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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024147841
(43)【公開日】2024-10-17
(54)【発明の名称】多系統萎縮症治療用の医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/122 20060101AFI20241009BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241009BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20241009BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241009BHJP
【ＦＩ】
A61K31/122
A61P25/16
A61P25/02 103
A61P25/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021140886
(22)【出願日】2021-08-31
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）令和３年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構 橋渡し研究戦略的推進プログラム、研究課題名「多系統萎縮症の革新的治療法の開発研究」、産業技術力強化法第１７条の適用を受けるもの
(71)【出願人】
【識別番号】504137912
【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学
(74)【代理人】
【識別番号】100175075
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 康子
(72)【発明者】
【氏名】辻 省次
(72)【発明者】
【氏名】三井 純
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206CB27
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA02
4C206ZA15
4C206ZA24
(57)【要約】 （修正有）
【課題】多系統萎縮症の進行を抑制することによって、多系統萎縮症による各種の症状の緩和及び進行を抑制し、多系統萎縮症を治療可能な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ユビキノールを含む医薬組成物であって、１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇとし、７日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】ユビキノールを含む医薬組成物であって、１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇとし、７日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ユビキノールを含む医薬組成物であって、１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇとし、７日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
【請求項2】
１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇの範囲で増減する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
１日あたりのユビキノール用量を１５００ｍｇとする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
１４日間以上反復経口投与する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上となる請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度１５μｇ／ｍＬ程度となる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
多系統萎縮症がＣ型（ＭＳＡ－Ｃ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
多系統萎縮症による、パーキンソニズム、小脳失調症、自律神経不全、及び錐体路徴候のうち一以上の症状を抑制又は軽減するための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ユビキノールの最高血漿中濃度を１０μｇ／ｍＬ以上とすることによる多系統萎縮症の治療剤。
【請求項10】
ユビキノールの最高血漿中濃度を１５μｇ／ｍＬ程度とすることによる、請求項９に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、高用量ユビキノールの反復経口投与による多系統萎縮症治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
多系統萎縮症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｔｒｏｐｈｙ；ＭＳＡ）は、進行性で予後不良な難治性の神経変性疾患の一つである。ＭＳＡの平均発症年齢は５７．５±７．２歳で、臨床症候は、小脳性運動失調、パーキンソニズム、自律神経症候、錐体路徴候が様々な組み合わせで出現する。これらのうち、小脳性運動失調が主要症候であるＭＳＡ－Ｃと、パーキンソニズムが主要症候であるＭＳＡ－Ｐの２つの臨床病型が代表的であり、ＭＳＡ－Ｃはオリーブ橋小脳萎縮症に対応し、ＭＳＡ－Ｐは線条体黒質変性症に対応する。この他に、自律神経障害が主要症候であるＳｈｙ－Ｄｒａｇｅｒ症候群がある。日本人ではＭＳＡ－ＰよりＭＳＡ－Ｃの頻度が高く、ＭＳＡ患者数１２０００人に対して、ＭＳＡ－Ｃが８０００人、ＭＳＡ－Ｐが４０００人の頻度である。これに対して欧米人ではＭＳＡ－Ｐの頻度がより高い。実際には、ＭＳＡ－ＰとＭＳＡ－Ｃの症状がオーバーラップして両方の症状を呈する患者がおり、単純には分類できない場合もある。
【0003】
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）には酸化型のユビキノンと還元型のユビキノールが存在するが、生体内で薬理作用を示すのは還元型のユビキノールである（非特許文献１）。還元型のユビキノールは空気中で酸化されやすく、不安定な物質である。そのため、これまでは酸化型のユビキノンについて各種神経疾患治療への応用が試みられてきた。酸化型のユビキノンは、細胞質に存在する還元酵素：ＮＡＤＰＨ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＣｏＱ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ＤＴ ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、ｌｉｐｏａｍｉｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ等によって還元型のユビキノールに変換される（非特許文献２）。従って、ユビキノン（酸化型）をラットに静脈内及びヒトに経口投与した場合でも、血漿中の９５％以上はユビキノール（還元型）として存在する（非特許文献３、４）。
【0004】
家族性及び孤発性ＭＳＡ患者の組織において、ＣｏＱ１０量が低下していることを確認し、ＣｏＱ１０投与によるＭＳＡの治療効果が論理的に強く示唆されること、そして家族性ＭＳＡを発症し、ＣＯＱ２遺伝子のＲ３３７Ｘ／Ｖ３４３Ａ複合ヘテロ接合性変異を有する患者に、ユビキノールを反復投与して臨床試験を行った例が報告されている（特許文献１）。同文献では、ユビキノールを胃瘻チューブから１日一回６００ｍｇを２週間、つづいて８４０ｍｇを２週間、さらに１２００ｍｇを２週間反復投与した際の臨床評価スケール（図９）について記載があるものの、００８５段落には、「軽微な変動はあったが、統計的に有意と判断できる変化は認められなかった」との記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特許６３５８９６２号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Raizner, et al. Coenzyme Q10. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019;15(3):185-191
【非特許文献2】Turunen, et al. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta. 2004 28;1660(1-2):171-199）
【非特許文献3】Watanabe,et al. PET imaging of 11C-labeled coenzyme Q10: Comparison of biodistribution between [11C]ubiquinol-10 and [11C]ubiquinon-10. Biochem Biophys Res Commun. 2019 May 7;512(3):611-615
【非特許文献4】Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
ＭＳＡ発症の原因は不明であり、現在までに症状進行を抑制する有効な治療法は存在しなかった。特許文献１に記載された、ＣＯＱ２遺伝子に極めてまれな複合ヘテロ接合性変異を有する家族性ＭＳＡ患者１名に対する臨床試験では、従来の投与量を超える量のユビキノールを一定期間以上投与することで、ゼロではないが極めて微小な多系統萎縮症治療効果の兆しが認められていたともいえる。これは、今まで治療法が皆無であったことを考えれば、貴重な結果ではあるものの、同文献に「軽微な変動はあったが、統計的に有意と判断できる変化は認められなかった」と記載されているように、患者のＱＯＬの向上の観点や、医薬品として実用化する観点からは到底満足できるものではない。また、極めてまれな複合ヘテロ接合性変異を有する家族性ＭＳＡ患者に対する試験であり、一般の孤発性多系統萎縮症患者に対する試験でないことから，孤発性多系統萎縮症患者に対する治療効果は未知であり、有効な治療法や治療薬の開発が望まれていた。
【0008】
この様な背景の下、本発明者らは鋭意研究を行い、従来想定し得なかった程の大量のユビキノールを、従来想定し得なかった長期間投与することにより、予想外に血漿中ユビキノール濃度を上げられること、そしてその結果、多系統萎縮症の諸症状を、今まで経験のないレベルで改善できることを見出して本発明に到達した。
【0009】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、多系統萎縮症の進行を抑制することによって、多系統萎縮症による各種の症状の緩和、または進行を抑制し、多系統萎縮症を治療可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
すなわち本発明は、以下の実施態様を提供するものである。
【0011】
実施態様１：ユビキノールを含む医薬組成物であって、１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇとし、７日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
【0012】
実施態様２：１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇの範囲で増減する、実施態様１に記載の医薬組成物。
【0013】
実施態様３：１日あたりのユビキノール用量を１５００ｍｇとする、実施態様１に記載の医薬組成物。
【0014】
実施態様４：１４日間以上反復経口投与する、実施態様１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
【0015】
実施態様５：投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上となる実施態様１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
【0016】
実施態様６：投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度１５μｇ／ｍＬ程度となる実施態様５に記載の医薬組成物。
【0017】
実施態様７：多系統萎縮症がＣ型（ＭＳＡ－Ｃ）である、実施態様１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
【0018】
実施態様８：多系統萎縮症による、パーキンソニズム、小脳失調症、自律神経不全、及び錐体路徴候のうち一以上の症状を抑制又は軽減するための実施態様１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
【0019】
実施態様９：ユビキノールの最高血漿中濃度を１０μｇ／ｍＬ以上とすることによる多系統萎縮症の治療。
【0020】
実施態様１０：ユビキノールの最高血漿中濃度を１５μｇ／ｍＬ程度とすることによる、実施態様９に記載の治療剤。
【発明の効果】
【0021】
本発明により、これまで症状進行を抑制する有効な治療法が存在しなかった多系統萎縮症の各種症状を緩和、または進行を抑制することによって、多系統萎縮症を治療可能な医薬組成物を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】試験例１の１４日間反復経口投与における、プラセボ群、及びＭＳＡ－０１群（９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ）の血漿中薬物濃度の測定結果を示すグラフである。
【図2】試験例２における、プラセボ群、及びＭＳＡ－０１群の薬物漸増投与プロトコルを示す図である。
【図4】試験例２の各評価項目について、４８週時におけるベースラインからの変化をまとめた表である。
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、本発明の医薬組成物について、具体的に説明する。
本発明の医薬組成物は、高用量のユビキノールを反復経口投与される多系統萎縮症治療用の医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、高用量のユビキノールを反復経口投与される多系統萎縮症治療用の医薬組成物である。
【0024】
ユビキノール
ユビキノールは、２－［（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ，３４Ｅ）－３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９－ｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｃｏｎｔａ－２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８－ｄｅｃａｅｎｙｌ］－５，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａ－２，５－ｄｉｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｌであり、還元型のコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）である。ＣｏＱ１０のうち生体内で薬理作用（主に、抗酸化作用）を示すのはユビキノールである。ユビキノールは、例えば、発酵法、合成法、動植物からの抽出法によって得られるものを利用することが可能であるが、発酵法によって得られるオールトランス構造であるものが生体利用の観点から好ましく、例えば、カネカ・コエンザイムＱ１０（株式会社カネカ製）を用いることができる。
ユビキノールは、２－［（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ，２２Ｅ，２６Ｅ，３０Ｅ，３４Ｅ）－３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９－ｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｃｏｎｔａ－２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８－ｄｅｃａｅｎｙｌ］－５，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａ－２，５－ｄｉｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｌであり、還元型のコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）である。ＣｏＱ１０のうち生体内で薬理作用（主に、抗酸化作用）を示すのはユビキノールである。ユビキノールは、例えば、発酵法、合成法、動植物からの抽出法によって得られるものを利用することが可能であるが、発酵法によって得られるオールトランス構造であるものが生体利用の観点から好ましく、例えば、カネカ・コエンザイムＱ１０（株式会社カネカ製）を用いることができる。
【0025】
多系統萎縮症（ＭＳＡ）
ＭＳＡは、進行性の神経難病である脊髄小脳変性症の中で最も頻度の高い疾患である。具体的な症状は、ふらつき、しゃべりにくさなどの小脳の障害による症状、震えや筋肉のこわばり、動きづらさなどのパーキンソン症状、血圧の変動や排尿・排便の障害などの自律神経障害による症状などであり、多くの神経系統に障害をきたす。現在、日本では人口１０万人当たり１０人程度の患者（患者数として１万２千人程度）が存在すると推定されている。発症年齢は平均５０歳台後半と働き盛りの壮年層に多く、比較的急速に進行することから、社会的な損失も大きい神経疾患の一つである（2013/6/12東京大学医学部附属病院 原因不明の神経難病、多系統萎縮症の重要な遺伝的因子を発見・治療法実現へ道を拓く～大規模な国際多施設共同研究により初めて実現～より）。よって、少しでも、例えば、２５％程度であっても進行を遅らせることが有効な治療法となり患者のＱＯＬの向上につながる。
ＭＳＡは、進行性の神経難病である脊髄小脳変性症の中で最も頻度の高い疾患である。具体的な症状は、ふらつき、しゃべりにくさなどの小脳の障害による症状、震えや筋肉のこわばり、動きづらさなどのパーキンソン症状、血圧の変動や排尿・排便の障害などの自律神経障害による症状などであり、多くの神経系統に障害をきたす。現在、日本では人口１０万人当たり１０人程度の患者（患者数として１万２千人程度）が存在すると推定されている。発症年齢は平均５０歳台後半と働き盛りの壮年層に多く、比較的急速に進行することから、社会的な損失も大きい神経疾患の一つである（2013/6/12東京大学医学部附属病院 原因不明の神経難病、多系統萎縮症の重要な遺伝的因子を発見・治療法実現へ道を拓く～大規模な国際多施設共同研究により初めて実現～より）。よって、少しでも、例えば、２５％程度であっても進行を遅らせることが有効な治療法となり患者のＱＯＬの向上につながる。
【0026】
多系統萎縮症（ＭＳＡ）の予後
多系統萎縮症では線条体が変性するため、パーキンソン病に比べて抗パーキンソン病薬は効きが悪い。また、小脳症状や自律神経障害も加わってくるため全体として進行性に増悪することが多い。日本における２３０人の患者を対象とした研究結果では、それぞれ中央値として発症後平均約５年で車椅子使用、約８年で臥床状態となり、罹病期間は９年程度と報告されている（難病情報センター：多系統萎縮症（１）線条体黒質変性症（指定難病１７）https://www.nanbyou.or.jp/entry/221より）。
多系統萎縮症では線条体が変性するため、パーキンソン病に比べて抗パーキンソン病薬は効きが悪い。また、小脳症状や自律神経障害も加わってくるため全体として進行性に増悪することが多い。日本における２３０人の患者を対象とした研究結果では、それぞれ中央値として発症後平均約５年で車椅子使用、約８年で臥床状態となり、罹病期間は９年程度と報告されている（難病情報センター：多系統萎縮症（１）線条体黒質変性症（指定難病１７）https://www.nanbyou.or.jp/entry/221より）。
【0027】
多系統萎縮症（ＭＳＡ）の治療
現状ＭＳＡに有効な治療法は存在しないが、以下のように各症状に対して対症療法がとられている。運動失調に対しては、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体であるプロチレリン（ヒルトニン（Ｒ））（０．５～２ｍｇ、筋注または静脈内注射、２～３週間）またはタルチレリン（セレジスト（Ｒ））（５ｍｇ、経口、１日２回）を投与する（１）。パーキンソニズムに対しては、抗パーキンソン病薬の効果が得にくく、レボドパに反応性を示すものは３０～７０％程度であり、多くの場合数年で反応性が見られなくなると言われている。起立性低血圧に対しては、塩分及び水分の補充を行う。ときにフルドロコルチゾン（０．１～０．４ｍｇ、経口、１日１回）の投与によって血管内容量を増加させる（２）。また、下半身への圧迫帯の装着とミドドリン（１０ｍｇ、経口、１日３回）によるαアドレナリン受容体刺激が有用となりうる（２）。しかしながら、ミドドリンは末梢血管抵抗を増大させて、臥位血圧を上昇させるため、問題になる場合もある。ベッドの頭側を約１０ｃｍ挙上することで、夜間多尿と臥位高血圧が減少し、朝の起立性低血圧が減少することがある。便秘に対して、高繊維食と便軟化剤を用いることができるが、難治例では浣腸が必要になる場合がある（３）。尿失禁に対しては、原因が排尿筋の反射亢進であれば、塩化オキシブチニン（５ｍｇ、経口、１日３回）またはトルテロジン（２ｍｇ、経口、１日２回）を用いてもよい（４）。尿意切迫に対しては、タムスロシン（０．４～０．８ｍｇの１日１回）投与が効果的となる場合がある（１５）。尿閉に関しては、多くの患者でカテーテル自己導尿が必要となる（１５）。勃起障害に対しては、シルデナフィル（５０ｍｇ、経口、頓用）またはタダラフィル（２．５～５ｍｇ、１日１回）などの薬物療法と、様々な物理的手法を用いることができる（５）。
現状ＭＳＡに有効な治療法は存在しないが、以下のように各症状に対して対症療法がとられている。運動失調に対しては、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体であるプロチレリン（ヒルトニン（Ｒ））（０．５～２ｍｇ、筋注または静脈内注射、２～３週間）またはタルチレリン（セレジスト（Ｒ））（５ｍｇ、経口、１日２回）を投与する（１）。パーキンソニズムに対しては、抗パーキンソン病薬の効果が得にくく、レボドパに反応性を示すものは３０～７０％程度であり、多くの場合数年で反応性が見られなくなると言われている。起立性低血圧に対しては、塩分及び水分の補充を行う。ときにフルドロコルチゾン（０．１～０．４ｍｇ、経口、１日１回）の投与によって血管内容量を増加させる（２）。また、下半身への圧迫帯の装着とミドドリン（１０ｍｇ、経口、１日３回）によるαアドレナリン受容体刺激が有用となりうる（２）。しかしながら、ミドドリンは末梢血管抵抗を増大させて、臥位血圧を上昇させるため、問題になる場合もある。ベッドの頭側を約１０ｃｍ挙上することで、夜間多尿と臥位高血圧が減少し、朝の起立性低血圧が減少することがある。便秘に対して、高繊維食と便軟化剤を用いることができるが、難治例では浣腸が必要になる場合がある（３）。尿失禁に対しては、原因が排尿筋の反射亢進であれば、塩化オキシブチニン（５ｍｇ、経口、１日３回）またはトルテロジン（２ｍｇ、経口、１日２回）を用いてもよい（４）。尿意切迫に対しては、タムスロシン（０．４～０．８ｍｇの１日１回）投与が効果的となる場合がある（１５）。尿閉に関しては、多くの患者でカテーテル自己導尿が必要となる（１５）。勃起障害に対しては、シルデナフィル（５０ｍｇ、経口、頓用）またはタダラフィル（２．５～５ｍｇ、１日１回）などの薬物療法と、様々な物理的手法を用いることができる（５）。
【0028】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１日あたりユビキノールを１５００～１８００ｍｇの用量で、７日間以上反復経口投与されるものである。１日あたりのユビキノール投与量は、１５００～１８００ｍｇの間で、漸増したり、あるいは増減したりしながら投与してもよいし、一定の用量で継続投与してもよい。好ましい用量として、１日あたり１５００ｍｇが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、１日あたりユビキノールを１５００～１８００ｍｇの用量で、７日間以上反復経口投与されるものである。１日あたりのユビキノール投与量は、１５００～１８００ｍｇの間で、漸増したり、あるいは増減したりしながら投与してもよいし、一定の用量で継続投与してもよい。好ましい用量として、１日あたり１５００ｍｇが挙げられる。
【0029】
本発明の医薬組成物の投与期間は、７日間以上で、ユビキノールの最高血漿中濃度が、１０μｇ／ｍＬ以上、好ましくは１５μｇ／ｍＬ程度となる時点まで１日１回～３回の継続投与を行うことが好ましい。１０μｇ／ｍＬ以上、または１５μｇ／ｍＬ程度のユビキノール血漿中濃度を維持することにより治療効果が発揮されることから、このような血漿中濃度を維持しつつ投与を続けることが好ましい。具体的には、例えば７日間、１４日間、２８日間、３５日間、４２日間、５６日間、８４日間、１６８日間、３３６日間、またはそれ以上とすることができる。一般に、ＭＳＡが完治することは考えにくいので、１０μｇ／ｍＬ以上、または１５μｇ／ｍＬ程度のユビキノール血漿中濃度を達成後、継続的に飲み続けることが好ましい。
【0030】
ＭＳＡには、ＭＳＡ－Ｃ、ＭＳＡ－Ｐ、及びこれらの混合型が存在し、また特定の遺伝子型による家族性、遺伝子型とは関係なく発症する孤発性の病態が存在することが知られている。本発明の医薬組成物は、高用量のユビキノールの反復投与により高い最高血漿中濃度を達成することによって、ＭＳＡの症状を緩和し、進行を抑制することができると考えられることから、ＭＳＡのタイプを問わず効果を発揮する。
【0031】
さらに本発明の医薬組成物は、ＭＳＡを原因とする具体的な症状、例えば、ふらつき、しゃべりにくさなどの小脳の障害による症状、震えや筋肉のこわばり、動きづらさなどのパーキンソン症状、血圧の変動や排尿・排便の障害などの自律神経障害による症状の緩和や進行を抑制することができる。
【0032】
また、本発明の医薬組成物は以下の（１）～（３）のいずれかに該当する患者に投与することにより、ＭＳＡを原因とする各種症状の緩和や進行を抑制することができる。
（１）Ｇｉｌｍａｎらによる診断基準にて、ＰｒｏｂａｂｌｅまたはＰｏｓｓｉｂｌｅ ＭＳＡの判定を満たす患者
（２）器具は使用せず自力で、もしくは、杖、歩行器、手すりなどの補助手段を用いて自力で１０メートル以上の歩行が可能な患者
（３）ＣＯＱ２遺伝子の変異解析が行われている患者
上記（１）は、出願日現在Ｇｉｌｍａｎらにより規定されているＭＳＡの診断指標であり、（２）及び（３）は、出願日現在日本国内において用いられているＭＳＡの診断指標である。これらの他、国際的には、International Parkinson and Movement Disorder Societyによる指標が用いられることもある。これらの診断指標はＭＳＡの研究や新たに報告される病態に合わせて、適宜変更されるが、本発明の医薬組成物は、投与する時点で最新の指標を用いて診断されたＭＳＡ患者に投与することにより、各種症状の緩和や進行抑制に効果を有するものと考えられる。
（１）Ｇｉｌｍａｎらによる診断基準にて、ＰｒｏｂａｂｌｅまたはＰｏｓｓｉｂｌｅ ＭＳＡの判定を満たす患者
（２）器具は使用せず自力で、もしくは、杖、歩行器、手すりなどの補助手段を用いて自力で１０メートル以上の歩行が可能な患者
（３）ＣＯＱ２遺伝子の変異解析が行われている患者
上記（１）は、出願日現在Ｇｉｌｍａｎらにより規定されているＭＳＡの診断指標であり、（２）及び（３）は、出願日現在日本国内において用いられているＭＳＡの診断指標である。これらの他、国際的には、International Parkinson and Movement Disorder Societyによる指標が用いられることもある。これらの診断指標はＭＳＡの研究や新たに報告される病態に合わせて、適宜変更されるが、本発明の医薬組成物は、投与する時点で最新の指標を用いて診断されたＭＳＡ患者に投与することにより、各種症状の緩和や進行抑制に効果を有するものと考えられる。
【0033】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形とすることができ具体的な形態は限定されない。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル）、ドライシロップ剤等の固形製剤、及びシロップ剤等の液剤とすることができる。このような製剤は、従来公知の方法により製造することができる。
【0034】
治療剤
本発明は、ユビキノールの最高血漿中濃度を１０μｇ／ｍＬ以上、または１５μｇ／ｍＬ程度とすることによる多系統萎縮症の治療剤に関する。このような最高血漿中濃度により、多系統萎縮症の進行を抑制することができる。
本発明は、ユビキノールの最高血漿中濃度を１０μｇ／ｍＬ以上、または１５μｇ／ｍＬ程度とすることによる多系統萎縮症の治療剤に関する。このような最高血漿中濃度により、多系統萎縮症の進行を抑制することができる。
【0035】
多系統萎縮症の治療剤の投与経路や剤形は、特に限定されない。投与経路としては例えば、経口投与、経管投与、胃瘻による投与、及び経静脈投与を、剤形としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル）、ドライシロップ剤等の固形製剤、シロップ剤等の液剤、及び注射剤を挙げることができる。このような製剤は、従来公知の方法により製造することができる。
【0036】
引用文献：
１ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p212-214.
２ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p222-224.
３ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p228-230.
４ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p231-232.
５ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p233-234.
１ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p212-214.
２ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p222-224.
３ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p228-230.
４ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p231-232.
５ 日本神経学会監「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会編 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018. 東京:南江堂 2018;p233-234.
【実施例0037】
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更及び改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
【0038】
試験例１：ＭＳＡ－０１（ユビキノール）の第１相試験
（１４日間反復経口投与における血漿中薬物濃度の測定）
健常人にＭＳＡ－０１を９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇの用量で１４日間反復経口投与した。その結果、投与後２４時間までの血漿中ＭＳＡ－０１濃度は極めて低値であったが（定量限界：１μｇ／ｍＬ）、その後の反復投与で血漿中ＭＳＡ－０１濃度は徐々に上昇し、約７日間の投与により定常状態に達した。検出されたＭＳＡ－０１の最高血漿中濃度は１４日間反復経口投与後６時間の測定において、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ群のそれぞれで１０．２４、９．３８、１５．２２μｇ／ｍＬであった（図１の３１８ｈｒの値）。公表されている血漿中ユビキノール濃度のベースラインは０．８７及び０．６６μｇ／ｍＬ（％Ｒｅｄｕｃｅｄ ＣｏＱ１０：９８．９及び８５％）であり（Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17, Onur et al. Determination of the coenzyme Q10 status in a large Caucasian study population. Biofactors 2015;41(4):211-21）、本試験において血漿中ＭＳＡ－０１は１５００ｍｇ群でベースラインから約２０倍上昇したと推定される。
（１４日間反復経口投与における血漿中薬物濃度の測定）
健常人にＭＳＡ－０１を９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇの用量で１４日間反復経口投与した。その結果、投与後２４時間までの血漿中ＭＳＡ－０１濃度は極めて低値であったが（定量限界：１μｇ／ｍＬ）、その後の反復投与で血漿中ＭＳＡ－０１濃度は徐々に上昇し、約７日間の投与により定常状態に達した。検出されたＭＳＡ－０１の最高血漿中濃度は１４日間反復経口投与後６時間の測定において、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ群のそれぞれで１０．２４、９．３８、１５．２２μｇ／ｍＬであった（図１の３１８ｈｒの値）。公表されている血漿中ユビキノール濃度のベースラインは０．８７及び０．６６μｇ／ｍＬ（％Ｒｅｄｕｃｅｄ ＣｏＱ１０：９８．９及び８５％）であり（Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17, Onur et al. Determination of the coenzyme Q10 status in a large Caucasian study population. Biofactors 2015;41(4):211-21）、本試験において血漿中ＭＳＡ－０１は１５００ｍｇ群でベースラインから約２０倍上昇したと推定される。
【0039】
試験例２：ＭＳＡ－０１（ユビキノール）の第２相試験
ＣｏＱ２遺伝子変異を有する患者群２１例及び有さない患者群１０８例を対象として、各群に対して、６１例にＭＳＡ－０１を、６８例にプラセボを投与した。患者群合計１２９例のうち、ＭＳＡ－Ｃの患者は９９例、ＭＳＡ－Ｐの患者３０例であった。４週間の観察期に適格性が確認された患者１２９例にランダムに割り付け、ＭＳＡ－０１又はプラセボを１日１回朝食後毎日投与（投与量は３００、６００、９００、１２００、及び１５００ｍｇ／日と２週ごとに漸増する、図２）し、１２週、２４週、３６週、及び４８週時に、主要評価項目による評価項目を測定した。
ＣｏＱ２遺伝子変異を有する患者群２１例及び有さない患者群１０８例を対象として、各群に対して、６１例にＭＳＡ－０１を、６８例にプラセボを投与した。患者群合計１２９例のうち、ＭＳＡ－Ｃの患者は９９例、ＭＳＡ－Ｐの患者３０例であった。４週間の観察期に適格性が確認された患者１２９例にランダムに割り付け、ＭＳＡ－０１又はプラセボを１日１回朝食後毎日投与（投与量は３００、６００、９００、１２００、及び１５００ｍｇ／日と２週ごとに漸増する、図２）し、１２週、２４週、３６週、及び４８週時に、主要評価項目による評価項目を測定した。
【0040】
一次有効性
１２週、２４週、３６週、及び４８週時におけるＵＭＳＡＲＳパート２スコア（unified multiple-system atrophy rating scale part 2；Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402）のベースラインからの変化（ＬＳ平均）を評価した。ＬＳ平均は、ゼロに近いほど有効であることを示すが、４８週時において、ＭＳＡ－０１群では５．２７、プラセボ群では７．１３であり、ＭＳＡ－０１群で有意に小さかった（差、－１．８６；９５％信頼区間、－３．１０～－０．６２；Ｐ＝０．００３）。結果を図３Ａ（１２週、２４週、３６週、及び４８週時）、及び図４（４８週時）に示す。
１２週、２４週、３６週、及び４８週時におけるＵＭＳＡＲＳパート２スコア（unified multiple-system atrophy rating scale part 2；Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402）のベースラインからの変化（ＬＳ平均）を評価した。ＬＳ平均は、ゼロに近いほど有効であることを示すが、４８週時において、ＭＳＡ－０１群では５．２７、プラセボ群では７．１３であり、ＭＳＡ－０１群で有意に小さかった（差、－１．８６；９５％信頼区間、－３．１０～－０．６２；Ｐ＝０．００３）。結果を図３Ａ（１２週、２４週、３６週、及び４８週時）、及び図４（４８週時）に示す。
【0041】
二次有効性
４８週時における、ＵＭＳＡＲＳパート１スコア（unified multiple-system atrophy rating scale part 1；Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402），バーセル指数（Barthel index：Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: The Barthel index. Md State Med J [Internet] 1965;14:61-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14258950）（図３Ｂ）、ＳＡＲＡスコア（Schmitz-Huebsch T, du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, Boesch S, Depondt C, Giunti P, Globas C, Infante J, Kang JS, Kremer B, Mariotti C, Melegh B, Pandolfo M, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schoels L, Szymanski S, van de Warrenburg BP, Duerr A, Klockgether T, Fancellu R. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology. 2006 Jun 13;66(11):1717-20. doi: 10.1212/01.wnl.0000219042.60538.92）、及び１０メートル歩行時間（秒）のベースラインからの変化（ＬＳ平均）を評価した（図４）。図４よりわかる通り、バーセル指数、ＳＡＲＡスコア、１０メートル歩行時間の評価において、ＭＳＡ－０１群では、プラセボ群に対して有意な効果を示した。
４８週時における、ＵＭＳＡＲＳパート１スコア（unified multiple-system atrophy rating scale part 1；Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402），バーセル指数（Barthel index：Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: The Barthel index. Md State Med J [Internet] 1965;14:61-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14258950）（図３Ｂ）、ＳＡＲＡスコア（Schmitz-Huebsch T, du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, Boesch S, Depondt C, Giunti P, Globas C, Infante J, Kang JS, Kremer B, Mariotti C, Melegh B, Pandolfo M, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schoels L, Szymanski S, van de Warrenburg BP, Duerr A, Klockgether T, Fancellu R. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology. 2006 Jun 13;66(11):1717-20. doi: 10.1212/01.wnl.0000219042.60538.92）、及び１０メートル歩行時間（秒）のベースラインからの変化（ＬＳ平均）を評価した（図４）。図４よりわかる通り、バーセル指数、ＳＡＲＡスコア、１０メートル歩行時間の評価において、ＭＳＡ－０１群では、プラセボ群に対して有意な効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【0042】
本発明により、多系統萎縮症の症状の緩和や進行を抑制することによって、多系統萎縮症による各種の症状を治療可能な医薬組成物、及び治療剤を提供することが可能となる。
【図1】
【図2】
【図3A-B】
【図4】
