。
【0022】
未変性ＰＶＯＨの平均重合度は、一般的に水溶液の粘度で示すことができる。
未変性ＰＶＯＨの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、５～１００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１３～７０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１７～４０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。粘度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向があり、一方、粘度が前記上限値以下であれば、ＰＶＯＨ水溶液の扱いやすさと、薬物の放出性がより優れる傾向がある。
粘度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．１１．２に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、ＰＶＯＨの平均重合度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、ＰＶＯＨの平均重合度を測定できる。
未変性ＰＶＯＨの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、５～１００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１３～７０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１７～４０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。粘度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向があり、一方、粘度が前記上限値以下であれば、ＰＶＯＨ水溶液の扱いやすさと、薬物の放出性がより優れる傾向がある。
粘度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．１１．２に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、ＰＶＯＨの平均重合度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、ＰＶＯＨの平均重合度を測定できる。
【0023】
＜変性ＰＶＯＨ＞
変性ＰＶＯＨは、典型的には、ビニルアルコール単位と、変性基を有する単位とを含む。変性基を有する単位は、ビニルアルコール単位及びビニルエステル系単量体単位以外の単位である。変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体単位を含んでいてもよい。
変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系モノマーと他の不飽和単量体との重合体をケン化したり、ＰＶＯＨを後変性したりすることにより製造することができる。
変性ＰＶＯＨは、典型的には、ビニルアルコール単位と、変性基を有する単位とを含む。変性基を有する単位は、ビニルアルコール単位及びビニルエステル系単量体単位以外の単位である。変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体単位を含んでいてもよい。
変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系モノマーと他の不飽和単量体との重合体をケン化したり、ＰＶＯＨを後変性したりすることにより製造することができる。
【0024】
変性基としては、カチオン性基、アニオン性基及びノニオン性基からなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。カチオン性基としては、例えばジアリルジメチルアンモニウム塩基、（３－メタクリルアミドプロピル）トリメチルアンモニウム塩基、［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド等の第４級アンモニウム塩基、スルホニウム基、オキソニウム基、ホスホニウム基が挙げられる。アニオン性基としては、例えばカルボキシ基及びその塩、スルホ基及びその塩、リン酸基及びその塩が挙げられる。ノニオン性基としては、例えばアセト酢酸エステル基、アセタール基、ウレタン基、エーテル基、リン酸エステル基、オキシアルキレン基、アルキレン基、アミド基、シラノール基、エポキシ基、オレフィン基、ジオール基が挙げられる。
薬剤としてアニオン系薬剤を用いる場合、変性基としては、アニオン系薬剤との親和性が高く、アニオン系薬剤の徐放性が良好となる点で、カチオン性基が好ましい。薬剤としてカチオン系薬剤を用いる場合、変性基としては、カチオン系薬剤との親和性が高く、カチオン系薬剤の徐放性が良好となる点で、アニオン性基が好ましい。
カチオン性基を有する変性ＰＶＯＨをカチオン変性ＰＶＯＨとも記す。アニオン性基を有する変性ＰＶＯＨをアニオン変性ＰＶＯＨとも記す。
薬剤としてアニオン系薬剤を用いる場合、変性基としては、アニオン系薬剤との親和性が高く、アニオン系薬剤の徐放性が良好となる点で、カチオン性基が好ましい。薬剤としてカチオン系薬剤を用いる場合、変性基としては、カチオン系薬剤との親和性が高く、カチオン系薬剤の徐放性が良好となる点で、アニオン性基が好ましい。
カチオン性基を有する変性ＰＶＯＨをカチオン変性ＰＶＯＨとも記す。アニオン性基を有する変性ＰＶＯＨをアニオン変性ＰＶＯＨとも記す。
【0025】
変性ＰＶＯＨの一例として、共重合変性ＰＶＯＨが挙げられる。
共重合変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体と共重合可能な他の不飽和単量体とを共重合させ、得られた共重合体をケン化することにより製造することができる。
共重合変性ＰＶＯＨは、ビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体と共重合可能な他の不飽和単量体とを共重合させ、得られた共重合体をケン化することにより製造することができる。
【0026】
ビニルエステル系単量体と共重合可能な他の不飽和単量体としては、カチオン性基、アニオン性基及びノニオン性基からなる群から選ばれる少なくとも１種の変性基を有する不飽和単量体が好ましく、カチオン性基又はアニオン性基を有する不飽和単量体が特に好ましい。
カチオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばＮ－アクリルアミドメチルトリメチルアンモニウムクロライド、アリルトリメチルアンモニウムクロライド、ジアリルトリメチルアンモニウムクロライドが挙げられる。
アニオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和カルボン酸類又はその塩；マレイン酸、イタコン酸、フマル酸等の多価カルボン酸のカルボキシ基の一部がエステル化されたエステル（不飽和ジカルボン酸のモノアルキルエステル等）；エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸又はその塩；が挙げられる。
ノニオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばエチレン、プロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類；アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和カルボン酸類のカルボキシ基の全てがエステル化されたエステル（不飽和ジカルボン酸のジアルキルエステル等）；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類；ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類；アルキルビニルエーテル類；ジメチルアリルビニルケトン；Ｎ－ビニルピロリドン；塩化ビニル；塩化ビニリデン；ポリオキシエチレン（メタ）アリルエーテル、ポリオキシプロピレン（メタ）アリルエーテル等のポリオキシアルキレン（メタ）アリルエーテル；ポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、ポリオキシプロピレン（メタ）アクリレート等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリレート；ポリオキシエチレン（メタ）アクリルアミド、ポリオキシプロピレン（メタ）アクリルアミド等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリルアミド；ポリオキシエチレン（１－（メタ）アクリルアミド－１，１－ジメチルプロピル）エステル；ポリオキシエチレンビニルエーテル、ポリオキシプロピレンビニルエーテル等のポリオキシアルキレンビニルエーテル；ポリオキシエチレンアリルアミン、ポリオキシプロピレンアリルアミン等のポリオキシアルキレンアリルアミン；ポリオキシエチレンビニルアミン、ポリオキシプロピレンビニルアミン等のポリオキシアルキレンビニルアミン；３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類又はそのアシル化物、ビニルエチレンカーボネート；２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン；グリセリンモノアリルエーテル；３，４－ジアセトキシ－１－ブテン等のビニル化合物；酢酸イソプロペニル；１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、アセト酢酸ビニル等が挙げられる。
これらの不飽和単量体は１種を単独で用いてもよく２種以上を併用してもよい。
上記の中でも、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、マレイン酸モノメチルが好ましい。
カチオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばＮ－アクリルアミドメチルトリメチルアンモニウムクロライド、アリルトリメチルアンモニウムクロライド、ジアリルトリメチルアンモニウムクロライドが挙げられる。
アニオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和カルボン酸類又はその塩；マレイン酸、イタコン酸、フマル酸等の多価カルボン酸のカルボキシ基の一部がエステル化されたエステル（不飽和ジカルボン酸のモノアルキルエステル等）；エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸又はその塩；が挙げられる。
ノニオン性基を有する不飽和単量体としては、例えばエチレン、プロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類；アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和カルボン酸類のカルボキシ基の全てがエステル化されたエステル（不飽和ジカルボン酸のジアルキルエステル等）；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類；ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類；アルキルビニルエーテル類；ジメチルアリルビニルケトン；Ｎ－ビニルピロリドン；塩化ビニル；塩化ビニリデン；ポリオキシエチレン（メタ）アリルエーテル、ポリオキシプロピレン（メタ）アリルエーテル等のポリオキシアルキレン（メタ）アリルエーテル；ポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、ポリオキシプロピレン（メタ）アクリレート等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリレート；ポリオキシエチレン（メタ）アクリルアミド、ポリオキシプロピレン（メタ）アクリルアミド等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリルアミド；ポリオキシエチレン（１－（メタ）アクリルアミド－１，１－ジメチルプロピル）エステル；ポリオキシエチレンビニルエーテル、ポリオキシプロピレンビニルエーテル等のポリオキシアルキレンビニルエーテル；ポリオキシエチレンアリルアミン、ポリオキシプロピレンアリルアミン等のポリオキシアルキレンアリルアミン；ポリオキシエチレンビニルアミン、ポリオキシプロピレンビニルアミン等のポリオキシアルキレンビニルアミン；３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類又はそのアシル化物、ビニルエチレンカーボネート；２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン；グリセリンモノアリルエーテル；３，４－ジアセトキシ－１－ブテン等のビニル化合物；酢酸イソプロペニル；１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、アセト酢酸ビニル等が挙げられる。
これらの不飽和単量体は１種を単独で用いてもよく２種以上を併用してもよい。
上記の中でも、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、マレイン酸モノメチルが好ましい。
【0027】
ビニルエステル系単量体と他の不飽和単量体との合計１００モル％に対する他の不飽和単量体の割合は、０．５～２０モル％が好ましく、０．８～１０モル％がより好ましい。他の不飽和単量体の割合が前記範囲内であれば、変性ＰＶＯＨの変性量が後述する好ましい範囲内となりやすい。
【0028】
重合以降の製造方法としては前述の未変性ＰＶＯＨと同様の方法で、変性ＰＶＯＨを得ることができる。
【0029】
変性ＰＶＯＨの他の例として、後変性ＰＶＯＨが挙げられる。
後変性ＰＶＯＨは、未変性ＰＶＯＨを後変性することにより製造することができる。後変性では、典型的には、未変性ＰＶＯＨのビニルアルコール単位のＯＨ基の部分に変性基が導入される。
後変性の方法としては、例えば、未変性ＰＶＯＨをアセト酢酸エステル化、アセタール化、ウレタン化、エーテル化、リン酸エステル化、オキシアルキレン化、又は酸と脱水縮合する方法が挙げられる。アセト酢酸エステル化の方法としては、未変性ＰＶＯＨの水酸基とアセト酢酸エステルとをエステル交換反応させる方法、未変性ＰＶＯＨとジケテンとを反応させる方法等が挙げられる。
後変性ＰＶＯＨとしては、水への溶解性の点から、アセト酢酸エステル化された変性ＰＶＯＨが好ましい。
後変性ＰＶＯＨは、未変性ＰＶＯＨを後変性することにより製造することができる。後変性では、典型的には、未変性ＰＶＯＨのビニルアルコール単位のＯＨ基の部分に変性基が導入される。
後変性の方法としては、例えば、未変性ＰＶＯＨをアセト酢酸エステル化、アセタール化、ウレタン化、エーテル化、リン酸エステル化、オキシアルキレン化、又は酸と脱水縮合する方法が挙げられる。アセト酢酸エステル化の方法としては、未変性ＰＶＯＨの水酸基とアセト酢酸エステルとをエステル交換反応させる方法、未変性ＰＶＯＨとジケテンとを反応させる方法等が挙げられる。
後変性ＰＶＯＨとしては、水への溶解性の点から、アセト酢酸エステル化された変性ＰＶＯＨが好ましい。
【0030】
変性ＰＶＯＨとしては、上述の変性ＰＶＯＨのいずれか１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合したものを用いてもよい。また、変性ＰＶＯＨとして、上述の変性ＰＶＯＨのいずれか１種以上と未変性ＰＶＯＨとを混合したものを用いてもよい。
【0031】
変性ＰＶＯＨの変性量は、変性基の性質によっても異なるが、０．１～３０モル％であることが好ましく、０．５～２０モル％であることがより好ましく、１～１０モル％であることがさらに好ましい。変性量が前記下限値以上であれば、凍結融解ハイドロゲルの架橋密度が低くなり、凍結融解ハイドロゲルの表面近くに存在する薬剤だけでなく凍結融解ハイドロゲル内部に存在する薬剤成分も溶出しやすい傾向がある。変性量が前記上限値以下であれば、凍結融解ハイドロゲルを患部に適用した直後の薬剤の急速な溶出が抑制される傾向がある。
変性量は、変性ＰＶＯＨを構成する全単位１００モル％に対する変性基の割合である。
変性量は、ＮＭＲや滴定により測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの変性量は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの変性量を測定できる。凍結融解ハイドロゲルを再溶解する方法としては、高温高圧での溶解が挙げられる。
変性量は、変性ＰＶＯＨを構成する全単位１００モル％に対する変性基の割合である。
変性量は、ＮＭＲや滴定により測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの変性量は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの変性量を測定できる。凍結融解ハイドロゲルを再溶解する方法としては、高温高圧での溶解が挙げられる。
【0032】
変性ＰＶＯＨの平均ケン化度は、９５モル％以上であることが好ましく、９６モル％以上であることがより好ましく、９７モル％以上であることがさらに好ましく、１００モル％であってもよい。平均ケン化度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向がある。
平均ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．５に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの平均ケン化度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの平均ケン化度を測定できる。
平均ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．５に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの平均ケン化度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの平均ケン化度を測定できる。
【0033】
変性ＰＶＯＨの平均重合度は、一般的に水溶液の粘度で示すことができる。
変性ＰＶＯＨの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、５～１００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１３～７０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１７～４０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。粘度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向があり、一方、粘度が前記上限値以下であれば、ＰＶＯＨ水溶液の扱いやすさと、薬物の放出性がより優れる傾向がある。
粘度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．１１．２に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの平均重合度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの平均重合度を測定できる。
変性ＰＶＯＨの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、５～１００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１３～７０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１７～４０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。粘度が前記下限値以上であれば、ゲル化しやすく、ゲルの溶出率を低減できる傾向があり、一方、粘度が前記上限値以下であれば、ＰＶＯＨ水溶液の扱いやすさと、薬物の放出性がより優れる傾向がある。
粘度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６：１９９４の３．１１．２に準じて測定される。
なお、凍結融解ハイドロゲルとする前と後で、変性ＰＶＯＨの平均重合度は変化しない。凍結融解ハイドロゲルを再溶解することで、変性ＰＶＯＨの平均重合度を測定できる。
【0034】
＜薬剤＞
凍結融解ハイドロゲルは、薬剤を含有することが好ましい。
薬剤としては、特に制限は無く、治療しようとする疾患に応じ、公知の薬剤のなかから適宜選定できる。
薬剤は、例えば、核酸、タンパク質、炭水化物（多糖等）、その他の有機化合物、無機化合物、又はこれらの２以上の組み合わせであってよい。
凍結融解ハイドロゲルは、薬剤を含有することが好ましい。
薬剤としては、特に制限は無く、治療しようとする疾患に応じ、公知の薬剤のなかから適宜選定できる。
薬剤は、例えば、核酸、タンパク質、炭水化物（多糖等）、その他の有機化合物、無機化合物、又はこれらの２以上の組み合わせであってよい。
【0035】
眼科疾患に適用される薬剤の例としては、特に限定するものではないが、抗感染症剤（抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤等）、血管新生抑制剤（抗血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）剤等）、抗炎症剤、眼圧降下剤、抗悪性腫瘍剤、麻酔剤、自律神経剤、ステロイド（コルチコステロイド等）、抗ヒスタミン剤、肥満細胞安定化剤、免疫抑制剤、有糸分裂阻害剤等が挙げられる。
【0036】
抗菌剤の非限定的な例としては、バシトラシン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、バンコマイシン、トブラマイシン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗ウイルス剤の非限定的な例としては、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビル、フォルミビルセン、シドフォビル、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗真菌剤の非限定的な例としては、アンフォテリシンＢ、ナタマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗原虫剤の非限定的な例としては、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、プロパミジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン、イトラコナゾール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗ウイルス剤の非限定的な例としては、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビル、フォルミビルセン、シドフォビル、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗真菌剤の非限定的な例としては、アンフォテリシンＢ、ナタマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
抗原虫剤の非限定的な例としては、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、プロパミジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン、イトラコナゾール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0037】
抗炎症剤の非限定的な例としては、任意の公知のステロイド性抗炎症剤（ＳＡＩＤｓ）、任意の公知の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、又はそれらの組み合わせが挙げられる。ＳＡＩＤｓの非限定的な例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、メドリゾン、リメキソロン等のグルココルチコイドが挙げられる。ＮＳＡＩＤｓの非限定的な例としては、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ブロモフェナク、ネパフェナク、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0038】
抗悪性腫瘍剤の非限定的な例としては、当該分野で周知の化学療法剤が挙げられる。
麻酔剤の非限定的な例としては、アミノアミド、アミノエステル、又はそれらの組み合わせが挙げられる。アミノアミドの非限定的な例としては、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。可能なアミノエステルの非限定的な例としては、ベンゾカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
麻酔剤の非限定的な例としては、アミノアミド、アミノエステル、又はそれらの組み合わせが挙げられる。アミノアミドの非限定的な例としては、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。可能なアミノエステルの非限定的な例としては、ベンゾカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0039】
自律神経剤の非限定的な例としては、アセチルコリン、カルバコール、ピロカルピン、フィゾスチグミン、エコチオフェート、アトロピン、スコポラミン、ホモトラピン、シクロペントレート、トロピカミド、ジピベフリン、エピネフリン、フェニレフリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、コカイン、ヒドロキシアンフェタミン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、ダピプラゾール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、ベポタスチンベシル酸塩、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0040】
抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、フェニラミン、アンタゾリン、ナファゾリン、エメダスチン、レボカルバスチン、クロモリン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
肥満細胞安定化剤の非限定的な例としては、ロドキサミド、ペミロラスト、ネドクロミル、オロパタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
肥満細胞安定化剤の非限定的な例としては、ロドキサミド、ペミロラスト、ネドクロミル、オロパタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0041】
薬剤としては、ゲルへ吸着しやすく放出を制御しやすい点から、アニオン系薬剤、両性薬剤又はカチオン性薬剤が好ましい。
アニオン系薬剤は、アニオン性基を有し、水中で負電荷を示す薬剤である。
アニオン系薬剤の非限定的な例としては、核酸、トラニラスト、アシタザノラスト水和物、クロモグリク酸ナトリウム、グルタチオン、プラノプロフェン、ブロムフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
薬剤としての核酸としては、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス核酸とも称され、標的遺伝子の転写産物又は標的転写産物の少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な（すなわち、相補的な）塩基配列を含み、主にアンチセンス効果により標的遺伝子の転写産物の発現又は標的転写産物のレベルを抑制し得る、一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。
アンチセンス効果によってその発現が抑制され、変更され、あるいは改変される標的遺伝子又は標的転写産物は特に限定されないが、例えば、核酸複合体を導入する生物由来の遺伝子、例えば、様々な疾患においてその発現が増加している遺伝子が挙げられる。また、標的遺伝子の転写産物は、標的遺伝子をコードするゲノムＤＮＡから転写されるｍＲＮＡであり、さらにまた、塩基修飾を受けていないｍＲＮＡ、プロセシングされていないｍＲＮＡ前駆体などを含む。標的転写産物は、ｍＲＮＡだけでなく、ｍｉＲＮＡなどのノンコーディングＲＮＡ（ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ）も含み得る。さらに一般的には、転写産物は、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって合成される任意のＲＮＡであってよい。一実施形態では、標的転写産物は、例えば、転移関連肺腺癌転写産物１（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ １、ｍａｌａｔ１）ノンコーディングＲＮＡ、スカベンジャー受容体Ｂ１（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ１、ＳＲ－Ｂ１） ｍＲＮＡ、又はＤＭＰＫ（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ） ｍＲＮＡであってもよい。遺伝子及び転写産物の塩基配列は、例えばＮＣＢＩ（米国国立生物工学情報センター）データベースなどの公知のデータベースから入手できる。
アニオン系薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
アニオン系薬剤は、アニオン性基を有し、水中で負電荷を示す薬剤である。
アニオン系薬剤の非限定的な例としては、核酸、トラニラスト、アシタザノラスト水和物、クロモグリク酸ナトリウム、グルタチオン、プラノプロフェン、ブロムフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
薬剤としての核酸としては、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス核酸とも称され、標的遺伝子の転写産物又は標的転写産物の少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な（すなわち、相補的な）塩基配列を含み、主にアンチセンス効果により標的遺伝子の転写産物の発現又は標的転写産物のレベルを抑制し得る、一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。
アンチセンス効果によってその発現が抑制され、変更され、あるいは改変される標的遺伝子又は標的転写産物は特に限定されないが、例えば、核酸複合体を導入する生物由来の遺伝子、例えば、様々な疾患においてその発現が増加している遺伝子が挙げられる。また、標的遺伝子の転写産物は、標的遺伝子をコードするゲノムＤＮＡから転写されるｍＲＮＡであり、さらにまた、塩基修飾を受けていないｍＲＮＡ、プロセシングされていないｍＲＮＡ前駆体などを含む。標的転写産物は、ｍＲＮＡだけでなく、ｍｉＲＮＡなどのノンコーディングＲＮＡ（ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ）も含み得る。さらに一般的には、転写産物は、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって合成される任意のＲＮＡであってよい。一実施形態では、標的転写産物は、例えば、転移関連肺腺癌転写産物１（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ １、ｍａｌａｔ１）ノンコーディングＲＮＡ、スカベンジャー受容体Ｂ１（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ１、ＳＲ－Ｂ１） ｍＲＮＡ、又はＤＭＰＫ（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ） ｍＲＮＡであってもよい。遺伝子及び転写産物の塩基配列は、例えばＮＣＢＩ（米国国立生物工学情報センター）データベースなどの公知のデータベースから入手できる。
アニオン系薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
【0042】
両性薬剤は、アニオン性基及びカチオン性基を有し、水中での電荷がゼロとなる薬剤である。眼科用薬のオロパタジンは単一の正に荷電した三級アミン基、及び単一の負に荷電したカルボン酸基を有するので、ゼロの正味電荷を有するとみなされる。
両性薬剤の非限定的な例としては、塩酸レボカバスチン、アンレキサノクス、オロパタジン、ロメフロキサシン塩酸塩、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、トスフロキサシン、ピレノキシン、ラパマイシン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
両性薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
両性薬剤の非限定的な例としては、塩酸レボカバスチン、アンレキサノクス、オロパタジン、ロメフロキサシン塩酸塩、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、トスフロキサシン、ピレノキシン、ラパマイシン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
両性薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
【0043】
カチオン性薬剤は、カチオン性基を有し、水中で正電荷を示す薬剤である。
一例では、カチオン性薬剤はポリマーである。例となるカチオン性ポリマーとしては、複数のアルギニン及び／又はリジン基を含む抗菌性ペプチドであるイプシロンポリリジン（εＰＬＬ）、ポリコート（ｐｏｌｙｑｕａｔ）等が挙げられる。
他の一例では、カチオン性薬剤は、３個の窒素原子に共有結合した中心炭素原子を含み、１個の窒素原子と中心炭素との間に二重結合を有する、正に荷電した基であるグアニジウム基を含む。少なくとも１つのグアニジウム基を含む眼科用途に典型的な有益な薬剤としては、抗ヒスタミン薬、例えばエピナスチン及びエメダスチン；緑内障薬、例えばアプラクロニジン及びブリモニジン；グアニン誘導体抗ウイルス薬、例えばガンシクロビル及びバルガンシクロビル；アルギニン含有抗菌性ペプチド、例えばデフェンシン及びインドリシジン；並びにビグアナイド系抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、アレキシジン、及びポリヘキサメチレンビグアナイド（ＰＨＭＢ）が挙げられる。
眼科用途の他のカチオン性薬剤としては、ケトチフェン、カチオン性ステロイド、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸オキシブプロカイン、硝酸ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、エピネフェリン、酒石酸水素エピネフェリン、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、リパスジルが挙げられる。
カチオン系薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
一例では、カチオン性薬剤はポリマーである。例となるカチオン性ポリマーとしては、複数のアルギニン及び／又はリジン基を含む抗菌性ペプチドであるイプシロンポリリジン（εＰＬＬ）、ポリコート（ｐｏｌｙｑｕａｔ）等が挙げられる。
他の一例では、カチオン性薬剤は、３個の窒素原子に共有結合した中心炭素原子を含み、１個の窒素原子と中心炭素との間に二重結合を有する、正に荷電した基であるグアニジウム基を含む。少なくとも１つのグアニジウム基を含む眼科用途に典型的な有益な薬剤としては、抗ヒスタミン薬、例えばエピナスチン及びエメダスチン；緑内障薬、例えばアプラクロニジン及びブリモニジン；グアニン誘導体抗ウイルス薬、例えばガンシクロビル及びバルガンシクロビル；アルギニン含有抗菌性ペプチド、例えばデフェンシン及びインドリシジン；並びにビグアナイド系抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、アレキシジン、及びポリヘキサメチレンビグアナイド（ＰＨＭＢ）が挙げられる。
眼科用途の他のカチオン性薬剤としては、ケトチフェン、カチオン性ステロイド、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸オキシブプロカイン、硝酸ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、エピネフェリン、酒石酸水素エピネフェリン、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、リパスジルが挙げられる。
カチオン系薬剤と他の薬剤とを併用してもよい。
【0044】
凍結融解ハイドロゲルは、必要に応じて、本発明の効果を著しく損なわない範囲で、ＰＶＯＨ及び薬剤以外の他の成分をさらに含んでいてもよい。
例えば凍結融解ハイドロゲルが眼科疾患の治療に用いられる場合、眼科疾患用の製剤（点眼剤等）における薬剤以外の配合成分として公知の成分を含有させることができる。
例えば凍結融解ハイドロゲルがコンタクトレンズに用いられる場合、コンタクトレンズにおける薬剤以外の配合成分として公知の成分（酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、浸透圧調整整剤等）を含有させることができる。
他の成分は１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
例えば凍結融解ハイドロゲルが眼科疾患の治療に用いられる場合、眼科疾患用の製剤（点眼剤等）における薬剤以外の配合成分として公知の成分を含有させることができる。
例えば凍結融解ハイドロゲルがコンタクトレンズに用いられる場合、コンタクトレンズにおける薬剤以外の配合成分として公知の成分（酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、浸透圧調整整剤等）を含有させることができる。
他の成分は１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0045】
凍結融解ハイドロゲルにおいて、ＰＶＯＨの含有量は、凍結融解ハイドロゲルの総質量に対し、５～６０質量％が好ましく、１０～５０質量％がより好ましい。ＰＶＯＨの含有量が前記下限値以上であれば、レンズの強度がより優れる傾向がある。ＰＶＯＨの含有量が前記上限値以下であれば、酸素透過性がより優れる傾向がある。
【0046】
凍結融解ハイドロゲルにおいて、薬剤の含有量は、薬剤の投与量、放出量等を考慮して設定される。
薬剤の含有量は特に限定するものではないが、例えば、凍結融解ハイドロゲルの総質量に対し、０．１～２０質量％の範囲で設定することができる。また、ＰＶＯＨに対し、０．２～８０質量％の範囲で設定することができる。
薬剤の含有量は特に限定するものではないが、例えば、凍結融解ハイドロゲルの総質量に対し、０．１～２０質量％の範囲で設定することができる。また、ＰＶＯＨに対し、０．２～８０質量％の範囲で設定することができる。
【0047】
凍結融解ハイドロゲルの飽和水分率は、５０～９０質量％であることが好ましく、６０～８８質量％であることがより好ましい。飽和水分率が前記下限値以上であれば、酸素透過性がより優れる傾向がある。飽和水分率が前記上限値以下であれば、ゲルの強度がより優れる傾向がある。
凍結融解ハイドロゲルの飽和水分率は、３７℃の精製水に２４時間浸漬させた凍結融解ハイドロゲルの水分率である。飽和水分率は、乾燥重量法により測定され、下記式で算出される。凍結融解ハイドロゲルの乾燥は、１４０℃１時間の条件で行われる。
飽和水分率＝｛（浸漬後の質量）－（乾燥後の質量）｝／（浸漬後の質量）×１００
凍結融解ハイドロゲルの飽和水分率は、３７℃の精製水に２４時間浸漬させた凍結融解ハイドロゲルの水分率である。飽和水分率は、乾燥重量法により測定され、下記式で算出される。凍結融解ハイドロゲルの乾燥は、１４０℃１時間の条件で行われる。
飽和水分率＝｛（浸漬後の質量）－（乾燥後の質量）｝／（浸漬後の質量）×１００
【0048】
凍結融解ハイドロゲルの３７℃における圧縮弾性率は、０．１～５００ｋＰａであることが好ましく、１～４００ｋＰａであることがより好ましく、３～３００ｋＰａであることがさらに好ましい。圧縮弾性率が前記下限値以上であれば、装着感がより優れる傾向がある。圧縮弾性率が前記上限値以下であれば、装着感がより優れる傾向がある。
圧縮弾性率は、熱機械分析（ＴＭＡ法）により測定される。
凍結融解ハイドロゲルの圧縮弾性率は、後述する凍結融解サイクルの繰り返し回数、ＰＶＯＨのケン化度、重合度等によって調節できる。例えば、凍結融解サイクルの繰り返し回数が増えるにつれて、圧縮弾性率が高くなる傾向がある。
圧縮弾性率は、熱機械分析（ＴＭＡ法）により測定される。
凍結融解ハイドロゲルの圧縮弾性率は、後述する凍結融解サイクルの繰り返し回数、ＰＶＯＨのケン化度、重合度等によって調節できる。例えば、凍結融解サイクルの繰り返し回数が増えるにつれて、圧縮弾性率が高くなる傾向がある。
【0049】
凍結融解ハイドロゲルは、以下の徐放性試験において、薬剤成分の１時間後の累積溶出割合が、２４時間後の累積溶出割合の９０質量％以下であることが好ましく、８０質量％以下であることがより好ましく、７０質量％以下であることがさらに好ましい。１時間後の累積溶出割合が前記上限値以下であれば、徐放性に優れる。
【0050】
徐放性試験：
凍結融解ハイドロゲルを２４ｗｅｌｌ細胞培養プレートに入れ、１０００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（以下、「ＰＢＳ」とも記す。）を添加し、３７℃で１５分静置した後、前記ＰＢＳを全量採取し、次いで、新たな１０００μＬのＰＢＳを添加し、３７℃で１５分静置した後（計３０分後）、前記ＰＢＳを全量採取し、次いで、新たな１０００μＬのＰＢＳを添加し、３７℃で３０分静置した後（計１時間後）、前記ＰＢＳを全量採取する。これを繰り返し、最初にＰＢＳを添加してから１５分後、３０分後、１時間後、４時間後、８時間後、２４時間後に採取したＰＢＳを測定サンプルとし、高速液体クロマトグラフィ（以下、「ＨＰＬＣ」とも記す。）により前記薬剤成分の溶出量を求め、各時間での累積溶出割合を算出する。
ここで、「累積溶出割合」は、「凍結融解ハイドロゲルの薬剤含有量」に対する「各時間までに溶出した薬剤成分の合計」の質量百分率である。
凍結融解ハイドロゲルを２４ｗｅｌｌ細胞培養プレートに入れ、１０００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（以下、「ＰＢＳ」とも記す。）を添加し、３７℃で１５分静置した後、前記ＰＢＳを全量採取し、次いで、新たな１０００μＬのＰＢＳを添加し、３７℃で１５分静置した後（計３０分後）、前記ＰＢＳを全量採取し、次いで、新たな１０００μＬのＰＢＳを添加し、３７℃で３０分静置した後（計１時間後）、前記ＰＢＳを全量採取する。これを繰り返し、最初にＰＢＳを添加してから１５分後、３０分後、１時間後、４時間後、８時間後、２４時間後に採取したＰＢＳを測定サンプルとし、高速液体クロマトグラフィ（以下、「ＨＰＬＣ」とも記す。）により前記薬剤成分の溶出量を求め、各時間での累積溶出割合を算出する。
ここで、「累積溶出割合」は、「凍結融解ハイドロゲルの薬剤含有量」に対する「各時間までに溶出した薬剤成分の合計」の質量百分率である。
【0051】
凍結融解ハイドロゲルの形状に特に制限は無く、例えばシート状、レンズ状等であってよい。凍結融解ハイドロゲルがシート状である場合、その上面視での形状にも特に制限は無く、例えば四角形等の多角形状、環状、半円形状、三日月形状、アーチ状等であってよい。
【0052】
＜凍結融解ハイドロゲルの製造方法＞
本発明の凍結融解ハイドゲルの製造方法としては、例えば、以下の方法（１）、方法（２）が挙げられる。
方法（１）：ＰＶＯＨ水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う方法。
方法（２）：ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練して水を含むＰＶＯＨ組成物とした後、凍結融解処理を行う方法。
本発明の凍結融解ハイドゲルの製造方法としては、例えば、以下の方法（１）、方法（２）が挙げられる。
方法（１）：ＰＶＯＨ水溶液を一段目の凍結融解処理によりハイドロゲルとし、前記ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とした後、二段目の凍結融解処理を行う方法。
方法（２）：ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練して水を含むＰＶＯＨ組成物とした後、凍結融解処理を行う方法。
【0053】
［方法（１）］
ＰＶＯＨ水溶液は、ＰＶＯＨ及び水を含有する。ＰＶＯＨ水溶液は、薬剤を含有していてもよい。ＰＶＯＨ水溶液は、ＰＶＯＨ、水及び薬剤以外の他の成分をさらに含有していてもよい。
ＰＶＯＨ水溶液は、水及びＰＶＯＨ、必要に応じて薬剤や他の成分を混合することにより調製できる。
ＰＶＯＨ水溶液中のＰＶＯＨの含有量は、ＰＶＯＨ水溶液の総質量に対し、５～３０質量％であることが好ましく、１０～２０質量％であることがより好ましい。ＰＶＯＨの含有量が前記下限値以上であれば、得られるゲルのゲル強度がより優れる傾向がある。ＰＶＯＨの含有量が前記上限値以下であれば、得られるゲルの酸素透過性がより優れる傾向がある。
ＰＶＯＨ水溶液中の水の含有量は、ＰＶＯＨ水溶液の総質量に対し、６０～９５質量％であることが好ましく、７０～９０質量％であることがより好ましい。
ＰＶＯＨ水溶液は、ＰＶＯＨ及び水を含有する。ＰＶＯＨ水溶液は、薬剤を含有していてもよい。ＰＶＯＨ水溶液は、ＰＶＯＨ、水及び薬剤以外の他の成分をさらに含有していてもよい。
ＰＶＯＨ水溶液は、水及びＰＶＯＨ、必要に応じて薬剤や他の成分を混合することにより調製できる。
ＰＶＯＨ水溶液中のＰＶＯＨの含有量は、ＰＶＯＨ水溶液の総質量に対し、５～３０質量％であることが好ましく、１０～２０質量％であることがより好ましい。ＰＶＯＨの含有量が前記下限値以上であれば、得られるゲルのゲル強度がより優れる傾向がある。ＰＶＯＨの含有量が前記上限値以下であれば、得られるゲルの酸素透過性がより優れる傾向がある。
ＰＶＯＨ水溶液中の水の含有量は、ＰＶＯＨ水溶液の総質量に対し、６０～９５質量％であることが好ましく、７０～９０質量％であることがより好ましい。
【0054】
一段目の凍結融解処理では、ＰＶＯＨ水溶液を降温して凍結し、凍結したＰＶＯＨ水溶液を昇温して融解する操作（以下、「凍結融解サイクル」とも記す）を１回以上行う。１回の凍結融解サイクルによってもハイドロゲルを得ることができるが、強度が充分高いハイドロゲルが得られる点で、凍結融解サイクルを２回以上繰り返すことが好ましく、３回以上繰り返すことがより好ましい。凍結融解サイクルを繰り返す回数の上限は特に限定されないが、例えば２０回、さらには１０回である。
ＰＶＯＨ水溶液の凍結温度は、物理架橋のしやすさの点から、－５℃以下が好ましく、－１０℃以下がより好ましい。
ＰＶＯＨ水溶液の凍結後、凍結した水溶液を融解する前に、凍結したＰＶＯＨ水溶液を凍結温度で保持することが好ましい。凍結温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。凍結温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
ＰＶＯＨ水溶液の融解温度は、物理架橋のしやすさの点から、５℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。
融解後、次回の凍結融解サイクルでＰＶＯＨ水溶液を凍結する前に、又はハイドロゲルの含水率の調整を行う前に、ＰＶＯＨ水溶液を融解温度で保持することが好ましい。融解温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。融解温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
ＰＶＯＨ水溶液の凍結温度は、物理架橋のしやすさの点から、－５℃以下が好ましく、－１０℃以下がより好ましい。
ＰＶＯＨ水溶液の凍結後、凍結した水溶液を融解する前に、凍結したＰＶＯＨ水溶液を凍結温度で保持することが好ましい。凍結温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。凍結温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
ＰＶＯＨ水溶液の融解温度は、物理架橋のしやすさの点から、５℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。
融解後、次回の凍結融解サイクルでＰＶＯＨ水溶液を凍結する前に、又はハイドロゲルの含水率の調整を行う前に、ＰＶＯＨ水溶液を融解温度で保持することが好ましい。融解温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。融解温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
【0055】
一段目の凍結融解処理を行った後、ハイドロゲルを乾燥することで、ハイドロゲルの含水率を７５質量％以下とする。一旦、ハイドロゲルを大きく（例えば含水率１０質量％以下まで）乾燥したのち、加湿することにより含水率を調整してもよい。含水率が７５質量％を超えると、示差走査熱量測定でのハイドロゲル中の水の融点の吸収ピークの低温側のオンセット温度が－５℃以下とならず、溶出が多く、透明性が低下したハイドロゲルとなる。
ハイドロゲルの含水率は、６０質量％以下にすることがより好ましく、５０質量％以下にすることがさらに好ましい。含水率の下限としては１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上が特に好ましく、３０質量％以上が殊に好ましい。
含水率は、ハイドロゲルの質量に対する水の質量の割合である。含水率は、ハイドロゲルの質量とハイドロゲルを１４０℃１時間の条件で乾燥させた後の質量（乾燥後の質量）から下記式により算出される。
含水率（質量％）＝（ハイドロゲルの質量－乾燥後の質量）／ハイドロゲルの質量×１００
ハイドロゲルの含水率は、６０質量％以下にすることがより好ましく、５０質量％以下にすることがさらに好ましい。含水率の下限としては１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上が特に好ましく、３０質量％以上が殊に好ましい。
含水率は、ハイドロゲルの質量に対する水の質量の割合である。含水率は、ハイドロゲルの質量とハイドロゲルを１４０℃１時間の条件で乾燥させた後の質量（乾燥後の質量）から下記式により算出される。
含水率（質量％）＝（ハイドロゲルの質量－乾燥後の質量）／ハイドロゲルの質量×１００
【0056】
含水率を調整したのち、二段目の凍結融解処理を行うことで、本発明の凍結融解ハイドロゲルが得られる。二段目の凍結融解処理の条件は前述の一段目の凍結融解処理と同様であってよい。
【0057】
基材上にＰＶＯＨ水溶液の塗膜を形成し、上記一段目の凍結融解処理、含水率の調整及び二段目の凍結融解処理を行うことで、フィルム状の凍結融解ハイドロゲルを得ることができる。基材から剥離した凍結融解ハイドロゲルに対し、さらに、裁断等の加工を行ってもよい。
任意の形状の型にＰＶＯＨ水溶液を注型し、上記一段目の凍結融解処理、含水率の調整及び二段目の凍結融解処理を行うことで、型に対応した形状の凍結融解ハイドロゲルを得ることができる。型から取り出した凍結融解ハイドロゲルに対し、さらに、裁断等の加工を行ってもよい。
任意の形状の型にＰＶＯＨ水溶液を注型し、上記一段目の凍結融解処理、含水率の調整及び二段目の凍結融解処理を行うことで、型に対応した形状の凍結融解ハイドロゲルを得ることができる。型から取り出した凍結融解ハイドロゲルに対し、さらに、裁断等の加工を行ってもよい。
【0058】
［方法（２）］
方法（２）ではまず、ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練して水を含むＰＶＯＨ組成物を得る。
ＰＶＯＨ組成物に、薬剤を含有させてもよい。ＰＶＯＨ組成物に、ＰＶＯＨ、水及び薬剤以外の他の成分を含有させてもよい。
方法（２）ではまず、ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練して水を含むＰＶＯＨ組成物を得る。
ＰＶＯＨ組成物に、薬剤を含有させてもよい。ＰＶＯＨ組成物に、ＰＶＯＨ、水及び薬剤以外の他の成分を含有させてもよい。
【0059】
ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練するにあたっては、溶融混練装置として一軸押出機、二軸押出機等の各種押出機や、バンバリーミキサー、ブラベンダー、プラストグラフ、熱ロール、ニーダーを用いることができる。連続的に水を含むＰＶＯＨ組成物を製造できる点で押出機が好ましく、薬剤や水をより均一に混合できる点で二軸押出機がより好ましい。
二軸押出機のＬ／Ｄは、未溶融物のない混練のためには２５以上が好ましく、４０以上がさらに好ましい。また、溶融混練中に水の過剰な蒸発を抑えるためには１００以下が好ましく、８０以下がさらに好ましい。
二軸押出機のＬ／Ｄは、未溶融物のない混練のためには２５以上が好ましく、４０以上がさらに好ましい。また、溶融混練中に水の過剰な蒸発を抑えるためには１００以下が好ましく、８０以下がさらに好ましい。
【0060】
ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混錬する際の温度（混練温度）としては、８０℃以上が好ましく、９０℃以上がより好ましい。混練温度の上限としては、水を含むＰＶＯＨ組成物が発泡しない程度であればよく、１２０℃以下が好ましく、１１０℃以下がより好ましい。
【0061】
溶融混練に押出機を用いる場合、押出機のホッパーからＰＶＯＨを投入し、水をポッパー及び／又はホッパー付近のベントから水を供給して、押出機内でＰＶＯＨと水を溶融混錬することで、水を含むＰＶＯＨ組成物とすることができる。押出機へのＰＶＯＨの投入量及び水の供給量を調整することで、ＰＶＯＨ組成物の含水率を調整することができる。
同時に薬剤を供給することで、水及び薬剤を含むＰＶＯＨ組成物とすることができる。
同時に薬剤を供給することで、水及び薬剤を含むＰＶＯＨ組成物とすることができる。
【0062】
溶融混練後のＰＶＯＨ組成物の含水率としては、凍結融解処理後のハイドロゲルの透明性が高く、溶出量が低くなる点で、７０質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましい。含水率の下限としては１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上が特に好ましく、３０質量％以上が特に好ましい。
ＰＶＯＨ組成物の含水率は上記のハイドロゲルの含水率と同様に測定ができ、下記式にて算出できる。
含水率（質量％）＝（ＰＶＯＨ組成物の質量－乾燥後の質量）／ＰＶＯＨ組成物の質量×１００
ＰＶＯＨ組成物の含水率は上記のハイドロゲルの含水率と同様に測定ができ、下記式にて算出できる。
含水率（質量％）＝（ＰＶＯＨ組成物の質量－乾燥後の質量）／ＰＶＯＨ組成物の質量×１００
【0063】
溶融混練後のＰＶＯＨ組成物を凍結融解処理することで凍結融解ハイドロゲルが得られる。
凍結融解処理はＰＶＯＨ組成物を降温して凍結し、凍結したＰＶＯＨ組成物を昇温して融解する操作（以下、「凍結融解サイクル」とも記す）を１回以上行う。１回の凍結融解サイクルによってもハイドロゲルを得ることができるが、強度が充分高いハイドロゲルが得られる点で、凍結融解サイクルを２回以上繰り返すことが好ましく、３回以上繰り返すことがより好ましい。凍結融解サイクルを繰り返す回数の上限は特に限定されないが、例えば２０回、さらには１０回である。
ＰＶＯＨ組成物の凍結温度は、物理架橋のしやすさの点から、－５℃以下が好ましく、－１０℃以下がより好ましい。
ＰＶＯＨ組成物の凍結後、凍結したＰＶＯＨ組成物を融解する前に、凍結したＰＶＯＨ組成物を凍結温度で保持することが好ましい。凍結温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。凍結温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
ＰＶＯＨ組成物の融解温度は、物理架橋のしやすさの点から、５℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。
凍結融解処理はＰＶＯＨ組成物を降温して凍結し、凍結したＰＶＯＨ組成物を昇温して融解する操作（以下、「凍結融解サイクル」とも記す）を１回以上行う。１回の凍結融解サイクルによってもハイドロゲルを得ることができるが、強度が充分高いハイドロゲルが得られる点で、凍結融解サイクルを２回以上繰り返すことが好ましく、３回以上繰り返すことがより好ましい。凍結融解サイクルを繰り返す回数の上限は特に限定されないが、例えば２０回、さらには１０回である。
ＰＶＯＨ組成物の凍結温度は、物理架橋のしやすさの点から、－５℃以下が好ましく、－１０℃以下がより好ましい。
ＰＶＯＨ組成物の凍結後、凍結したＰＶＯＨ組成物を融解する前に、凍結したＰＶＯＨ組成物を凍結温度で保持することが好ましい。凍結温度での保持時間は、３０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましい。凍結温度での保持時間の上限は特に限定されないが、例えば２４時間である。
ＰＶＯＨ組成物の融解温度は、物理架橋のしやすさの点から、５℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。
【0064】
＜ＤＳＣオンセット温度＞
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」とも記す。）において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸熱ピークの低温側のオンセット温度（以下、「ＤＳＣオンセット温度」とも記す。）が－５℃以下である。
ＤＳＣオンセット温度は、氷の融解が起こる温度であり、凍結融解ハイドロゲル中の水の融点ともいえる。
ＤＳＣオンセット温度が－５℃以下であることで、溶出が少なく、透明性に優れた凍結融解ハイドロゲルとなる。ＤＳＣオンセット温度は－７℃以下がより好ましく、－８℃以下が特に好ましい。ＤＳＣオンセット温度の下限は通常－２０℃以上である。
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」とも記す。）において、－５０℃から１５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎの条件で測定した時に０℃以下の範囲に観察される吸熱ピークの低温側のオンセット温度（以下、「ＤＳＣオンセット温度」とも記す。）が－５℃以下である。
ＤＳＣオンセット温度は、氷の融解が起こる温度であり、凍結融解ハイドロゲル中の水の融点ともいえる。
ＤＳＣオンセット温度が－５℃以下であることで、溶出が少なく、透明性に優れた凍結融解ハイドロゲルとなる。ＤＳＣオンセット温度は－７℃以下がより好ましく、－８℃以下が特に好ましい。ＤＳＣオンセット温度の下限は通常－２０℃以上である。
【0065】
ＤＳＣオンセット温度の測定方法の詳細を以下に示す。
ハイドロゲルを３０℃で１時間水に浸漬させた後、約５ｍｇのハイドロゲルを切り出して測定試料とし、測定用の高圧パンに密閉する。メトラー・トレド社製示差走査熱量計を用いて、測定試料をホルダー内にて－５０℃で１分間保持した後、１０℃／ｍｉｎで－５０℃から１５０℃まで昇温させた時の吸熱ピークを測定する。０℃以下にハイドロゲル中の水の吸熱ピークがあり、その吸熱ピークの低温側（融解開始側）の変曲点における接線とベースラインの延長線との交点の温度をＤＳＣオンセット温度とする。
ハイドロゲルを３０℃で１時間水に浸漬させた後、約５ｍｇのハイドロゲルを切り出して測定試料とし、測定用の高圧パンに密閉する。メトラー・トレド社製示差走査熱量計を用いて、測定試料をホルダー内にて－５０℃で１分間保持した後、１０℃／ｍｉｎで－５０℃から１５０℃まで昇温させた時の吸熱ピークを測定する。０℃以下にハイドロゲル中の水の吸熱ピークがあり、その吸熱ピークの低温側（融解開始側）の変曲点における接線とベースラインの延長線との交点の温度をＤＳＣオンセット温度とする。
【0066】
ＤＳＣオンセット温度が－５℃以下であることで溶出が少なく透明性に優れたハイドロゲルとなる理由は明らかではないが、凍結融解によってＰＶＯＨの結晶化が進む際に、より緻密かつ均一に結晶が生成されるためと推測される。
ハイドロゲル中の水のクラスターが占める領域が小さくなると、表面自由エネルギーが小さくなり融解温度が下がるため、オンセット温度が低温側にシフトする。方法（１）の場合、凍結融解処理によりＰＶＯＨの結晶が一部、形成している状態で、含水率を調整し再度、凍結融解処理を行うことによってハイドロゲル中の水が綺麗に分散した状態でＰＶＯＨの結晶が均一かつ緻密に生成されることでオンセット温度が下がり、溶出が少なく、透明性に優れたハイドロゲルが得られる。方法（２）の場合、ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練することによってＰＶＯＨ組成物中に水が綺麗に分散した状態で凍結融解処理を行うことによって、ＰＶＯＨの結晶が均一かつ緻密に生成されることでオンセット温度が下がり、溶出が少なく、透明性に優れたハイドロゲルが得られる。
ハイドロゲル中の水のクラスターが占める領域が小さくなると、表面自由エネルギーが小さくなり融解温度が下がるため、オンセット温度が低温側にシフトする。方法（１）の場合、凍結融解処理によりＰＶＯＨの結晶が一部、形成している状態で、含水率を調整し再度、凍結融解処理を行うことによってハイドロゲル中の水が綺麗に分散した状態でＰＶＯＨの結晶が均一かつ緻密に生成されることでオンセット温度が下がり、溶出が少なく、透明性に優れたハイドロゲルが得られる。方法（２）の場合、ＰＶＯＨを水の存在下で溶融混練することによってＰＶＯＨ組成物中に水が綺麗に分散した状態で凍結融解処理を行うことによって、ＰＶＯＨの結晶が均一かつ緻密に生成されることでオンセット温度が下がり、溶出が少なく、透明性に優れたハイドロゲルが得られる。
【0067】
＜作用効果＞
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、溶出が少なく、透明性に優れる。
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、凍結融解処理によってポリビニルアルコールの結晶化が緻密かつ均一に進行するで、溶出が少なく、透明性に優れる為、医療用コンタクトレンズとして用いた場合、装着による問題が生じることなく、視界が確保され、コンタクトレンズ用として優れたハイドロゲルとなる。
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、溶出が少なく、透明性に優れる。
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、凍結融解処理によってポリビニルアルコールの結晶化が緻密かつ均一に進行するで、溶出が少なく、透明性に優れる為、医療用コンタクトレンズとして用いた場合、装着による問題が生じることなく、視界が確保され、コンタクトレンズ用として優れたハイドロゲルとなる。
【0068】
本発明の凍結融解ハイドロゲルが薬剤を含有する場合、本発明の凍結融解ハイドロゲルは、例えば眼科疾患の治療に用いることができる。本発明の凍結融解ハイドロゲルを角膜や結膜に接触させると、凍結融解ハイドロゲルから涙液へ薬剤が徐々に溶出する。
眼科疾患の非限定的な例としては、眼（皮膚、眼瞼、結膜又は涙液排出系を含む）の感染症、眼窩蜂巣炎、涙腺炎、麦粒腫、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、角膜浸潤、潰瘍、眼内炎、全眼球炎、ウイルス性角膜炎、真菌性の角膜炎眼部帯状疱疹、ウイルス性結膜炎、ウイルス性網膜炎、ぶどう膜炎、斜視、網膜の壊死、強膜炎、ムコール菌症、涙管炎、アカントアメーバ角膜炎、トキソプラズマ症、ジアルジア症、リーシュマニア症、マラリア、蠕虫感染、緑内障が挙げられる。
眼科疾患の非限定的な例としては、眼（皮膚、眼瞼、結膜又は涙液排出系を含む）の感染症、眼窩蜂巣炎、涙腺炎、麦粒腫、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、角膜浸潤、潰瘍、眼内炎、全眼球炎、ウイルス性角膜炎、真菌性の角膜炎眼部帯状疱疹、ウイルス性結膜炎、ウイルス性網膜炎、ぶどう膜炎、斜視、網膜の壊死、強膜炎、ムコール菌症、涙管炎、アカントアメーバ角膜炎、トキソプラズマ症、ジアルジア症、リーシュマニア症、マラリア、蠕虫感染、緑内障が挙げられる。
【0069】
本発明の凍結融解ハイドロゲルは、眼科用医療器具（コンタクトレンズ、涙点プラグ、眼内レンズ、眼内リング等）、医療用ゲル（ステント、パッチシート、模擬臓器等）、細胞培養用ゲル足場、釣具用ワーム等とすることができる。
【0070】
〔コンタクトレンズ〕
本発明のコンタクトレンズは、本発明の凍結融解ハイドロゲルを含む。
本発明のコンタクトレンズは、本発明の凍結融解ハイドロゲルのみからなるものであってもよく、本発明の凍結融解ハイドロゲルと他のレンズ材料とからなるものであってもよい。
本発明の凍結融解ハイドロゲルが不透明又は半透明である場合には、コンタクトレンズの光軸が通る領域を他のレンズ材料で構成することが好ましい。
本発明のコンタクトレンズは、本発明の凍結融解ハイドロゲルを含む。
本発明のコンタクトレンズは、本発明の凍結融解ハイドロゲルのみからなるものであってもよく、本発明の凍結融解ハイドロゲルと他のレンズ材料とからなるものであってもよい。
本発明の凍結融解ハイドロゲルが不透明又は半透明である場合には、コンタクトレンズの光軸が通る領域を他のレンズ材料で構成することが好ましい。
【0071】
他のレンズ材料としては、例えば、コンタクトレンズの分野で公知のレンズ材料を使用できる。他のレンズ材料は、ハイドロゲルであってもよい。
他のレンズ材料の非限定的な例としては、Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ、Ｏｃｕｆｉｌｃｏｎ Ｄ、Ｅｔａｆｉｌｃｏｍ、Ｏｍａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ、 Ｈｉｌａｆｉｌｃｏｍ Ｂ、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ｂ、 Ｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｇａｌｙｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｎｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ Ｂ、Ｂｕｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ、Ｈｉｏｘｉｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｍｅｔｈａｆｉｌｃｏｎ Ａ等が挙げられる。
他のレンズ材料の非限定的な例としては、Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ、Ｏｃｕｆｉｌｃｏｎ Ｄ、Ｅｔａｆｉｌｃｏｍ、Ｏｍａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ、 Ｈｉｌａｆｉｌｃｏｍ Ｂ、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ｂ、 Ｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｇａｌｙｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｎｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ Ｂ、Ｂｕｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ、Ｈｉｏｘｉｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｍｅｔｈａｆｉｌｃｏｎ Ａ等が挙げられる。
【0072】
本発明の凍結融解ハイドロゲルと他のレンズ材料とからなるコンタクトレンズの形態例として、（１）レンズ状の他のレンズ材料に本発明の凍結融解ハイドロゲルが埋め込まれた形態、（２）レンズ状の他のレンズ材料と本発明の凍結融解ハイドロゲルとが積層された形態、（３）レンズ状の他のレンズ材料に本発明の凍結融解ハイドロゲルが点在している形態等が挙げられる。
【0073】
上記（１）の形態において、他のレンズ材料に埋め込まれる凍結融解ハイドロゲルは１つでも２つ以上でもよい。凍結融解ハイドロゲルの一部がコンタクトレンズの表面（例えば角膜や結膜との接触面）に露出していてもよい。
凍結融解ハイドロゲルは、コンタクトレンズの光軸が通る領域以外の領域に配置されることが好ましい。この場合、凍結融解ハイドロゲルの形状は、環状、半円形状、三日月形状、アーチ状等であってよい。本発明の凍結融解ハイドロゲルは透明性に優れるので、コンタクトレンズの光軸が通る領域に配置されてもよい。
凍結融解ハイドロゲルは、コンタクトレンズの光軸が通る領域以外の領域に配置されることが好ましい。この場合、凍結融解ハイドロゲルの形状は、環状、半円形状、三日月形状、アーチ状等であってよい。本発明の凍結融解ハイドロゲルは透明性に優れるので、コンタクトレンズの光軸が通る領域に配置されてもよい。
【0074】
本発明の凍結融解ハイドロゲルと他のレンズ材料とからなるコンタクトレンズは、公知の方法（例えば特表２０１２－５１１３９５号公報に記載の方法）を参照して製造できる。例えば、コンタクトレンズの型の中に本発明の凍結融解ハイドロゲルを配置し、液状のレンズ材料前駆体を注入し、注入したレンズ材料前駆体を硬化させることで、上記（１）の形態のコンタクトレンズを製造できる。
【実施例0075】
以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例によって何ら限定されるものではない。「部」は「質量部」を示す。
【0076】
〔ＰＶＯＨの製造〕
＜ＰＶＯＨ１＞
還流冷却器、滴下装置、撹拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル１００部、メタノール３３部を仕込み、撹拌しながら窒素気流下で温度を上昇させ、沸点に到達した後、アセチルパーオキサイドを１．３部投入し、重合を開始した。酢酸ビニルの重合率が８１％となった時点で、ヒドロキノンモノメチルエーテルを所定量添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込みつつ蒸留することで未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し酢酸ビニル重合体のメタノール溶液を得た。
ついで、上記溶液をメタノールで希釈して固形分濃度を４７％に調整した。このメタノール溶液をニーダーに仕込み、溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウム中のナトリウム分２％メタノール溶液を酢酸ビニル構造単位１モルに対して７ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行すると共にケン化物が析出し、粒子状となった時点で濾別し、メタノールでよく洗浄して熱風乾燥機中で乾燥し、ＰＶＯＨ１を得た。ＰＶＯＨの平均ケン化度は９８．５ｍｏｌ％であり、４％水溶液粘度は２７ｍＰａ・ｓであった。
＜ＰＶＯＨ１＞
還流冷却器、滴下装置、撹拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル１００部、メタノール３３部を仕込み、撹拌しながら窒素気流下で温度を上昇させ、沸点に到達した後、アセチルパーオキサイドを１．３部投入し、重合を開始した。酢酸ビニルの重合率が８１％となった時点で、ヒドロキノンモノメチルエーテルを所定量添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込みつつ蒸留することで未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し酢酸ビニル重合体のメタノール溶液を得た。
ついで、上記溶液をメタノールで希釈して固形分濃度を４７％に調整した。このメタノール溶液をニーダーに仕込み、溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウム中のナトリウム分２％メタノール溶液を酢酸ビニル構造単位１モルに対して７ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行すると共にケン化物が析出し、粒子状となった時点で濾別し、メタノールでよく洗浄して熱風乾燥機中で乾燥し、ＰＶＯＨ１を得た。ＰＶＯＨの平均ケン化度は９８．５ｍｏｌ％であり、４％水溶液粘度は２７ｍＰａ・ｓであった。
【0077】
＜ＰＶＯＨ２(カチオン性基含有)＞
還流冷却機、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、メタノール２０部、酢酸ビニル１００部、ジアリルジメチルアンモニウムクロライドの６５％水溶液０．７部を仕込み、開始剤としてアセチルパーオキサイドを用い、窒素気流下で加熱還流させ重合を開始した。ジアリルジメチルアンモニウムクロライドの６５％水溶液２．７部を重合開始直後から５時間かけて滴下し、重合率７１％となった時点で重合禁止剤としてｍ－ジニトロベンゼンを投入し、重合を終了した。続いてメタノール蒸気を吹き込む方法により、未反応モノマーを系外に除去し、共重合体のメタノール溶液を得た。次いで、該溶液をメタノールで希釈して濃度３２％に調整して、ニーダーに仕込み、溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウムのメタノール溶液を、共重合体の酢酸ビニル単体に対して２０ミリモルとなる量を加えてケン化を行った。生成した固形物を濾別し、メタノールでよく洗浄して熱風乾燥機中で乾燥し、目的物であるカチオン性基である４級アンモニウム塩基を有するＰＶＯＨ２を得た。得られたカチオン性基含有ＰＶＯＨ２の平均ケン化度は９９．４ｍｏｌ％であり、４％水溶液粘度は２５．９ｍＰａ・ｓであり、４級アンモニウム変性量は１ｍｏｌ％であった。
還流冷却機、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、メタノール２０部、酢酸ビニル１００部、ジアリルジメチルアンモニウムクロライドの６５％水溶液０．７部を仕込み、開始剤としてアセチルパーオキサイドを用い、窒素気流下で加熱還流させ重合を開始した。ジアリルジメチルアンモニウムクロライドの６５％水溶液２．７部を重合開始直後から５時間かけて滴下し、重合率７１％となった時点で重合禁止剤としてｍ－ジニトロベンゼンを投入し、重合を終了した。続いてメタノール蒸気を吹き込む方法により、未反応モノマーを系外に除去し、共重合体のメタノール溶液を得た。次いで、該溶液をメタノールで希釈して濃度３２％に調整して、ニーダーに仕込み、溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウムのメタノール溶液を、共重合体の酢酸ビニル単体に対して２０ミリモルとなる量を加えてケン化を行った。生成した固形物を濾別し、メタノールでよく洗浄して熱風乾燥機中で乾燥し、目的物であるカチオン性基である４級アンモニウム塩基を有するＰＶＯＨ２を得た。得られたカチオン性基含有ＰＶＯＨ２の平均ケン化度は９９．４ｍｏｌ％であり、４％水溶液粘度は２５．９ｍＰａ・ｓであり、４級アンモニウム変性量は１ｍｏｌ％であった。
【0078】
＜ＰＶＯＨ３（アニオン性基含有）＞
還流冷却器、滴下漏斗、撹拌機を備えた反応缶に、メタノール２６部、酢酸ビニル１００部、マレイン酸モノメチル０．１部を仕込み、撹拌しながら窒素気流下で６０℃まで上昇させてから、重合触媒としてｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート（半減期が１時間になる温度が６５℃）０．００１モル％（酢酸ビニル総量に対して）を投入し、重合を開始した。重合開始直後にマレイン酸モノメチル２．２部（酢酸ビニル総量に対して２モル％）、ｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート０．００８モル％（酢酸ビニル総量に対して）を重合速度に合わせて連続追加し、酢酸ビニルの重合率が７３％となった時点で、４－メトキシフェノール０．０１部及び希釈・冷却用のメタノール５８部を添加して重合を終了した。重合終了時における残存活性触媒量は、反応液総量に対して２ｐｐｍであった。続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し共重合体のメタノール溶液を得た。
次いで、得られたメタノール溶液をメタノールで希釈して固形分濃度を４０質量％に調整し、水酸化ナトリウムの４質量％メタノール溶液を共重合体中の酢酸ビニル単位１モルに対して水酸化ナトリウムが３０ミリモルとなる割合で混合し、温度を４０～５０℃にて２５分間ケン化反応を行った。ケン化反応により固化した樹脂をカットし、目的物であるＰＶＯＨ３を得た。得られたＰＶＯＨ３の平均ケン化度は９９ｍｏｌ％、４質量％水溶液粘度は２９ｍＰａ・ｓ、マレイン酸変性量は２．１ｍｏｌ％であった。
還流冷却器、滴下漏斗、撹拌機を備えた反応缶に、メタノール２６部、酢酸ビニル１００部、マレイン酸モノメチル０．１部を仕込み、撹拌しながら窒素気流下で６０℃まで上昇させてから、重合触媒としてｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート（半減期が１時間になる温度が６５℃）０．００１モル％（酢酸ビニル総量に対して）を投入し、重合を開始した。重合開始直後にマレイン酸モノメチル２．２部（酢酸ビニル総量に対して２モル％）、ｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート０．００８モル％（酢酸ビニル総量に対して）を重合速度に合わせて連続追加し、酢酸ビニルの重合率が７３％となった時点で、４－メトキシフェノール０．０１部及び希釈・冷却用のメタノール５８部を添加して重合を終了した。重合終了時における残存活性触媒量は、反応液総量に対して２ｐｐｍであった。続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し共重合体のメタノール溶液を得た。
次いで、得られたメタノール溶液をメタノールで希釈して固形分濃度を４０質量％に調整し、水酸化ナトリウムの４質量％メタノール溶液を共重合体中の酢酸ビニル単位１モルに対して水酸化ナトリウムが３０ミリモルとなる割合で混合し、温度を４０～５０℃にて２５分間ケン化反応を行った。ケン化反応により固化した樹脂をカットし、目的物であるＰＶＯＨ３を得た。得られたＰＶＯＨ３の平均ケン化度は９９ｍｏｌ％、４質量％水溶液粘度は２９ｍＰａ・ｓ、マレイン酸変性量は２．１ｍｏｌ％であった。
【0079】
〔実施例１、２〕
表１に示すＰＶＯＨを精製水に攪拌しながら添加し、９０℃に昇温して１時間攪拌して完全に溶解させた。攪拌しながら室温まで徐冷した後、精製水を加えてＰＶＯＨの濃度が１５質量％となるように調整し、オートクレーブ中で１２０℃、３０分間滅菌処理した。室温に冷却後、ＰＶＯＨの水溶液にモデル薬剤として核酸をＰＶＯＨに対し０．８質量％混合し、薬剤含有ＰＶＯＨ溶液を得た。核酸としては、Ｍａｌａｔ１アンチセンスであってＣｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＣｄｓＡｄｓＣｄｓＴｄｓＧｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＧｄｓＣｄで示されるオリゴヌクレオチド（式中、各核酸塩基はＡ＝アデニン、Ｔ＝チミン、Ｇ＝グアニン、Ｃ＝シトシンで示され、各糖部分はｄ＝２’－デオキシリボースで示され、各ヌクレオシド間結合はｓ＝ホスホロチオエートで示される。）を用いた。
得られた薬剤含有ＰＶＯＨ溶液をＤＩＡ１１ｍｍ、Ｂ．Ｃ．（ベースカーブ）６．５のコンタクトレンズ型に注入し、オス型とメス型で挟み込み、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間溶解する工程を５回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ハイドロゲルを作成した。コンタクトレンズメス型を外しオス型の上でハイドロゲルを４０℃のオーブン内で１時間乾燥したのち、６０℃、１００％ＲＨの恒温恒湿機内で吸湿させ、ハイドロゲルの含水率を表１に記載の含水率に調整した。再度、ハイドロゲルをコンタクトレンズ型に挟み、－２０℃、２時間の凍結と２０℃、１時間の融解を５回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
表１に示すＰＶＯＨを精製水に攪拌しながら添加し、９０℃に昇温して１時間攪拌して完全に溶解させた。攪拌しながら室温まで徐冷した後、精製水を加えてＰＶＯＨの濃度が１５質量％となるように調整し、オートクレーブ中で１２０℃、３０分間滅菌処理した。室温に冷却後、ＰＶＯＨの水溶液にモデル薬剤として核酸をＰＶＯＨに対し０．８質量％混合し、薬剤含有ＰＶＯＨ溶液を得た。核酸としては、Ｍａｌａｔ１アンチセンスであってＣｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＣｄｓＡｄｓＣｄｓＴｄｓＧｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＧｄｓＣｄで示されるオリゴヌクレオチド（式中、各核酸塩基はＡ＝アデニン、Ｔ＝チミン、Ｇ＝グアニン、Ｃ＝シトシンで示され、各糖部分はｄ＝２’－デオキシリボースで示され、各ヌクレオシド間結合はｓ＝ホスホロチオエートで示される。）を用いた。
得られた薬剤含有ＰＶＯＨ溶液をＤＩＡ１１ｍｍ、Ｂ．Ｃ．（ベースカーブ）６．５のコンタクトレンズ型に注入し、オス型とメス型で挟み込み、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間溶解する工程を５回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ハイドロゲルを作成した。コンタクトレンズメス型を外しオス型の上でハイドロゲルを４０℃のオーブン内で１時間乾燥したのち、６０℃、１００％ＲＨの恒温恒湿機内で吸湿させ、ハイドロゲルの含水率を表１に記載の含水率に調整した。再度、ハイドロゲルをコンタクトレンズ型に挟み、－２０℃、２時間の凍結と２０℃、１時間の融解を５回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
【0080】
〔比較例１、２〕
実施例１、２と同じ薬剤含有のＰＶＯＨ溶液をＤＩＡ１１ｍｍ、Ｂ．Ｃ．（ベースカーブ）６．５のコンタクトレンズ型に注入しオスメスの型で挟み込み、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間融解する工程を１０回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
実施例１、２と同じ薬剤含有のＰＶＯＨ溶液をＤＩＡ１１ｍｍ、Ｂ．Ｃ．（ベースカーブ）６．５のコンタクトレンズ型に注入しオスメスの型で挟み込み、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間融解する工程を１０回繰り返し、コンタクトレンズ状の薬剤含有ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
【0081】
〔実施例３～６〕
ＰＶＯＨとして上記のＰＶＯＨ１又はＰＶＯＨ１とＰＶＯＨ３を表２記載の割合で混合した混合物を、直径Ｄ＝１５ｍｍ、Ｌ／Ｄ＝６０の二軸押出機のホッパーに供給し、二軸押出機を８分割した時のホッパーから２分割目に位置しているベント口から、ホッパーに供給するＰＶＯＨ１００部に対して１００部の水を供給し、押出温度１００℃、スクリューの回転数２００ｒｐｍ、吐出量１ｋｇ／ｈで溶融混錬して、厚み２００μのシート状に押出し、水を含むＰＶＯＨ組成物のシートを得た。得られたＰＶＯＨ組成物のシートの含水率を表２に示す。
得られたＰＶＯＨ組成物のシートの一部を切り出し、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間溶解する工程を１０回繰り返し、シート状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
ＰＶＯＨとして上記のＰＶＯＨ１又はＰＶＯＨ１とＰＶＯＨ３を表２記載の割合で混合した混合物を、直径Ｄ＝１５ｍｍ、Ｌ／Ｄ＝６０の二軸押出機のホッパーに供給し、二軸押出機を８分割した時のホッパーから２分割目に位置しているベント口から、ホッパーに供給するＰＶＯＨ１００部に対して１００部の水を供給し、押出温度１００℃、スクリューの回転数２００ｒｐｍ、吐出量１ｋｇ／ｈで溶融混錬して、厚み２００μのシート状に押出し、水を含むＰＶＯＨ組成物のシートを得た。得られたＰＶＯＨ組成物のシートの含水率を表２に示す。
得られたＰＶＯＨ組成物のシートの一部を切り出し、－２０℃で２時間凍結させ、２０℃で１時間溶解する工程を１０回繰り返し、シート状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを得た。
【0082】
〔評価〕
得られたＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについて以下の特性を評価した。
得られたＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについて以下の特性を評価した。
【0083】
＜ＤＳＣオンセット温度＞
ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを３０℃で１時間水に浸漬させた後、約５ｍｇのＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを切り出して測定試料とし、測定用の高圧パンに密閉した。メトラー・トレド社製示差走査熱量計を用いて、測定試料をホルダー内にて－５０℃で１分間保持した後、１０℃／ｍｉｎで－５０℃から１５０℃まで昇温させた時の吸熱ピークを測定した。０℃以下にＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲル中の水の吸熱ピークがあるので、その吸熱ピークの低温側（融解開始側）のベースラインと変曲点の接線との交点の温度をＤＳＣオンセット温度とした。結果を表１～２に示す。また、図１に、実施例１のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの示差走査熱量測定で得られた水の吸熱ピークのグラフを示す。
ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを３０℃で１時間水に浸漬させた後、約５ｍｇのＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを切り出して測定試料とし、測定用の高圧パンに密閉した。メトラー・トレド社製示差走査熱量計を用いて、測定試料をホルダー内にて－５０℃で１分間保持した後、１０℃／ｍｉｎで－５０℃から１５０℃まで昇温させた時の吸熱ピークを測定した。０℃以下にＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲル中の水の吸熱ピークがあるので、その吸熱ピークの低温側（融解開始側）のベースラインと変曲点の接線との交点の温度をＤＳＣオンセット温度とした。結果を表１～２に示す。また、図１に、実施例１のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの示差走査熱量測定で得られた水の吸熱ピークのグラフを示す。
【0084】
＜溶出率＞
ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを３７℃の精製水に２４時間浸漬し、浸漬前後の質量変化から下記の式で溶出率を算出した。結果を表１～２に示す。
溶出率（％）＝（浸漬前のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）－（浸漬後のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）／（浸漬前のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）×１００
ＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを３７℃の精製水に２４時間浸漬し、浸漬前後の質量変化から下記の式で溶出率を算出した。結果を表１～２に示す。
溶出率（％）＝（浸漬前のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）－（浸漬後のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）／（浸漬前のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルの質量）×１００
【0085】
＜光透過率＞
コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについてはＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを厚みが１ｍｍになるようにガラス板に挟み、シート状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについてはそのまま、日本分光株式会社社製の紫外可視近赤外分光光度計（モデル：Ｖ－７２００）を用いて、波長６００ｎｍの光透過率を測定した。なお、コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについては、ガラス板の光透過率をリファレンスとして光透過率を補正した。結果を表１～２に示す。
コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについてはＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを厚みが１ｍｍになるようにガラス板に挟み、シート状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについてはそのまま、日本分光株式会社社製の紫外可視近赤外分光光度計（モデル：Ｖ－７２００）を用いて、波長６００ｎｍの光透過率を測定した。なお、コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルについては、ガラス板の光透過率をリファレンスとして光透過率を補正した。結果を表１～２に示す。
【0086】
＜ヘイズ測定＞
コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを厚みが１ｍｍになるようにガラス板に挟み、日本電色工業株式会社社製のＨａｚａ Ｍｅｔｅｒ ＮＤＨ４０００を用いて、ヘイズ値を測定した。なお、ガラス板のヘイズ値をリファレンスとしてヘイズ値を補正した。結果を表１に示す。
コンタクトレンズ状のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルを厚みが１ｍｍになるようにガラス板に挟み、日本電色工業株式会社社製のＨａｚａ Ｍｅｔｅｒ ＮＤＨ４０００を用いて、ヘイズ値を測定した。なお、ガラス板のヘイズ値をリファレンスとしてヘイズ値を補正した。結果を表１に示す。
【0087】
【表1】
【0088】
【表2】
【0089】
一段目の凍結融解処理と二段目の凍結融解処理の間にハイドロゲルの含水率の調整を行った実施例１、２のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルは、温水中での溶出率が低く、かつ６００ｎｍの光透過率が高く、ヘイズ値が低いことから、温水中での安定性、透明性に優れていたことが分かる。
含水率の調整を行わなかった比較例１、２は溶出率が高く、透明性も不十分であったことが分かる。
実施例１、２のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルはそれぞれ、比較例１、２のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルに比べ、ＤＳＣオンセット温度が低下していた。このことから、ＤＳＣオンセット温度が溶出率、透明性に影響していることが分かる。
ＰＶＯＨを水存在下で溶融混練し、得られた水を含むＰＶＯＨ組成物に凍結融解処理を行って製造された凍結融解ハイドロゲルは、実施例１、２と同様に、ＤＳＣオンセット温度が－５℃以下であり、温水中での溶出率が低く、かつ６００ｎｍの光透過率が高く、温水中での安定性、透明性に優れていたことが分かる。
含水率の調整を行わなかった比較例１、２は溶出率が高く、透明性も不十分であったことが分かる。
実施例１、２のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルはそれぞれ、比較例１、２のＰＶＯＨ凍結融解ハイドロゲルに比べ、ＤＳＣオンセット温度が低下していた。このことから、ＤＳＣオンセット温度が溶出率、透明性に影響していることが分かる。
ＰＶＯＨを水存在下で溶融混練し、得られた水を含むＰＶＯＨ組成物に凍結融解処理を行って製造された凍結融解ハイドロゲルは、実施例１、２と同様に、ＤＳＣオンセット温度が－５℃以下であり、温水中での溶出率が低く、かつ６００ｎｍの光透過率が高く、温水中での安定性、透明性に優れていたことが分かる。
【図1】