特開 2024-160253 ＴＹＫ２阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024160253

(43)【公開日】2024-11-13

(54)【発明の名称】ＴＹＫ２阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 102

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61K31/437

A61P37/02

A61P29/00

A61P35/00

A61P25/00

A61P3/10

A61P17/06

A61P1/04

A61P19/02

A61P35/02

A61P37/06

A61P25/28

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024120957

(22)【出願日】2024-07-26

(62)【分割の表示】P 2021530887の分割

【原出願日】2019-11-27

(31)【優先権主張番号】62/773,620

(32)【優先日】2018-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＢＲＩＪ

３．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジェレミー ロバート グリーンウッド

(72)【発明者】

【氏名】クレッグ イー． マッセ

(57)【要約】

【課題】化合物、その組成物、ならびにＴＹＫ２の阻害、およびＴＹＫ２媒介性の障害の処置のために、これらの化合物および組成物を使用する方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、非レセプターチロシン－プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される２０１８年１１月３０日に出願した米国特許仮出願第６２／７７３，６２０号の優先権を主張する。

【0002】

発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン－プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。

【0004】

プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。

【0005】

一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはそれより多くの細胞応答に影響を与え得る。

【0006】

多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。

【0008】

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

【0009】

本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。

【0011】

ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。

【0012】

２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。

【0013】

いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。

【0014】

驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。

【0015】

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化1】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、以下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0016】

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。

【0017】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２．化合物および定義：

【0018】

本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。

【0019】

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：

【化2】

が挙げられる。

【0021】

用語「低級アルキル」とは、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。

【0022】

用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

【0023】

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。

【0024】

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

【0025】

本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ_１～８（もしくはＣ_１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

【0026】

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0027】

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0028】

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0029】

単独でかまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。

【0030】

単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、他に特定されない限り、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にあるか、その複素芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

【0031】

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。

【0032】

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

【0033】

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

【0034】

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

【0035】

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（ＮＲ^○）Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○ _３；－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで各Ｒ^○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

【0036】

Ｒ^○（Ｒ^○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

【0037】

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－。ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

【0038】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

【0039】

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；ここで各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

【0040】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

【0041】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

【0042】

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

【0043】

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ^１は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。

【0044】

本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

【0045】

本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。

【0046】

本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。

【0047】

本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。

【0048】

本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。

【0050】

用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：

【0051】

上で記載されたように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化3】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられており；
Ｒ^４は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^Ａの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、もしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか；または２個の例のＲ^Ａは、必要に応じて一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和もしくは部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいはＲ^Ｂの各例に対して、必要に応じて：
同じ原子上の２個のＲ^Ｃ基は、原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和縮合環を形成し；または
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の縮合アリール環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^１はＣｙ^１であり；
Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されており；
Ｒ^１Ａの各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３であり；そして
ｐおよびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。

【0052】

上で記載されたように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：

【化4】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられており；
Ｒ^４は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^Ａの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、もしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか；または２個の例のＲ^Ａは、必要に応じて一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和もしくは部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいはＲ^Ｂの各例に対して、必要に応じて：
同じ原子上の２個のＲ^Ｃ基は、原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和縮合環を形成し；または
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の縮合アリール環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^１はＣｙ^１であり；
Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されており；
Ｒ^１Ａの各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３であり；
ｐおよびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり；そして
ｒは０または１である。

【0053】

上で一般的に定義されたように、ＸはＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。

【0054】

いくつかの実施形態において、Ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。

【0055】

上で一般的に定義されたように、Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられている。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は共有結合である。

【0057】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられている。

【0058】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられている。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、必要に応じて、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、必要に応じて、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－で置き換えられている。

【0060】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。

【0061】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、共有結合、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、共有結合または－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、共有結合、－Ｃ（Ｈ）_２－、－Ｎ（Ｈ）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、共有結合または－Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、－Ｃ（Ｈ）_２－、－Ｎ（Ｈ）－、または－Ｏ－である。

【0062】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、下記の表１に図示されるものから選択される。

【0063】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^４の各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＲ^Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＲ^Ｂである。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲン；－ＯＲ；ｑ個の例のＲ^Ｃによって必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族であるか；または２個の例のＲ^４は一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態において、２個の例のＲ^４は一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＣ_１～３脂肪族である。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、下記の表１に図示されるものから選択される。

【0066】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^Ａの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、もしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、または２個の例のＲ^Ａは必要に応じて一緒になって、オキソを形成する。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、２個の例のＲ^Ａは一緒になって、オキソを形成する。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２である。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａはハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２であるか、または２個の例のＲ^Ａは一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａはハロゲン、－ＯＲであるか、または２個の例のＲ^Ａは一緒になって、オキソを形成する。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲであるか、または２個の例のＲ^Ａは一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であるか、または２個の例のＲ^Ａは一緒になって、オキソを形成する。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

【0074】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＢはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃによって必要に応じて置換されているＣ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＢはＣ_１～３脂肪族である。

【0076】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂはフェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環である。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、フェニルまたは３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている３～７員の飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている３～７員の部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂはシクロプロピルである。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；または３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。

【0085】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^Ｃは、独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和もしくは部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいはＲ^Ｂの各例に対して、必要に応じて：
同じ原子上の２個のＲ^Ｃ基は、原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和縮合環を形成し；または
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の縮合アリール環を形成する。

【0086】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和もしくは部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。

【0087】

いくつかの実施形態において、同じ原子上の２個のＲ^Ｃ基は、原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和スピロ環式複素環式環を形成する。

【0088】

いくつかの実施形態において、２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和縮合環を形成する。

【0089】

いくつかの実施形態において、２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の縮合アリール環を形成する。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和または部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒであるか、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは、オキソ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。

【0092】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃはメチルである。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｃは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0094】

上で一般的に定義されたように、各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｒは、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。

【0096】

いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；およびナフタレニルから選択される必要に応じて置換されている基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族であるか、または同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族であるか、または同じ窒素上の２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒは水素または必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは水素または必要に応じて置換されているＣ_１～３脂肪族である。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0101】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１はＣｙ^１である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は下記の表１に図示されるものから選択される。

【0103】

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニルまたは３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニル；１～２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリール環；または１～２個の窒素原子を有する６員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニルまたは１～２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリール環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されているフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ｐ個の例のＲ^１Ａで置換されているピリジルである。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、以下から選択される：

【化5】

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、以下から選択される：

【化6】

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化7】

である。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化8】

である。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化9】

である。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化10】

である。

【0115】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化11】

である。

【0116】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化12】

である。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化13】

である。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化14】

である。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化15】

である。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化16】

である。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化17】

である。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、

【化18】

である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は０～２個の例のＲ^Ａおよび１個の例のＲ^Ｂで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は０～１個の例のＲ^Ａおよび１個の例のＲ^Ｂで置換されている。

【0124】

いくつかの実施形態において、そのＲ^１Ａ置換基と一緒になったＣｙ^１は、以下から選択される：

【化19】

【化20】

【0125】

いくつかの実施形態において、そのＲ^１Ａ置換基と一緒になったＣｙ^１は、以下から選択される：

【化21】

【化22】

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は下記の表１に図示されるものから選択される。

【0127】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１Ａの各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１ＡはＲ^Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１ＡはＲ^Ｂである。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ＡはＣ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^ＡまたはＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されているか；または２個の例のＲ^１Ａは一緒になって、オキソを形成する。

【0129】

いくつかの実施形態において、２個の例のＲ^１Ａは一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^ＡまたはＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；および３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環から選択されるＲ^ＡまたはＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^ＡまたはＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、ハロゲン；－ＣＮ；－ＯＲ；－ＮＲ_２；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２；またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0132】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、ハロゲン；－ＣＮ；－ＯＲ；－ＮＲ_２；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２；またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；および３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環から選択されるＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａはハロゲン；－ＣＮ；－ＯＲ；－ＮＲ_２；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0133】

いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２またはＲ^Ｂである。いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１ＡはＲ^Ｂである。

【0134】

いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている。

【0135】

いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２またはＲ^Ｂであり、ここで２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり、ここで２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。

【0136】

いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２またはＲ^Ｂであり、ここで２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を必要に応じて有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり、ここで２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を必要に応じて有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和環を形成する。

【0137】

いくつかの実施形態において、少なくとも１個の例のＲ^１Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環から選択されるＲ^Ｂであり；各Ｒ^Ｂはｑ個の例のＲ^Ｃで置換されており、ここで２個のＲ基は、窒素と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を必要に応じて有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和環を形成する。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、以下から選択されるか：

【化23】

【化24】

または２個の例のＲ^１Ａは一緒になって、オキソを形成する。

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは、以下から選択される：

【化25】

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１Ａは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0141】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^２は、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている。

【0142】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されているＣ_１～６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環である。

【0143】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、３～７員の飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、３～７員の部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は３～７員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。

【0144】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり；その各々は独立して、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている。

【0145】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

【0146】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

【化26】

である。

【0147】

いくつかの実施形態において、そのＲ^Ｃ置換基と一緒のＲ^２は、

【化27】

である。

【0148】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は下記の表１に図示されるものから選択される。

【0149】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である。

【0150】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である。

【0151】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は下記の表１に図示されるものから選択される。

【0152】

上で一般的に定義されたように、ｐは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。

【0153】

いくつかの実施形態において、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは１または３である。いくつかの実施形態において、ｐは２または３である。いくつかの実施形態において、ｐは２または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１、２、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは２、３、または４である。

【0154】

いくつかの実施形態において、ｐは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0155】

上で一般的に定義されたように、ｑは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。

【0156】

いくつかの実施形態において、ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは１または３である。いくつかの実施形態において、ｑは２または３である。いくつかの実施形態において、ｑは２または４である。いくつかの実施形態において、ｑは１、２、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは１、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは２、３、または４である。

【0157】

いくつかの実施形態において、ｑは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0158】

上で一般的に定義されたように、ｒは０または１である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。

【0159】

いくつかの実施形態において、ｒは下記の表１に図示されるものから選択される。

【0160】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が共有結合であり、ｒが１であり、これによって、式ＩＩ：

【化28】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’の化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0161】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、

【化29】

であり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ：

【化30】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＩＩの化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0162】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｒが１であり、ＸがＣＨであり、これによって、それぞれ式Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、もしくはＶ－ａ：

【化31】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を提供し、ここでＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0163】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、またはＶ－ａの化合物を提供する。

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、またはＶ－ａの化合物を提供する。

【0165】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が共有結合であり、ｒが０であり、これによって、式ＶＩ：

【化32】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’の化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0166】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、

【化33】

であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸ：

【化34】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩの化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0167】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｒが１であり、ＸがＣＨであり、これによって、それぞれ式Ｉ’－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、もしくはＩＸ－ａ：

【化35】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物を提供し、ここでＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0168】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式Ｉ’－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、またはＩＸ－ａの化合物を提供する。

【0169】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である、式Ｉ’－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、またはＩＸ－ａの化合物を提供する。

【0170】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が共有結合であり、ｒが０であり、Ｒ^２が

【化36】

であり、これによって、式Ｘ：

【化37】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’の化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ｃ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0171】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、

【化38】

であり、これによって、それぞれ式ＸＩ、ＸＩＩ、もしくはＸＩＩＩ：

【化39】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｘの化合物を提供し、ここでＸ、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ｃ、ｐおよびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0172】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｒが１であり、ＸがＣＨであり、これによって、それぞれ式Ｉ’’－ａ、Ｘ－ａ、ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、もしくはＸＩＩＩ－ａ：

【化40】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉ’、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供し、ここでＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ｃ、ｐおよびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0173】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式Ｉ’’－ａ、Ｘ－ａ、ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、またはＸＩＩＩ－ａの化合物を提供する。

【0174】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３である、式Ｉ’’－ａ、Ｘ－ａ、ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、またはＸＩＩＩ－ａの化合物を提供する。

【0175】

例示的な本発明の化合物は、以下の表１に記載されている。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【0176】

いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。

【0177】

いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ａ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ｂ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ｃ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ｄ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ａ」または「Ｂ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」として表される。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような式ＩまたはＩ’の化合物を提供し、この化合物は、表２に記載されているように「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」または「Ｄ」として表される。

【0178】

いくつかの実施形態において、本発明は、上で定義された式ＩもしくはＩ’の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは医薬としての使用のための、上で定義された式ＩもしくはＩ’の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含有する薬学的組成物を提供する。

【0179】

いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。

【0180】

特定の実施形態において、この方法は、ＴＹＫ２と阻害剤とを含む複合体を使用し、この複合体において、ＴＹＫ２の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
４．本発明の化合物を提供する一般的な方法

【0181】

本発明の化合物は一般的に、類似の化合物に対して当業者に公知の合成および／または半合成方法により、ならびに本明細書の実施例で詳細に記載されている方法により、調製または単離することができる。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物

【0182】

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

【0183】

用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0184】

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

【0185】

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0186】

本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。

【0187】

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。

【0188】

この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。

【0189】

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。

【0190】

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0191】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。

【0192】

下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。

【0193】

局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

【0194】

眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。

【0195】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。

【0196】

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。

【0197】

単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。

【0198】

任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用

【0199】

本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。

【0200】

ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわちＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＪＡＫタンパク質（ＴＹＫ２を含めて）は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら，「Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α／β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ」，Ｃｅｌｌ（１９９２）７０：３１３； Ｓｔａｈｌら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ－Ｔｙｋ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＣＮＴＦ－ＬＩＦ－ＯＳＭ－ＩＬ－６β ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９４） ２６３：９２； Ｆｉｎｂｌｏｏｍら，「ＩＬ－１０ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｋ２ ａｎｄ Ｊａｋ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｓｔａｔ１ ａｎｄ Ｓｔａｔ３ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９５） １５５：１０７９； Ｂａｃｏｎら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２ （ＩＬ－１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ Ｊａｎｕｓ
ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＩＬ－２ ａｎｄ ＩＬ－１２」， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９５） １８１：３９９； Ｗｅｌｈａｍら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ： ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ」， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） ２７０：１２２８６； Ｐａｒｈａｍら， 「Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ
ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＩＬ－２３ ｉｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＩＬ－１２Ｒβ１ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ， ＩＬ－２３Ｒ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００２） １６８：５６９９。次いで、活性化したＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質（例えば、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６が挙げられる）のリン酸化に進む。

【0201】

ＩＬ－２３によるＴＹＫ２活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら，「Ａ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＩＬ２３Ｒ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ
（２００６） ３１４：１４６１－１４６３。ＩＬ－２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Ｃｈｏら，「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ－ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ （２０１１） ３６５：１６１２－１６２３；Cortesら,“Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci,” Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738; Ｒｅｍｍｅｒｓら，「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ， ＩＬ１０， ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ－ＩＬ１２ＲＢ２ ｒｅｇｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：６９８－７０２。２，６２２人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とＴＹＫ２との間の関連を同定した。Ｓｔｒａｎｇｅら，「Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ａｎｄ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＬＡ－Ｃ ａｎｄ ＥＲＡＰ１」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：９８５－９９２。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ－２３誘導およびＩＬ－２２誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１３）， ｄｏｉ： １０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。

【0202】

ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ－１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら，「Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ」， ＦＡＳＥＢ
Ｊ． （２０１２） ２６：１－１１。

【0203】

低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔ_ｈ１／Ｔ_ｈ１７関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｊｏｉｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ－ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１１） ２３（９）：５７５－５８２。

【0204】

ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４ Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｐｌａｙｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００９）
１８３：７５３９－７５４６。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら，「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＴＹＫ２ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ」， Ｅｕｒ Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００９） １７：１３０９－１３１３。ＴＹＫ２における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。

【0205】

ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ（ｆｏｏｔｐａｄ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。

【0206】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）を用いる、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究（Ｊｏｉｎｔ ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）は、ＴＹＫ２に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ５ Ｇｅｎｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ
Ｌｕｐｉｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００５） ７６：５２８－５３７。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、ＴＹＫ２座とＳＬＥとの間の非常に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＣＦ２， ＩＫＺＦ１，
ＩＲＦ８， ＩＦＩＨ１， ａｎｄ ＴＹＫ２ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （２０１１） ７（１０）：ｅ１００２３４１。

【0207】

ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のＪＡＫファミリーメンバー（例えば、ＪＡＫ３）は、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら． 「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ
Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ＣＴＬ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２００９） ６９：２０３－２１１。

【0208】

しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）における研究は、Ｔ－ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性のシグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ－１０に高度に依存することを示す。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対する特定の活性化変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、ならびにキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼデット変異（ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Ｓａｎｄａら．「ＴＹＫ２－ＳＴＡＴ１－ＢＣＬ２ Ｐａｔｈｗａｙ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３（５）：５６４－５７７。

【0209】

従って、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍（例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％）のための適切な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｗｈａｔ Ｍａｋｅｓ ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＹＫ ｉｎ Ｔ－ＡＬＬ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３：４９４－４９６。

【0210】

ＴＹＫ２媒介性のＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３の低下したＴＹＫ２リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてＳＴＡＴ３の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら．「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２０１０） ３０（２０）：６８７３－６８８１。

【0211】

ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害はまた、発毛、および円形脱毛症に関連する脱毛の逆転にも関わる。Xing et al., "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition," Nat. Med. (2014)
20: 1043-1049; Harel et al., "Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth," Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973。

【0212】

従って、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物（特に、ＪＡＫ２を超える選択性を有するもの）は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの１つまたはそれより多くを、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。

【0213】

ＴＹＫ２阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ２を超える選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。

【0214】

本発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＴＹＫ２またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。

【0215】

本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。

【0216】

提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であるので、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

【0217】

本明細書中で使用される場合、用語「ＴＹＫ２媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0218】

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。

【0219】

いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、１型糖尿病、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。

【0220】

いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。

【0221】

いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。

【0222】

いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。

【0223】

いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。

【0224】

いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。

【0225】

いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。

【0226】

いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。

【0227】

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。

【0228】

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン－ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎
心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。

【0229】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。

【0230】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Ｔ_ｈ１またはＴ_ｈ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴ_ｈ１７媒介性疾患は、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。

【0231】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。

【0232】

さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法

【0233】

処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。

【0234】

特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

【0235】

本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β－遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。

【0236】

特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。

【0237】

これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。

【0238】

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。

【0239】

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％～１００％の範囲である。

【0240】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式ＩまたはＩ’の化合物と一緒に投与され得るか、または式ＩまたはＩ’の化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式ＩまたはＩ’の化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式ＩまたはＩ’の化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。

【0241】

別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。

【0242】

別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。

【0243】

いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。

【0244】

いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。

【0245】

いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。

【0246】

いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。

【0247】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。

【0248】

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

【0249】

別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

【0250】

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。

【0251】

別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。

【0252】

別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。

【0253】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン－バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ－ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。

【0254】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。

【0255】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン－ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。

【0256】

いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＢｃｌ－２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。

【0257】

いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその疾患の重２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、ＪＨ２結合化合物は式ＩまたはＩ’の化合物である。他の適切なＪＨ２ドメイン結合化合物としては、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。適切なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。

【0258】

これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0259】

本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

【0260】

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

【0261】

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。

【0262】

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0263】

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0264】

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

【0265】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0266】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

【0267】

活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

【0268】

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

【0269】

１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。

【0270】

別の実施形態によれば、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。

【0271】

別の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたはそれより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の２倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１００倍より高く選択的である。

【0272】

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。

【0273】

ＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

【0274】

本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

【0275】

別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。

【0276】

処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。

【0277】

本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－ジメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシン^ＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマ^ＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラ^ＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

【0278】

用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタ^ＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）^ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

【0279】

用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックス^ＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックス^ＴＭのもとで投与され得る。

【0280】

用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ－１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）^ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0281】

用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）^ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）^ＴＭまたはアドリアマイシン^ＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシン^ＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。

【0282】

用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソール^ＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテール^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．Ｐ^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0283】

用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0284】

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0285】

用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダ^ＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザール^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0286】

用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。

【0287】

用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ－Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ－ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ－Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン）が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）^ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）^ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ－Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ－Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。

【0288】

用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種またはそれより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0289】

用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0290】

用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0291】

用語「Ｂｃｌ－２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ－２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。

【0292】

ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0293】

ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0294】

ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0295】

ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0296】

さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）^ＴＭ）およびＴＮＰ－４７０）が挙げられる。

【0297】

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３－ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0298】

タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0299】

細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0300】

用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）^ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）^ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。

【0301】

用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネル^ＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）^ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディア^ＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマック^ＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）^ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネル^ＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタ^ＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）^ＴＭ）、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。

【0302】

用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ－８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。

【0303】

用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ^ＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。

【0304】

用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0305】

用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）^ＴＭ）およびＭＬＮ ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0306】

用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。

【0307】

用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）、ならびにＢｃｌ－２阻害剤を包含するが、これらに限定されない。

【0308】

ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ－３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。

【0309】

用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０ ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。

【0310】

用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）^ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。

【0311】

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１つまたはそれより多くのＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））、ソラフェニブ、タンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。

【0312】

他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ－Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２^’－α－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照のこと。

【0313】

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

【0314】

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン^ＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

【0315】

光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）^ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

【0316】

止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール（１１－α－ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。

【0317】

コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。

【0318】

他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0319】

本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。

【0320】

適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ－２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

【0321】

適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。

【0322】

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）））との組み合わせである。

【0323】

コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

【0324】

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。

【0325】

本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。

【0326】

これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。

【0327】

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。

【0328】

単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。

【0329】

さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。

【0330】

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。

【0331】

本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。

【実施例0332】

例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。本発明の追加の化合物を、実施例にて本明細書に記載した方法と実質的に同様の方法および当業者に公知の方法により調製した。
一般的手順Ａ（鈴木カップリング）：

【化41】

【0333】

化合物１．１の合成。アルゴンをコアＡ（０．２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、フェニルボロン酸（０．０４９ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および炭酸カリウム（０．１０７ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン：水（１０ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２２ｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１．１を得た。（０．１４０ｇ、７５．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｂ（トリフル酸を用いる脱保護化）：

【化42】

【0334】

化合物１．２の合成。１．１（０．１４０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中冷却溶液に、トリフル酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルで摩砕することによりさらに精製して、１．２を得た。（０．０６３ｇ、９８．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｃ（酸クロリドを用いるアミド生成）：

【化43】

【0335】

化合物１．３の合成。化合物１．２（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０７８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、１０分間撹拌し、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１．３を得た。（０．０２５ｇ、収率：２８．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
３３６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｄ（トリメチルアルミニウムにより媒介されるアミド生成）：

【化44】

【0336】

化合物Ｉ－１の合成。化合物１．３（０．０２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）続いてトリメチルアルミニウム（２Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１（０．０１０ｇ、４０．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｅ（スティルカップリング）：

【化45】

【0337】

化合物１０．６の合成。アルゴンをコアＣ（０．９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１０．５（０．３６８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびフッ化セシウム（０．３３８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１０．６を得た。（０．１２０ｇ、１５．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６８６．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｆ（ボロン酸エステル調製－Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３およびリガンド）：

【化46】

【0338】

化合物７．３の合成。７．２（１．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７．３を得た。（１．０ｇ、６４．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。一般的手順Ｇ（ボロン酸エステル調製－Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）：

【化47】

【0339】

化合物２７．１の合成。１－ブロモ－３－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および酢酸カリウム（０．９７０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３５８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な２７．１を得た。（０．３２ｇ、収率：２５．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般的手順Ｈ（ＨＡＴＵを用いるアミドカップリング）：

【化48】

【0340】

化合物Ｉ－２４の合成。化合物２４．９（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ０．０７８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－２４（０．０３０ｇ、収率：４８．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
コアＡの調製：メチル７－（ジベンジルアミノ）－２－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート。

【化49】

【0341】

化合物Ａ．２の合成。化合物Ａ．１（２５．０ｇ、１０５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジベンジルアミン（３３．８５ｇ、３１６．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（３１．９６ｇ、３１６．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ａ．２を得た。（３２ｇ、収率：７６．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９９．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0342】

化合物Ａ．３の合成。化合物Ａ．２（１０．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、－７８℃でビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、７５ｍＬ、７５．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ａ．３を得た。（２．５ｇ、収率：２５．５８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0343】

化合物Ａ．４の合成。一酸化炭素を化合物Ａ．３（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（７０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージし、続いてトリエチルアミン（１．１ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタンとの錯体（０．３１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。さらにパージを１０分間行い、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、Ａ．４を得た。（１．０ｇ、７３．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７２．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0344】

化合物Ａ．５の合成。水素化ナトリウム（０．１３１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で化合物Ａ．４（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、フェニルスルホニルクロリド（０．７１０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ａ．５を得た。（０．８００ｇ、収率：５８．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0345】

コアＡの合成。化合物Ａ．５（０．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、２．３４ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでヨウ素（０．４７５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、同一温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、コアＡを得た。（０．６２０ｇ、収率：６３．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６２６．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
コアＢの調製：（７－（ジベンジルアミノ）－４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ボロン酸。

【化50】

【0346】

化合物Ｂ．１の合成。化合物Ａ．４（８．０ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（８．４ｇ、３８．８０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２６３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、純粋なＢ．１を得た。（７．５ｇ、７３．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
４７２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

化合物Ｂ．２の合成。化合物Ｂ．１（７．０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１４．８ｍＬ、２９．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでトリイソプロピルボレート（５．５ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｂ．２を得た。（４．１ｇ、６６．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

化合物Ｂ．３の合成。化合物Ｂ．２（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．４８０ｇ、１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋なＢ．３を得た。（０．６５０ｇ、６７．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0349】

コアＢの合成。化合物Ｂ．３（０．６５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、コアＢを得た。（０．４００ｇ、５９．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
コアＣの調製：メチル７－（ジベンジルアミノ）－１－（フェニルスルホニル）－２－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート

【化51】

【0350】

コアＣの合成。化合物Ａ．５（３．０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、８．８ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いでトリブチルスズクロリド（１．９０ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を反応混合物に滴下添加し、同一温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、コアＣを得た。（３．１ｇ、収率：６６．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ８０１．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（実施例１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１）。

【化52】

【0351】

化合物１．１の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよびフェニルボロン酸から化合物を合成して、１．１を得た。（０．１４０ｇ、７５．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
５８８．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0352】

化合物１．２の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１．１から化合物を合成して、１．２を得た。（０．０６３ｇ、９８．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0353】

化合物１．３の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１．２から化合物を合成して、１．３を得た。（０．０２５ｇ、収率：２８．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0354】

化合物Ｉ－１の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１．３およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１（０．０１０ｇ、４０．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．５５％、ＨＰＬＣ純度：９７．６５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 8.34 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.56-7.52 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.46-7.42 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.35-1.34 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.99 (bs, 2H).
（実施例２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２）。

【化53】

【0355】

化合物２．２の合成。化合物２．１（３．０ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（２．０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。水素化ナトリウム（０．６４２ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な２．２を得た。（２．７ｇ、収率：８４．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0356】

化合物２．３の合成。化合物２．２（０．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および酢酸カリウム（０．６５９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１５９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な２．３（０．７ｇ、７３．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0357】

化合物２．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２．３から化合物を合成して、２．４を得た。（０．２１０ｇ、８４．５８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２８．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0358】

化合物２．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２．４から化合物を合成して、２．５を得た。（０．１ｇ、７２．１２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４９．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

化合物２．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２．５から化合物を合成して、２．６を得た。（０．０７０ｇ、５８．５６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0360】

化合物Ｉ－２の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２．６およびメチルアミンから化合物を合成した。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２（０．０３０ｇ、４２．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．８７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 8.61 (bs, 1H), 8.46 (bs,
1H), 8.37-8.36 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8Hz,
1H), 7.91-7.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67-7.63 (t, J=8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.58 (s, 1H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 4H), 1.01
(bs, 2H), 0.96-0.94 (d, J=7.6Hz, 2H).
（実施例３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３）。

【化54】

【0361】

化合物Ｉ－３の合成。化合物１．３（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびメチル－ｄ_３－アミン塩酸塩（０．０２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）続いてトリメチルアルミニウム（２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３（０．０２７ｇ、５３．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：３３８．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．５２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.53 (bs, 1H), 11.10 (bs, 1H), 7.94-7.93 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.4Hz, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34-7.33 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.20 (bs, 1H), 1.92 (s, 2H), 0.97 (bs, 1H), 0.94-0.92 (m, 1H).
（実施例４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４）。

【化55】

【0362】

化合物４．２の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４．１から化合物を合成して、４．２を得た。（０．１６０ｇ、収率：７３．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６０３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0363】

化合物４．４の合成。４．２（０．４３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、０℃で化合物４．３（０．１９７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、４．４を得た。（０．３２０ｇ、収率：４６．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７４４．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0364】

化合物４．５の合成。４．４（０．３２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸カリウム（０．１７８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し、５０℃で８時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、４．５を得た。（０．２６０ｇ、収率：８５．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７０７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0365】

化合物４．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４．５から化合物を合成して、４．６を得た。（０．１ｇ、収率：７０．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８７．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0366】

化合物４．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４．６から化合物を合成して、４．７を得た。（０．０６４ｇ、５４．４１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５５．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0367】

化合物Ｉ－４の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４（０．０２５ｇ、３９．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５４．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．３６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.77 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 3H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.68-3.64 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.55-3.51 (d, J=7.6Hz,
2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4Hz, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.95-0.93 (m, 3H).
（実施例５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（２－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５）。

【化56】

【0368】

化合物５．２の合成。化合物５．１（１０．０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（５．１ｇ、５０．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、乾燥して、５．２を得た。（８．０ｇ、収率：８０．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１６．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0369】

化合物５．３の合成。化合物５．２（８．０ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、１，２－ジブロモエタン（１０．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（１．７９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を添加した。反応混合物を撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ）（４．４６ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、５．３を得た。（２．１ｇ、収率：２３．４２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0370】

化合物５．４の合成。化合物５．３（２．１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な５．４を得た。（１．６ｇ、収率：８７．００％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0371】

化合物５．５の合成。化合物５．４（１．６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で臭化水素酸（４８％水溶液、３．２ｍＬ）を滴下添加した。次いで０℃で亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の水５ｍＬ中溶液を、続いてアセトン（１３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中７％酢酸エチル中で溶出して、５．５を得た。（１．３ｇ、収率：６２．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0372】

化合物５．６の合成。化合物５．５（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下添加した。次いで反応混合物を同一温度で１５分間撹拌した。次いでその後－７８℃でトリブチルスズクロリド（１．１４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を室温にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４％酢酸エチル中で溶出して、５．６を得た。（０．１ｇ、収率：１１．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0373】

化合物５．７の合成。脱気したコアＡ（０．８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物５．６（０．６６８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物をＮ_２雰囲気下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶出液としてヘキサン中５．０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５．７を得た。（０．３２０ｇ、収率：５１．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0374】

化合物５．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５．７から化合物を合成して、５．８を得た。（０．１ｇ、５７．２３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0375】

化合物５．９の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５．８から化合物を合成して、５．９を得た。（０．０８５ｇ、７２．２４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0376】

化合物Ｉ－５の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物５．９およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－５（０．０２７ｇ、３１．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５３．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.05 (s, 1H), 10.90 (s,
1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.06 (bs, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.83-2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.04 (bs, 1H), 1.60 (s, 2H), 0.96 (bs, 3H), 0.83-0.81 (m, 3H).
（実施例６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）－２－（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６）。

【化57】

【0377】

化合物Ｉ－６の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２．６およびメチル－ｄ_３－アミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－６（０．０２５ｇ、３１．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．７４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.92 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06-8.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67-7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 4H).
（実施例７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７）。

【化58】

【0378】

化合物７．２の合成。化合物７．１（３．０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびブタ－３－イン－２－オン（１．０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、塩酸（水中４．０Ｍ、０．４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中７％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７．２を得た。（１．３ｇ、収率：３４．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

化合物７．３の合成。一般的手順Ｆを使用し化合物７．２から化合物を合成して、７．３を得た。（１．０ｇ、６４．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0380】

化合物７．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物７．３から化合物を合成して、７．４を得た。（０．１６０ｇ、収率：７６．３７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６６８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0381】

化合物７．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物７．４から化合物を合成して、７．５を得た。（０．０７０ｇ、収率：８４．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0382】

化合物７．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物７．５から化合物を合成して、７．６を得た。（０．０５０ｇ、５９．７２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0383】

化合物Ｉ－７の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物７．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－７（０．０２０ｇ、４０．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．１８％、ＨＰＬＣ純度：９５．４４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.79 (s, 1H), 11.11
(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.87-7.85 (d,
J=8Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.65-7.61 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.32 (s, 3H),
1.23 (bs, 1H), 1.00-0.93 (m, 4H).
（実施例８）
２－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８）。

【化59】

【0384】

化合物８．２の合成。１，３－ジブロモベンゼン（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、化合物８．１（０．７０１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）（０．８９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）および炭酸セシウム（５．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下１２０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを溶出液としてヘキサン中１５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８．２を得た。（０．４５０ｇ、収率：２３．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２４．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0385】

化合物８．３の合成。アルゴンを８．２（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（０．８２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。次いでビス（ピナコラト）ジボロン（０．６０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、８．３を得た。（０．３５０ｇ、６４．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

化合物８．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物８．３から化合物を合成して、８．４を得た。（０．２２０ｇ、収率：７１．４０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0387】

化合物８．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物８．４から化合物を合成して、８．５を得た。（０．１０５ｇ、収率：９３．４７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0388】

化合物８．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物８．５から化合物を合成して、８．６を得た。（０．１ｇ、収率：７９．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0389】

化合物Ｉ－８の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物８．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－８（０．０２５ｇ、２５．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０２．５５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．２１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.82 (s, 1H), 11.12 (s,
1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39-8.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.79-7.75 (t, J=7.6Hz, 1H),
7.56 (s, 1H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.00 (bs,
2H), 0.95-0.93 (m, 2H).
（実施例９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９）。

【化60】

【0390】

化合物９．２の合成。９．１（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な９．２を得た。（２．４ｇ、８４．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３１．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0391】

化合物９．３の合成。化合物９．２（２．４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、触媒のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これに０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）続いてトリエチルアミン（３．１ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１．８ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、９．３を得た。（１．６ｇ、収率：５０．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

化合物９．４の合成。９．３（１．６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でバージェス試薬（２．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９．４を得た。（０．７ｇ、４６．５２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0393】

化合物９．５の合成。一般的手順Ｆを使用し化合物９．４から化合物を合成して、９．５を得た。（０．５ｇ、６１．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0394】

化合物９．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物９．５から化合物を合成して、９．６を得た。（０．１４０ｇ、収率：４９．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７１５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0395】

化合物９．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物９．６から化合物を合成して、９．７を得た。（０．０７５ｇ、収率：９７．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0396】

化合物９．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物９．７から化合物を合成して、９．８を得た。（０．０７０ｇ、７４．６２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

化合物Ｉ－９の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物９．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－９（０．０２８ｇ、４０．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．００％、ＨＰＬＣ純度：９５．１３％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 11.35
(s, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.87-2.85 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.52 (bs, 3H), 2.26 (bs, 1H), 1.33 (s,
6H), 1.02 (bs, 2H), 0.99-0.97 (d, J=7.6Hz, 2H).
（実施例１０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（４－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）。

【化61】

【0398】

化合物１０．２の合成。化合物１０．１（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．６ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（３．９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１０．２を得た。（１．８ｇ、７４．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0399】

化合物１０．３の合成。化合物１０．２（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド溶液（ヘキサン中３Ｍ、３．６８ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ塩酸を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１５％酢酸エチル中で溶出して、１０．３を得た。（１．３５ｇ、９１．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９９．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

化合物１０．４の合成。化合物１０．３（１．３５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、１５℃で酢酸中３０％臭化水素溶液（１０ｍＬ）続いて臭素（０．３４ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、純粋な１０．４を得た。（１．１ｇ、５８．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７８．８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0401】

化合物１０．５の合成。化合物１０．４（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、エタンチオアミド（０．２９６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を冷却して沈殿物を得、これを濾過し、乾燥して、１０．５を得た。（０．６５０ｇ、６４．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0402】

化合物１０．６の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物１０．５から化合物を合成して、１０．６を得た。（０．１２０ｇ、１５．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６８６．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0403】

化合物１０．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１０．６から化合物を合成して、１０．７を得た。（０．０６３ｇ、９８．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0404】

化合物１０．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１０．７から化合物を合成して、１０．８を得た。（０．０６０ｇ、７２．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

化合物Ｉ－１０の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１０．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１０（０．０１６ｇ、２６．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．４１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H),
8.44-8.43 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.77-7.77 (d, J=2Hz, 1H), 2.88-2.87 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.80 (s, 3H),
1.35 (bs, 1H), 1.24 (m, 4H).
（実施例１１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）。

【化62】

【0406】

化合物１１．１の合成。３－ブロモ安息香酸（３．０ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で触媒のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これに０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）続いてトリエチルアミン（４．５ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（２．６ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１１．１を得た。（２．８ｇ、収率：６８．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0407】

化合物１１．２の合成。１１．１（２．８ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、五硫化リン（１．４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中３％メタノール中で溶出して、１１．２を得た。（１．０ｇ、３５．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

化合物１１．３の合成。一般的手順Ｆを使用し化合物１１．２から化合物を合成して、１１．３を得た。（０．６５０ｇ、５５．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0409】

化合物１１．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物１１．３から化合物を合成して、１１．４を得た。（０．１９０ｇ、収率：４４．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４６．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0410】

化合物１１．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１１．４から化合物を合成して、１１．５を得た。（０．０９０ｇ、収率：６７．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0411】

化合物１１．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１１．５から化合物を合成して、１１．６を得た。（０．０７０ｇ、収率：６５．９７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0412】

化合物Ｉ－１１の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１１．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１１（０．０２５ｇ、３５．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．５５％、ＨＰＬＣ純度：９５．１１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.92 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-8.01
(d, J=8Hz, 1H), 7.79-7.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67-7.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.87-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.27 (bs, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.99 (bs, 2H), 0.95-0.93 (d, J=7.6Hz, 2H).
（実施例１２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１２）。

【化63】

【0413】

化合物１２．１の合成。化合物２．４（０．１９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な１２．１を得た。（０．１１０ｇ、５９．１４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

化合物１２．２の合成。化合物１２．１（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いて３０％アンモニア水溶液（０．０３３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１２．２を得た。（０．０７０ｇ、８７．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５４．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0415】

化合物１２．３の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１２．２から化合物を合成して、１２．３を得た。（０．０３５ｇ、９８．０６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0416】

化合物Ｉ－１２の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１２．３から化合物を合成して、Ｉ－１２（０．０３０ｇ、６２．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０２．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．３０％、ＨＰＬＣ純度：９７．７３％、¹H NMR
(DMSO-d₆, 400MHz): 11.90 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=7.2Hz, 3H), 7.67-7.63 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.47 (bs, 2H), 7.42 (s,
1H), 2.29 (bs, 1H), 1.01 (bs, 2H), 0.96-0.95 (d, J=7.6Hz, 2H).
（実施例１３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）。

【化64】

【0417】

化合物１３．２の合成。化合物１３．１（２．８ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．５９７ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な１３．２を得た。（１．０ｇ、収率：３３．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３８．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

化合物１３．３の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物１３．２から化合物を合成して、１３．３を得た。（０．１３０ｇ、１５．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６７０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0419】

化合物１３．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１３．３から化合物を合成して、１３．４を得た。（０．０６７ｇ、収率：９８．８１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５０．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0420】

化合物１３．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１３．４から化合物を合成して、１３．５を得た。（０．０４５ｇ、５０．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0421】

化合物Ｉ－１３の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１３．５およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１３（０．０２７ｇ、６０．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．７４％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.21 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-0.97 (m, 4H).
（実施例１４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（４－（チアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）。

【化65】

【0422】

化合物１４．２の合成。アルゴンを２－ブロモ－４－ヨードピリジン（３．０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１４．１（５．１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２０１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を１１０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１４．２を得た。（０．７ｇ、２７．４７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４１．９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0423】

化合物１４．３の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物１４．２から化合物を合成して、１４．３を得た。（０．１３０ｇ、１５．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６７２．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

化合物１４．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１４．３から化合物を合成して、１４．４を得た。（０．０６７ｇ、収率：９８．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５２．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0425】

化合物１４．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１４．４から化合物を合成して、１４．５を得た。（０．０５８ｇ、６３．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0426】

化合物Ｉ－１４の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１４．５およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１４（０．０２３ｇ、３９．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．０５％、ＨＰＬＣ純度：９８．９１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.20 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.84-8.83 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.14-8.13 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.81 (d, J=2Hz, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H), 2.89-2.88 (d, J=4.4Hz,
3H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-0.96 (m, 4H).
（実施例１５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１５）。

【化66】

【0427】

化合物１５．３の合成。１５．１（６．０ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１５．２（３．１２ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．０ｇ、５０．４９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）およびカルボニルジイミダゾール（５．７ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な１５．３を得た。（４．６ｇ、収率：５３．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９０．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0428】

化合物１５．４の合成。化合物１５．３（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にイートン試薬（メタンスルホン酸中７．７重量％五酸化リン溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１５．４を得た。（０．６４０ｇ、収率：１７．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２５．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0429】

化合物１５．５の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物１５．４から化合物を合成して、１５．５を得た。（０．１５０ｇ、１８．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５６．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0430】

化合物１５．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１５．５から化合物を合成して、１５．６を得た。（０．０７６ｇ、収率：９９．０８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0431】

化合物１５．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１５．６から化合物を合成して、１５．７を得た。（０．０４６ｇ、６８．４６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

化合物Ｉ－１５の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１５．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１５（０．０２５ｇ、３５．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．１４％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.08 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.88-8.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, J=4.4Hz, 2H), 8.06 (bs, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 4H).
（実施例１６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）－２－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１６）。

【化67】

【0433】

化合物Ｉ－１６の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１３．５およびメチル－ｄ_３－アミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１６（０．０２５ｇ、３８．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．１１％、ＨＰＬＣ純度：９７．４０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.01 (s,
1H), 10.92 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.27 (bs, 1H), 1.04-0.94 (m, 4H).
（実施例１７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）。

【化68】

【0434】

化合物１７．１の合成。２－クロロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．１９０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７．１を得た。（０．３２０ｇ、３９．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９４．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0435】

化合物１７．２の合成。化合物１７．１（０．３２０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）および塩化アセチル（０．１９４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７．２を得た。（０．３ｇ、６３．６８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0436】

化合物１７．３の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物１７．２から化合物を合成して、１７．３を得た。（０．１１０ｇ、１３．１７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６６９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0437】

化合物１７．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１７．３から化合物を合成して、１７．４を得た。（０．０５７ｇ、収率：９９．４８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４９．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0438】

化合物１７．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１７．４から化合物を合成して、１７．５を得た。（０．０５６ｇ、７１．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0439】

化合物Ｉ－１７の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１７．５およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１７（０．０２５ｇ、３８．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．４３％、ＨＰＬＣ純度：９８．３８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.97 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.47 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (bs, 1H), 1.03-0.94 (m, 4H).
（実施例１８）
２－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）。

【化69】

【0440】

化合物１８．２の合成。３－ブロモアニリン（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（３０ｍＬ）中懸濁液に、化合物１８．１（３．３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な１８．２を得た。（０．６５０ｇ、収率：２４．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２４．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0441】

化合物１８．３の合成。１８．２（０．６５０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８８３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および酢酸カリウム（０．５６８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１８．３を得た。（０．４ｇ、収率：５０．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0442】

化合物１８．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物１８．３から化合物を合成して、１８．４を得た。（０．２１０ｇ、収率：４０．８９％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６５５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

化合物１８．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１８．４から化合物を合成して、１８．５を得た。（０．１０６ｇ、収率：９８．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0444】

化合物１８．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１８．５から化合物を合成して、１８．６を得た。（０．０７０ｇ、収率：６７．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

化合物Ｉ－１８の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１８．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１８（０．０２５ｇ、３４．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０２．７９［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．９５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.74 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.41-8.40 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.89-7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.60 (bs, 1H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.31 (bs, 1H), 1.01-0.94 (m, 4H).
（実施例１９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）。

【化70】

【0446】

化合物１９．１の合成。１－フルオロ－２－ヨードベンゼン（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）（９．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでヨウ素（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、同一温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１９．１を得た。（１．８ｇ、収率：５７．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４８．８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0447】

化合物１９．３の合成。アルゴンを化合物１９．１（１．６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１９．２（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびリン酸三カリウム（２．４ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３３６ｍｇ、０４６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を９５℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１９．３を得た。（０．６５０ｇ、収率：４６．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

化合物１９．４の合成。一般的手順Ｆを使用し化合物１９．３から化合物を合成して、１９．４を得た。（０．４ｇ、収率：６１．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０３．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0449】

化合物１９．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物１９．４から化合物を合成して、１９．５を得た。（０．２６０ｇ、収率：５３．７１％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８６．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0450】

化合物１９．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物１９．５から化合物を合成して、１９．６を得た。（０．１２０ｇ、収率：８６．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0451】

化合物１９．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物１９．６から化合物を合成して、１９．７を得た。（０．１１０ｇ、収率：７７．２７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0452】

化合物Ｉ－１９の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１９．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－１９（０．０２５ｇ、収率：２２．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．７０％、ＨＰＬＣ純度：９７．７１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.18 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (bs,
1H), 6.82 (bs, 1H), 3.95 (bs, 3H), 1.56 (bs, 3H), 1.24 (bs, 1H), 1.03-0.97 (m, 4H).
（実施例２０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）。

【化71】

【0453】

化合物２０．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にヒドラジン水和物（０．８５０ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２０．１を得た。（１．９ｇ、６５．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９６．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0454】

化合物２０．２の合成。化合物２０．１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．５２８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、酢酸第二銅（１．３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびビピリジン（１．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２０．２を得た。（０．８２０ｇ、６８．１４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0455】

化合物２０．３の合成。一般的手順Ｆを使用し化合物２０．２から化合物を合成して、２０．３を得た。（０．４ｇ、４７．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0456】

化合物２０．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２０．３から化合物を合成して、２０．４を得た。（０．２１０ｇ、４４．５５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６６８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0457】

化合物２０．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２０．４から化合物を合成して、２０．５を得た。（０．１ｇ、９１．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0458】

化合物２０．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２０．５から化合物を合成して、２０．６を得た。（０．１ｇ、８３．６１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0459】

化合物Ｉ－２０の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２０．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２０（０．０３２ｇ、３２．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．８２％、ＨＰＬＣ純度：９６．０９％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.88 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=2Hz, 1H), 2.86-2.85 (d, J=4Hz, 3H), 2.26 (bs, 1H), 1.54 (bs, 1H),1.23-1.17 (m, 4H), 1.01-0.93 (m, 4H).
（実施例２１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２１）。

【化72】

【0460】

化合物２１．２の合成。化合物２１．１（１０．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、－７８℃でビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３６ｍＬ、１３６．３５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２１．２を得た。（１．５ｇ、収率：１５．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１４．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0461】

化合物２１．３の合成。２１．２（１．５ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．３３６ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な２１．３を得た。（１．２ｇ、収率：７５．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２８．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0462】

化合物２１．４の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２１．３から化合物を合成して、２１．４を得た。（０．６ｇ、４１．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0463】

化合物２１．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２１．４から化合物を合成して、２１．５を得た。（０．１９０ｇ、４０．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0464】

化合物２１．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２１．５から化合物を合成して、２１．６を得た。（０．０９０ｇ、９２．２３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３９．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0465】

化合物２１．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２１．６から化合物を合成して、２１．７を得た。（０．０９０ｇ、８３．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0466】

化合物Ｉ－２１の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２１．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２１（０．０３０ｇ、３３．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．４５％、ＨＰＬＣ純度：９５．０７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.98 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43 (s,
1H), 7.09-7.07 (d, J=8Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.55 (s,
1H), 4.07 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-0.95 (m, 4H).
（実施例２２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－モルホリノフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２２）。

【化73】

【0467】

化合物２２．１の合成。化合物２１．１（１０．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（４３．０ｇ、２２７．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２２．１を得た。（５．０ｇ、５７．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９０．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0468】

化合物２２．３の合成。化合物２２．１（５．０ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２２．２（７．２ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のｎ－ブタノール（１５０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応物を１３０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な２２．３を得た。（０．９ｇ、１３．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0469】

化合物２２．４の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２２．３から化合物を合成して、２２．４を得た。（０．６５０ｇ、６１．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０８．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0470】

化合物２２．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２２．４から化合物を合成して、２２．５を得た。（０．２２０ｇ、４５．１２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６９１．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0471】

化合物２２．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２２．５から化合物を合成して、２２．６を得た。（０．１１５ｇ、９７．４９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0472】

化合物２２．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２２．６から化合物を合成して、２２．７を得た。（０．１１０ｇ、７１．４８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３９．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0473】

化合物Ｉ－２２の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２２．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２２（０．０５０ｇ、４５．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．４２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.94 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52-7.49 (t,
J=7.2Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.31-7.27 (t, J=8 Hz, 1H), 7.17-7.13
(t, J=7.6Hz, 1H), 3.79 (bs, 4H), 3.06 (bs, 4H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.24 (bs, 1H), 0.98-0.93 (m, 4H).
（実施例２３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）。

【化74】

【0474】

化合物２３．１の合成。二酸化炭素を１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（５．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージし、続いて－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）（４２．８ｍＬ、８５．７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２３．１を得た。（１．３ｇ、収率：２０．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0475】

化合物２３．３の合成。化合物２３．１（１．３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、イソプロピルカルボニルクロリド（１．１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにＮ－メチルモルホリン（１．８０ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いて化合物２３．２（０．６２５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、２３．３（０．９ｇ、収率：４９．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０７．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0476】

化合物２３．４の合成。２３．３（０．９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、五酸化リン（０．６５２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中３％メタノール中で溶出して、２３．４を得た。（０．６ｇ、収率：８４．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0477】

化合物２３．５の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２３．４から化合物を合成して、２３．５を得た。（０．４５０、収率：６２．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９０．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0478】

化合物２３．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２３．５から化合物を合成して、２３．６を得た。（０．２１０ｇ、収率：４４．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６７３．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0479】

化合物２３．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２３．６から化合物を合成して、２３．７を得た。（０．１１５ｇ、収率：８７．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５２．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0480】

化合物２３．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２３．７から化合物を合成して、２３．８を得た。（０．１００ｇ、収率：８６．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２１．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0481】

化合物Ｉ－２３の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２３．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２３（０．０２７ｇ、収率：２７．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．５６％、ＨＰＬＣ純度：９７．２２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H),
7.55 (s, 1H), 7.09 (bs, 2H), 6.84 (bs, 2H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz,
3H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-0.95 (m, 4H).
（実施例２４）
２－（４－（アゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２４）。

【化75】

【0482】

化合物２４．２の合成。化合物２４．１（１０．０ｇ、４３．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（６．７ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（１７．９ｇ、１２９．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２４．２を得た。（７．２ｇ、収率：６７．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４４．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0483】

化合物２４．３の合成。化合物２４．２（７．２ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８０ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（７．０ｇ、２９３．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な２４．３を得た。（５．０ｇ、収率：７３．６６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３１．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0484】

化合物２４．４の合成。化合物２４．３（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、アゼチジン（０．２７０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（２．７７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２４．４を得た。（０．８ｇ、収率：６８．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0485】

化合物２４．５の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２４．４から化合物を合成して、２４．５を得た。（０．４２０ｇ、収率：４４．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0486】

化合物２４．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２４．５から化合物を合成して、２４．６を得た。（０．３１０ｇ、収率：３３．４１％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ７０１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0487】

化合物２４．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２４．６から化合物を合成して、２４．７を得た。（０．１５０ｇ、収率：８９．１４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

化合物２４．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２４．７から化合物を合成して、２４．８を得た。（０．１１０ｇ、収率：６２．２０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0489】

化合物２４．９の合成。化合物２４．８（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（０．２８６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な２４．９を得た。（０．０６０ｇ、収率：５６．３１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0490】

化合物Ｉ－２４の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物２４．９およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－２４（０．０３０ｇ、収率：４８．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．２４％、ＨＰＬＣ純度：９５．１４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.53 (s,
1H), 11.34 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.82
(bs, 1H), 4.41-4.37 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.05 (s,
3H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-3.96 (m, 4H).
（実施例２５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２５）。

【化76】

【0491】

化合物２５．１の合成。化合物２４．３（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．３３７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（２．７７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２５．１を得た。（０．８１０ｇ、収率：６５．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0492】

化合物２５．２の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２５．１から化合物を合成して、２５．２を得た。（０．４３０ｇ、収率：４５．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0493】

化合物２５．３の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２５．２から化合物を合成して、２５．３を得た。（０．４ｇ、収率：４３．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７１５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0494】

化合物２５．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２５．３から化合物を合成して、２５．４を得た。（０．１８０ｇ、収率：８１．５５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0495】

化合物２５．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２５．４から化合物を合成して、２５．５を得た。（０．１４０ｇ、収率：６６．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0496】

化合物２５．６の合成。化合物２５．５（０．１４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（０．３５７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な２５．６を得た。（０．０８０ｇ、収率：５８．９３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0497】

化合物Ｉ－２５の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物２５．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－２５（０．０３１ｇ、収率：３７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．７２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.23 (bs,
1H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例２６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）。

【化77】

【0498】

化合物２６．３の合成。化合物２６．１（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化カリウム（０．３８８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジクロロメタン中に注ぎ入れ、水で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。次いでテトラブチルアンモニウムブロミド（０．３１８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＫＯＨ（５０％、６ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、水（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをペンタンで摩砕して、純粋な２６．３を得た。（０．６４０ｇ、４７．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0499】

化合物２６．４の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２６．３から化合物を合成して、２６．４を得た。（０．３ｇ、３９．９２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0500】

化合物２６．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２６．４から化合物を合成して、２６．５を得た。（０．３３０ｇ、４９．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７０１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0501】

化合物２６．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２６．５から化合物を合成して、２６．６を得た。（０．１６０ｇ、８９．５５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0502】

化合物２６．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２６．６から化合物を合成して、２６．７を得た。（０．１２０ｇ、６３．４５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0503】

化合物２６．８の合成。化合物２６．７（０．１２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（４ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（０．３０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な２６．８を得た。（０．０７０ｇ、６０．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）：４３５．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0504】

化合物Ｉ－２６の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物２６．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－２６（０．０２８ｇ、３８．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９６．９１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11-7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85-6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.92 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.89-2.88 (d, J=4.4Hz,
3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.59 (bs, 2H), 1.03-0.94 (m, 4H).
（実施例２７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（３－（５－メチルピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２７）。

【化78】

【0505】

化合物２７．１の合成。一般的手順Ｇを使用し１－ブロモ－３－ニトロベンゼンから化合物を合成して、２７．１を得た。（３．２ｇ、収率：５１．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ２５０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0506】

化合物２７．３の合成。アルゴンを化合物２７．１（３．０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２７．２（１．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびリン酸三カリウム（６．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を９０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２７．３を得た。（１．５ｇ、収率：５７．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１６．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0507】

化合物２７．４の合成。化合物２７．３（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２７．４を得た。（１．１ｇ、収率：８５．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0508】

化合物２７．５の合成。化合物２７．４（１．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６６９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（２．６ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物を４℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２７．５を得た。（０．７ｇ、収率：４７．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0509】

化合物２７．６の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２７．５から化合物を合成して、２７．６を得た。（０．４ｇ、収率：４８．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0510】

化合物２７．７の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２７．６から化合物を合成して、２７．７を得た。（０．２２０ｇ、収率：４５．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８０．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0511】

化合物２７．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２７．７から化合物を合成して、２７．８を得た。（０．１１０ｇ、収率：９４．５８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６０．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0512】

化合物２７．９の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２７．８から化合物を合成して、２７．９を得た。（０．１ｇ、収率：７６．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0513】

化合物Ｉ－２７の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２７．９およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２７（０．０２７ｇ、収率：２７．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２７．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．１１％、ＨＰＬＣ純度：９６．２５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.84 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 2.88-2.87 (d, J=4Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.01-0.87 (m, 4H).
（実施例２８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２８）。

【化79】

【0514】

化合物２８．１の合成。３－ブロモベンズアミド（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でローソン試薬（８．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な２８．１を得た。（３．０ｇ、収率：６９．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１５．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0515】

化合物２８．２の合成。化合物２８．１（３．０ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（２．１ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な２８．２を得た。（２．５ｇ、収率：７８．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３０．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0516】

化合物２８．３の合成。化合物２８．２（２．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液に、アセトヒドラジド（１．２ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、２８．３を得た。（１．３ｇ、収率：５０．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３８．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0517】

化合物２８．４の合成。化合物２８．３（１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２６２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．８５２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な２８．４を得た。（０．７ｇ、収率：５０．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５３．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0518】

化合物２８．５の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物２８．４から化合物を合成して、２８．５を得た。（０．５ｇ、収率：６０．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３００．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0519】

化合物２８．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物２８．５から化合物を合成して、２８．６を得た。（０．２１０ｇ、収率：４３．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８３．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0520】

化合物２８．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物２８．６から化合物を合成して、２８．７を得た。（０．１ｇ、収率：８９．７２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0521】

化合物２８．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物２８．７から化合物を合成して、２８．８を得た。（０．１００ｇ、収率：８４．１９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0522】

化合物Ｉ－２８の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２８．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２８（０．０２７ｇ、収率：２７．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.87 (s, 1H),
11.11 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.60 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.27 (bs, 1H), 1.23 (bs, 3H), 1.00-0.93 (m, 4H).
（実施例２９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－２９）。

【化80】

【0523】

化合物Ｉ－２９の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２４．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－２９（０．０３１ｇ、収率：３７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２２．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.15 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H), 11.05 (s, 1H) 8.21 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J=4Hz, 1H),
7.67-7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J=7.6Hz, 1H), , 6.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10-3.08 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.56 (bs, 1H), 0.99-0.95 (m, 4H).
（実施例３０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－４－オキソブチル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３０）。

【化81】

【0524】

化合物Ｉ－３０の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物２６．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３０（０．０２０ｇ、収率：１８．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７９．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：１００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.15 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J=4Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J=7.6Hz, 1H),
6.33-6.31 (t, J=6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10-3.08 (d,
J=5.2Hz, 2H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.59-2.58 (d, J=4.4Hz, 3H),
2.21-2.18 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.83-1.80 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.56 (bs, 1H),1.24 (bs, 1H), 0.99-0.95 (m, 4H).
（実施例３１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）。

【化82】

【0525】

化合物３１．２の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３１．１から化合物を合成して、３１．２を得た。（０．５ｇ、収率：４０．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５０．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0526】

化合物３１．３の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物３１．２から化合物を合成して、３１．３を得た。（０．２２０ｇ、収率：５５．４１％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６３３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0527】

化合物３１．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３１．３から化合物を合成して、３１．４を得た。（０．１ｇ、収率：９２．０８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0528】

化合物３１．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３１．４から化合物を合成して、３１．５を得た。（０．０６０ｇ、収率：４９．２６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0529】

化合物Ｉ－３１の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物１．３およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３１（０．０２７ｇ、収率：２７．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８０．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．０７％、ＨＰＬＣ純度：９９．０７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.23 (bs, 1H), 11.33 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.62-6.59 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.08-4.03 (m,
2H), 2.88-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.37-1.31 (m, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.03 (bs, 4H).
（実施例３２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３２）。

【化83】

【0530】

化合物３２．２の合成。化合物３２．１（１０ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のブタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、ホルモヒドラジド（６．５ｇ、１０９．２８ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、反応混合物を１２０℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、３２．２を得た。（３．６ｇ、収率：２９．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２５．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0531】

化合物３２．３の合成。化合物３２．２（３．６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．７６８ｇ、３２．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な３２．３を得た。（１．４ｇ、収率：３６．６１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３８．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0532】

化合物３２．４の合成。一般的手順Ｅを使用しコアＣおよび化合物３２．３から化合物を合成して、３２．４を得た。（０．１９０ｇ、収率：４０．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６７０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0533】

化合物３２．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３２．４から化合物を合成して、３２．５を得た。（０．０９０ｇ、収率：９２．２３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５０．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0534】

化合物３２．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３２．５から化合物を合成して、３２．６を得た。（０．８０ｇ、収率：７９．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0535】

化合物Ｉ－３２の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３２．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３２（０．０３０ｇ、収率：３３．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．８４％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.07
(bs, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.13 (bs, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.02 (bs, 4H).
（実施例３３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３３）。

【化84】

【0536】

化合物３３．２の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３３．１から化合物を合成して、３３．２を得た。（０．４５０ｇ、収率：３６．５０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５０．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0537】

化合物３３．３の合成。コアＡ（０．４５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、化合物３３．２（０．２１０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸セシウム（０．４５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な３３．３を得た。（０．２ｇ、収率：４４．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６３３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0538】

化合物３３．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３３．３から化合物を合成して、３３．４を得た。（０．０９８ｇ、収率：９９．２７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0539】

化合物３３．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３３．４から化合物を合成して、３３．５を得た。（０．１ｇ、収率：７４．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0540】

化合物Ｉ－３３の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３３．５およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３３（０．０２８ｇ、収率：２８．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８０．６４［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．０５％、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.23 (bs,
1H), 11.33 (bs, 1H), 8.41-8.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 4.59-4.53
(m, 2H), 2.86-2.85 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.25 (bs, 1H), 1.51-1.47 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.97-0.95 (m, 4H).
（実施例３４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３４）。

【化85】

【0541】

化合物３４．２の合成。化合物３４．１（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパノール（０．５７４ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。水素化ナトリウム（０．４３２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水中に移し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な３４．２を得た。（１．０ｇ、収率：４２．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
２６１．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0542】

化合物３４．３の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３４．２から化合物を合成して、３４．３を得た。（０．４ｇ、収率：３９．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0543】

化合物３４．４の合成。コアＡ（０．４５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、化合物３４．３（０．２１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸セシウム（０．４５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な３４．４を得た。（０．１８０ｇ、収率：３９．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６４５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0544】

化合物３４．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３４．４から化合物を合成して、３４．５を得た。（０．０９０ｇ、収率：９９．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２５．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0545】

化合物３４．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３４．５から化合物を合成して、３４．６を得た。（０．０８０ｇ、収率：６４．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0546】

化合物Ｉ－３４の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３４．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３４（０．０２６ｇ、収率：３２．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９２．５７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．５６％、ＨＰＬＣ純度：９９．２０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=6Hz, 1H), 8.35-8.34 (d, J=4.4Hz,
1H), 8.29 (s, 2H), 7.53 (bs, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 2.86-2.85 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.25 (bs, 1H), 1.06-0.97 (m, 6H),
0.86-0.80 (m, 2H).
（実施例３５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）－２－（６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３５）。

【化86】

【0547】

化合物Ｉ－３５の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３２．６およびメチル－ｄ_３－アミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３５（０．０２７ｇ、収率：２２．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．２３％、ＨＰＬＣ純度：９７．８６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.79 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.05-8.04 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.01
(s, 3H), 2.27 (bs, 1H), 1.06-0.96 (m, 4H).
（実施例３６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３６）。

【化87】

【0548】

化合物３６．２の合成。化合物３６．１（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で触媒のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）と共に塩化チオニル（３．２８ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質に、酢酸エチル２０ｍｌ続いてアンモニア水溶液２０ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、３６．２を得た。（０．８５０ｇ、収率：８５．３８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0549】

化合物３６．３の合成。化合物３６．２（０．８５０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、酢酸（８ｍＬ）続いてヒドラジン水和物（０．９７２ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、１２０℃で２時間再度加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、３６．３を得た。（０．７ｇ、収率：７４．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0550】

化合物３６．４の合成。化合物３６．３（０．４５０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（０．２８８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。水素化ナトリウム（０．０８８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な３６．４を得た。（０．４７２ｇ、収率：９９．１４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0551】

化合物３６．５の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物３６．４から化合物を合成して、３６．５を得た。（０．４ｇ、収率：６７．５８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０４．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0552】

化合物３６．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物３６．５から化合物を合成して、３６．６を得た。（０．２１０ｇ、収率：４３．３２％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８７．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0553】

化合物３６．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３６．６から化合物を合成して、３６．７を得た。（０．１１５ｇ、収率：９８．１９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６７．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0554】

化合物３６．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３６．７から化合物を合成して、３６．８を得た。（０．１１０ｇ、収率：７７．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0555】

化合物Ｉ－３６の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３６．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３６（０．０２５ｇ、収率：２２．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．８２％、ＨＰＬＣ純度：９７．６８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.10 (s, 1H), 11.32 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.85 (bs, 3H), 2.23 (bs, 1H), 0.99-0.95 (m, 4H).
（実施例３７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－エトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３７）。

【化88】

【0556】

化合物３７．１の合成。５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（５．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（８．３ｍＬ、２１％エタノール溶液、１．２ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３７．１（３．０ｇ、収率：５７．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４６．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0557】

化合物３７．２の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３７．１から化合物を合成して、３７．２を得た。（２．３ｇ、収率：６４．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９５．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0558】

化合物３７．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物３７．２および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールから化合物を合成して、３７．３を得た。（１．５ｇ、収率：７７．２７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４９．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0559】

化合物３７．４の合成。化合物３７．３（１．５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（０．８ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な３７．４を得た。（１．１ｇ、８３．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１９．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0560】

化合物３７．５の合成。化合物３７．４（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で３０％臭化水素酸（２．２ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（０．６９２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（８．８ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、２分間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）（１．４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３７．５を得た。（０．７ｇ、収率：４９．２３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８２．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0561】

化合物３７．６の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３７．５から化合物を合成して、３７．６を得た。（０．４ｇ、収率：５７．１４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３０．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0562】

化合物３７．７の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物３７．６から化合物を合成して、３７．７を得た。（０．２ｇ、収率：３９．７５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ７１３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0563】

化合物３７．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３７．７から化合物を合成して、３７．８を得た。（０．１ｇ、収率：９０．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0564】

化合物３７．９の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３７．８から化合物を合成して、３７．９を得た。（０．０９５ｇ、収率：８０．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0565】

化合物Ｉ－３７の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３７．９およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３７（０．０８０ｇ、収率：８４．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．７３％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.27 (s, 1H),
11.34 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.64-8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.39-8.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80-7.80 (d, J=2Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.89 (bs, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.52-1.48 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 4H).
（実施例３８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロポキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３８）。

【化89】

【0566】

化合物３８．１の合成。５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２０２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。シクロプロパノール（０．２６８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な３８．１を得た。（０．３４ｇ、収率：３１．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0567】

化合物３８．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物３８．１および３８．２から化合物を合成して、３８．３を得た。（１．２ｇ、収率：７４．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６１．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0568】

化合物３８．４の合成。化合物３８．３（１．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（０．６ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な３８．４を得た。（０．９ｇ、収率：８４．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３１．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0569】

化合物３８．５の合成。化合物３８．４（０．９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で３０％臭化水素酸（１．８ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（０．５３６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（７．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、２分間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）（１．１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３８．５を得た。（０．５４０ｇ、収率：４６．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９５．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0570】

化合物３８．６の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３８．５から化合物を合成して、３８．６を得た。（０．４ｇ、収率：６３．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４２．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0571】

化合物３８．７の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物３８．６から化合物を合成して、３８．７を得た。（０．２３０ｇ、収率：４４．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ７２５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0572】

化合物３８．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３８．７から化合物を合成して、３８．８を得た。（０．１１５ｇ、収率：８９．６１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０５．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0573】

化合物３８．９の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３８．８から化合物を合成して、３８．９を得た。（０．１ｇ、収率：７４．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７３．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0574】

化合物Ｉ－３８の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３８．９およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３８（０．０７４ｇ、収率：７４．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７２．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．４１％、ＨＰＬＣ純度：９５．４８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.07 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.67 (bs, 2H), 8.38 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.23 (bs, 2H), 1.08-1.02 (m, 5H), 0.83 (bs, 2H).
（実施例３９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロポキシ－５－（チアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３９）。

【化90】

【0575】

化合物３９．２の合成。３８．１（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および化合物３９．１（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を９５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な３９．２を得た。（１．１ｇ、収率：７７．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６４．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0576】

化合物３９．３の合成。化合物３９．２（１．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（０．４ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な３９．３を得た。（０．８ｇ、収率：８２．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３４．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0577】

化合物３９．４の合成。化合物３９．３（０．８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、０℃で３０％臭化水素酸（１．６ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（０．５３６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（６．４ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、２分間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）（０．９７５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３９．４を得た。（０．５ｇ、収率：４９．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９６．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0578】

化合物３９．５の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物３９．４から化合物を合成して、３９．５を得た。（０．４ｇ、収率：６９．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４５．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0579】

化合物３９．６の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物３９．５から化合物を合成して、３９．６を得た。（０．１８０ｇ、収率：３５．０３％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ７２８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0580】

化合物３９．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物３９．６から化合物を合成して、３９．７を得た。（０．０９０ｇ、収率：８９．３２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0581】

化合物３９．８の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物３９．７から化合物を合成して、３９．８を得た。（０．０８０ｇ、収率：７６．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0582】

化合物Ｉ－３９の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物３９．８およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－３９（０．０６９ｇ、収率：８６．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７５．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．７９％、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.13 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 4.64 (bs,
1H), 2.87-2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.24 (bs, 4H), 1.12 (bs, 1H), 0.87-0.86 (m, 4H).
（実施例４０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４０）。

【化91】

【0583】

化合物４０．２の合成。アルゴンを化合物４０．１（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（３．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（１．２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および酢酸第二銅（５．１ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージした。２，２’－ビピリジン（０．１８２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を５０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、４０．２を得た。（１．０ｇ、収率：４０．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ２１３．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0584】

化合物４０．３の合成。一般的手順Ｇを使用し化合物４０．２から化合物を合成して、４０．３を得た。（０．４ｇ、収率：３６．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0585】

化合物４０．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４０．３から化合物を合成して、４０．４を得た。（０．２ｇ、収率：４３．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６４５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0586】

化合物４０．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４０．４から化合物を合成して、４０．５を得た。（０．１ｇ、収率：９９．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２５．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0587】

化合物４０．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４０．５から化合物を合成して、４０．６を得た。（０．０９０ｇ、収率：６７．６２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0588】

化合物Ｉ－４０の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４０．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４０（０．０２６ｇ、収率：３２．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９２．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．１４％、ＨＰＬＣ純度：９８．１４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13
(s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55-6.53 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.17 (bs, 1H), 1.07-1.03 (m, 2H), 1.00-0.97 (m, 4H), 0.90 (m, 2H).
（実施例４１）
２－（３－（アゼチジン－１－イル）－２－シアノフェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４１）。

【化92】

【0589】

化合物４１．２の合成。４１．１（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびアゼチジン（０．８５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１９０℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチル中で溶出して、純粋な４１．２（０．６ｇ、収率：５０．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0590】

化合物４１．３の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物４１．２から化合物を合成して、４１．３を得た。（０．５ｇ、収率：６９．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0591】

化合物４１．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４１．３から化合物を合成して、４１．４を得た。（０．３ｇ、収率：６３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６６８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0592】

化合物４１．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４１．４から化合物を合成して、４１．５を得た。（０．１３０ｇ、収率：８３．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0593】

化合物４１．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４１．５から化合物を合成して、４１．６を得た。（０．１１０ｇ、収率：７０．７５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0594】

化合物Ｉ－４１の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４１．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４１（０．０３５ｇ、収率：３１．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．１９％、ＨＰＬＣ純度：９９．５０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.66 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57-7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=2Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.68-6.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.21-4.18 (t, J=7.2Hz, 4H), 2.83-2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.21 (bs, 1H), 0.95-0.90 (m, 4H).
（実施例４２）
２－（４－（アゼチジン－１－カルボニル）－２－フルオロフェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４２）。

【化93】

【0595】

化合物４２．２の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物４２．１およびアゼチジン塩酸塩から化合物を合成して、４２．２（０．７ｇ、収率：５９．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0596】

化合物４２．３の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物４２．２から化合物を合成して、４２．３を得た。（０．４ｇ、収率：５６．３８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0597】

化合物４２．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４２．３から化合物を合成して、４２．４を得た。（０．２８０ｇ、収率：５７．５９％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0598】

化合物４２．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４２．４から化合物を合成して、４２．５を得た。（０．１４９ｇ、収率：９９．５０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0599】

化合物４２．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４２．５から化合物を合成して、４２．６を得た。（０．１３０ｇ、収率：７３．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0600】

化合物４２．７の合成。化合物４２．６（０．１３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（０．３４５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な４２．７を得た。（０．０７０ｇ、収率：５５．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0601】

化合物Ｉ－４２の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物４２．７から化合物を合成して、Ｉ－４２（０．０２５ｇ、３４．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４３６．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．４８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.15 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.03 (t, J=8Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.53 (s,
1H), 4.40-4.37 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.09-4.05 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.32-2.24 (m, 3H), 0.98-0.93 (m, 4H).
（実施例４３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４３）。

【化94】

【0602】

化合物４３．１の合成。３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２０．０ｇ、２３８．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、－７８℃でジクロロメタン（３７．８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中にて臭素を滴下添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを真空蒸留によりさらに精製して、純粋な４３．１を得た。（１６．０ｇ、収率：４１．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６３．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0603】

化合物４３．３の合成。化合物４３．１（１６．０ｇ、９８．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物４３．２（１２．９ｇ、１１７．７８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７．０ｇ、１９６．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、アルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（３．７ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（３．４ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて１１０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノール中で溶出して、純粋な４３．３を得た。（７．０ｇ、収率：３７．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９３．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0604】

化合物４３．４の合成。化合物４３．３（７．０ｇ、３６．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（１：１、７０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（１．８ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な４３．４を得た。（４．１ｇ、収率：５７．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0605】

化合物４３．５の合成。化合物４３．４（４．１ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（４．７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な４３．５を得た。（１．１ｇ、収率：２０．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0606】

化合物４３．６の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および４３．５から化合物を合成して、４３．６を得た。（０．３８０ｇ、収率：３８．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４９．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0607】

化合物４３．７の合成。化合物４３．６（０．３８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．１３８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な４３．７を得た。（０．３ｇ、収率：８１．０２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３５．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0608】

化合物４３．８の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物４３．７およびメチルアミンから化合物を合成して、４３．８を得た。（０．２５０ｇ、収率：８１．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４８．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0609】

化合物４３．９の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４３．８から化合物を合成して、４３．９を得た。（０．１３０ｇ、収率：７７．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0610】

化合物Ｉ－４３の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４３．９から化合物を合成して、Ｉ－４３を得た。（０．０９０ｇ、収率：５８．４１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．７７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．７５％、キラルＨＰＬＣ：４８．４２％、５１．５８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.63
(s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.03-8.02 (d, J=5.2Hz,
1H), 7.45 (bs, 1H), 6.55-6.54 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 3.87
(bs, 2H), 3.59-3.49 (m, 3H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.21(bs, 1H), 2.01 (bs, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (bs, 2H), 0.97-0.93 (m, 4H).
（実施例４４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（４－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４４）。

【化95】

【0611】

化合物４４．２の合成。化合物４４．１（６．０ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．８ｇ、７５．９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。シクロプロパノール（２．４ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な４４．２を得た。（４．３ｇ、収率：６３．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８１．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0612】

化合物４４．３の合成。化合物４４．２（４．３ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（４５ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（１．９ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な４４．３を得た。（３．５ｇ、収率：９７．６５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５１．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0613】

化合物４４．４の合成。化合物４４．３（３．５ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で３０％臭化水素酸（６．０ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（２５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、２分間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）（６．６ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、４４．４を得た。（２．１ｇ、収率：３８．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１４．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0614】

化合物４４．５の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および４４．４から化合物を合成して、４４．５を得た。（０．２ｇ、収率：４１．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0615】

化合物４４．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４４．５から化合物を合成して、４４．６を得た。（０．１１０ｇ、収率：８５．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２５．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0616】

化合物４４．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４４．６から化合物を合成して、４４．７を得た。（０．０９０ｇ、収率：６７．６２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0617】

化合物Ｉ－４４の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４４．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４４（０．０２５ｇ、収率：２７．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９２．７０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．８１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.07 (s, 1H),
11.35 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.53-8.52 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.31-8.30
(d, J=6Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 4.20 (bs, 1H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.25 (bs, 1H), 1.08 (bs, 2H), 0.99 (bs, 2H), 0.97-0.92 (m, 4H).
（実施例４５）
２－（２－シアノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－７－（シクロプロパン－カルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４５）。

【化96】

【0618】

化合物４５．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物４５．１および４５．２から化合物を合成して、４５．３を得た。（０．６５０ｇ、収率：７６．３６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６２．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0619】

化合物４５．４の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物４５．３から化合物を合成して、４５．４を得た。（０．５ｇ、収率：８４．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１０．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0620】

化合物４５．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４５．４から化合物を合成して、４５．５を得た。（０．３ｇ、収率：６１．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６９３．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0621】

化合物４５．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４５．５から化合物を合成して、４５．６を得た。（０．１５０ｇ、収率：９３．０２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0622】

化合物４５．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４５．６から化合物を合成して、４５．７を得た。（０．１１０ｇ、収率：６２．００％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４１．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0623】

化合物Ｉ－４５の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４５．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４５（０．０３０ｇ、収率：２７．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．４１％、ＨＰＬＣ純度：９７．９１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.77 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.00 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77-7.75 (d, J=7.6Hz, 1H),7.71-7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21 (bs, 1H), 0.96-0.91 (m, 4H).
（実施例４６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４６）。

【化97】

【0624】

化合物４６．２の合成。１－ブロモ－２－ヨードベンゼン（５．０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、化合物４６．１（３．０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８０７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１２０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４６．２を得た。（１．２ｇ、収率：２２．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0625】

化合物４６．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および４６．２から化合物を合成して、４６．３を得た。（０．２５０ｇ、収率：３１．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５８９．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0626】

化合物４６．４の合成。化合物４６．３（０．２５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な４６．４を得た。（０．２ｇ、収率：８１．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７５．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0627】

化合物４６．５の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物４６．４およびメチルアミンから化合物を合成して、４６．５を得た。（０．１８０ｇ、収率：８８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0628】

化合物４６．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４６．５から化合物を合成して、４６．６を得た。（０．０９０ｇ、収率：８０．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６４．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0629】

化合物４６．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４６．６から化合物を合成して、４６．７を得た。（０．０８０ｇ、収率：７４．８７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0630】

化合物Ｉ－４６の合成。化合物４６．７（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。これに水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ－４６（０．０３８ｇ、収率：４７．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．７１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．２９％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78-7.76 (s, J=7.2Hz, 1H), 7.39-7.36 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.28 (bs, 2H), 7.18-7.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.97 (bs, 2H), 2.86-2.85 (d,
J=4Hz, 3H), 2.61 (bs, 3H), 1.77 (bs, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.05 (bs,
2H), 0.90 (bs, 2H).
（実施例４７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４７）。

【化98】

【0631】

化合物４７．３の合成。化合物４７．１（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４７．２（０．３９１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、アルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２７９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて１５０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノール中で溶出して、純粋な４７．３（０．４ｇ、収率：３９．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0632】

化合物４７．４の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物４７．３から化合物を合成して、４７．４を得た。（０．３ｇ、収率：６３．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０４．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0633】

化合物４７．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物４７．４から化合物を合成して、４７．５を得た。（０．２４０ｇ、収率：４９．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８７．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0634】

化合物４７．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４７．５から化合物を合成して、４７．６を得た。（０．１２０ｇ、収率：９３．７３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６７．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0635】

化合物４７．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４７．６から化合物を合成して、４７．７を得た。（０．０９０ｇ、収率：６３．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0636】

化合物Ｉ－４７の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４７．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４７（０．０２７ｇ、収率：３０．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．７６％、ＨＰＬＣ純度：９５．３５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.06 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.01 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.82-7.78 (t, J=7.2Hz, 1H),7.56 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (bs, 1H), 0.97-0.92 (m, 4H).
（実施例４８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）。

【化99】

【0637】

化合物４８．３の合成。アルゴンを化合物４８．１（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４８．２（０．９５８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン：水（２０ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を９５℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、４８．３を得た。（０．２２０ｇ、収率：１８．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0638】

化合物４８．４の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および４８．３から化合物を合成して、４８．４を得た。（０．１８０ｇ、収率：４５．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0639】

化合物４８．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４８．４から化合物を合成して、４８．５を得た。（０．１ｇ、収率：８２．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0640】

化合物４８．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４８．５から化合物を合成して、４８．６を得た。（０．０８０ｇ、収率：６７．４４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0641】

化合物Ｉ－４８の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物４８．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４８（０．０２５ｇ、収率：３１．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．７１％、ＨＰＬＣ純度：９６．８３％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.08 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 3.82 (bs, 3H), 2.87 (bs, 3H), 2.25 (bs, 1H), 1.03-1.01 (m, 4H).
（実施例４９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）。

【化100】

【0642】

化合物４９．２の合成。化合物４９．１（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（２．２ｍＬ、２７．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに３０％アンモニア水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中７％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４９．２を得た。（３．５ｇ、収率：６４．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２００．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0643】

化合物４９．３の合成。化合物４９．２（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）続いて１－ブロモプロパン－２－オン（２．５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、４９．３を得た。（１．０ｇ、収率：２４．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３８．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0644】

化合物４９．４の合成。化合物４９．３（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６５６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な４９．４を得た。（０．７ｇ、収率：６６．１１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５３．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0645】

化合物４９．５の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および４９．４から化合物を合成して、４９．５を得た。（０．２５０ｇ、収率：６３．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0646】

化合物４９．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物４９．５から化合物を合成して、４９．６を得た。（０．１３０ｇ、収率：７７．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0647】

化合物４９．７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物４９．６から化合物を合成して、４９．７を得た。（０．１ｇ、収率：６４．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0648】

化合物Ｉ－４９の合成。一般的手順Ｄを使用し化合物４９．７およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－４９（０．０３０ｇ、収率：３０．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３０．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９６．６６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.12 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.88-2.87 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (bs, 1H), 0.99-0.97 (m, 4H).
（実施例５０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５０）。

【化101】

【0649】

化合物５０．１の合成。３－ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ジブチルスズクロリド（３．３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアジ化ナトリウム（０．５３５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な５０．１を得た。（２．５ｇ、収率：４０．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２５．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0650】

化合物５０．２の合成。化合物５０．１（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２１３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６９３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な５０．２を得た。（０．７ｇ、収率：６５．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３９．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0651】

化合物５０．３の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物５０．２から化合物を合成して、５０．３を得た。（０．５ｇ、収率：５９．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0652】

化合物５０．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物５０．３から化合物を合成して、５０．４を得た。（０．２８０ｇ、収率：５９．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６７０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0653】

化合物５０．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５０．４から化合物を合成して、５０．５を得た。（０．１２０ｇ、収率：８２．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５０．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0654】

化合物５０．６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５０．５から化合物を合成して、５０．６を得た。（０．０９０ｇ、収率：６２．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0655】

化合物Ｉ－５０の合成。一般的手順Ｄを使用し、化合物５０．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ－５０（０．０２６ｇ、収率：２８．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．０２％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.20 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.77-7.73 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47
(bs, 1H), 4.49 (s, 3H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21 (bs, 1H),
0.99-0.96 (m, 4H).
（実施例５１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（５－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５１）。

【化102】

【0656】

化合物５１．２の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物５１．１およびジメチルアミンから化合物を合成して、５１．２（０．７ｇ、収率：６２．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４６．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0657】

化合物５１．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および５１．２から化合物を合成して、５１．３を得た。（０．１８０ｇ、収率：４６．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５３８．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0658】

化合物５１．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５１．３から化合物を合成して、５１．４を得た。（０．１１０ｇ、収率：６１．１１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５８．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0659】

化合物５１．５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５１．４から化合物を合成して、５１．５を得た。（０．０８５ｇ、収率：９７．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0660】

化合物５１．６の合成。化合物５１．５（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（０．２０２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な５１．６を得た。（０．０４０ｇ、収率：５５．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１２．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0661】

化合物Ｉ－５１の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物５１．６およびメチルアミンから化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－５１（０．０１２ｇ、収率：７７．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２５．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９５．７１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.39 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d, J=8Hz, 1H), 4.38 (bs, 3H), 3.15 (bs, 6H), 1.37 (bs, 1H), 0.92-0.90 (m, 4H).
（実施例５２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５２）。

【化103】

【0662】

化合物５２．２の合成。化合物５２．１（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７７０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な５２．２を得た。（０．８ｇ、収率：６３．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0663】

化合物５２．３の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物５２．２から化合物を合成して、５２．３を得た。（０．６４０ｇ、収率：６７．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0664】

化合物５２．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＡおよび化合物５２．３から化合物を合成して、５２．４を得た。（０．２６０ｇ、収率：５３．５６％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ６８８．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0665】

化合物５２．５の合成。化合物５２．４（０．２６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な５２．５を得た。（０．１６０ｇ、収率：７９．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0666】

化合物５２．６の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物５２．５およびメチルアミンから化合物を合成して、５２．６を得た。（０．１４０ｇ、収率：８５．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0667】

化合物５２．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５２．６から化合物を合成して、５２．７を得た。（０．０９３ｇ、収率：９９．１１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６７．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0668】

化合物Ｉ－５２の合成。化合物シクロプロパンカルボン酸（０．０２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いて５２．７（０．１２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－５２（０．０４５ｇ、収率：３１．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．６５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.13 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.56 (bs, 2H),
4.52 (bs, 3H), 2.87 (bs, 3H), 1.24 (bs, 1H), 1.00-0.97 (m, 4H).
（実施例５３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５３）。

【化104】

【0669】

化合物５３．２の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物５３．１および３，３－ジフルオロアゼチジンから化合物を合成して、５３．２（０．５ｇ、収率：３６．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７６．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0670】

化合物５３．３の合成。一般的手順Ａを使用しコアＢおよび化合物５３．２から化合物を合成して、５３．３を得た。（０．１２０ｇ、収率：５８．４９％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５６７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0671】

化合物５３．４の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５３．３から化合物を合成して、５３．４を得た。（０．０７０ｇ、収率：８５．５５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８７．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0672】

化合物Ｉ－５３の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物５３．４およびシクロプロパンカルボン酸から化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－５３（０．０２６ｇ、収率：３１．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５５．７６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６％、ＨＰＬＣ純度：９５．７７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.19
(s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.94 (bs, 2H), 4.53 (bs, 2H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.26 (bs, 1H), 0.98-0.94 (m, 4H).
（実施例５４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（１－（５－メチルチアゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５４）。

【化105】

【0673】

化合物５４．３の合成。化合物５４．１（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５４．２（１．２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、アルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２６２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．３２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノール中で溶出して、純粋な５２．３を得た。（０．５ｇ、収率：３２．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0674】

化合物５４．４の合成。一般的手順Ａを使用しコアＢおよび化合物５４．３から化合物を合成して、５４．４を得た。（０．１１０ｇ、収率：５４．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５６１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0675】

化合物５４．５の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５４．４から化合物を合成して、５４．５を得た。（０．０６５ｇ、収率：８７．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８１．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0676】

化合物Ｉ－５４の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５４．５から化合物を合成して、Ｉ－５４（０．０２８ｇ、収率：３６．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．１５％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H
NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.86-8.85 (bs, J=6Hz, 1H), 8.43-8.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.28 (bs,
1H), 8.59-8.55 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.83-6.81 (t, J=7.2Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4Hz, 3H), 2.32 (bs, 3H), 2.23 (bs, 1H), 0.99-0.96 (m, 4H).
（実施例５５および５６）
（Ｓ）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５５）および（Ｒ）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５６）。

【化106】

化合物Ｉ－５５およびＩ－５６の合成。化合物Ｉ－４３の鏡像異性体を島津ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器上により分離した。使用したカラムはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．０ｍｌ／分であった。使用した移動相は、メタノール中０．１％ジエチルアミンであった。ＵＶスペクトルを２４０ｎｍのＬａｍｂｄａｍａｘにて記録した。
均一溶媒比は以下に記載する通りであって、

【表1A】

純粋なフラクション－１およびフラクション－２を得た。
フラクション－１を減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５５（０．０２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：９７．０１％、ＨＰＬＣ純度：９７．００％、キラルＨＰＬＣ純度：９７．５４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.63 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=5.6Hz, 2H),
8.26 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.57-6.53 (t,
J=6.8Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 3.89-3.84 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.59-3.54 (t, J=10Hz, 1H), 3.51-3.47 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21 (bs, 1H), 2.01 (bs, 2H), 1.79 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.97-0.93 (m, 4H).

【0677】

フラクション－２を減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５６（０．０２６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：９７．１１％、ＨＰＬＣ純度：９６．７５％、キラルＨＰＬＣ純度：９８．４０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.63 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.57-6.53 (t, J=6.8Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 3.89-3.84 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.59-3.54
(t, J=10Hz, 1H), 3.51-3.47 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21 (bs, 1H), 2.03 (bs, 2H), 1.79 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.97-0.93 (m, 4H).
（実施例５７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロポキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）。

【化107】

【0678】

化合物５７．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．６５４ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。シクロプロパノール（０．８６９ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な５７．１を得た。（２．７ｇ、収率：７６．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５７．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0679】

化合物５７．２の合成。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの代わりに使用し、一般的手順Ｆを使用し化合物５７．１から化合物を合成して、５７．２を得た。（１．３ｇ、収率：４０．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0680】

化合物５７．３の合成。アルゴンを化合物５７．２（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．８９１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２９８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、５７．３を得た。（０．７ｇ、収率：６３．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0681】

化合物５７．４の合成。化合物５７．３（０．７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１４ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（０．３６ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な５７．４を得た。（０．６ｇ、収率：９６．９２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0682】

化合物５７．５の合成。化合物５７．４（０．６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で３０％臭化水素酸（１．２ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（０．３５８ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（４．８ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、２分間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）（０．７４３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、５７．５を得た。（０．３ｇ、収率：３９．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９３．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0683】

化合物５７．６の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および５７．５から化合物を合成して、５７．６を得た。（０．１８０ｇ、収率：５１．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５８４．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0684】

化合物５７．７の合成。化合物５７．６（０．１８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な５７．７を得た。（０．１４０ｇ、収率：７９．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0685】

化合物５７．８の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物５７．７およびメチルアミンから化合物を合成して、５７．８を得た。（０．１２０ｇ、収率：８３．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８３．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0686】

化合物５７．９の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５７．８から化合物を合成して、５７．９を得た。（０．０７０ｇ、収率：８４．４６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0687】

化合物Ｉ－５７の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５７．９から化合物を合成して、Ｉ－５７（０．０２８ｇ、収率：３４．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．３７％、ＨＰＬＣ純度：９６．１１％、¹H
NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.27 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=8Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.6 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.21 (bs, 1H), 1.09-1.00 (m, 4H), 0.86-0.83 (m, 4H).
（実施例５８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）。

【化108】

【0688】

化合物５８．３の合成。アルゴンを化合物５８．１（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および５８．２（３．２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４６６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を６０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、５８．３を得た。（０．１６０ｇ、収率：１０．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0689】

化合物５８．４の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および５８．３から化合物を合成して、５８．４を得た。（０．１８０ｇ、収率：５４．８０％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0690】

化合物５８．５の合成。化合物５８．４（０．１８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な５８．５を得た。（０．１２０ｇ、収率：６８．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３２．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0691】

化合物５８．６の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物５８．５およびメチルアミンから化合物を合成して、５８．６を得た。（０．１ｇ、収率：８１．３４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４５．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0692】

化合物５８．７の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５８．６から化合物を合成して、５８．７を得た。（０．０５０ｇ、収率：７４．７３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0693】

化合物Ｉ－５８の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物５８．７およびシクロプロパンカルボン酸から化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－５８（０．０３０ｇ、収率：５０．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．０２％、ＨＰＬＣ純度：９６．７５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.16 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s,
1H), 8.12-8.08 (t, J=8Hz, 1H), 7.81-7.76 (t, J=13.2Hz, 2H), 7.55 (s,
1H), 7.40 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.35 (bs, 1H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例５９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－５９）。

【化109】

【0694】

化合物５９．２の合成。化合物５９．１（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（１．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、１５分間撹拌した。これにヨウ化メチル（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に移し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、５９．２（０．９ｇ、収率：８４．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0695】

化合物５９．３の合成。化合物５９．２（０．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．２９３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）および過酸化水素（０．１５９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に移し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、５９．３を得た。（０．８５ｇ、収率：８７．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３０．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0696】

化合物５９．４の合成。アジ化ナトリウム（０．７１９ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、四塩化ケイ素（０．６８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を撹拌した。これに化合物５９．３（０．８５０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥して、５９．４を得た。（０．７ｇ、収率：７４．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0697】

化合物５９．５の合成。５９．４（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（１．１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。これにヨウ化メチル（０．５０５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、示された位置異性体をヘキサン中１０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な５９．５（０．２５０ｇ、収率：３３．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６９．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0698】

化合物５９．６の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および５９．３５から化合物を合成して、５９．６を得た。（０．１８０ｇ、収率：５３．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６０．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0699】

化合物５９．７の合成。５９．６（０．１８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な５９．７を得た。（０．１１０ｇ、収率：６２．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0700】

化合物５９．８の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物５９．７およびメチルアミンから化合物を合成して、５９．８を得た。（０．１ｇ、収率：８８．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５９．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0701】

化合物５９．９の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物５９．８から化合物を合成して、５９．９を得た。（０．０６０ｇ、収率：８８．５８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0702】

化合物Ｉ－５９の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物５９．９から化合物を合成して、Ｉ－５９（０．０３０ｇ、収率：４２．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９５．７７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.30 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
8.34-8.33 (d, J=4Hz, 1H), 8.04-8.02 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81-7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.07-7.06 (bs, 1H), 3.98
(s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.85-0.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.25 (bs, 1H), 0.97-0.92 (m, 4H).
（実施例６０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（チアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）。

【化110】

【0703】

化合物６０．３の合成。アルゴンを化合物６０．１（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および６０．２（４．８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６９４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を６０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６０．３を得た。（１．１ｇ、収率：５３．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0704】

化合物６０．４の合成。化合物６０．３（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物を９０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、６０．４を得た。（０．４ｇ、収率：３０．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0705】

化合物６０．５の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６０．４から化合物を合成して、６０．５を得た。（０．２１０ｇ、収率：６２．２１％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５６１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0706】

化合物６０．６の合成。化合物６０．５（０．２１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６０．６を得た。（０．１８０ｇ、収率：８７．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４７．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0707】

化合物６０．７の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６０．６およびメチルアミンから化合物を合成して、６０．７を得た。（０．１４０ｇ、収率：７５．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６０．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0708】

化合物６０．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６０．７から化合物を合成して、６０．８を得た。（０．０９０ｇ、収率：９４．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８０．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0709】

化合物Ｉ－６０の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物６０．８およびシクロプロパンカルボン酸から化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－６０（０．０３２ｇ、収率：３０．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．４３％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.55
(s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14-8.12 (d,
J=8Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.69-7.67
(d, J=8Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.87 (bs, 3H), 2.26 (bs, 1H), 1.03-0.97 (m, 4H).
（実施例６１）
２－（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６１）。

【化111】

【0710】

化合物６１．２の合成。化合物６１．１（５．０ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（７０ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（６．９ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）およびニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート（０．０８１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を添加した。１５分間撹拌した後、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３．５ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１５％酢酸エチル中で溶出して、６１．２を得た。（２．１ｇ、収率：３２．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0711】

化合物６１．３の合成。化合物６１．２（２．１ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６１．３を得た。（０．８６０ｇ、収率：２９．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0712】

化合物６１．４の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６１．３から化合物を合成して、６１．４を得た。（０．３２０ｇ、収率：４２．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５６４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0713】

化合物６１．５の合成。化合物６１．４（０．３２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．１１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６１．５を得た。（０．２８０ｇ、収率：８９．７３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５０．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0714】

化合物６１．６の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６１．５およびメチルアミンから化合物を合成して、６１．６を得た。（０．２５０ｇ、収率：８７．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６３．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0715】

化合物６１．７の合成。６１．６（０．２５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、１０％水酸化パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加した。水素を室温で６時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な６１．７を得た。（０．０８０ｇ、収率：４７．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0716】

化合物Ｉ－６１の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物６１．７およびシクロプロパンカルボン酸から化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－６１（０．０２５ｇ、収率：３５．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５１．６２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：１００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.47 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.49-7.47 (d,
J=8Hz, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.10-7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.75-4.72 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.68 (d, J=10Hz, 3H), 3.55-3.50 (s, 2H), 2.87-2.85 (d, J=4Hz, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.25 (bs, 1H), 1.00-0.92 (bs, 4H).
（実施例６２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）。

【化112】

【0717】

化合物６２．３の合成。化合物６２．１（４．０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、化合物６２．２（１．７ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサンを使用する摩砕によりさらに精製して、６２．３を得た。（４．０ｇ、収率：７７．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０６．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0718】

化合物６２．４の合成。化合物６２．３（４．０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の５０％重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を室温に冷却し、希薄塩酸で酸性化した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチル中で溶出して、純粋な６２．４を得た。（２．０ｇ、収率：５３．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0719】

化合物６２．５の合成。化合物６２．４（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の６９％硝酸水溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液を徐々に加温した。反応は温度がゆっくり上昇することにより完了し、１時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な６２．５を得た。（０．７ｇ、収率：３９．３８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0720】

化合物６２．６の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６２．５から化合物を合成して、６２．６を得た。（０．２１０ｇ、収率：５３．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0721】

化合物６２．７の合成。化合物６２．６（０．２１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６２．７を得た。（０．１６０ｇ、収率：７８．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３４．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0722】

化合物６２．８の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６２．７およびメチルアミンから化合物を合成して、６２．８を得た。（０．１３０ｇ、収率：７９．３１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0723】

化合物６２．９の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６２．８から化合物を合成して、６２．９を得た。（０．０６０ｇ、収率：６８．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0724】

化合物Ｉ－６２の合成。一般的手順Ｈを使用し化合物６２．９およびシクロプロパンカルボン酸から化合物を合成した。物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、Ｉ－６２（０．０２７ｇ、収率：３８．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．８２％、ＨＰＬＣ純度：９５．７７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.22 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19-8.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.89- 7.80 (m, 2H), 7.58 (bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87-2.86 (d, J=4Hz, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.00-0.97 (bs, 4H).
（実施例６３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）。

【化113】

【0725】

化合物６３．１の合成。１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチル中で溶出して、純粋な６３．１を得た。（１．５ｇ、収率：２２．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0726】

化合物６３．２の合成。化合物６３．１（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、パラジウム炭素（０．７ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な６３．２を得た。（１．２５ｇ、９７．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７９．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0727】

化合物６３．３の合成。化合物６３．２（０．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６３．３を得た。（０．６５０ｇ、収率：５０．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５７．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0728】

化合物６３．４の合成。化合物６３．３（０．６５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。次いで２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム（０．１７３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の水５ｍＬ中溶液、続いて３％過酸化水素（６．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中７％酢酸エチル中で溶出して、６３．４を得た。（０．３ｇ、収率：４９．０２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0729】

化合物６３．５の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６３．４から化合物を合成して、６３．５を得た。（０．２２０ｇ、収率：５７．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５３３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0730】

化合物６３．６の合成。化合物６３．５（０．２２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６３．６を得た。（０．１６０ｇ、収率：７４．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１９．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0731】

化合物６３．７の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６３．６およびメチルアミンから化合物を合成して、６３．７を得た。（０．１４０ｇ、収率：８５．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0732】

化合物６３．８の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６３．７から化合物を合成して、６３．８を得た。（０．０７０ｇ、収率：７５．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５２．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0733】

化合物Ｉ－６３の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物６３．８から化合物を合成して、Ｉ－６３（０．０３０ｇ、収率：３７．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．７５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．４９％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 11.78 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.35-8.34 (d,
J=5.2Hz, 2H), 8.26 (bs, 3H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.74-7.69 (t, J=10.4Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21 (bs, 1H), 0.96-0.91 (m, 4H).
（実施例６４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）。

【化114】

【0734】

化合物６４．２の合成。化合物６４．１（１．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６４．２（０．７４ｇ、収率：５５．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７６．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0735】

化合物６４．３の合成。化合物６４．２（２．２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（３．４ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、１５分間撹拌した。これにヨウ化メチル（３．５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に移し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、６４．３（０．７００ｇ、収率：２９．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９０．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0736】

化合物６４．４の合成。化合物６４．３（０．５５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（０．７７６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６４．４を得た。（０．２５ｇ、収率：３２．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0737】

化合物６４．５の合成。一般的手順Ａを使用しコアＢおよび化合物６４．４から化合物を合成して、６４．５を得た。（０．１２０ｇ、収率：４４．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５５８．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0738】

化合物６４．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６４．５から化合物を合成して、６４．６を得た。（０．０６０ｇ、収率：７３．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７８．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0739】

化合物Ｉ－６４の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物６４．６から化合物を合成して、Ｉ－６４（０．０２５ｇ、収率：３５．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６．７６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．２％、ＨＰＬＣ純度：９５．４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.21 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (bs, 1H), 1.25 (bs, 4H).
（実施例６５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６５）。

【化115】

【0740】

化合物６５．２の合成。化合物６５．１（２．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の水中１２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）中溶液に、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、－２０℃に冷却し、１０分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム（水中５ｍＬ）（１．０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を滴下添加し、同一温度で３０分間撹拌した。次いで塩化スズ（ＩＩ）（３．９ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応が完了した後、固体物質を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、６５．２を得た。（０．４ｇ、収率：１８．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０４．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0741】

化合物６５．４の合成。化合物６５．２（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、化合物６５．３（０．５５５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサンを使用する摩砕によりさらに精製して、６５．４を得た。（０．５ｇ、収率：３７．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0742】

化合物６５．５の合成。化合物６５．４（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃～１００℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６５．５を得た。（０．２５０ｇ、収率：５３．５２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0743】

化合物６５．６の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６５．５から化合物を合成して、６５．６を得た。（０．２１０ｇ、収率：５３．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0744】

化合物６５．７の合成。化合物６５．６（０．２１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６５．７を得た。（０．１５０ｇ、収率：７３．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0745】

化合物６５．８の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６５．７およびメチルアミンから化合物を合成して、６５．８を得た。（０．１２０ｇ、収率：７８．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0746】

化合物６５．９の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６５．８から化合物を合成して、６５．９を得た。（０．０６０ｇ、収率：７４．６７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0747】

化合物Ｉ－６５の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物６５．９から化合物を合成して、Ｉ－６５（０．０３０ｇ、収率：４２．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９６．１１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.15 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H),
8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81-7.78 (d, J=12Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.92 (s 3H), 2.60 (s, 3H), 2.20 (bs, 1H), 0.95-0.90 (m, 4H).
（実施例６６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）。

【化116】

【0748】

化合物６６．２の合成。脱気した化合物６６．１（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２－ブロモピラジン（０．９５２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のエタノールおよびトルエン（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６６．２を得た。（０．３５０ｇ、収率：３０．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５３．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0749】

化合物６６．３の合成。一般的手順Ａを使用し化合物Ｂ．２および６６．２から化合物を合成して、６６．３を得た。（０．２２０ｇ、収率：５６．０２％）、ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ５４４．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0750】

化合物６６．４の合成。化合物６６．３（０．２２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な６６．４を得た。（０．１８０ｇ、収率：８３．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３０．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0751】

化合物６６．５の合成。一般的手順Ｈを使用し、化合物６６．４およびメチルアミンから化合物を合成して、６６．５を得た。（０．１５０ｇ、収率：８１．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４３．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0752】

化合物６６．６の合成。一般的手順Ｂを使用し化合物６６．５から化合物を合成して、６６．６を得た。（０．０７０ｇ、収率：６９．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0753】

化合物Ｉ－６６の合成。一般的手順Ｃを使用し化合物６６．６から化合物を合成して、Ｉ－６６（０．０２８ｇ、収率：３３．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．５９％、ＨＰＬＣ純度：９５．７７％、¹H
NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 12.16 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.07-7.06 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.26 (bs, 1H), 1.00-0.94 (m,
4H).
（実施例６７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（４－エチルチアゾール－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７０）。

【化117】

【0754】

化合物６７．１の合成。化合物６７（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、１０分間撹拌した。臭化銅（ＩＩ）（０．６０８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２．０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な６７．１を得た。（０．３ｇ、収率：４０．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９１．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0755】

化合物６７．２の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、６７．２を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0756】

化合物６７．３の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、６７．３を得た。（０．２ｇ、収率：４９．１７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0757】

化合物６７．４の合成。６７．３（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０％、０．１５０ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な６７．４を得た。（０．１２０ｇ、収率：９５．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０３．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0758】

化合物６７．６の合成。一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、６７．６を得た。（０．０８０ｇ、収率：４８．３７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７１．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0759】

化合物Ｉ－７０の合成：化合物６７．６（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．５２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．０３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、Ｉ－７０（０．０３４ｇ、収率：４２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：３７０．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．１４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 8.41 (bs, 3H), 8.33 (bs, 1H), 7.47-7.44 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.18
(bs, 1H), 1.30-1.26 (t, J=7.6Hz, 3H), 0.97-0.92 (m, 4H).
（実施例６８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６８）。

【化118】

【0760】

化合物６８．２の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、６８．２を得た。（０．８ｇ、収率：６５．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0761】

化合物６８．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、６８．３を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0762】

化合物６８．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、６８．４を得た。（０．２５０ｇ、収率：６１．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６０．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0763】

化合物６８．５の合成。化合物６８．４（０．２５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、６８．５を得た。（０．１８０ｇ、収率：７２．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５９．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0764】

化合物６８．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、６８．６を得た。（０．１２０ｇ、収率：９８．４２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0765】

化合物Ｉ－６８の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－６８（０．０６０ｇ、収率：４２．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４４７．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．４５％、ＨＰＬＣ純度：９７．７６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.33 (s,
1H), 8.09-8.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J=6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz,
3H), 2.26 (s, 3H), 1.24 (bs, 1H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例６９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－６９）。

【化119】

【0766】

化合物６９．２の合成。水素化ナトリウム（１．６９ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６９（５．０ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで６９．１（１０．７ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を反応混合物中に添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６９．２を得た。（５．０ｇ、収率：５４．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５７．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0767】

化合物６９．３の合成。化合物６９．２（４．５ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびメタノール性アンモニア（５０ｍｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、６９．３を得た。（１．８７ｇ、収率：４５．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １４３．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0768】

化合物６９．４の合成。化合物６９．３（１．８７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および臭化ホスホリル（０．９ｇ）の混合物を７０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンを使用する摩砕によりさらに精製して、純粋な６９．４を得た。（０．９７０ｇ、収率：３９．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0769】

化合物６９．６の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、６９．６を得た。（１．１ｇ、収率：７５．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0770】

化合物６９．７の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、６９．７を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0771】

化合物６９．８の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、６９．８を得た。（０．１８０ｇ、収率：５６．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７２．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0772】

化合物６９．９の合成。化合物６９．８（０．１８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、６９．９を得た。（０．１１０ｇ、収率：６１．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７１．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0773】

化合物６９．１０の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、６９．１０を得た。（０．０７０ｇ、収率：９３．０２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９１．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0774】

化合物Ｉ－６９の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－６９（０．０４０ｇ、収率：４８．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５９．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．４５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.99 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.39-8.38 (d, J=4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H),
8.09-8.06 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.74-7.71 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d,
J=4.4Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 3H), 2.85-2.84 (d, J=4Hz, 3H), 1.55 (s, 4H), 1.00-0.93 (m, 4H).
（実施例７０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７３）。

【化120】

【0775】

化合物７０の合成。Ｉ－３６の実験プロトコールに従って化合物を合成して、７０を得た。（収率：８５．３８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0776】

化合物７０．１の合成。化合物７０（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（０．１８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１５％酢酸エチル中で溶出して、７０．１を得た。（０．１６０ｇ、収率：７４．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0777】

化合物７０．２の合成。化合物７０．１（０．１６０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（０．１０６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。得られた固体物質を５０％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７０．２を得た。（０．１２０ｇ、収率：７０．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４８．９Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0778】

化合物７０．４の合成。化合物７０．２（０．１２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、７０．３（０．０３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間還流した。反応が完了した後、反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅで濾過し、減圧下で濃縮して、７０．４を得た。（０．０８２ｇ、収率：６６．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0779】

化合物７０．５の合成。７０．４（０．０８２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７０．５を得た。（０．０２２ｇ、収率：２５．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0780】

化合物７０．６の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７０．６を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0781】

化合物７０．７の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７０．７を得た。（０．１９０ｇ、収率：４３．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0782】

化合物７０．８の合成。化合物７０．７（０．１９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．８２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７０．８を得た。（０．１５０ｇ、収率：７９．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0783】

化合物７０．９の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７０．９を得た。（０．０９０ｇ、収率：８８．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８０．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0784】

化合物Ｉ－７３の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７３（０．０５０ｇ、収率：４７．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４４８．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．５８％、ＨＰＬＣ純度：９８．１７％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.25 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.03-8.01 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 0.99-0.94 (m, 4H).
（実施例７１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７４）。

【化121】

【0785】

化合物７１．１の合成。化合物７１（４．２ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）中溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（５７ｍＬ、１１４．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでヨウ素（９．６ｇ、７６．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、同一温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中７％酢酸エチルによりさらに精製して、７１．１を得た。（１．６ｇ、収率：１７．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0786】

化合物７１．３の合成。アルゴンを７１．１（１．６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７１．２（１．９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７１．３を得た。（０．７ｇ、収率：３６．４７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８４．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0787】

化合物７１．４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７１．４を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0788】

化合物７１．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７１．５を得た。（０．１６０ｇ、収率：４５．４２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７４．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0789】

化合物７１．６の合成。化合物７１．５（０．１６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７１．６を得た。（０．１２７ｇ、収率：７９．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７３．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0790】

化合物７１．７の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７１．７を得た。（０．０６７ｇ、収率：７６．９９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0791】

化合物Ｉ－７４の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７４（０．０３２ｇ、収率：４０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４６１．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．１１％、ＨＰＬＣ純度：９６．８１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.13 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.33 (s,
1H), 8.06-8.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.52 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.27 (bs, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例７２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７５）。

【化122】

【0792】

化合物７２．１の合成。化合物７２（５．０ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、二酸化白金（０．５ｇ）を添加した。水素を室温で３０分間反応混合物に通してパージした。次いで反応混合物を水素圧下１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液を使用することにより中和し、次いでジクロロメタン中５％メタノールで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７２．１を得た。（２．７３ｇ、収率：５２．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２３．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0793】

化合物７２．２の合成。化合物７２．１（２．７３ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、臭化シアン（２．３ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルによりさらに精製して、７２．２を得た。（２．０ｇ、収率：４４．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0794】

化合物７２．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７２．４を得た。（０．２１０ｇ、収率：７．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0795】

化合物７２．５の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７２．５を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0796】

化合物７２．６の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７２．６を得た。（０．１７０ｇ、収率：４８．２１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８６．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0797】

化合物７２．７の合成。化合物７２．６（０．１７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７２．７を得た。（０．１５０ｇ、収率：８８．３８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0798】

化合物７２．８の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７２．８を得た。（０．０８０ｇ、収率：７７．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0799】

化合物Ｉ－７５の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７５（０．０４２ｇ、収率：４４．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７３．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．９５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 12.12 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H),
8.07-8.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.72-7.71 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.23-4.20 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.87-2.86
(d, J=4.4Hz, 3H), 2.27 (bs, 1H), 1.90 (bs, 3H), 1.79 (bs, 3H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例７３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）。

【化123】

【0800】

化合物７３．１の合成。化合物７３（４．０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびシアン酸ナトリウム（１．９ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の水（１０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して半固体物質を得、これを熱エタノールで処理した。エタノール層を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、７３．１を得た。（２．２ｇ、収率：７１．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３６．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0801】

化合物７３．３の合成。化合物７３．１（０．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７３．２（０．６５４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、７３．３を得た。（０．１５０ｇ、収率：１６．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0802】

化合物７３．４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７３．４を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0803】

化合物７３．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７３．５を得た。（０．１７０ｇ、収率：４８．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0804】

化合物７３．６の合成。化合物７３．５（０．１７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７３．６を得た。（０．１２３ｇ、収率：７２．４７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0805】

化合物７３．７の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７３．７を得た。（０．０７５ｇ、収率：８８．０２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0806】

化合物Ｉ－７６の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７６（０．０３０ｇ、収率：３４．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７５．６２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．３５％、ＨＰＬＣ純度：９７．３６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
11.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.33 (s,
1H), 7.98-7.95 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.73-7.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.35 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.02-0.95 (m, 4H).
（実施例７４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）。

【化124】

【0807】

化合物７４．１の合成。７４（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および酢酸カリウム（４．２ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７４．１を得た。（１．８ｇ、収率：４８．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0808】

化合物７４．３の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７４．３を得た。（０．６ｇ、収率：４０．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１０．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0809】

化合物７４．４の合成。化合物７４．３（０．５５０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで臭化銅（ＩＩ）（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７４．４を得た。（０．２６０ｇ、収率：３６．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0810】

化合物７４．５の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７４．５を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0811】

化合物７４．６の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７４．６を得た。（０．１８０ｇ、収率：５３．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６４．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0812】

化合物７４．７の合成。化合物７４．６（０．１８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７４．７を得た。（０．１１０ｇ、収率：６１．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６３．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0813】

化合物７４．８の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７４．８を得た。（０．０７０ｇ、収率：９３．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0814】

化合物Ｉ－７７の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７７（０．０４０ｇ、収率：４８．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５１．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．２４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 12.29 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71-7.68 (t, J=10.8Hz, 2H), 7.55 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 3.89
(bs, 3H), 2.84 (bs, 3H), 1.54 (bs, 1H), 0.96-0.85 (m, 4H).
（実施例７５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－エトキシ－６－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）。

【化125】

【0815】

化合物７５．１の合成。７５（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２．３ｇ、４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７５．１を得た。（３．２ｇ、収率：５７．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0816】

化合物７５．２の合成。７５．１（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸（２．１ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）中溶液に、鉄粉（１．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチル中で溶出して、７５．２を得た。（０．７ｇ、収率：７８．９７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0817】

化合物７５．３の合成。７５．２（０．７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および酢酸カリウム（０．８８０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．１４２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中４％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７５．３を得た。（０．５６０ｇ、収率：６６．６１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0818】

化合物７５．５の合成。アルゴンを７５．３（０．５６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７５．４（０．４１６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１３９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をこれに添加し、混合物を１０分間さらにパージした。反応物を６０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７５．５を得た。（０．３６２ｇ、収率：７７．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0819】

化合物７５．６の合成。化合物７５．５（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。臭化銅（ＩＩ）（０．５６６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な７５．６を得た。（０．１５０ｇ、収率：３９．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0820】

化合物７５．７の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７５．７を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0821】

化合物７５．８の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７５．８を得た。（０．１２０ｇ、収率：３３．８０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５９０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0822】

化合物７５．９の合成。化合物７５．８（０．１２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７５．９を得た。（０．０６０ｇ、収率：５０．０８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0823】

化合物７５．１０の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７５．１０を得た。（０．０３３ｇ、収率：７９．２７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0824】

化合物Ｉ－７８の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７８（０．０２５ｇ、収率：６４．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７７．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．７２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ) : 12.20 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.34 (d, J=12.6Hz, 1H), 7.07-7.04 (d, J=11.6Hz, 2H), 6.82 (bs, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.84 (bs, 3H), 2.83-2.82 (d, J=4Hz, 3H), 2.23 (bs, 1H), 1.48-1.44 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (bs, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H).
（実施例７６）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）

【化126】

【0825】

化合物７６．１の合成。化合物７６（１．８ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（３．５９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１５％酢酸エチル中で溶出して、７６．１を得た。（１．０ｇ、収率：４７．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１９．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0826】

化合物７６．２の合成。化合物７６．１（１．５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（１．９ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。得られた固体物質を５０％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７６．２を得た。（０．８ｇ、収率：４７．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３１．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0827】

化合物７６．３の合成。化合物７６．２（０．８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（０．３３２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅで濾過し、減圧下で濃縮して、７６．３を得た。（０．７ｇ、収率：８４．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３６．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0828】

化合物７６．５の合成。化合物７６．３（０．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７６．４（０．６５４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、７６．５を得た。（０．１９０ｇ、収率：２９．１１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0829】

化合物７６．６の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７６．６を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0830】

化合物７６．７の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７６．７を得た。（０．１７０ｇ、収率：４８．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0831】

化合物７６．８の合成。化合物７６．７（０．１７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７６．８を得た。（０．１２０ｇ、収率：７０．７１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0832】

化合物７６．９の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７６．９を得た。（０．０７０ｇ、収率：８４．２０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0833】

化合物Ｉ－７９の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－７９（０．０２８ｇ、収率：３４．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７５．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．４８％、ＨＰＬＣ純度：９８．２０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
11.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.31 (s,
1H), 8.09-8.05 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.76-7.73 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.37 (d, J=8Hz, 1H), 4.82 (s,
1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.00-0.94 (m, 4H).
（実施例７７）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（１’－メチル－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）。

【化127】

【0834】

化合物７７．２の合成。７７（３．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７７．１（３．８ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．５８８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．８７８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて１００℃で４８時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノール中で溶出して、純粋な７７．２を得た。（０．８５９ｇ、収率：２０．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0835】

化合物７７．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７７．３を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0836】

化合物７７．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７７．４を得た。（０．１９０ｇ、収率：５０．８１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0837】

化合物７７．５の合成。化合物７７．４（０．１９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７７．５を得た。（０．１４８ｇ、収率：７８．０７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１７．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0838】

化合物７７．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７７．６を得た。（０．０５２ｇ、収率：５３．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0839】

化合物Ｉ－８０の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８０（０．０２２ｇ、収率：３５．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４０５．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．８２％、ＨＰＬＣ純度：９６．７５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.01 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.27 (bs, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (bs, 1H), 3.92
(bs, 3H), 2.85-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.02-0.92 (m, 4H).
（実施例７８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（２－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８１）。

【化128】

【0840】

化合物７８．１の合成。ヨードソベンゼン（０．７６５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびトリフル酸（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で７８（１．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１５％酢酸エチルによりさらに精製して、７８．１を得た。（０．２ｇ、収率：３３．９０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0841】

化合物７８．２の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７８．２を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0842】

化合物７８．３の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７８．３を得た。（０．１８０ｇ、収率：４５．５８％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0843】

化合物７８．４の合成。化合物７８．３（０．１８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７８．４を得た。（０．１１０ｇ、収率：６１．２２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0844】

化合物７８．５の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７８．５を得た。（０．０５５ｇ、収率：７４．６７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0845】

化合物Ｉ－８１の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８１（０．０２５ｇ、収率：３８．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４３４．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．４１％、ＨＰＬＣ純度：９５．３１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.01 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.34 (s,
1H), 7.94-7.91 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.84-7.80 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.56-7.55 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 2.89-2.88 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.58 (bs,1H), 0.95-0.86 (m, 4H).
（実施例７９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８２）。

【化129】

【0846】

化合物７９．１の合成。７９（５．０ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の硫酸（１７ｍＬ）中溶液に、０℃で硝酸（２３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７９．１を得た。（３．２ｇ、収率：４７．７４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７８．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0847】

化合物７９．３の合成。７９．１（３．２ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７９．２（１．３ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７９．３（２．０５ｇ、収率：５０．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２７．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0848】

化合物７９．４の合成。シクロプロパノール（０．５２６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％）（１．０ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）をゆっくり添加した。１０分後、７９．３（２．０５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応混合物に添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチル中で溶出して、７９．４を得た。（１．７２ｇ、収率：７１．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６５．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0849】

化合物７９．５の合成。７９．４（１．７２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０．８ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な７９．５を得た。（０．４ｇ、収率：２６．２３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0850】

化合物７９．６の合成。７９．５（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化銅（ＩＩ）（０．９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）を添加した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で反応混合物に滴下添加し、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中３％酢酸エチル中で溶出して、７９．６を得た。（０．２８０ｇ、収率：４４．００％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0851】

化合物７９．７の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、７９．７を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0852】

化合物７９．８の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、７９．８を得た。（０．１９５ｇ、収率：３４．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0853】

化合物７９．９の合成。化合物７９．８（０．１９５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．８２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、７９．９を得た。（０．１１０ｇ、収率：５６．５０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0854】

化合物７９．１０の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、７９．１０を得た。（０．０４５ｇ、収率：５９．０１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0855】

化合物Ｉ－８２の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８２（０．０２４ｇ、収率：４５．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７６．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．６９％、ＨＰＬＣ純度：９７．２８％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
11.26 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.10 (s,
1H), 7.70-7.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.24-7.22 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.09 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.98 (bs, 3H), 2.81-2.80 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.99 (bs, 1H), 1.77-1.74 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.55 (bs, 1H), 1.23 (bs, 3H).
（実施例８０）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）。

【化130】

【0856】

化合物８０．２の合成。８０（１０ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および８０．１（７．２ｇ、５０．４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０５．０２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２％酢酸エチル中で溶出して、８０．２を得た。（６ｇ、収率：４３．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0857】

化合物８０．３の合成。８０．２（２．０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の酢酸（３．５ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）中溶液に、鉄粉（１．７ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチル中で溶出して、８０．３を得た。（１．１２ｇ、収率：６１．６９％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0858】

化合物８０．４の合成。８０．３（１．１２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．１８０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中４％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８０．４を得た。（０．６２０ｇ、収率：４７．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0859】

化合物８０．６の合成。８０．４（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、８０．５（０．１６４ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．８ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５分間脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．１１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中７％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８０．６（０．３１０ｇ、収率：７１．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0860】

化合物８０．７の合成。８０．６（０．２６０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化銅（ＩＩ）（０．３６８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）を添加した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で反応混合物に滴下添加し、１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中３％酢酸エチル中で溶出して、８０．７（０．１７８ｇ、収率：５６．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0861】

化合物８０．８の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８０．８を得た。（収率：６６．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0862】

化合物８０．９の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８０．９を得た。（０．１９２ｇ、収率：４９．０１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５１．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0863】

化合物８０．１０の合成。化合物８０．９（０．１９２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８０．１０（０．１１０ｇ、収率：５７．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６５０．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0864】

化合物８０．１１の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８０．１１を得た。（０．０７０ｇ、収率：８８．０７％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７０．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0865】

化合物Ｉ－８３の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８３（０．０５０ｇ、収率：６２．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５３８．６８［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．７２％、ＨＰＬＣ純度：９７．０２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
11.87 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.34 (s,
1H), 7.36 (s, 1H), 7.27-7.24 (t, J=10.8Hz, 1H), 7.19 (bs, 2H), 6.84
(bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.27 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 0.94-0.86 (m, 4H).
（実施例８１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（８，８－ジメチル－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）。

【化131】

【0866】

化合物８１．２の合成。化合物８１（２５．０ｇ、１６５．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（３５ｍＬ、２４８．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで化合物８１．１（３７．９ｇ、１６５．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２７％酢酸エチル中で溶出して、８１．２を得た。（１０．０ｇ、収率：２０．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0867】

化合物８１．３の合成。化合物８１．２（２５．０ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のイソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２４９ｍＬ、２４９．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチル中で溶出して、８１．３（８．０ｇ、収率：４３．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２０．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0868】

化合物８１．４の合成。化合物８１．３（８．０ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、トリフル酸（１２．８ｍＬ、１４６．０８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中２１０℃で１５分間照射した。反応が完了した後、反応混合物をメタノール性アンモニアで中和し、濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノール中で溶出して、８１．４を得た。（２．０ｇ、収率：４２．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３０．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0869】

化合物８１．５の合成。化合物８１．４（１．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（１．５６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１５％酢酸エチル中で溶出して、８１．５を得た。（０．６４０ｇ、収率：５６．９２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １４６．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0870】

化合物８１．６の合成。化合物８１．５（０．６４０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（０．６８８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。得られた固体物質を５０％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、８１．６（０．２８０ｇ、収率：３９．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６０．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0871】

化合物８１．７の合成。化合物８１．６（０．２８０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（９ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（０．０９５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅで濾過し、減圧下で濃縮して、８１．７（０．２６５ｇ、収率：９１．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６５．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0872】

化合物８１．９の合成。化合物８１．７（０．２６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８１．８（０．４７４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．８５３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、８１．９を得た。（０．２ｇ、収率：３８．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２４．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0873】

化合物８１．１０の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８１．１０（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0874】

化合物８１．１１の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８１．１１（０．２５０ｇ、収率：５６．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６１６．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0875】

化合物８１．１２の合成。化合物８１．１１（０．２５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８１．１２（０．１８０ｇ、収率：７２．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６１４．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0876】

化合物８１．１３の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８１．１３（０．０９６ｇ、収率：７５．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0877】

化合物Ｉ－８４の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８４（０．０５０ｇ、収率：４５．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０３．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．２０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
11.98 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12-8.08 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.60-7.59 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.38 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.16-4.01 (m, 4H), 2.87-2.86 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.27 (bs, 1H), 1.57 (s, 6H),0.90-0.80 (m, 4H).
（実施例８２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８５）。

【化132】

【0878】

化合物８２．２の合成。８２（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８２．１（３．４ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中９％酢酸エチル中で溶出して、８２．２を得た。（０．４５０ｇ、収率：３１．２４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0879】

化合物８２．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８２．３（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0880】

化合物８２．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８２．４（０．１９０ｇ、収率：４６．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0881】

化合物８２．５の合成。化合物８２．４（０．１９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．８２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８２．５（０．１６０ｇ、収率：８４．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６５．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0882】

化合物８２．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８２．６（０．０８３ｇ、収率：７６．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８５．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0883】

化合物Ｉ－８５の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８５（０．０３０ｇ、収率：３０．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５３．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９６．２０％、ＨＰＬＣ純度：９５．７０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.06 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J=4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50-7.47 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.28-7.24 (t, J=8Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.51-3.47 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.84-2.83 (d, J=4Hz, 3H), 2.24 (bs, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 4H).
（実施例８３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－モルホリノフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８６）。

【化133】

【0884】

化合物８３．１の合成。８３（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（０．８８４ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、８３．１を得た。（１．６ｇ、収率：６２．４０％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0885】

化合物８３．２の合成。脱気した８３．１（１．４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヘキサメチル二スズ（６．０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物をＮ_２下１１０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の残渣を得、これを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８３．２を得た。（０．７ｇ、収率：３９．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0886】

化合物８３．４の合成。脱気した８３．２（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１４ｍＬ）中溶液に、８３．３（０．３４４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物をＮ_２下１１０℃で１６時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の残渣を得、これを溶出液としてヘキサン中６％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８３．４を得た。（０．３２０ｇ、収率：５８．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ３０７．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0887】

化合物８３．５の合成。８３．４（０．３２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な８３．５（０．２６０ｇ、収率：９０．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７７．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0888】

化合物８３．６の合成。化合物８３．５（０．５２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで臭化銅（ＩＩ）（０．８３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応混合物中に滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８３．６を得た。（０．２８０ｇ、収率：４３．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0889】

化合物８３．７の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８３．７（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0890】

化合物８３．８の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８３．８（０．１４２ｇ、収率：４６．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６３１．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0891】

化合物８３．９の合成。化合物８３．８（０．１４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８３．９（０．１０２ｇ、収率：７１．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６３０．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0892】

化合物８３．１０の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８３．１０（０．０７０ｇ、収率：９６．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５０．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0893】

化合物Ｉ－８６の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８６（０．０３２ｇ、収率：３９．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５１８．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．０７％、ＨＰＬＣ純度：９８．１６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.29 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30 (s,
1H), 7.42 (bs, 2H), 7.34 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (bs, 3H), 3.67 (bs, 3H), 2.83-2.82 (d, J=3.6Hz, 3H), 1.54 (bs, 3H), 1.22 (bs, 3H), 1.00-0.95 (m, 4H).
（実施例８４）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（３－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８７）。

【化134】

【0894】

化合物８４．２の合成。８４（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中冷却溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した８４．１（１．８ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５Ｍ水酸化カリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチル中で溶出して、８４．２（０．１７２ｇ、収率：７．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0895】

化合物８４．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８４．３（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0896】

化合物８４．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８４．４（０．１４２ｇ、収率：５２．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0897】

化合物８４．５の合成。化合物８４．４（０．１４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８４．５（０．０８８ｇ、収率：６２．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６２．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0898】

化合物８４．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８４．６（０．０４０ｇ、収率：９８．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0899】

化合物Ｉ－８７の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８７（０．０２５ｇ、収率：５１．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５０．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．００％、ＨＰＬＣ純度：９８．１９％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.21 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.14 (bs, 2H), 2.85-2.84 (d, J=4Hz, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.00-0.93 (m, 4H).
（実施例８５）
（Ｓ）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８８）。

【化135】

【0900】

化合物８５．２の合成。８５（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８５．１（１．３ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中６％酢酸エチルによりさらに精製して、８５．２を得た。（０．９ｇ、収率：３１．２４％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0901】

化合物８５．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８５．３（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0902】

化合物８５．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８５．４（０．１９０ｇ、収率：３９．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0903】

化合物８５．５の合成。化合物８５．４（０．１９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．８２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８５．５（０．１３２ｇ、収率：６９．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６５．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0904】

化合物８５．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８５．６（０．０７０ｇ、収率：７７．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８５．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0905】

化合物Ｉ－８８の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８８（０．０２９ｇ、収率：３５．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５３．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：１００％、キラルＨＰＬＣ：１００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.96 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.90-7.85 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.09-7.06 (d, J=12.5Hz, 1H), 6.98 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.80 (bs, 1H), 3.69 (bs, 1H), 2.85-2.84 (d, J=3.8Hz, 3H), 2.25 (bs, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.86 (bs, 2H), 1.69 (bs, 1H), 0.98-0.93 (m, 4H).
（実施例８６）
２－（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８９）。

【化136】

【0906】

化合物８６．１の合成。８６（３．０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、２８ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、メタノールおよび１Ｎ塩酸をこれに添加し、０℃で１５分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをヘキサン中１２％酢酸エチルにより精製して、８６．１を得た。（１．６ｇ、収率：５２．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0907】

化合物８６．２の合成。水素化ナトリウム（０．２６７ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）およびトリメチルスルホニウムヨージド（２．２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。１０分後、８６．１（１．６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１５％酢酸エチルによりさらに精製して、８６．２（０．９５０ｇ、収率：５５．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0908】

化合物８６．３の合成。８６．２（０．９５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）中溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を１３５℃で２時間加熱した。完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルによりさらに精製して、８６．３（０．１６０ｇ、収率：１４．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0909】

化合物８６．４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８６．４（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0910】

化合物８６．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８６．５（０．４７０ｇ、収率：５７．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0911】

化合物８６．６の合成。化合物８６．５（０．４７０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、２．０７ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８６．６（０．３７０ｇ、収率：７８．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0912】

化合物８６．７の合成。８６．６（０．３７０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（０．４ｇ）を添加した。水素を室温で１２時間反応混合物に通してパージした。完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な８６．７（０．１４０ｇ、収率：５５．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0913】

化合物Ｉ－８９の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－８９（０．０３０ｇ、収率：３８．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５１．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９７．４４％、ＨＰＬＣ純度：９５．１１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.58 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 7.03-7.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.07-5.04 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.96-2.94 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.84-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.26 (bs, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.01-0.93 (m, 4H).
（実施例８７）
（Ｒ）－７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）。

【化137】

【0914】

化合物８７．２の合成。８７（５．０ｇ、２１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に、８７．１（２．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（８．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中５％酢酸エチルによりさらに精製して、８７．２（４．２ｇ、収率：６２．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0915】

化合物８７．３の合成。８７．２（４．２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール中溶液に、酢酸（７．５ｍＬ、１３１．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）および鉄粉（３．６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチル中で溶出して、８７．３（３．６ｇ、収率：９４．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0916】

化合物８７．４の合成。８７．３（３．６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および酢酸カリウム（３．６ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７９６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．５９２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中１２％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８７．４を得た。（２．９ｇ、収率：６９．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0917】

化合物８７．６の合成。アルゴンを８７．４（２．９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８７．５（１．８ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に通して１５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、１０分間さらにパージした。反応物を６０℃で５時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、８７．６（１．６７ｇ、収率：６６．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0918】

化合物８７．７の合成。化合物８７．６（０．６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に０℃で３０％臭化水素酸（１．２ｍＬ）を滴下添加した。亜硝酸ナトリウム（０．２８４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびアセトン（４．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を２分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（０．５８９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、８７．７を得た。（０．０９０ｇ、収率：１２．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0919】

化合物８７．８の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８７．８（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0920】

化合物８７．９の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８７．９を得た。（０．０５５ｇ、収率：３５．４２％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６４５．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0921】

化合物８７．１０の合成。化合物８７．９（０．０５５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８７．１０（０．０４７ｇ、収率：８５．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ６４３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0922】

化合物８７．１１の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８７．１１（０．０３３ｇ、収率：９７．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0923】

化合物Ｉ－９０の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９０（０．０２８ｇ、収率：６２．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９９．６４％、ＨＰＬＣ純度：９８．０４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ)
: 11.67 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.46
(s, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.06-7.03 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.82-6.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H), 4.45 (bs, 2H), 4.09 (bs, 2H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.83-2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.85 (bs, 1H), 1.54 (bs, 1H), 0.90-0.88 (m, 4H).
（実施例８８）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９１）。

【化138】

【0924】

化合物８８．１の合成。メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２４．８ｇ、６１．５７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．８ｇ、６１．５７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を１５分かけて少しずつ添加した。１０分後、８８（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２％酢酸エチルによりさらに精製して、８８．１（２．６ｇ、収率：５２．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
２０１．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0925】

化合物８８．２の合成。ジメチルアセトアミド（１．２ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン（２６ｍＬ）中溶液を－１２℃に冷却した。トリフル酸無水物（５．０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を３０分かけて添加した。１５分後、１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解した８８．１（２．６ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり添加した。次いで２，４，６－コリジン（２．６ｍＬ）を－１２℃で反応混合物に添加し、１５０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、８０℃に１６時間再度加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中６％酢酸エチルによりさらに精製して、８８．２（０．７ｇ、収率：２２．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４３．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0926】

化合物８８．３の合成。８８．２（０．７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１０％酢酸エチルによりさらに精製して、８８．３（０．６３０ｇ、収率：８９．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0927】

化合物８８．４の合成。水素化ナトリウム（６０％）（０．０３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）中冷却懸濁液に、０℃で８８．３（０．２２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヨウ化メチル（０．１５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中１０％酢酸エチルによりさらに精製して、８８．４（０．１８０ｇ、収率：７７．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0928】

化合物８８．５の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８８．５（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0929】

化合物８８．６の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８８．６（０．１２０ｇ、収率：６０．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0930】

化合物８８．７の合成。化合物８８．６（０．１２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．５２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８８．７（０．０８７ｇ、収率：７２．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４９．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0931】

化合物８８．８の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８８．８（０．０４７ｇ、収率：８０．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0932】

化合物Ｉ－９１の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９１（０．０２５ｇ、収率：４４．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４３７．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９８．５０％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.11 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.38-7.35 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.84
(s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.86-2.85 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.20-1.17 (t, J=7.2Hz, 1H), 1.00-0.96 (m, 4H).
（実施例８９）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９２）。

【化139】

【0933】

化合物８９．１の合成。８９（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。次いでメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５．０４ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、８９．１（１．２ｇ、収率：５７．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0934】

化合物８９．２の合成。８９．１（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、塩化第一スズ二水和物（５．４ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。次いで塩酸（１．２ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、８９．２（０．７ｇ、収率：６６．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１９．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0935】

化合物８９．３の合成。８９．２（０．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を１３０℃で４時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、濾過し、減圧下で濃縮して、８９．３（０．３５０ｇ、収率：４５．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0936】

化合物８９．４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、８９．４（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0937】

化合物８９．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、８９．５（０．２ｇ、収率：５１．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0938】

化合物８９．６の合成。化合物８９．５（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．９２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、８９．６を得た。（０．１２２ｇ、収率：６１．１１％）、ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0939】

化合物８９．７の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、８９．７（０．０５２ｇ、収率：６４．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0940】

化合物Ｉ－９２の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９２（０．０２５ｇ、収率：４０．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４２１．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＬＣＭＳ純度：９５．６５％、ＨＰＬＣ純度：９５．００％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ):
12.10 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.85-2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.14-1.11 (t, J=7.2Hz, 1H), 0.98-0.86 (m, 4H).
（実施例９０）
Ｎ－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９３）。

【化140】

【0941】

化合物９０の合成。実験プロトコールＩ－１に従って化合物を合成して、９０を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0942】

化合物９０．１の合成。化合物９０（０．４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（０．１６６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９０．１を得た。（０．１５０ｇ、収率：２４．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１０．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0943】

化合物９０．３の合成。９０．１（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、９０．２（０．０４２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９０．２（０．０６４ｇ、収率：５０．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0944】

化合物Ｉ－９３の合成：化合物９０．２（０．０６４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、Ｉ－９３（０．０２８ｇ、収率：４３．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４７．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：９９．３８％、ＨＰＬＣ純度：９８．４４％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.79 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.86 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H),
7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.82-2.81 (d, J=4Hz, 3H).
（実施例９１）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９４）。

【化141】

【0945】

化合物９１の合成。実験プロトコールＩ－９１に従って化合物を合成して、９１（収率：８９．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0946】

化合物９１．１の合成。９１（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および４－ニトロ安息香酸（０．６８１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、９１．１（０．５ｇ、収率：９０．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0947】

化合物９１．２の合成。９１．１（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（１６ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、１０℃で１Ｎ塩酸にて酸性化してｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な９１．２（０．２３０ｇ、収率：７３．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４５．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0948】

化合物９１．３の合成。９１．２（０．２０５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノール中で溶出して、純粋な９１．３（０．１４３ｇ、収率：６５．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0949】

化合物９１．４の合成。コア合成の実験プロトコールに従って化合物を合成して、９１．４（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0950】

化合物９１．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、９１．５（０．１２２ｇ、収率：３６．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0951】

化合物９１．６の合成。化合物９１．５（０．１２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．２％メタノールによりさらに精製して、９１．６（０．１０６ｇ、収率：８７．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0952】

化合物９１．７の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９１．７（０．０７０ｇ、収率：９８．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0953】

化合物Ｉ－９４の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９４（０．０２５ｇ、収率：３０．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３７．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度９６．８７％、ＨＰＬＣ純度：９７．７０％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.99 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.54-7.50 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.38-7.34 (t, J=8Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.85-3.84 (d, J=4Hz, 3H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.26 (bs, 1H), 0.99-0.94 (m, 3H), 0.87 (bs, 2H).
（実施例９２）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）。

【化142】

【0954】

化合物９２．１の合成。化合物９２（５．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）中溶液に、２，３－ジヒドロフラン（７．９ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでブロモ（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体（０．１７６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を１２０℃で６時間還流した。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９２．１（２．７ｇ、収率：５６．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0955】

化合物９２．２の合成。水酸化パラジウム炭素（２０％、０．６ｇ）を、９２．１（２．７ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に添加した。次いでトリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応混合物に添加し、水素を室温で５時間反応混合物に通してパージした。反応が完了した後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｎ－ペンタンで摩砕することによりさらに精製して、純粋な９２．２（０．８ｇ、収率：３４．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0956】

化合物９２．３の合成。化合物９２．２（０．８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、臭化銅（ＩＩ）（４．９ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９２．３（０．７３０ｇ、収率：６７．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４５．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0957】

化合物９２．４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、９２．４（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0958】

化合物９２．５の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、９２．５（０．１６５ｇ、収率：２５．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0959】

化合物９２．６の合成。化合物９２．５（０．１６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．３％メタノールによりさらに精製して、９２．６（０．１３５ｇ、収率：８１．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0960】

化合物９２．７の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９２．７（０．０８５ｇ、収率：８４．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0961】

化合物Ｉ－９５の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９５（０．０１３ｇ、収率：１２．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：９６．６０％、ＨＰＬＣ純度：９７．８２％、¹H NMR (DMSO-d₆,
400MHZ): 12.01 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88-7.84 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45 (s,
1H), 7.38-7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.18-5.15 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.85-2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.26 (bs, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96-0.94 (m, 4H).
（実施例９３）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９６）。

【化143】

【0962】

化合物９３の合成。コア合成Ａの実験プロトコールに従って化合物を合成して、９３を得た。（収率：７９．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７２．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0963】

化合物９３．１の合成。９３（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２５８ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ添加し、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したクロロメチルメチルエーテル（０．６４６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応混合物中に滴下添加し、５０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷水中に移し、撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチル中で溶出して、純粋な９３．１（１．９ｇ、収率：８４．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ
４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0964】

化合物９３．２の合成。化合物９３．１（１．９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を－７８℃で冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２．０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下添加し、同一温度で２時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン中ヨウ素（４．６ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加し、同一温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷水中に移し、撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中８％酢酸エチル中で溶出して、純粋な９３．２（０．８ｇ、収率：３２．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４１．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0965】

化合物９３．３の合成。９３．２（０．８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０．２５２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１６９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９３．３（０．１２７ｇ、収率：１７．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0966】

化合物９３．４の合成：化合物９３．３（０．１２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．４％メタノールによりさらに精製して、９３．４（０．０９９ｇ、収率：７８．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0967】

化合物９３．５の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９３．５（０．０４５ｇ、収率：８２．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７３．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0968】

化合物Ｉ－９６の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９６（０．０３１ｇ、収率：５５．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４２．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．０２％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 10.88 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.25 (bs, 4H), 2.78-2.77 (d, J=4.4Hz, 3H),
2.16 (bs, 1H), 1.62 (bs, 6H), 0.91 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 3H).
（実施例９４）
２－（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９７）。

【化144】

【0969】

化合物９４の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、９４（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0970】

化合物９４．１の合成。実験プロトコールＩ－１９に従って化合物を合成して、９４．１（収率：４６．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0971】

化合物９４．２の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、９４．２（０．２７２ｇ、収率：６０．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0972】

化合物９４．３の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９４．３（０．１７０ｇ、収率：９３．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0973】

化合物９４．４の合成。化合物９４．３（０．１２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジブロモメタン（３ｍＬ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０．０４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９４．４を得た。（０．０５５ｇ、収率：３９．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３０．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0974】

化合物９４．６の合成。９４．４（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、９４．５（０．０２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２８％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９４．６を得た。（０．０３７ｇ、収率：６４．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0975】

化合物Ｉ－９７の合成：化合物９４．６（０．０３７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．２％メタノールによりさらに精製して、Ｉ－９７（０．０１９ｇ、収率：５１．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４５．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．７６％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 11.81 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.59 (bs, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.81-2.80 (d, J=3.2Hz, 3H).
（実施例９５）
７－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）。

【化145】

【0976】

化合物９５．２の合成。９５（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いて９５．１（０．５９３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、９５．２（０．６４０ｇ、収率：４７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９４．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0977】

化合物９５．３の合成。コア合成Ｂの実験プロトコールに従って化合物を合成して、９５．３（収率：６６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0978】

化合物９５．４の合成。一般的手順Ａを使用して化合物を合成して、９５．４（０．１５０ｇ、収率：２６．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0979】

化合物９５．５の合成。化合物９５．４（０．１５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．２％メタノールによりさらに精製して、９５．５（０．０９５ｇ、収率：６３．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0980】

化合物９５．６の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９５．６（０．０６０ｇ、収率：９１．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0981】

化合物Ｉ－９８の合成：一般的手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ－９８（０．０３０ｇ、収率：４２．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７２．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．２５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ) : 12.20 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H),
8.11-8.08 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.91 (bs, 2H), 4.54 (bs, 2H), 2.86-2.85 (d, J=3.2Hz, 3H), 2.26 (bs, 2H), 1.06-0.96 (m, 3H).
（実施例９６）
２－（２－フルオロ－３－（２－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－９９）。

【化146】

【0982】

化合物９６の合成。実験プロトコールＩ－８１に従って化合物を合成して、９６（収率：４５．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0983】

化合物９６．１の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９６．１（０．２ｇ、収率：４５．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0984】

化合物９６．２の合成。化合物９６．１（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジブロモメタン（６ｍＬ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０．３１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（０．０９６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９６．２（０．０４７ｇ、収率：２０．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３０．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0985】

化合物９６．４の合成。９６．２（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、９６．３（０．０１９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２８％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９６．４を得た。（０．０２６ｇ、収率：５３．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0986】

化合物Ｉ－９９の合成：化合物９６．４（０．０２６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．２％メタノールによりさらに精製して、Ｉ－９９（０．０２５ｇ、収率：９６．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：１００％、ＨＰＬＣ純度：９９．０５％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ): 12.05 (s, 1H), 10.15
(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94-7.91 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.83-7.79 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=2Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J=4Hz, 1H), 7.55-7.51 (t, J=8Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.09-7.08 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
（実施例９７）
２－（３－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－１００）。

【化147】

【0987】

化合物９７の合成。実験プロトコールＩ－７９に従って化合物を合成して、９７（収率：４８．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８８．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0988】

化合物９７．１の合成。一般的手順Ｂを使用して化合物を合成して、９７．１（０．３１０ｇ、収率：８５．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0989】

化合物９７．２の合成。化合物９７．１（０．３１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジブロモメタン（６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０．４４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および臭化銅（ＩＩ）（０．１３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９７．２（０．１５０ｇ、収率：４１．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７２．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0990】

化合物９７．４の合成。９７．２（０．１１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、９７．３（０．０４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０２６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、５分間脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを溶出液としてヘキサン中２８％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９７．４を得た。（０．０５７ｇ、収率：４８．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0991】

化合物Ｉ－１００の合成：化合物９７．４（０．０５７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中２．５％メタノールによりさらに精製して、Ｉ－１００（０．０２５ｇ、収率：４３．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＬＣＭＳ純度：９８．８０％、ＨＰＬＣ純度：９５．６１％、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHZ) : 11.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 78.07-8.05 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.86 (s, 1H),
4.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83-2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.36-1.34 (d, J=7.6Hz, 2H), 1.24 (bs, 2H).
（実施例９８）
ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ

【0992】

ＪＨ２ドメインに対する本発明の化合物に対する結合定数をＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）用の以下のプロトコールにより決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－偽キナーゼ）（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６～Ｄ８８８）およびＮＦｋＢのＤＮＡ結合ドメインの部分的な長さの構築物の融合タンパク質を、一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ ２９３細胞から、製造業者の使用説明書に従い、Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下で、抽出物をＭ－ＰＥＲ抽出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）中で調製した。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－偽キナーゼ）融合タンパク質を、ｑＰＣＲ読出しのためアンプリコンに融合したＮＦｋＢ結合部位（５’－ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ－３’）を含有するキメラ二本鎖ＤＮＡタグで標識し、これを発現抽出物（結合反応物におけるＤＮＡ－タグの最終濃度は０．１ｎＭ）に直接加えた。

【0993】

ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）をビオチン化小分子リガンドで、室温で３０分間処理して、結合アッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを過剰のビオチンで遮断し、遮断緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異性結合を減少させた。

【0994】

１６μｌのＤＮＡタグ付きキナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド化親和性ビーズ、および０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理したサケ精子ＤＮＡ）を合わせることにより、結合反応を組み立てた。抽出物は、≧１０，０００倍の全ストック希釈（最終ＤＮＡタグ付き酵素濃度＜０．１ｎＭ）において、いかなる酵素精製ステップも用いることなく、結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物にＤＮＡタグを負荷し、２ステッププロセスで結合反応物へと希釈した。第１の抽出物は、１０ｎＭ ＤＮＡタグを含有する、１×結合緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理したサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００希釈した。この希釈物を、室温で１５分間平衡化させ、続いて１×結合緩衝液中で１：１００希釈した。全ての反応はポリプロピレン３８４ウェルプレート内で実施した。各々は最終体積０．０２ｍＬであった。室温で１時間振盪させながらアッセイをインキュベートした。次いで、ビーズをペレット化し、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄して、移動したキナーゼおよび試験化合物を除去した。洗浄したベースを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させ、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。２．５μＬのキナーゼ溶出液を、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに添加することにより、ｑＰＣＲ反応を組み立てた。ｑＰＣＲプロトコールは、９５℃での１０分間の高温スタート、これに続く９５℃で１５秒間、６０℃で１分間のサイクル、３５回からなった。

【0995】

試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１１１×ストックとして調製した。３点のＤＭＳＯ対照と共に１１点の３倍化合物希釈系列を使用して、Ｋ_ｄ値を決定した。Ｋ_ｄ測定のための全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中アコースティック伝達（非接触分注）により分配される。次いで、化合物をアッセイ中へ直接希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるようにした。化合物の最大濃度３０，０００ｎＭを使用して、Ｋ_ｄ値を決定した。Ｋ_ｄ測定を二回反復で実施した。

【0996】

結合定数（Ｋ_ｄｓ）は、Ｈｉｌｌ方程式を使用して、標準用量応答曲線により計算した：

【数1】

【0997】

Ｈｉｌｌ勾配を－１にセットした。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムにより非線形最小二乗フィットを使用して曲線をフィットさせた（Levenberg, K.,
A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)）。

【0998】

ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイの結果が表２に提示されている。「Ａ」として表された化合物は、２００ｐＭより低いＫｄを有し、「Ｂ」として表された化合物は、２００ｐＭ～１ｎＭの間のＫｄを有し、「Ｃ」として表された化合物は、１ｎＭ～１０ｎＭ間のＫｄを有し、そして「Ｄ」として表された化合物は、１０ｎＭより大きいＫｄを有した。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0999】

実施例９９：ＴＹＫ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイ
ペプチド基質［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］（２０μＭ）を、反応バッファ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＰＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中に調製した。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼを添加し、その後、ＤＭＳＯ中の化合物を添加した。^３３ＰＡＴＰを添加して、１０μＭのＡＴＰ中で反応を開始させた。キナーゼ反応物を室温で１２０分間インキュベートし、そして反応を、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃ ３６９８－９１５）上で停止させ、次いで０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄し、その後、放射能計数を読み取った。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍｌを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用した。

【1000】

ＴＹＫ２およびＪＡＫ２放射性キナーゼアッセイは、ＴＹＫ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害パーセントおよびＪＡＫ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害パーセントを測定する。アッセイの結果は１０μＭにおける阻害パーセントで表現される。

【1001】

ＴＹＫ２およびＪＡＫ２放射性キナーゼアッセイの結果が表３に提示されている。「Ａ」として表された化合物は、１０μＭにおいて５０より低い阻害パーセントを有し、「Ｂ」として表された化合物は、１０μＭにおいて５０～７０の間の阻害パーセントを有し、「Ｃ」として表された化合物は、１０μＭにおいて７０～９０の間の阻害パーセントを有し、そして「Ｄ」として表された化合物は、１０μＭにおいて９０より大きい阻害パーセントを有した。

【表3】

【1002】

実施例１００：ＴＹＫ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出した。これらのアッセイを、ＡＴＰ Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈した。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ－３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。

【1003】

実施例１０１。ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘導ｐＳＴＡＴ４。
ヒトＰＢＭＣをバフィコートから単離し、そして必要な場合、アッセイのために凍結貯蔵した。アッセイのための細胞を解凍し、そして血清を含む完全培地中に再懸濁させ、次いで細胞を、１．６７Ｅ６細胞／ｍｌに希釈して、１ウェルあたり１２０μｌが２００，０００個の細胞になるようにした。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを、所望の濃度でそのウェルに添加し、そして３７Ｃで１時間インキュベートした。調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ４および全ＳＴＡＴ４分析の３０分前に、１５μｌの刺激物質（１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１２の最終濃度）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析した。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。

【1004】

ＩＬ－１２誘導ｐＳＴＡＴ４アッセイは、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２（ヘテロ二量体複合体）で媒介されたＩＬ－１２誘導ＳＴＡＴ４リン酸化の阻害を評価する。

【1005】

ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘導ｐＳＴＡＴ４の結果は表４に提示されている。「Ａ」として表された化合物は、０．１μＭより低いＩＣ_５０を有し、「Ｂ」として表された化合物は、０．１～０．５μＭの間のＩＣ_５０を有し、「Ｃ」として表された化合物は、０．５～１．０μＭの間のＩＣ_５０を有し、そして「Ｄ」として表された化合物は、１．０μＭより大きいＩＣ_５０を有した。

【表4】

【1006】

実施例１０２。ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ－ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５。
細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ－ＣＳＦ（最終濃度５ ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析した。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。

【1007】

ＧＭ－ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５アッセイは、ＪＡＫ２／ＪＡＫ２ホモ二量体複合体により媒介されるＧＭ－ＣＳＦ誘導ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害を評価するＪＡＫ２細胞選択性アッセイである。

【1008】

ＧＭ－ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５アッセイの結果は表５に提示されている。「Ａ」として表された化合物は、ＩＣ_５０＞５０μＭを有し、「Ｂ」として表された化合物は、＞１２．５、＞２０、＞２５、または＞３０μＭのＩＣ_５０の結果を有し、「Ｃ」として表された化合物は、＞２．５または＞１０μＭのＩＣ_５０の結果を有し、そして「Ｄ」として表された化合物は、＞０．３、＞０．５、または＞１．０μＭのＩＣ_５０の結果を有した。

【表5】

（実施例１０３）
ｅｘ ｖｉｖｏマウスＩＬ－１２誘導ＩＦＮγ実験

【1009】

Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、ビヒクルまたは異なる用量の化合物の単回経口投与を付与する。投薬から３０分～１時間後、動物を安楽死させ、血液を、大静脈を介してナトリウムヘパリン血液採取チューブに収集し、数回反転させた。次いで、血液を抗ＣＤ３コーティングしたプレート上にプレーティングし、５％ＣＯ_２を有する加湿したインキュベーター内、ＲＰＭＩ培地中、２ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１２で、３７℃で２４時間刺激する。インキュベーションの終わりに、血液を２６０ｇで５分間遠心分離して、上澄み液を収集する。製造の使用説明書（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従い、上澄み液中のＩＦＮγ濃度を、マウスＩＦＮγ ＭＳＤキットを用いて決定する。血液採取の時点で、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる薬物レベル分析用に血漿を収集する。
（実施例１０４）
Ｔ－ＡＬＬ細胞増殖アッセイ

【1010】

Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＴ－Ｋ１、ＨＰＢ－ＡＬＬ、ＤＮＤ－４１、ＰＥＥＲ、およびＣＣＲＦ－ＣＥＭを、ＲＰＭＩ－１６４０培地中で、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシンと共に培養する。細胞は、９６ウェルプレート内に、ウェル１つ当たり１×１０^４個の細胞を三重にプレーティングする。Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＤＵ．５２８、ＬＯＵＣＹ、およびＳＵＰ－Ｔ１３を同じ培地中で培養し、ウェル１つ当たり１．５×１０^４個の細胞密度でプレーティングする。細胞をＤＭＳＯまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物への７２時間の曝露における細胞生存度をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で評価する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔをウェルに加え、１０分間インキュベートする。続いて、９６ウェルプレート発光リーダーを使用して、発光を測定する。ＤＭＳＯ処理したサンプルを１００％として使用して、細胞生存度を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して、非線形回帰によりＩＣ_５０値を計算する。

【1011】

本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ’：

【化148】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ’において：
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、－Ｃ（Ｒ^４）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－によって置き換えられており；
Ｒ^４は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^Ａの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、もしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか；または２個の例のＲ^Ａは、必要に応じて一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲもしくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員の飽和もしくは部分不飽和有橋二環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；独立して窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいはＲ^Ｂの各例に対して、必要に応じて：
同じ原子上の２個のＲ^Ｃ基は、該原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和縮合環を形成し；または
２個のＲ^Ｃ基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の縮合アリール環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、該窒素と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～７員の単環式の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^１はＣｙ^１であり；
Ｃｙ^１は、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；Ｃｙ^１はｐ個の例のＲ^１Ａで置換されており；
Ｒ^１Ａの各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環であり；その各々はｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されており；
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ_３であり；
ｐおよびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり；そして
ｒは０または１である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
前記化合物が、式ＩＩ：

【化149】

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
前記化合物が、式ＩＩＩ：

【化150】

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
前記化合物が、式ＩＶ：

【化151】

の化合物である、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
前記化合物が、式ＶＩ：

【化152】

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
前記化合物が、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸ：

【化153】

のうちの１つである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
前記化合物が、式Ｘ：

【化154】

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
前記化合物が、式ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩ：

【化155】

のうちの１つである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
Ｃｙ^１が、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；Ｃｙ^１がｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、項目１、２、５、または７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｃｙ^１が、フェニルまたは１～２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリール環であり；Ｃｙ^１がｐ個の例のＲ^１Ａで置換されている、項目１、２、５、または７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
ＸがＣＨである、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^２が、３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^２がシクロプロピルまたはピラゾリルである、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
少なくとも１個の例のＲ^１ＡがＲ^Ｂである、項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^Ｂが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環であり；その各々がｑ個の例のＲ^Ｃで置換されている、項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
ｐが１、２、または３である、項目１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
ｑが０、１、または２である、項目１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物が、表１に図示されている化合物から選択される、項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目２０）
医薬として使用するための、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目１９に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目２２）
患者においてＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目１９に記載の薬学的組成物、または項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記障害は自己免疫障害である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記障害は炎症性障害である、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記障害は増殖性障害である、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
前記増殖性障害は血液学的がんである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記増殖性障害は白血病である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記白血病はＴ細胞白血病である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記障害は移植に関連する、項目２３に記載の方法。
（項目３５）
前記障害は移植拒絶または対宿主性移植片病である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記障害は内分泌性障害である、項目２３に記載の方法。
（項目３７）
前記内分泌性障害は多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記障害は神経学的障害である、項目２３に記載の方法。
（項目３９）
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、項目２２に記載の方法。